Тимозин β4 (тимбетазин): кардиопротективен и антиейджинг потенциал

Основна статия за TB-500 (43aa)

Описание на потенциалните ефекти на веществото въз основа на литературни данни. (Това не е описание на продукта, отказ от отговорност в долната част на страницата)

Тимозин β4 (Tβ4), известен също като тимбетазин, е малък протеин, произвеждан естествено в организма. Състои се от 43 аминокиселини и понастоящем набира популярност като мощно, универсално терапевтично средство. В сърцето Тβ4 подпомага оздравителните процеси по няколко важни начина: активира програми за възстановяване в началото на живота (развитие), помага на клетките, покриващи сърцето и кръвоносните съдове, да станат по-еластични, намалява вредния оксидативен стрес и възпалението и предотвратява натрупването на белези (фиброза).

Ранни проучвания при ембриони и възрастни животни показват, че прилагането на Tβ4 може да "събуди" сигнали за възстановяване, които обикновено са активни само по време на развитието. Това води до удебеляване на лигавицата на сърцето (улцерация), увеличаване на броя на заздравяващите клетки, по-добър растеж на кръвоносните съдове и подобрена преживяемост на клетките на миокарда, дори и без инфаркт на миокарда. Тβ4 е тестван като терапевтично средство в няколко лабораторни (предклинични) и животински проучвания. Независимо дали се прилага интравенозно или като пластир с бавно освобождаване, Tβ4 подобрява сърдечната функция и увеличава броя на малките кръвоносни съдове след инфаркт на миокарда.

Тимозин β4 помага за заздравяването на сърцето чрез реактивиране на ембрионалните програми. Проучванията върху ембриони на мишки показват, че той е естествено активен по време на ранното развитие на сърцето, където помага на сърдечните клетки да растат и оцеляват [1]. При възрастни мишки със запушени коронарни артерии (модел на миокарден инфаркт) интравенозното приложение на тимозин β4 подобрява сърдечната функция, помага на сърдечните клетки да оцелеят и увеличава растежа на нови кръвоносни съдове. Интересно е, че дори при здрави сърца на възрастни индивиди без увреждания, инжектирането на тимозин β4 предизвиква структурни и молекулярни промени във външния слой на сърцето (амниотичната мембрана), които наподобяват промените, наблюдавани по време на развитието. Те включват активиране на някои клетки, подобни на стволови клетки, и включване на гени, които обикновено се появяват само по време на формирането на сърцето. Тези ефекти са настъпили без лишаване от кислород, което означава, че само тимозин β4 може да активира естествените възстановителни системи на организма. Въз основа на тези резултати тимозин β4 изглежда обещаващ за лечение на свързаните с възрастта увреждания на тъканите и за регенериране на сърдечната тъкан.

Тимозин β4 подпомага възстановяването на сърцето и кръвоносните съдове след увреждане. Шривастава и др. (2010 г.) подчертават способността на тимозин β4 да защитава сърдечните клетки след увреждане, да стимулира растежа на нови кръвоносни съдове и да стимулира собствените стволови клетки на сърцето [2]. Дори и без нараняване, той предизвиква удебеляване на епикарда и увеличава популацията на сърдечни прогениторни клетки и кръвоносни съдове. Това означава, че терапевтичният му ефект не е само отговор на нараняване. Това е първата молекула, за която е доказано, че активира възстановяването на миокарда и съдовете, когато се инжектира в кръвния поток, което я прави обещаващо средство за лечение на сърдечни заболявания, причинени от ниски нива на кислород.

За да може тимозин β4 да действа по-добре в местата на сърдечно увреждане, Хуанг и др. (2017 г.) създават наночастици, маркирани с малък пептид, наречен CREKA, който се свързва с кръвните съсиреци в увредената сърдечна тъкан [3]. Тези модифицирани молекули (CNP-Tβ4) пренесоха тимозин β4 директно до увредените участъци. При лабораторни тестове те се свързват с фибриновите съсиреци много по-добре от нетаргетираните версии. При живи мишки със сърдечни увреждания насоченият тимозин β4 достига по-ефективно до увредената тъкан, остава там по-дълго и помага за възстановяването на сърцето по-добре от нецелевите форми. Тези резултати показват, че насочването на тимозин β4 конкретно към местата на увреждане може да подобри терапевтичните му свойства.

В друго проучване Spurney и др. (2010) изследват тимозин β4 в миши модел на мускулна дистрофия на Дюшен (т.нар. mdx), за да се провери дали може да подпомогне мускулната регенерация и да подобри силата [4]. Женски мишки mdx и здрави контролни мишки са получавали инжекции с тимозин β4 (150 μg, два пъти седмично) в продължение на шест месеца, като същевременно са били подлагани на физически упражнения за влошаване на симптомите. Тимозин β4 е открит в регенериращите се мускулни влакна и увеличава броя на новите мускулни клетки, което показва, че той помага на тъканите да се възстановят. Тези ползи обаче не се изразяват в укрепване на мускулите или подобряване на сърдечната функция, а белезите не са намалени. По този начин, въпреки че подобрява външния вид на тъканите под микроскоп, той не води до функционално подобрение в този дългосрочен експеримент при използваните доза и схема.

Тимозин β4 засилва ефекта от терапията със стволови клетки след инфаркт на миокарда. Ye et al (2013 г.) изследват дали тимозин β4 във форма с удължено освобождаване може да повиши ефикасността на свинските мезенхимни стволови клетки (sMSCs), когато двете вещества са прилагани чрез фибринова лепенка при плъхове след инфаркт на миокарда (миокарден инфаркт) [5]. При лабораторни експерименти в условия на ниско съдържание на кислород добавянето на 1 µg/ml тимозин β4 предпазва клетките, като намалява маркерите за клетъчна смърт, като изтичане на лактатдехидрогеназа, TUNEL-положителни клетки и активност на каспаза-8. Той също така повишава нивото на Bcl-xL - протеин, който помага на клетките да оцелеят. При живите животни групата, получаваща едновременно sMSCs и тимозин β4, е имала значително по-добра сърдечна функция след 4 седмици, с фракция на изтласкване на лявата камера (LVEF) от 51,7% и фракционно скъсяване от 26,7%. Увредената сърдечна стена също е била значително по-дебела, два пъти по-дебела, отколкото при нетретираните животни. Това е помогнало на стволовите клетки да оцелеят и да останат по-дълго в сърцето, насърчило е растежа на нови кръвоносни съдове и е привлякло естествените сърдечни стволови клетки (c-Kit⁺ ) към увредената област [5].

Интересно е, че тимозин β4 рестартира програмите за възстановяване на сърцето, наблюдавани по време на развитието. Smart et al. (2007 г.) установяват, че тимозин β4 играе важна роля по време на ембрионалното сърдечно развитие, особено в изграждането на сърдечните кръвоносни съдове [6]. Това става чрез насърчаване на миграцията на епикардиално-произведени клетки (EPDCs) и превръщането им в гладкомускулни и ендотелни клетки. При възрастните сърца миокардът секретира тимозин β4, който след това реактивира неактивния епикард. Това предизвиква движение и трансформация на маркираните с епикардин клетки в други поддържащи клетки, включително фибробласти и съдови клетки ( ). Тези ефекти са наблюдавани както в тъканни култури, така и при живи животни. Действа чрез промяна на вътрешната структура на клетката, като възстановява способността на EPDC да се променят и мигрират. Това подпомага оцеляването на сърдечните клетки, растежа на нови кръвоносни съдове и цялостното възстановяване на миокарда след увреждане [6].

Освен това тимозин β4 предпазва сърдечните фибробласти от оксидативно увреждане. В проучване, използващо сърдечни фибробласти от новородени плъхове, изложени на водороден пероксид (източник на оксидативен стрес), Kumar и Gupta (2011) показват, че той намалява количеството на вредните реактивни кислородни видове (ROS) в клетките [7]. Той също така повишава нивата на защитните ензими като Cu/Zn-супероксиддисмутаза (SOD) и каталаза, намалява съотношението Bax/Bcl-2 (което показва намалена клетъчна смърт) и намалява експресията на свързаните с фиброзата гени (CTGF, колаген I и III). Когато тези ензими бяха умишлено заглушени със сиРНК, клетките станаха по-податливи на смърт, но тимозин β4 продължи да ги защитава. Това показва, че тимозин β4 има многобройни начини за защита на сърдечните фибробласти от оксидативен стрес и за спиране на вредните процеси на фиброза.

Тимозин β4 предпазва сърдечните мускулни клетки от оксидативен стрес. Wei et al (2012) изследват миокардни клетки от новородени плъхове и установяват, че той намалява нивата на ROS и повишава експресията на мРНК и протеини на Cu/Zn-SOD и каталаза [8]. Той също така повишава нивата на протеините за оцеляване, като Bcl-2, като същевременно намалява съотношението Bax/Bcl-2, което насърчава клетъчната смърт. В същото време повишава активността на противовъзпалителните гени. Дори когато защитните ензими Cu/Zn-SOD и каталазата бяха блокирани, тимозин β4 все още предотвратяваше клетъчната смърт, което показва, че той използва множество припокриващи се стратегии за защита на сърдечните клетки от увреждане.

Освен това тимозин β4 подпомага сърдечното заздравяване и предотвратява образуването на белези по множество начини. Gupta et al (2012) установяват, че той подобрява здравето на сърцето, като действа едновременно върху няколко биологични пътя [9]. Както при лабораторни изследвания, така и при живи модели на сърдечно увреждане, той спомага за възстановяване на сърдечната функция, намаляване на възпалението и намаляване на белезите (фиброзата). Един от ключовите пътища, които той активира, е PI3K/Akt, известен с това, че насърчава оцеляването на клетките и възстановяването на тъканите. Тимозин β4 също така поддържа протеинов комплекс, наречен ILK-Pinch-Parvin, който помага на клетките да поддържат структурна стабилност, и блокира NF-κB - молекула, която причинява възпаление, както и гени, отговорни за прекомерното производство на колаген, основна причина за образуване на сърдечни белези. В поддържащите сърдечни клетки, наречени фибробласти, той намалява вредните молекули, наречени реактивни кислородни видове (ROS), засилва естествените антиоксидантни ензими като Cu/Zn-супероксиддисмутаза (SOD) и каталаза и насърчава експресията на гени, които помагат на клетките да оцелеят. В същото време потиска гените, отговорни за твърдостта на тъканите и фиброзата.

Тимозин β4 намалява белезите и подобрява растежа на кръвоносните съдове. Cavasin (2006 г.) прави преглед на лабораторни изследвания и изследвания върху животни, които показват, че той помага на клетките на сърдечния мускул да оцелеят и да се движат, а активният му фрагмент, Ac-SDKP, намалява сърдечните белези (фиброза) при плъхове с високо кръвно налягане и намалява възпалението и белезите след инфаркт на миокарда при други модели [10]. Ac-SDKP също така спомага за образуването на нови кръвоносни съдове и намалява риска от разкъсване на сърдечната стена след инфаркт на миокарда при мишки. Заедно тези ползи, като по-малко възпаление, намалени белези, по-добър кръвоток и по-силен миокард, предполагат, че тези съединения могат да предотвратят дългосрочни увреждания след инфаркт на миокарда. Въпреки това в прегледа се отбелязва, че все още са необходими изследвания върху хора.

Изследванията показват по-малко сърдечни разкъсвания и по-добра сърдечна функция след лечение с тимозин β4. При мишки, претърпели сърдечен удар, Peng et al. (2014 г.) прилагат тимозин β4 с помощта на малка помпа, поставена под кожата [11]. Лечението е продължило от една до пет седмици. То намалило броя на разкъсванията на миокарда, намалило възпалението, намалило броя на умиращите сърдечни клетки и подобрило сърдечната структура. След пет седмици то също така увеличило растежа на малките кръвоносни съдове и довело до подобряване на сърдечната помпена сила. Тези резултати показват, че тимозин β4 може едновременно да намали уврежданията и да подпомогне оздравяването след инфаркт на миокарда. Освен това тимозин β4 активира растежа на кръвоносните съдове от епикарда. Смарт и съавтори (2010 г.) се фокусират върху начина, по който той действа върху външния слой на сърцето, наречен епикард [12]. Обикновено сърцето има ограничен капацитет да образува нови кръвоносни съдове след нараняване. С тимозин β4 обаче епикардът произвежда повече кръвоносни съдове, които се свързват добре със сърдечното кръвообращение, особено след инфаркт на миокарда. Това се е случило, защото епикардиалните клетки са били препрограмирани от тимозин β4, за да се превърнат в съдообразуващи клетки. Тези резултати показват, че може да се активира собствената възстановителна система на сърцето чрез стимулиране на епикардиалните клетки.

Освен това в мащабен преглед Hinkel et al (2018 г.) показва, че той подобрява растежа на съдовете и сърдечната функция при животни със сърдечни заболявания, включително мишки и прасета [13]. При прасета с диабет или висок холестерол генната терапия с тимозин β4 също подобрява сърдечния кръвоток и функция. Тя действа чрез насърчаване на оцеляването и функцията на сърдечните клетки и кръвоносните съдове, намаляване на възпалението и насърчаване на регенерацията. Прегледът потвърди, че генната терапия с тимозин β4 е обещаващо дългосрочно лечение на сърдечни заболявания. Тимозин β4 помага на сърцето да се излекува, като контролира възпалението и намалява белезите след сърдечен удар. Изследователите са установили, че окислената форма на тимозин β4, наречена Tβ4-сулфоксид (Tβ4-SO), помага на сърцето и на други тъкани да заздравеят, като контролира възпалението и намалява до минимум белезите [14]. Това е тествано върху увредени перки и сърца на зебри, миши модели на сърдечни увреждания и култивирани човешки имунни клетки в лабораторията. При зебрата Tβ4-SO действа след сигналите на водороден пероксид (H₂O₂), предизвикани от нараняване, за да помогне за отстраняване на имунните клетки (макрофаги) от раната. Отстраняването на макрофагите ускорява заздравяването. При мишки със сърдечна травма това намалило броя на макрофагите в сърцето, спомогнало за по-добро заздравяване на тъканите и довело до по-малки белези, което предполага по-малко продължително възпаление, което обикновено води до фиброза. При лабораторни тестове с човешки Т-клетки и моноцити Tβ4-SO намалява възпалителните сигнали като интерферон гама (IFN-γ), разпръсква имунните клетки и предизвиква тяхната програмирана смърт - вероятно чрез супероксидна сигнализация.

Друго проучване показва, че добавянето на допълнителен тимозин β4 чрез генна терапия (AAV-Tβ4) помага за защита на сърцето след инфаркт на миокарда (инфаркт на миокарда или МИ). При този експеримент мишките са получили инфаркт на миокарда, причинен от запушване на коронарна артерия, след което са получили инжекция с тимозин β4, приложен чрез вирусен вектор (AAV). Освен това са проведени лабораторни изследвания на миокардни клетки (кардиомиоцити), изложени на оксидативен стрес, и клетки, произвеждащи белези (миофибробласти), изложени на TGF-β1. След инфаркт на миокарда мишките са имали естествено повишаване на нивата на тимозин β4, но прилагането на повече тимозин β4 чрез AAV-Tβ4 подобрява сърдечната функция, намалява оксидативното увреждане и отслабва възпалението, включително намалява активността на инфламазома. То също така намалява количеството колаген и фиброза, наблюдавани в сърдечната тъкан. В сърдечните клетки той спомогна за възстановяването на защитен процес, наречен митофагия, който поддържа митохондриите здрави и е от съществено значение за силните сърдечни контракции. В белезообразуващите клетки забавя растежа им и блокира активирането им от TGF-β1, ключов фактор за фиброзата.

Заключение: защо тимозин β4 е важен за сърдечното оздравяване?

Тимозин β4 е малка молекула с голям ефект. Тя защитава сърдечните клетки, помага за образуването на нови кръвоносни съдове и предотвратява образуването на белези. Най-важното е, че активира мощни програми за възстановяване в ранното сърце на възрастните. Това го прави потенциална възможност не само за лечение след инфаркт, но и за поддържане на здравето на сърцето с напредването на възрастта. При много модели на увреждане на сърцето той възстановява еластичността на сърдечната обвивка и кръвоносните съдове, предпазва мускулите и поддържащите клетки от стрес и намалява белезите, които отслабват сърцето. Тези ефекти спомагат за уплътняване на увредената сърдечна стена, подобряване на сърдечната функция и намаляване на риска от сериозни проблеми, като например разкъсване на стената след инфаркт. Особено вълнуващ е фактът, че той може да включи сигнали за ранно възстановяване в сърцето на възрастни хора. Следващото предизвикателство е да превърнем този мощен биологичен потенциал в реални, устойчиви резултати чрез добре планирани клинични изпитвания. Изследователите обаче трябва да съгласуват по-добре процесите на структурно възстановяване с действителните подобрения на сърдечната функция при различни заболявания. Неубедителните резултати при мускулната дистрофия ни напомнят, че времето, дозата и видът на сърдечното увреждане са от значение.

Отказ от отговорност

Тази статия е написана с образователна цел и има за цел да повиши осведомеността относно обсъжданото вещество. Важно е да се отбележи, че статията се отнася за веществото като цяло - тя не е описание на конкретен продукт (химически реактив). Не предлагаме използването на химични реактиви върху хора - това е забранено от закона, за да може даден продукт да се използва за лечение, той трябва да е регистриран като лекарство. Информацията, съдържаща се в текста, се основава на наличните научни изследвания и не е предназначена за медицински съвет или за насърчаване на самолечението. Читателят трябва да се консултира с квалифициран медицински специалист за всички решения, свързани със здравето и лечението.

Препратки

1. Bock-Marquette, I., Maar, K., Maar, S., Lippai, B., Faskerti, G., Gallyas, F. Jr., Olson, E. N. и Srivastava, D. (2023). Thymosin beta-4 задава нови насоки за разработване на ефективни регенеративни терапии против стареене. International Immunopharmacology, 116, 109741. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109741 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36709593/
2. Shrivastava, S., Srivastava, D., Olson, E. N., DiMaio, J. M. и Bock-Marquette, I. (2010). Тимозин бета4 и сърдечна регенерация. Годишник на Нюйоркската академия на науките, 1194, 87-96. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05468.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536454/ 
3. Huang, Z., Song, Y., Pang, Z., Zhang, B., Yang, H., Shi, H., Chen, J., Gong, H., Qian, J. и Ge, J. (2017). Целенасочено доставяне на тимозин бета 4 до увреден миокард с помощта на конюгирани с CREKA наночастици. Международно списание за наномедицина, 12, 3023-3036. https://doi.org/10.2147/IJN.S131949 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28442910/
4. Spurney, C. F., Cha, H. J., Sali, A., Pandey, G. S., Pistilli, E., Guerron, A. D., Gordish-Dressman, H., Hoffman, E. P. и Nagaraju, K. (2010). Оценка на функцията на скелетната и сърдечната мускулатура след дългосрочно приложение на тимозин бета-4 на дистрофин-дефицитни мишки. PLoS ONE, 5(1), e8976. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008976https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20126456/ 
5. Ye, L., Zhang, P., Duval, S., Su, L., Xiong, Q. и Zhang, J. (2013). Тимозин β4 повишава ефикасността на трансплантираните мезенхимни стволови клетки при възстановяването на миокарда. Циркулация, 128(11 Suppl 1), S32-S41. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000025https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24030419/ 
6. Smart, N., Risebro, C. A., Melville, A. A. D., Moses, K., Schwartz, R. J., Chien, K. R. и Riley, P. R. (2007). Тимозин бета-4 е от съществено значение за развитието на коронарните съдове и подпомага неоваскуларизацията през епикарда на възрастните. Годишник на Нюйоркската академия на науките, 1112, 171-188. https://doi.org/10.1196/annals.1415.000 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17495252/
7. Kumar, S., & Gupta, S. (2011). Тимозин бета 4 предотвратява оксидативния стрес чрез въздействие върху антиоксидантни и антиапоптотични гени в сърдечни фибробласти. PLoS ONE, 6(10), e26912. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026912 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22046407/
8. Wei, C., Kumar, S., Kim, I.-K. и Gupta, S. (2012). Тимозин бета 4 предпазва кардиомиоцитите от оксидативен стрес чрез въздействие върху антиоксидантните ензими и антиапоптотичните гени. PLoS ONE, 7(8), e42586. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042586 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22880044/
9. Gupta, S., Kumar, S., Sopko, N., Qin, Y., Wei, C. и Kim, I.-K. (2012). Тимозин β4 и защита на сърцето: ефекти върху възпалението и фиброзата. Годишник на Нюйоркската академия на науките, 1269, 84–91. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06752.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045975/
10. Cavasin, M. A. (2006 г.). Терапевтичен потенциал на тимозин бета4 и неговото производно N-ацетил-серил-аспартал-лизил-пролин (Ac-SDKP) при лечението на сърцето след инфаркт на миокарда. Американско списание за сърдечносъдови лекарства, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
11. Peng, H., Xu, J., Yang, X.-P., Dai, X., Peterson, E. L., Carretero, O. A., & Rhaleb, N.-E. (2014). Тимозин-β4 предотвратява сърдечното разкъсване и подобрява сърдечната функция при мишки с инфаркт на миокарда. Американски журнал по физиология - физиология на сърцето и кръвообращението, 307(5), H741-H751. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00129.2014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015963/
12. Smart, N., Risebro, C. A., Clark, J. E., Ehler, E., Miquerol, L., Rossdeutsch, A., Marber, M. S. и Riley, P. R. (2010). Тимозин бета4 улеснява епикардиалната неоваскуларизация в увреденото сърце на възрастен човек. Годишник на Нюйоркската академия на науките, 1194, 97-104. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05478.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536455/
13. Hinkel, R., Klett, K., Bähr, A. и Kupatt, C. (2018). Защитни ефекти на тимозин β4 в сърцето. Експертно становище относно биологичната терапия, 18(sup1), 121–129. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1490409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063857/
14. Evans, M. A., Smart, N., Dubé, K. N., Bollini, S., Clark, J. E., Evans, H. G., Taams, L. S., Richardson, R., Lévesque, M., Martin, P., Mills, K., Riegler, J., Price, A. N., Lythgoe, M. F., & Riley, P. R. (2013). Тимозин β4-сулфоксид отслабва възпалителната клетъчна инфилтрация и подпомага заздравяването на сърдечни рани. Nature Communications, 4, 2081. https://doi.org/10.1038/ncomms3081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820300/
15. Wang, F., He, Y., Yao, N., Ruan, L., & Tian, Z. (2022). Тимозин β4 предпазва от сърдечно увреждане и последваща сърдечна фиброза при мишки с инфаркт на миокарда. Сърдечно-съдови терапии, 2022 г., 1308651. https://doi.org/10.1155/2022/1308651 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35712678/