チモシンβ4（ティンベタジン）：心臓保護と抗老化の可能性

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文献に基づく物質の潜在的影響の説明。(これは製品の説明ではありません。）

チモシンβ4（Tβ4）はティンベタシンとしても知られ、体内で自然に生成される小さなタンパク質である。Tβ4は43個のアミノ酸から構成されており、現在、強力で多用途の治療薬として人気を集めている。心臓では、Tβ4はいくつかの重要な方法で治癒プロセスをサポートする。すなわち、生後（発育）早期に修復プログラムを活性化し、心臓や血管を裏打ちする細胞の弾力性を高め、有害な酸化ストレスや炎症を抑え、瘢痕組織の蓄積（線維化）を防ぐ。

胚と成体の動物を使った初期の研究から、Tβ4を投与すると、通常は発生期にしか活性化しない修復シグナルを "目覚めさせる "ことができることが示されている。この結果、心筋梗塞がなくても、心臓の内膜が厚くなり（潰瘍化）、治癒細胞の数が増え、血管がよりよく成長し、心筋細胞の生存率が向上する。Tβ4は、いくつかの実験室（前臨床）および動物実験において治療薬として試験されている。静脈内投与でも徐放パッチでも、Tβ4は心筋梗塞後の心機能を改善し、細い血管の数を増加させる。

チモシンβ4は、胚プログラムを再活性化することにより、心臓の治癒を助ける。マウスの胚を用いた研究では、心臓の発生初期に自然に活性化し、心臓細胞の成長と生存を助けることが示されている [1]。冠動脈が閉塞した成体マウス（心筋梗塞のモデル）において、チモシンβ4の静脈内投与は心機能を改善し、心臓細胞の生存を助け、新しい血管の成長を増加させた。興味深いことに、傷害のない成人の健康な心臓でも、チモシンβ4を注射すると、心臓の外層（羊膜）に構造的・分子的変化が起こり、発生過程で観察される変化に類似していた。これらの変化には、いくつかの幹細胞様細胞の活性化や、通常は心臓形成時にのみ起こる遺伝子の組み込みが含まれた。これらの作用は酸素欠乏を伴わずに起こったことから、チモシンβ4単独で身体の自然修復システムを活性化できることがわかった。これらの結果から、チモシンβ4は加齢に伴う組織損傷の治療と心臓組織の再生に有望であると思われる。

チモシンβ4は損傷後の心臓と血管の修復を促進する。シュリバスタバ 他 (2010)は、傷害後の心臓細胞を保護し、新生血管の成長を促進し、心臓自身の幹細胞を刺激するチモシンβ4の能力を強調した[2]。傷害がなくても、心外膜の肥厚を引き起こし、心臓前駆細胞と血管の集団を増加させた。つまり、その治療効果は単に傷害に対する反応ではないということである。血流に注入することで心筋と血管の修復を活性化することが示された初めての分子であり、低酸素が原因の心臓病の治療薬として有望である。

チモシンβ4が心臓の損傷部位でよりよく働くためには、黄 他 (2017)は、損傷した心臓組織の血栓に結合するCREKAと呼ばれる小さなペプチドで標識したナノ粒子を作成した[3]。これらの修飾分子（CNP-Tβ4）は、チモシンβ4を損傷部位に直接運ぶ。実験室でのテストでは、CNP-Tβ4は非標的のものよりもはるかによくフィブリン血栓に結合した。心臓を損傷した生きたマウスでは、標的化されたチモシンβ4は非標的化されたものより効率よく損傷組織に到達し、そこに長く留まり、心臓の修復を助けた。これらの結果は、チモシンβ4を損傷部位に特異的に標的化することで、その治療特性を改善できることを示している。

別の研究では、Spurneyは次のように述べている。 他 (2010）は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーモデルマウス（マウス MDX)が筋肉の再生を助け、筋力を向上させるかどうかを調べた[4]。雌マウス MDX と健康な対照マウスに、症状を悪化させる運動をさせながら、チモシンβ4注射（150μg、週2回）を6ヵ月間行った。チモシンβ4は再生筋繊維から検出され、新しい筋細胞の数を増加させた。しかし、これらの効果は筋力強化や心機能の改善には結びつかず、瘢痕形成は減少しなかった。したがって、顕微鏡で見た組織の外観は改善されたが、この長期実験では、使用した用量とスケジュールでは機能的改善にはつながらなかった。

チモシンβ4は心筋梗塞後の幹細胞治療の効果を増強する。Yeら（2013年）は、心筋梗塞（myocardial infarction）後のラットにフィブリンパッチを介して両物質を投与した場合、徐放性形態のチモシンβ4がブタ間葉系幹細胞（sMSCs）の有効性を高めるかどうかを調べた［5］。低酸素条件下での実験室実験では、1μg/mlのチモシンβ4の添加は、乳酸脱水素酵素の漏出、TUNEL陽性細胞、カスパーゼ-8活性といった細胞死マーカーを減少させることで細胞を保護した。 また、細胞の生存を助けるタンパク質であるBcl-xLのレベルも上昇させた。生きた動物では、sMSCsとチモシンβ4の両方を投与されたグループは、4週間後に心機能が有意に改善し、左室駆出率（LVEF）は51.7%、分画短縮率は26.7%であった。損傷した心臓の壁も有意に厚くなり、未処置の動物の2倍の厚さになった。このことは、幹細胞が生き残り、心臓に長くとどまることを助け、新しい血管の成長を促進し、天然の心臓幹細胞（c-Kit⁺）を損傷部位に引き寄せた [5]。

興味深いことに、チモシンβ4は発生過程で観察された心臓修復プログラムを再開させる。Smart et al.(2007)は、チモシンβ4が胚心発生、特に心臓血管の構築において重要な役割を果たしていることを発見した [6] 。これは心外膜由来細胞（EPDC）の遊走を促進し、平滑筋細胞や内皮細胞へと変化させることによって行われる。成人の心臓では、心筋がチモシンβ4を分泌し、これが不活発な心外膜を再活性化する。これによってエピカルジン標識細胞は線維芽細胞や血管細胞を含む他の支持細胞へと移動し、変化する( )。これらの効果は組織培養と生きた動物の両方で観察されている。エピカルジンは細胞の内部構造を変化させ、EPDCの変化と移動の能力を回復させる。これにより、傷害後の心臓細胞の生存、新生血管の成長、心筋全体の修復がサポートされる [6]。

さらに、チモシンβ4は心臓線維芽細胞を酸化的損傷から保護する。過酸化水素（酸化ストレスの原因）にさらされた新生ラットの心臓線維芽細胞を用いた研究で、KumarとGupta（2011）は、細胞内の有害な活性酸素種（ROS）の量を減少させることを示した[7]。また、Cu/Zn-スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）やカタラーゼといった保護酵素のレベルを上昇させ、Bax/Bcl-2比（細胞死の減少を示す）を減少させ、線維症関連遺伝子（CTGF、コラーゲンIおよびIII）の発現を減少させた。これらの酵素をsiRNAで意図的にサイレンシングすると、細胞は死にやすくなったが、チモシンβ4は細胞を守り続けた。このことは、チモシンβ4が酸化ストレスから心臓線維芽細胞を保護し、有害な線維化プロセスを阻止する複数の方法を持っていることを示している。

チモシンβ4は心筋細胞を酸化ストレスから保護する。Weiら（2012）は、新生ラットの心筋細胞を研究し、チモシンβ4が活性酸素レベルを低下させ、Cu/Zn-SODとカタラーゼのmRNAとタンパク質発現を増加させることを発見した [8]。また、細胞死を促進するBax/Bcl-2比を減少させる一方で、Bcl-2などの生存タンパク質のレベルを増加させた。同時に、抗炎症遺伝子の活性も増加させた。保護酵素であるCu/Zn-SODとカタラーゼが阻害された場合でも、チモシンβ4は細胞死を防いでおり、心臓細胞をダメージから守るために、複数の重複した戦略を用いていることを示している。

さらに、チモシンβ4は心臓の治癒を促進し、複数の方法で瘢痕化を防ぐ。Guptaら（2012年）は、チモシンβ4が複数の生物学的経路に同時に作用することにより、心臓の健康を改善することを発見した [9]。実験室での研究においても、生きた心臓損傷モデルにおいても、β4は心機能を回復させ、炎症を抑え、瘢痕化（線維化）を抑制した。チモシンβ4が活性化した重要な経路のひとつはPI3K/Aktで、細胞の生存と組織修復を促進することが知られている。チモシンβ4はまた、ILK-Pinch-Parvinと呼ばれるタンパク質複合体をサポートし、細胞が構造的安定性を維持するのを助け、炎症を引き起こす分子であるNF-κBや、心臓の瘢痕化の主な原因である過剰なコラーゲン産生を担う遺伝子をブロックした。線維芽細胞と呼ばれる心臓支持細胞では、活性酸素種（ROS）と呼ばれる有害分子を減少させ、Cu/Zn-スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）やカタラーゼといった天然の抗酸化酵素を強化し、細胞の生存を助ける遺伝子の発現を促進した。同時に、組織の硬化や線維化を引き起こす遺伝子を抑制した。

チモシンβ4は瘢痕形成を抑制し、血管の成長を改善する。Cavasin（2006年）は、心筋細胞の生存と運動を助け、その活性断片であるAc-SDKPが高血圧のラットの心臓の瘢痕化（線維化）を抑制し、他のモデルでは心筋梗塞後の炎症と瘢痕化を軽減することを示す実験室および動物実験をレビューしている[10]。Ac-SDKPはまた、新生血管の形成を助け、マウスの心筋梗塞後の心臓壁破裂のリスクを減少させた。炎症の減少、瘢痕形成の減少、血流の改善、心筋の強化といったこれらの利点を合わせると、これらの化合物が心筋梗塞後の長期的な損傷を予防する可能性があることが示唆される。しかし、この総説は、ヒトでの研究がまだ必要であることを指摘している。

心臓発作を起こしたマウスに、Peng et al.(2014) は、皮下に設置した小型ポンプを用いてチモシンβ4を投与した [11] 。治療は1週間から5週間続いた。その結果、心筋破裂の数が減少し、炎症が抑制され、死にかけた心臓細胞の数が減少し、心臓の構造が改善した。5週間後、チモシンは細い血管の成長を促進し、心臓のポンプ機能を改善した。これらの結果は、チモシンβ4が心筋梗塞後の損傷を軽減し、治癒を促進することを示している。さらに、チモシンβ4は心外膜からの血管の成長を活性化する。Smartら（2010年）は、心外膜と呼ばれる心臓の外側の層にどのように作用するかに注目した［12］。通常、心臓は損傷後に新しい血管を形成する能力が限られている。しかし、チモシンβ4を用いると、特に心筋梗塞後、心外膜は心臓循環とうまくつながる血管をより多く生成した。これは、心外膜細胞がチモシンβ4によって血管形成細胞に再プログラムされたためである。これらの結果は、心外膜細胞を刺激することによって心臓自身の修復システムを活性化できることを示している。

さらに、大規模なレビューの中で、Hinkelら（2018年）は、マウスやブタを含む心臓病の動物において、血管の成長と心臓機能を改善することを示した[13]。糖尿病や高コレステロールのブタにおいても、チモシンβ4遺伝子治療は心臓の血流と機能を改善した。これは、心臓細胞と血管の生存と機能を促進し、炎症を抑え、再生を促進することによって作用した。この総説は、チモシンβ4遺伝子治療が心臓病の長期的治療法として有望であることを確認した。チモシンβ4は心臓発作後の炎症を制御し、瘢痕を減少させることによって心臓の治癒を助ける。研究者たちは、Tβ4-スルホキシド（Tβ4-SO）と呼ばれるチモシンβ4の酸化型が、炎症を制御し瘢痕化を最小限に抑えることによって、心臓や他の組織の治癒を助けることを発見した [14]。この作用は、ゼブラフィッシュの損傷したヒレや心臓、心臓損傷モデルマウス、培養ヒト免疫細胞を用いて実験室で検証されている。ゼブラフィッシュでは、Tβ4-SOは傷害によって誘導された過酸化水素（H₂O₂）シグナル後に作用し、傷口から免疫細胞（マクロファージ）を除去するのを助けた。マクロファージの除去は治癒を促進した。心臓を損傷したマウスでは、この作用によって心臓内のマクロファージの数が減少し、組織の治癒が促進され、傷跡が小さくなった。ヒトのT細胞や単球を使った実験では、Tβ4-SOはインターフェロンガンマ（IFN-γ）などの炎症シグナルを減少させ、免疫細胞を分散させ、そのプログラム死を誘導した-おそらくスーパーオキシドシグナルを介して。

別の研究では、遺伝子治療（AAV-Tβ4）によるチモシンβ4の追加投与が、心筋梗塞（myocardial infarctionまたはMI）後の心臓保護に役立つことが示された。この実験では、マウスは冠動脈の閉塞によって心筋梗塞を起こし、その後、ウイルスベクター（AAV）を介して投与されたチモシンβ4の注射を受けた。さらに、酸化ストレスにさらされた心筋細胞（cardiomyocytes）とTGF-β1にさらされた瘢痕形成細胞（myofibroblast）について実験室研究が行われた。 心筋梗塞後、マウスはチモシンβ4レベルが自然に増加していたが、AAV-Tβ4を介してより多くのチモシンβ4を投与すると、心機能が改善され、酸化ダメージが減少し、インフラマソーム活性の低下を含む炎症が抑制された。また、心臓組織で観察されるコラーゲンと線維症の量も減少した。心臓細胞では、ミトコンドリアを健康に保ち、強い心臓収縮に不可欠なマイトファジーと呼ばれる保護プロセスの回復を助けた。瘢痕形成細胞では、その成長を遅らせ、線維化の主要な促進因子であるTGF-β1による活性化を阻害した。

結論：なぜチモシンβ4が心臓の治癒に重要なのか？

チモシンβ4は、小さな分子でありながら大きな効果を発揮する。心臓細胞を保護し、新しい血管の形成を助け、瘢痕化を防ぐ。最も重要なことは、成人初期の心臓における強力な修復プログラムを活性化することである。このため、心臓発作後の治療だけでなく、加齢に伴う心臓の健康維持にも役立つ可能性がある。多くの心臓損傷モデルにおいて、心臓の内膜と血管の弾力性を回復させ、筋肉と支持細胞をストレスから保護し、心臓を弱める瘢痕化を軽減する。これらの効果は、損傷した心臓壁を厚くし、心臓機能を改善し、心臓発作後の心臓壁破裂などの深刻な問題のリスクを軽減するのに役立つ。特にエキサイティングなのは、成人の心臓で早期修復シグナルをオンにできるという事実である。次の課題は、この強力な生物学的可能性を、十分にデザインされた臨床試験を通じて、実際に持続可能な結果に結びつけることである。しかし、研究者たちは、さまざまな疾患における構造的修復プロセスと実際の心機能の改善とを、よりうまく整合させる必要がある。筋ジストロフィーにおける結論の出ない結果は、時間、量、心臓損傷のタイプが重要であることを思い起こさせる。

免責事項

この記事は教育目的で書かれたものであり、議論中の物質についての認識を高めることを意図している。この記事は、物質全般に関するものであり、特定の製品（化学試薬）に関する記述ではないことに留意することが重要である。これは法律で禁止されており、製品を治療に使用するには医薬品として登録する必要があります。本文に含まれる情報は、利用可能な科学的研究に基づくものであり、医学的アドバイスやセルフメディケーションの促進を意図したものではありません。読者は、すべての健康および治療に関する決定について、資格を有する医療専門家に相談すべきである。

参考文献

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