ثيموسين بيتا 4 (تيمبيتازين): إمكانات حماية القلب ومكافحة الشيخوخة

المقالة الرئيسية في TB-500 (43aa)

وصف التأثيرات المحتملة للمادة بناءً على الأدبيات. (هذا ليس وصفاً للمنتج، يوجد تنويه في أسفل الصفحة)

ثيموسين بيتا 4 (Tβ4)، والمعروف أيضًا باسم تيمبيتاسين، هو بروتين صغير يُنتج بشكل طبيعي في الجسم. وهو يتكون من 43 حمضًا أمينيًا ويكتسب الآن شعبية كعامل علاجي قوي ومتعدد الاستخدامات. في القلب، يدعم Tβ4 عمليات الشفاء في القلب بعدة طرق مهمة: فهو ينشط برامج الإصلاح في وقت مبكر من الحياة (النمو)، ويساعد الخلايا المبطنة للقلب والأوعية الدموية على أن تصبح أكثر مرونة، ويقلل من الإجهاد التأكسدي الضار والالتهابات، ويمنع تراكم الأنسجة الندبية (التليف).

أظهرت الدراسات المبكرة التي أجريت على كل من الأجنة والحيوانات البالغة أن إعطاء Tβ4 يمكن أن "يوقظ" إشارات الإصلاح التي عادة ما تكون نشطة فقط أثناء النمو. ويؤدي هذا إلى زيادة سماكة بطانة القلب (التقرح)، وزيادة عدد الخلايا الملتئمة، ونمو أفضل للأوعية الدموية وتحسين بقاء خلايا عضلة القلب على قيد الحياة، حتى بدون احتشاء عضلة القلب. وقد تم اختبار Tβ4 كعامل علاجي في العديد من الدراسات المختبرية (ما قبل السريرية) والدراسات على الحيوانات. وسواء أُعطي Tβ4 عن طريق الوريد أو كلصقة بطيئة الإطلاق، يحسن Tβ4 من وظيفة القلب ويزيد من عدد الأوعية الدموية الصغيرة بعد احتشاء عضلة القلب.

يساعد الثيموسين β4 القلب على الشفاء من خلال إعادة تنشيط البرامج الجنينية. وقد أظهرت الدراسات التي أُجريت على أجنة الفئران أنه ينشط بشكل طبيعي أثناء نمو القلب في وقت مبكر، حيث يساعد خلايا القلب على النمو والبقاء على قيد الحياة [1]. في الفئران البالغة المصابة بانسداد الشرايين التاجية (نموذج لاحتشاء عضلة القلب)، أدى إعطاء الثيموسين β4 عن طريق الوريد إلى تحسين وظيفة القلب وساعد خلايا القلب على البقاء على قيد الحياة وزاد من نمو الأوعية الدموية الجديدة. ومن المثير للاهتمام أنه حتى في القلوب السليمة للأفراد البالغين غير المصابين، أدى حقن الثيموسين بيتا 4 إلى حدوث تغيرات هيكلية وجزيئية في الطبقة الخارجية للقلب (الغشاء الأمنيوسي) تشبه التغيرات التي لوحظت أثناء النمو. وشملت هذه التغييرات تنشيط بعض الخلايا الشبيهة بالخلايا الجذعية ودمج الجينات التي تحدث عادةً فقط أثناء تكوين القلب. وحدثت هذه التأثيرات دون الحرمان من الأكسجين، مما يعني أن الثيموسين β4 وحده يمكن أن ينشط أنظمة الإصلاح الطبيعية في الجسم. وبناءً على هذه النتائج، يبدو الثيموسين بيتا 4 واعداً لعلاج تلف الأنسجة المرتبط بالعمر وتجديد أنسجة القلب.

يعزز الثيموسين β4 إصلاح القلب والأوعية الدموية بعد التلف. شريفاستافا وآخرون. (2010) سلط الضوء على قدرة الثيموسين β4 على حماية خلايا القلب بعد الإصابة، وتعزيز نمو أوعية دموية جديدة وتحفيز الخلايا الجذعية الخاصة بالقلب [2]. وحتى من دون إصابة، فقد تسبب في زيادة سماكة النخابة، وزاد من عدد الخلايا القلبية السلف للقلب والأوعية الدموية. وهذا يعني أن تأثيره العلاجي ليس مجرد استجابة للإصابة. إنه الجزيء الأول الذي ثبت أنه ينشط إصلاح عضلة القلب والأوعية الدموية عند حقنه في مجرى الدم، مما يجعله عاملًا واعدًا لعلاج أمراض القلب الناجمة عن انخفاض مستويات الأكسجين.

من أجل أن يعمل الثيموسين β4 بشكل أفضل في مواقع تلف القلب، فإن هوانغ وآخرون. (2017) جزيئات نانوية موسومة بببتيد صغير يسمى CREKA، والذي يرتبط بالجلطات الدموية في أنسجة القلب التالفة [3]. وقد حملت هذه الجزيئات المعدلة (CNP-Tβ4) جزيئات الثيموسين بيتا 4 مباشرة إلى المناطق المتضررة. وفي الاختبارات المعملية، ارتبطت هذه الجزيئات بجلطات الفيبرين بشكل أفضل بكثير من النسخ غير المستهدفة. في الفئران الحية التي تعاني من تلف في القلب، وصل الثيموسين بيتا 4 المستهدف إلى الأنسجة المتضررة بكفاءة أكبر، وبقي هناك لفترة أطول وساعد في إصلاح القلب بشكل أفضل من الأشكال غير المستهدفة. تُظهر هذه النتائج أن استهداف الثيموسين بيتا 4 على وجه التحديد لمواقع التلف يمكن أن يحسن من خصائصه العلاجية.

في دراسة أخرى، قام سبورني وآخرون. (2010) باختبار الثيموسين بيتا 4 في نموذج فأر لحثل دوشين العضلي (يسمى الفأر mdx) لمعرفة ما إذا كان يمكن أن يساعد في تجديد العضلات وتحسين قوتها [4]. إناث الفئران mdx والفئران الضابطة السليمة حقن ثيموسين بيتا 4 (150 ميكروغرام، مرتين في الأسبوع) لمدة ستة أشهر، مع تعريضها لممارسة التمارين الرياضية لتفاقم الأعراض. تم اكتشاف وجود الثيموسين بيتا 4 في الألياف العضلية المتجددة وزيادة عدد الخلايا العضلية الجديدة، مما يدل على أنه ساعد الأنسجة على إصلاح نفسها. ومع ذلك، لم تترجم هذه الفوائد إلى تقوية العضلات أو تحسين وظيفة القلب، ولم يتم تقليل التندب. وبالتالي، على الرغم من أنه أدى إلى تحسين مظهر الأنسجة تحت المجهر، إلا أنه لم يؤد إلى تحسن وظيفي في هذه التجربة طويلة الأمد بالجرعة والجدول الزمني المستخدم.

يعزز الثيموسين بيتا 4 من تأثير العلاج بالخلايا الجذعية بعد احتشاء عضلة القلب. بحث يي وآخرون (2013) في ما إذا كان الثيموسين β4 في شكل ممتد المفعول يمكن أن يعزز فعالية الخلايا الجذعية الوسيطة الوسيطة للخنازير (sMSCs) عندما تم إعطاء كلتا المادتين عن طريق رقعة من الفيبرين في الفئران بعد احتشاء عضلة القلب (احتشاء عضلة القلب) [5]. في التجارب المختبرية في ظروف منخفضة الأكسجين، أدت إضافة 1 ميكروغرام/مل من الثيموسين بيتا 4 إلى حماية الخلايا عن طريق تقليل علامات موت الخلايا مثل تسرب نازعة هيدروجين اللاكتات والخلايا الإيجابية لـ TUNEL ونشاط كاسباز 8، كما زادت من مستوى Bcl-xL، وهو بروتين يساعد الخلايا على البقاء على قيد الحياة. في الحيوانات الحية، كان لدى المجموعة التي تلقت كلاً من الخلايا الجذعية الجذعية القلبية الرخوة و الثيموسين بيتا 4 وظيفة قلبية أفضل بكثير بعد 4 أسابيع، حيث بلغ الكسر القذفي للبطين الأيسر 51.7%، وبلغ التقصير الجزئي 26.7%. كما كان جدار القلب المتضرر أكثر سمكًا بشكل ملحوظ، حيث بلغ سمكه ضعف سمكه في الحيوانات غير المعالجة. ساعد هذا الخلايا الجذعية على البقاء على قيد الحياة والبقاء في القلب لفترة أطول، وعزز نمو أوعية دموية جديدة وجذب الخلايا الجذعية القلبية الطبيعية (c-Kit⁺) إلى المنطقة المتضررة [5].

ومن المثير للاهتمام أن الثيموسين β4 يعيد تشغيل برامج إصلاح القلب التي لوحظت أثناء النمو. سمارت وآخرون. (2007) أن الثيموسين بيتا 4 يلعب دورًا مهمًا أثناء نمو القلب الجنيني، خاصة في بناء الأوعية الدموية القلبية [6]. ويتم ذلك من خلال تعزيز هجرة الخلايا المشتقة من النخابية (EPDCs) وتحولها إلى خلايا عضلية ملساء وخلايا بطانية. في قلوب البالغين، تفرز عضلة القلب ثيموسين بيتا 4، الذي يقوم بعد ذلك بإعادة تنشيط النخابية غير النشطة. ويسبب ذلك حركة وتحول الخلايا الموسومة بالإبيكاردين إلى خلايا داعمة أخرى، بما في ذلك الخلايا الليفية والخلايا الوعائية ( ). وقد لوحظت هذه التأثيرات في كل من مزارع الأنسجة والحيوانات الحية. وهو يعمل عن طريق تغيير البنية الداخلية للخلية واستعادة قدرة الخلايا الموسومة بالإبيكاردين على التغير والهجرة. وهذا يدعم بقاء الخلايا القلبية ونمو أوعية دموية جديدة وإصلاح عضلة القلب بشكل عام بعد الإصابة [6].

وبالإضافة إلى ذلك، يحمي الثيموسين β4 الخلايا الليفية القلبية من التلف التأكسدي. ففي دراسة أُجريت باستخدام الخلايا الليفية القلبية من الفئران حديثة الولادة التي تعرضت لبيروكسيد الهيدروجين (أحد مصادر الإجهاد التأكسدي)، أظهر كومار وجوبتا (2011) أنه يقلل من كمية أنواع الأكسجين التفاعلية الضارة (ROS) داخل الخلايا [7]. كما أنه زاد أيضًا من مستويات الإنزيمات الواقية مثل ديسموتاز فوق أكسيد الزنك النحاسي (SOD) والكاتالاز، وقلل من نسبة Bax/Bcl-2 (مما يشير إلى انخفاض موت الخلايا) وقلل من التعبير عن الجينات المرتبطة بالتليف (CTGF، والكولاجين الأول والثالث). عندما تم إسكات هذه الإنزيمات عمداً باستخدام siRNA، أصبحت الخلايا أكثر عرضة للموت، لكن الثيموسين β4 استمر في حمايتها. وهذا يدل على أن الثيموسين β4 لديه طرق متعددة لحماية الخلايا الليفية القلبية من الإجهاد التأكسدي ووقف عمليات التليف الضارة.

يحمي الثيموسين بيتا 4 خلايا عضلة القلب من الإجهاد التأكسدي. قام وي وآخرون (2012) بدراسة خلايا عضلة القلب من الفئران حديثة الولادة ووجدوا أنه يقلل من مستويات الأكسدة العضوية المتفاعلة ويزيد من تعبير كل من الحمض النووي الريبي المرسال والبروتين من Cu/Zn-SOD والكاتالاز [8]. كما أنه زاد من مستويات بروتينات البقاء على قيد الحياة مثل Bcl-2، بينما قلل من نسبة Bax/Bcl-2 التي تعزز موت الخلايا. وفي الوقت نفسه، زاد من نشاط الجينات المضادة للالتهابات. حتى عندما تم حجب الإنزيمات الواقية Cu/Zn-SOD والكاتالاز، ظل الثيموسين β4 يمنع موت الخلايا، مما يدل على أنه يستخدم استراتيجيات متعددة ومتداخلة لحماية خلايا القلب من التلف.

بالإضافة إلى ذلك، يعزز الثيموسين β4 التئام القلب ويمنع التندب بطرق متعددة. فقد وجد جوبتا وآخرون (2012) أنه يحسن صحة القلب من خلال العمل في وقت واحد على عدة مسارات بيولوجية [9]. في كل من الدراسات المختبرية وفي النماذج الحية لإصابة القلب، ساعد في استعادة وظيفة القلب وتقليل الالتهاب وتقليل التندب (التليف). أحد المسارات الرئيسية التي نشطها هو PI3K/Akt، المعروف بتعزيز بقاء الخلايا وإصلاح الأنسجة. كما دعم ثيموسين β4 أيضًا مركب بروتيني يسمى ILK-Pinch-Parvin، والذي يساعد الخلايا على الحفاظ على الاستقرار الهيكلي، وحجب جزيء NF-κB، وهو جزيء يسبب الالتهاب، وكذلك الجينات المسؤولة عن الإنتاج المفرط للكولاجين، وهو سبب رئيسي لتندب القلب. في الخلايا الداعمة للقلب، والتي تسمى الخلايا الليفية، قلل من الجزيئات الضارة التي تسمى أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، وعزز الإنزيمات الطبيعية المضادة للأكسدة مثل ديسموتاز فوق أكسيد الكبريت Cu/Zn و الكاتلاز، وعزز التعبير عن الجينات التي تساعد الخلايا على البقاء على قيد الحياة. وفي الوقت نفسه، قام بتثبيط الجينات المسؤولة عن تصلب الأنسجة وتليفها.

يقلل الثيموسين بيتا 4 من التندب ويحسن نمو الأوعية الدموية. استعرض كافاسين (2006) الدراسات المختبرية والحيوانية التي أظهرت أنه يساعد خلايا عضلة القلب على البقاء والحركة، في حين أن الجزء النشط منه، Ac-SDKP، يقلل من تندب القلب (التليف) في الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم ويقلل من الالتهاب والتندب بعد احتشاء عضلة القلب في نماذج أخرى [10]. كما ساعد Ac-SDKP أيضًا في تكوين أوعية دموية جديدة وقلل من خطر تمزق جدار القلب بعد احتشاء عضلة القلب لدى الفئران. وتشير هذه الفوائد مجتمعة، مثل تقليل الالتهاب وتقليل التندب وتحسين تدفق الدم وتقوية عضلة القلب، إلى أن هذه المركبات قد تمنع الضرر طويل الأمد بعد احتشاء عضلة القلب. ومع ذلك، تشير المراجعة إلى أنه لا تزال هناك حاجة لإجراء دراسات على البشر.

أظهرت الأبحاث وجود تمزقات قلبية أقل ووظائف قلب أفضل بعد العلاج بالثيموسين بيتا 4. في الفئران التي تعرضت لنوبة قلبية، قام بينج وآخرون. (2014) بإعطاء الثيموسين بيتا 4 باستخدام مضخة صغيرة توضع تحت الجلد [11]. استمر العلاج من أسبوع إلى خمسة أسابيع. وقد قلل من عدد تمزقات عضلة القلب، وقلل من الالتهابات، وخفض عدد خلايا القلب المحتضرة وحسّن بنية القلب. بعد خمسة أسابيع، زاد أيضًا من نمو الأوعية الدموية الصغيرة وأدى إلى تحسين قوة ضخ القلب. تُظهر هذه النتائج أن الثيموسين β4 يمكن أن يقلل من الضرر ويعزز الشفاء بعد احتشاء عضلة القلب. بالإضافة إلى ذلك، ينشط الثيموسين بيتا 4 نمو الأوعية الدموية من النخاب. وقد ركز سمارت وآخرون (2010) على كيفية تأثيره على الطبقة الخارجية للقلب، والتي تسمى النخابية [12]. عادةً ما يكون للقلب قدرة محدودة على تكوين أوعية دموية جديدة بعد الإصابة. ومع ذلك، مع استخدام الثيموسين β4، أنتجت النخابية المزيد من الأوعية الدموية التي تتصل بشكل جيد بالدورة الدموية القلبية، خاصة بعد احتشاء عضلة القلب. حدث هذا لأن الخلايا النخابية أعيدت برمجتها بواسطة الثيموسين β4 لتصبح خلايا مكونة للأوعية الدموية. تُظهر هذه النتائج أنه يمكن أن ينشط نظام الإصلاح الخاص بالقلب عن طريق تحفيز خلايا شغاف القلب.

علاوة على ذلك، في مراجعة واسعة النطاق، أظهر هينكل وآخرون (2018) أنه يحسن نمو الأوعية الدموية ووظيفة القلب في الحيوانات المصابة بأمراض القلب، بما في ذلك الفئران والخنازير [13]. كما أدى العلاج الجيني للثيموسين بيتا 4 في الخنازير المصابة بداء السكري أو ارتفاع الكوليسترول في الدم، إلى تحسين تدفق الدم القلبي ووظيفته. حيث يعمل عن طريق تعزيز بقاء ووظيفة الخلايا القلبية والأوعية الدموية، وتقليل الالتهاب وتعزيز التجدد. أكدت المراجعة أن العلاج الجيني ثيموسين بيتا 4 هو علاج واعد طويل الأمد لأمراض القلب. يساعد الثيموسين β4 القلب على الشفاء من خلال السيطرة على الالتهاب وتقليل التندب بعد النوبة القلبية. وقد وجد الباحثون أن الشكل المؤكسد من الثيموسين β4، المسمى Tβ4-sulfoxide (Tβ4-SO)، يساعد القلب والأنسجة الأخرى على الشفاء من خلال السيطرة على الالتهاب وتقليل التندب [14]. وقد تم اختبار ذلك على زعانف وقلوب أسماك الزرد التالفة، ونماذج الفئران المصابة في القلب والخلايا المناعية البشرية المستزرعة في المختبر. وفي أسماك الزرد، عمل Tβ4-SO بعد إشارات بيروكسيد الهيدروجين (H₂O₂O↩O) التي تسببها الإصابة للمساعدة في إزالة الخلايا المناعية (البلاعم) من الجرح. سرّعت إزالة الضامة من عملية الشفاء. في الفئران المصابة بإصابة قلبية، أدى ذلك إلى تقليل عدد الخلايا الضامة في القلب، وعزز التئام الأنسجة بشكل أفضل، وأدى إلى ظهور ندوب أصغر، مما يشير إلى وجود التهاب أقل على المدى الطويل يؤدي عادةً إلى التليف. في الاختبارات المعملية التي أجريت على الخلايا التائية البشرية والخلايا الأحادية البشرية، قلل Tβ4-SO من الإشارات الالتهابية مثل الإنترفيرون جاما (IFN-γ)، وشتت الخلايا المناعية وحفز موتها المبرمج - على الأرجح من خلال إشارات الأكسيد الفائق.

أظهرت دراسة أخرى أن إضافة الثيموسين β4 الإضافي عن طريق العلاج الجيني (AAV-Tβ4) يساعد في حماية القلب بعد احتشاء عضلة القلب (احتشاء عضلة القلب أو MI). في هذه التجربة، أصيبت الفئران باحتشاء عضلة القلب الناجم عن انسداد أحد الشرايين التاجية ثم تلقت حقنة من الثيموسين β4 عن طريق ناقل فيروسي (AAV). بالإضافة إلى ذلك، أُجريت دراسات مخبرية على خلايا عضلة القلب (خلايا عضلة القلب) المعرضة للإجهاد التأكسدي والخلايا المنتجة للندوب (الخلايا الليفية العضلية) المعرضة لـ TGF-β1. وبعد احتشاء عضلة القلب، كان لدى الفئران زيادة طبيعية في مستويات الثيموسين β4، ولكن إعطاء المزيد من الثيموسين β4 عن طريق ناقل فيروسي (AAV-Tβ4) أدى إلى تحسين وظيفة القلب وتقليل الضرر التأكسدي وتخفيف الالتهاب، بما في ذلك انخفاض نشاط الجسيمات الالتهابية. كما قلل من كمية الكولاجين والتليف الذي لوحظ في أنسجة القلب. في خلايا القلب، ساعد في استعادة عملية وقائية تسمى ميتوفاجي، والتي تحافظ على صحة الميتوكوندريا وهي ضرورية لانقباضات القلب القوية. أما في الخلايا المكونة للندبات، فقد أبطأ نموها ومنع تنشيطها بواسطة TGF-β1، وهو محرك رئيسي للتليف.

الخلاصة: ما أهمية الثيموسين β4 لشفاء القلب؟

ثيموسين بيتا 4 هو جزيء صغير ذو تأثير كبير. فهو يحمي خلايا القلب ويساعد على تكوين أوعية دموية جديدة ويمنع التندب. والأهم من ذلك أنه ينشط برامج الإصلاح القوية في قلب البالغين في المراحل المبكرة من البلوغ. وهذا يجعله خيارًا محتملاً ليس فقط للعلاج بعد النوبات القلبية، ولكن أيضًا للحفاظ على صحة القلب مع تقدمنا في العمر. في العديد من نماذج تلف القلب، يستعيد مرونة بطانة القلب والأوعية الدموية، ويحمي العضلات والخلايا الداعمة من الإجهاد ويقلل من التندب الذي يضعف القلب. وتساعد هذه التأثيرات على زيادة سماكة جدار القلب المتضرر وتحسين وظيفة القلب وتقليل خطر حدوث مشاكل خطيرة مثل تمزق الجدار بعد النوبة القلبية. ومن المثير للاهتمام بشكل خاص حقيقة أنه يمكن أن يعمل على تشغيل إشارات الإصلاح المبكر في قلب البالغين. ويتمثل التحدي التالي في تحويل هذه الإمكانات البيولوجية القوية إلى نتائج حقيقية ومستدامة من خلال تجارب سريرية جيدة التصميم. ومع ذلك، يحتاج الباحثون إلى مواءمة عمليات الإصلاح الهيكلي بشكل أفضل مع التحسينات الفعلية في وظائف القلب في مختلف الأمراض. وتذكرنا النتائج غير الحاسمة في الحثل العضلي بأن الوقت والجرعة ونوع التلف القلبي مهمان.

إخلاء المسؤولية

تمت كتابة هذه المقالة لأغراض تعليمية وتهدف إلى زيادة الوعي بالمادة قيد المناقشة. من المهم ملاحظة أن المقال يتعلق بالمادة بشكل عام - وليس وصفاً لمنتج معين (كاشف كيميائي). نحن لا نقترح استخدام كواشف كيميائية على البشر - فهذا محظور بموجب القانون، ولكي يتم استخدام المنتج للعلاج يجب أن يكون مسجلاً كدواء. تستند المعلومات الواردة في النص على الدراسات العلمية المتاحة وليس المقصود منها أن تكون نصيحة طبية أو أن تروج للتداوي الذاتي. يجب على القارئ استشارة أخصائي صحي مؤهل لاتخاذ جميع القرارات الصحية والعلاجية.

المراجع

1. Bock-Marquette, I., Maar, K., Maar, S., Maar, S., Lippai, B., Faskerti, G., Gallyas, F. Jr., Olson, E. N. and Srivastava, D. (2023). يحدد ثيموسين بيتا 4 اتجاهات جديدة لتطوير علاجات تجديدية فعالة لمكافحة الشيخوخة. علم الأدوية المناعي الدولي, 116, 109741. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109741 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36709593/
2. Shrivastava, S., S., Srivastava, D., Olson, E. N., DiMaio, J. M. and Bock-Marquette, I. (2010). ثيموسين بيتا 4 وتجديد القلب. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم, 1194, 87-96. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05468.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536454/ 
3. Huang, Z., Song, Y., Pang, Z., Zhang, B., Yang, H., Shi, H., Chen, J., Gong, H., Qian, J. and Ge, J. (2017). التسليم المستهدف للثيموسين بيتا 4 إلى عضلة القلب المصابة باستخدام جسيمات نانوية مترافقة مع CREKA. المجلة الدولية لطب النانو، 12, 3023-3036. https://doi.org/10.2147/IJN.S131949 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28442910/
4. Spurney, C. F., Cha, H. J., Sali, A., Pandey, G. S., Pistilli, E., Guerron, A. D., Gordish-Dressman, H., H., Hoffman, E. P. and Nagaraju, K. (2010). تقييم وظيفة العضلات الهيكلية والقلبية بعد إعطاء ثيموسين بيتا 4 على المدى الطويل للفئران التي تعاني من نقص الديستروفين. PLoS ONE، 5(1), e8976. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008976https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20126456/ 
5. Ye, L., Zhang, P., Duval, S., Su, L., Xiong, Q. and Zhang, J. (2013). يعزز Thymosin β4 من فعالية الخلايا الجذعية الوسيطة الوسيطة المزروعة في إصلاح عضلة القلب. التداول، 128(11 ملحق 1)، S32-S41. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000025https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24030419/ 
6. Smart, N., Risebro, C. A., Melville, A. A. D., Moses, K., Schwartz, R. J., Chien, K. R. and Riley, P. R. (2007). ثيموسين بيتا 4 ضروري لتطور الأوعية الدموية التاجية ويعزز توسع الأوعية الدموية الجديدة من خلال النخاب البالغ. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم, 1112, 171-188. https://doi.org/10.1196/annals.1415.000 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17495252/
7. Kumar, S., & Gupta, S. (2011). ثيموسين بيتا 4 يمنع الإجهاد التأكسدي من خلال العمل على الجينات المضادة للأكسدة والمضادة للاستماتة في الخلايا الليفية القلبية. PLoS ONE، 6(10), e26912. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026912 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22046407/
8. Wei, C., Kumar, S., Kim, I.-K. and Gupta, S. (2012). يحمي ثيموسين بيتا 4 خلايا عضلة القلب من الإجهاد التأكسدي من خلال العمل على الإنزيمات المضادة للأكسدة والجينات المضادة للاستماتة. PLoS ONE، 7(8), e42586. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042586 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22880044/
9. Gupta, S., Kumar, S., S., Sopko, N., Qin, Y., Wei, C. and Kim, I.-K. (2012). الثيموسين بيتا 4 وحماية القلب: التأثيرات على الالتهاب والتليف. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم، 1269, 84–91. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06752.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045975/
10. كافاسين، م. أ. (2006). الإمكانات العلاجية للثيموسين بيتا 4 ومشتقاته N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) في علاج القلب بعد احتشاء عضلة القلب. المجلة الأمريكية لأدوية القلب والأوعية الدموية، 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
11. Peng, H., Xu, J., Yang, X.-P., Dai, X., Peterson, E. L., Carretero, O. A., & Rhaleb, N.-E. (2014). ثيموسين-β4 يمنع تمزق القلب ويحسن وظيفة القلب لدى الفئران المصابة باحتشاء عضلة القلب. المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء - فسيولوجيا القلب والدورة الدموية، 307(5)، H741-H751. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00129.2014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015963/
12. Smart, N., Risebro, C. A., Clark, J. E., E., Ehler, E., Miquerol, L., Rossdeutsch, A., Marber, M. S. and Riley, P. R. (2010). ثيموسين بيتا 4 يسهل توسع الأوعية الدموية النخابية في القلب البالغ المصاب. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم، 1194, 97-104. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05478.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536455/
13. Hinkel, R., Klett, K., Bähr, A. and Kupatt, C. (2018). التأثيرات الوقائية للثيموسين بيتا 4 في القلب. رأي الخبراء في العلاج البيولوجي، 18(sup1), 121–129. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1490409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063857/
14. Evans, M. A., Smart, N., Dubé, K. N., Bollini, S., Clark, J. E., Evans, H. G., Taams, L. S., Richardson, R., Lévesque, M., Martin, P., M., Mills, K., Riegler, J., Price, A. N., Lythgoe, M. F., & Riley, P. R. (2013). ثيموسين بيتا 4-سلفوكسيد الثيموسين يخفف من تسلل الخلايا الالتهابية ويعزز التئام الجروح القلبية. نيتشر كوميونيكيشنز، 4, 2081. https://doi.org/10.1038/ncomms3081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820300/
15. Wang, F., He, Y., Y., Yao, N., Ruan, L., & Tian, Z. (2022). يحمي الثيموسين بيتا 4 من إصابة القلب والتليف القلبي اللاحق في الفئران المصابة باحتشاء عضلة القلب. علاجات القلب والأوعية الدموية، 2022https://doi.org/10.1155/2022/1308651 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35712678/ https://doi.org/10.1155/2022/1308651 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35712678/