ثيموسين بيتا 4: جزيء علاجي طبيعي ذو إمكانات طبية متزايدة

مقال عن TB-500 (43aa) – القلب ومكافحة الشيخوخة


مقال عن TB-500 (43aa) – العيون، الجلد، الشعر


مقال عن TB-500 (43aa) – الدماغ


مقال عن TB-500 (43aa) – الكبد والكلى

شرح الأسماء

التيموزين β4 هو ببتيد يتكون من 43 حمضًا أمينيًّا. ويُعرف أيضًا في اللغة الدارجة باسم TB-500. وهذا الأمر مثير للارتباك بعض الشيء، لأن الببتيد TB-500 يُعرف رسميًّا بأنه جزء من التيموزين β4 يتكون من 4 أو 7 أحماض أمينية منه. ولكن في الواقع، عندما يتحدث معظم الناس عن «TB-500»، فإنهم يقصدون تيموزين β4 (43aa) – وهو ببتيد تمت دراسته بشكل مكثف في مجال التجدد.

توصيتنا هي أنه من أجل عدم الخلط بين هذه المواد، يجب عليك دائمًا التحدث عن كمية الأحماض الأمينية في الببتيد:

• يحتوي الثيموسين β4 دائمًا على 43 حمضًا أمينيًا باللغة الرسمية والعامية.
• TB-500 (43aa) – وهو تيموزين β4 المكون من 43 حمضًا أمينيًا
• TB-500 (4aa) – وهو جزء من التيموزين β4 يحتوي على 4 أحماض أمينية فقط. ولم يخضع بعد لبحوث كافية.
• Tb-500 (7aa) – قد يتواجد أيضًا في نسخة مكونة من 7 أحماض أمينية.

وصف التأثيرات المحتملة للثيموسين β4 بناءً على الأدبيات. (هذا ليس وصفًا للمنتج، يوجد تنويه في أسفل الصفحة)

الثيموسين بيتا 4 (Tβ4)، المعروف أيضًا باسم تيمبتاسينهو بروتين صغير يتكون من 43 حمضًا أمينيًا. ويوجد بشكل طبيعي في جسم الإنسان والفأر. وقد ابتكر العلماء أيضًا نسخًا مخبرية (مؤتلفة) منه لاستخدامها في الأبحاث والاختبارات الطبية المبكرة. وصيغته الكيميائية هي C₂₁₂₂H₃₃₅₅₅₆O₇₈S، وتبلغ كتلته حوالي 4963 وحدة (دالتون) [1].

يشتهر بخصائصه العلاجية والوقائية في الجسم. تشير الدراسات إلى أنه يساعد على التئام الجروح بشكل أسرع، ويعزز نمو أوعية دموية جديدة ويقلل من التورم والندبات وتلف الأعضاء. وهو يعمل من خلال مساعدة الخلايا على الانتقال إلى موقع الإصابة، وزيادة إشارات الشفاء الطبيعية في الجسم (مثل VEGF من خلال HIF-1α) وحماية الأنسجة مثل القلب والرئتين والكبد والعظام. كما يبدو أنه ينشط عمليات مثل الالتهام الذاتي الذي يساعد على إزالة الخلايا التالفة.

من الممكن شراء كاشف كيميائي يحتوي على تي بي-500 43 أأ لدراسات Invitro.

الأحماض الأمينية في بروتين ثيموسين بيتا 4 [1].

وبسبب هذه الفوائد، يتم اختباره لمجموعة من التطبيقات الطبية - من علاج تلف القلب وضعف الدورة الدموية إلى تحسين التئام الجلد. ويجري اختبار إحدى النسخ التي تسمى RGN-259 كقطرة للعين لعلاج مرض نادر في القرنية. وقد تم الانتهاء بالفعل من دراسة السلامة على متطوعين أصحاء، مما يدل على الاهتمام المتزايد بهذا الببتيد العلاجي متعدد الوظائف في الأبحاث الطبية.

ثيموسين بيتا 4 يُظهر سلامة وحركية دوائية يمكن التنبؤ بها

في أول تجربة سريرية على البشر، اختبر وانغ وآخرون (2021) نسخة مختبرية من الثيموسين بيتا 4 (تسمى NL005) على متطوعين بالغين أصحاء في الصين [2]. تألفت الدراسة من جزأين: تلقت مجموعة واحدة جرعة واحدة في الوريد تتراوح من 0.05 إلى 25.0 ميكروغرام لكل كيلوغرام، بينما تلقت المجموعة الأخرى جرعات يومية في الوريد من 0.5 أو 2.0 أو 5.0 ميكروغرام لكل كيلوغرام لمدة 10 أيام. كان العلاج جيد التحمل في كلتا المجموعتين - لم تكن هناك آثار جانبية خطيرة أو مشاكل تحد من الجرعة. في مجموعة الجرعة الواحدة، أبلغ ما يقرب من 571 مشاركًا في الجرعة الواحدة عن آثار جانبية خفيفة إلى متوسطة، وهو أقل من 701 مشارك في مجموعة العلاج الوهمي. في مجموعة الجرعة المتكررة، عانى 671 مشاركًا في مجموعة الجرعة الواحدة من أعراض جانبية خفيفة، مقارنة بـ 831 مشاركًا في مجموعة الدواء الوهمي. كانت معظم الآثار الجانبية حميدة ومؤقتة، مثل التغيرات الطفيفة في النتائج المختبرية أو قراءات تخطيط القلب أو علامات الأورام.

كما يمكن التنبؤ بالطريقة التي عالج بها الجسم العقار. ففي مجموعة الجرعة الواحدة، زاد الحد الأقصى للتركيزات في الدم مع زيادة الجرعة، من 1.99 نانوغرام/مليلتر عند أقل جرعة إلى 230.07 نانوغرام/مليلتر عند أعلى جرعة. كما زاد التعرض الكلي للدواء بشكل متناسب. زاد نصف العمر (الوقت الذي يبقى فيه الدواء في الجسم) زيادة طفيفة مع زيادة الجرعات من 0.5 إلى 2.1 ساعة تقريبًا. في مجموعة الجرعات المتعددة، لم يتراكم الدواء في الجسم لمدة 10 أيام. كان معدل إزالة الدواء من الجسم والحجم الذي انتشر فيه مستقرًا. والأهم من ذلك، أظهر عدد قليل جدًا من المشاركين أي استجابة مناعية للدواء - واحد فقط في مجموعة الجرعة الواحدة واثنان في مجموعة الجرعات المتعددة، وكانت ردود الفعل هذه مؤقتة. تُظهر هذه النتائج أن الدواء آمن ولا يحفز استجابة مناعية كبيرة للجهاز المناعي ويتصرف بشكل ثابت في الجسم، مما يجعله مرشحًا جيدًا للدراسات المستقبلية، بما في ذلك علاج احتشاء عضلة القلب.

يخفف الثيموسين بيتا 4 بأمان من أعراض متلازمة جفاف العين الشديد

توفر قطرات العين المحتوية على الثيموسين بيتا 4 راحة كبيرة من أعراض متلازمة جفاف العين الحاد. أجرى سوسن وآخرون (2015) تجربة سريرية من المرحلة الثانية لاختبار قطرات العين المحتوية على الثيموسين بيتا 4 (المسماة RGN-259) في المرضى الذين يعانون من متلازمة جفاف العين الحاد، بما في ذلك المرضى الذين يعانون من جفاف العين بسبب مرض الطعم ضد المضيف (GVHD) [3]. استخدم المرضى القطرات ست مرات يوميًا لمدة 28 يومًا، ثم توقفوا عن العلاج لمدة 28 يومًا. في اليوم السادس والخمسين، أبلغ المرضى الذين استخدموا RGN-259 عن انخفاض بنسبة 35.11 تيرابايت في أعراض عدم الراحة في العين و59.11 تيرابايت في أعراض تلف سطح العين مقارنةً بالمجموعة التي استخدمت الدواء الوهمي. كما تحسنت أعراض أخرى مثل ثبات الدموع وحجم الدموع. لم يتم تحديد أي مشاكل تتعلق بالسلامة وكان العلاج جيد التحمل. تدعم هذه النتائج مدى ملاءمة RGN-259 كعلاج محتمل للأشخاص الذين يعانون من متلازمة جفاف العين الشديد.

يُظهر الثيموسين بيتا 4 هامش أمان واسعًا

يُظهر استخدام الثيموسين بيتا 4 عن طريق الوريد هامش أمان واسع في الأفراد الأصحاء. وفي دراسة أخرى، قام روف وآخرون (2010) باختبار الثيموسين بيتا 4 الاصطناعي على متطوعين أصحاء باستخدام أربع جرعات مختلفة عن طريق الوريد - 42 و140 و420 و420 و1260 ملغ [4]. وبعد التحقق من السلامة، قاموا بإعطاء نفس الجرعات مرة واحدة يوميًا لمدة 14 يومًا. كان العلاج جيد التحمل في كلتا المرحلتين. كانت أي آثار جانبية خفيفة إلى معتدلة ولم تكن هناك أي ردود فعل خطيرة. وازدادت طريقة عمل الدواء في الجسم (الحركية الدوائية) بما يتناسب مع الجرعة، وكان الوقت الذي يبقى فيه الدواء في الجسم أطول عند تناول جرعات أعلى. تدعم هذه النتائج إجراء المزيد من الدراسات على الثيموسين بيتا 4 في الحالات المرتبطة بضعف تدفق الدم، مثل السكتة الدماغية أو احتشاء عضلة القلب.

يسرع الثيموسين بيتا 4 من التئام قرحة الساق المزمنة

يسرع جل الثيموسين بيتا 4 الموضعي من التئام قرحة الساق. في المرحلة الثانية من التجارب السريرية التي أجريت في ثمانية مراكز في أوروبا، اختبر غوارنيرا وآخرون (2010) هلام الثيموسين بيتا 4 الموضعي (بما في ذلك الإصدار 0.03%) على 73 مريضًا يعانون من تقرحات الساق المزمنة الناجمة عن ضعف تدفق الدم (التقرحات الوريدية) [5]. تم استخدام العلاج جنبًا إلى جنب مع الرعاية القياسية مثل الضمادات الضاغطة وتنضير الجروح. أثبت هلام 0.03% أنه الأكثر فعالية: فقد شهد ما يقرب من 251 مريضًا من مرضى قرح الساق المزمنة التئام الجروح بشكل كامل في غضون ثلاثة أشهر، خاصةً لدى المصابين بقرح خفيفة إلى متوسطة. كان العلاج آمنًا ولم يلاحظ أي آثار جانبية خطيرة. تؤكد هذه التأثيرات العلاجية النتائج المخبرية السابقة بأن الثيموسين β4 يعزز تجدد الجلد عن طريق تحفيز حركة خلايا الجلد وإنتاج الكولاجين ونمو أوعية دموية جديدة.

دراسة عن متلازمة جفاف العين المعتدل تظهر فائدة جزئية

في تجربة سريرية من المرحلة الثانية باستخدام نموذج متخصص للإجهاد البيئي (بيئة مضبوطة مضبوطة، CAE™)، قام سوسن وأوسلر (2015) بفحص تأثير قطرات العين التي تحتوي على 0.1% ثيموسين بيتا 4 (RGN-259) على 72 بالغًا يعانون من متلازمة جفاف العين المعتدل إلى الشديد [6]. استمرت هذه الدراسة العشوائية العشوائية المزدوجة التعمية والمزدوجة التعمية والمضبوطة بالعلاج الوهمي في مركز واحد لمدة 28 يومًا وتضمنت ست زيارات مجدولة على مدار 32 يومًا. تم تعيين المشاركين عشوائيًا لتلقي RGN-259 أو العلاج الوهمي. لم تُظهر الأهداف الرئيسية للدراسة - تقليل الانزعاج في العين وتغير لون القرنية السفلي - أي تحسن ذي دلالة إحصائية في نقطة القياس المقررة في اليوم 29. ومع ذلك، كانت العديد من النتائج الأخرى إيجابية بالنسبة لمجموعة العلاج. ففي اليوم 28، انخفض الانزعاج الناجم عن التعرض لـ CAE™ في اليوم 28، انخفض الانزعاج الناجم عن التعرض لـ CAE™ بمقدار 27% مقارنةً بالعلاج الوهمي، وتحسنت صحة القرنية الوسطى والعلوية بشكل ملحوظ. كما تحسنت الأعراض الأخرى مثل احمرار العين وثبات الدموع وتتبع الأعراض اليومية. لم تكن هناك آثار ضارة مرتبطة بالدواء ولم تظهر تقييمات السلامة أي مشاكل أثناء اختبارات صحة العين المختلفة. على الرغم من عدم الوصول إلى نقاط النهاية الأولية في الوقت المحدد، إلا أن هذه النتائج تظهر أن الثيموسين β4 كان آمنًا وأظهر العديد من علامات الفائدة، مما يشير إلى الحاجة إلى إجراء دراسات أكبر وربما إعادة جدولة مقاييس النتائج.

ثيموسين بيتا 4 في علاج قرح القرنية المزمنة

في سلسلة حالات منفصلة للاستخدام الرحيم، قام دن وآخرون (2010) بدراسة أربعة مرضى تتراوح أعمارهم بين 47 و84 عامًا يعانون من قرح القرنية العصبية طويلة الأمد الناجمة عن حالات مثل الهربس النطاقي للعين ومرض السكري [7]. لم يظهر على هؤلاء المرضى أي تحسن بعد العلاجات التقليدية مثل المضادات الحيوية، المرطبات، قطرات الستيرويد أو العدسات الواقية. تم إعطاؤهم قطرات العين المحتوية على ثيموسين بيتا 4 (مقدمة من شركة RegeneRx للمستحضرات الصيدلانية الحيوية) أربع مرات في اليوم لمدة أربعة أسابيع. أظهرت النتائج تحسنًا فرديًا: في أحد المرضى، شُفيت آفة القرنية تمامًا في غضون 25 يومًا وظلت مغلقة حتى اليوم 56؛ وفي مريض آخر، حدث انخفاض كبير في حجم الآفة بحلول اليوم 28؛ وفي مريض ثالث، تأخر الشفاء ولكن بشكل تدريجي حتى اليوم 70؛ وفي مريض رابع، شُفيت الآفة بحلول اليوم 42 وظلت مغلقة. لم يبلغ أي من المرضى عن أي ألم أو آثار جانبية، وشهد جميعهم زيادة الراحة وانخفاض الاحمرار. من المعروف أن ثيموسين بيتا 4 يساعد على إصلاح أنسجة العين وتقليل الالتهاب وتنظيم الإنزيمات المشاركة في الشفاء، وتدعم هذه السلسلة الصغيرة من الدراسات إجراء المزيد من الأبحاث السريرية على إصابات القرنية التي يصعب علاجها.

يقلل الثيموسين بيتا 4 من وقت الشفاء

وقد أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات والبشر أن الثيموسين β4 يمكنه تسريع التئام الجروح وتقليل الوقت الذي تستغرقه الجروح لتلتئم تمامًا. في النماذج الحيوانية التي تستخدم جروحًا جلدية كاملة السُمك - مثل الجرذان العادية والفئران المصابة بالسكري والفئران المعالجة بالستيرويد والفئران المسنة - ساعد هذا المركب باستمرار على التئام الجروح بشكل أسرع [9]. في التجارب السريرية التي أجريت على المرضى الذين يعانون من القرح الوريدية وتقرحات الاستلقاء، كان أولئك الذين تلقوا الثيموسين β4 وشفوا أسرع بنحو شهر من أولئك الذين تلقوا دواءً وهميًا. وبينما نظرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات في سرعة التئام الجروح، ركزت الدراسات البشرية على الوقت الذي تستغرقه هذه الجروح للشفاء التام. يبدو أنه يعمل من خلال عدد من الآليات المشاركة في الشفاء، بما في ذلك تعزيز حركة الخلايا ومساعدة الخلايا الجذعية على إصلاح الأنسجة وتقليل الالتهاب وحماية الخلايا من التلف وربما تقليل خطر الإصابة بالعدوى. تشير هذه النتائج إلى أنه علاج متعدد الاستخدامات لكل من الجروح الطبيعية والجروح التي يصعب التئامها. ومع ذلك، لا تزال هناك حاجة إلى إجراء المزيد من الأبحاث لتأكيد فوائده، وتحديد أفضل جرعة وشكل، وتحديد المرضى الذين من المرجح أن يستفيدوا منه.

جل ثيموسين بيتا 4 في علاج قرح الساق الوريدية

ولاختبار استخدام الثيموسين بيتا 4 في قرحة الساق الوريدية، صمم غوارنيرا وآخرون (2007) دراسة أوروبية مضبوطة بعناية أجريت في 10 مستشفيات في إيطاليا وبولندا [10]. كانت الدراسة عبارة عن تجربة عشوائية مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم الوهمي مع ثلاث مجموعات جرعات تضم كل منها 24 مشاركاً وثلاث من المجموعات الأربع تلقت ثيموسين بيتا 4، كما تلقى جميع المشاركين الرعاية القياسية للجروح بما في ذلك الجوارب الضاغطة وتنضير الجروح. وضع المشاركون هلام ثيموسين بيتا 4 أو هلام وهمي على قرحهم لمدة 84 يومًا، وأجريت متابعة بعد 14 يومًا أخرى. قام الباحثون بقياس عدد القرحات التي شفيت تمامًا بحلول اليوم 84 والمدة التي استغرقتها في المتوسط للشفاء. كما راقبوا أيضًا السلامة عن كثب من خلال فحص مستويات الثيموسين β4 في الدم وإجراء فحوصات معملية أسبوعية. في وقت إعداد هذا التقرير، كانت الدراسة لا تزال مستمرة، حيث تم إدراج 21 شخصًا في المجموعة الأولى (أقل جرعة). تضمنت نقاط القوة في الدراسة تجربة صارمة معماة ومراقبة دقيقة وقياس دقيق لحجم الجرح. ومع ذلك، تضمنت القيود صغر حجم العينة الإجمالي البالغ 72 شخصًا ونقص بيانات النتائج في هذا الوقت.

الفوائد الواسعة للثيموسين β4 في التئام الجلد

تساعد الثيموزين β4 على التئام الجروح الجلدية وتجديد الأنسجة. في مراجعة شاملة أجراها كلاينمان وسوسن (2016)، تم تلخيص كل من الدراسات المختبرية والدراسات التي أُجريت على البشر بشأن تأثير التيموزين β4 على التئام الجلد [8]. يوجد هذا الببتيد بشكل طبيعي في الأنسجة البشرية والصفائح الدموية، وقد تم اختباره بأشكال مختلفة — مثل الجل الموضعي والحقن والإصدارات الاصطناعية أو الثنائية — على كل من الحيوانات والبشر. في النماذج الحيوانية، ساعدت الثيموسين β4 بشكل متسق في تسريع التئام الجروح، حتى في الحالات الصعبة، مثل الشيخوخة، ومرض السكري، واستخدام الستيرويدات، أو ضعف الدورة الدموية. كما ساعدت على نمو الأوعية الدموية، وحركة خلايا الجلد، وترتيب بنية الكولاجين، مع تقليل الندبات في الوقت نفسه. وفي النماذج التي تعاني من تدفق دم محدود، حسّنت أيضًا من بقاء رقائق الجلد على قيد الحياة والتعافي من نقص التروية في الأطراف، خاصةً عند استخدامها مع أنظمة الإطلاق البطيء. أظهرت الدراسات التي أُجريت على الحيوانات أن معدلات الشفاء كانت أعلى قليلاً في حالة الأشكال الثنائية (المزدوجة) للببتيد مقارنةً بالمونومر العادي.

لم تجد دراسات السلامة المبكرة على الإنسان أي آثار جانبية كبيرة أو مستويات قابلة للقياس من الدواء في الدم بعد الاستخدام الموضعي. أظهرت ثلاث دراسات صغيرة في المرحلة الثانية على الأشخاص الذين يعانون من جروح مزمنة مثل قرح الفراش والقروح الوريدية والفقاع شفاء أسرع باستخدام المواد الهلامية التي تحتوي على 0.02-0.03% ثيموسين بيتا 4، خاصة بين الأسبوعين 4 و9 من العلاج [8]. لم تكن الجرعات الأعلى أو الأقل فعالة، مما يؤكد أهمية الجرعات المثلى. يعمل الببتيد بعدة طرق: فهو يحمي الخلايا عن طريق الحد من الالتهاب والحد من تلف الخلايا والتحكم في الجزيئات الضارة؛ ويعزز الإصلاح عن طريق مساعدة خلايا الجلد والأوعية الدموية على الحركة والنمو؛ وقد يعزز التجديد عن طريق تنشيط الخلايا الجذعية وبصيلات الشعر. وترتبط هذه التأثيرات بأجزاء محددة من الببتيد ومسارات إشارات الخلايا المختلفة، بما في ذلك تلك التي تشمل مستقبلات ATP، وPI3K/AKT وبروتينات الصدمة الحرارية.

في الممارسة العملية، يبدو أن استخدام هلام 0.02-0.03% مرة واحدة يوميًا لمدة 8 إلى 12 أسبوعًا هو نهج واعد للجروح المزمنة. وقد ثبت أن الثيموسين بيتا 4 آمن في حوالي 200 مريض في دراسات المرحلتين الأولى والثانية، وحتى في الدراسات التي أجريت بجرعات عالية عن طريق الوريد، لم يتم الإبلاغ عن أي آثار جانبية خطيرة [8]. على الرغم من أن الثيموسين بيتا 4 قد يعزز هجرة الخلايا ونمو الأوعية الدموية، وهي سمات ترتبط أحيانًا بتطور السرطان، لم يلاحظ أي تأثيرات معززة للأورام في الدراسات الجلدية، بل إن بعض الأدلة تشير إلى وجود تأثير مضاد للأورام في بعض أنواع السرطان، مثل الورم النقوي المتعدد. وخلصت المراجعة إلى أن الأبحاث المستقبلية يجب أن تهدف إلى تكييف الجرعة وفقًا لنوع الجرح، وتحديد عمل الببتيد على المستوى الجزيئي بشكل أفضل، واختبار نسخ أكثر تقدمًا، مثل الأشكال الثنائية أو الأجزاء النشطة، في دراسات بشرية أكبر [8].

الثيموسين بيتا 4 في انحلال البشرة الفقاعي (EB)

أظهر الثيموسين β4 إمكانات علاجية في علاج الفُقاع والإصابات الجلدية الشديدة الأخرى. كما أظهر إمكانات في علاج الإصابات الجلدية الشديدة مثل الفقاع، وهي حالة وراثية نادرة تسبب هشاشة الجلد وتقرحات متكررة. هذه الحالة مؤلمة وتزيد من خطر الإصابة بالعدوى والندبات والإعاقة وحتى سرطان الجلد. في الوقت الحالي، يعد العلاج داعمًا بشكل أساسي ويوفر راحة محدودة [11]. وهو عبارة عن ببتيد صغير يوجد بشكل طبيعي في معظم الأنسجة والسوائل، بما في ذلك سوائل الجروح، ويدعم مجموعة واسعة من عمليات الشفاء. فهو يساعد على تقليل الالتهاب ويمنع موت الخلايا ويحفز تكوين الأوعية الدموية ويقلل من تكون الندبات وقد يحمي من العدوى.

وتؤدي مناطق مختلفة من الببتيد أدوارًا محددة. على سبيل المثال، تساعد بعض الأجزاء على الحد من الالتهاب والتليف، بينما تساعد أجزاء أخرى الخلايا على البقاء على قيد الحياة، أو تعزيز حركة الخلايا، أو تحفيز تكوين أوعية دموية جديدة أو تعزيز إصلاح أنسجة القلب. من حيث الآليات، فهو يساعد على تقليل الالتهاب عن طريق منع بعض الإشارات الخلوية مثل NF-κB، ويحمي خلايا الجلد من التلف، ويزيد من توصيل المغذيات عن طريق تحفيز تكوين أوعية دموية جديدة، ويحسن هجرة خلايا الجلد وترابطها، ويقلل من التندب عن طريق تحسين طريقة ترسب الكولاجين في الجلد. كما أن له خصائص مضادة للميكروبات ومضادات الأكسدة التي يمكن أن تساعد في منع العدوى وتلف الإجهاد التأكسدي [11].

تم اختبار ثلاث جرعات موضعية في المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الوبائي في دراسة المرحلة الثانية مع حوالي 30 مشاركًا. على الرغم من عدم تحقيق الهدف النهائي المتمثل في الشفاء الكامل بحلول اليوم 56، إلا أن المجموعة التي تلقت ثيموسين بيتا 4 أظهرت مناطق جرح أصغر في اليوم 14 مقارنة بالمجموعة التي تلقت العلاج الوهمي. لم تعد إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) تشترط الإغلاق الكامل للجروح كنتيجة أولية في دراسات علاج التهاب الكبد الوبائي، مما يعني أن التحسن الجزئي لا يزال يحتسب. إن قدرة ثيموسين بيتا 4 على تقليل الألم وتحسين الشفاء وتسهيل الرعاية تجعله مرشحاً مناسباً لعلاج التهاب الكبد الفيروسي، خاصةً أن العلاجات الجينية الأحدث لا تزال معقدة ومكلفة. وفي جميع الدراسات الجلدية التي أجريت حتى الآن، أظهر هذا العلاج سلامة مواتية حتى لدى كبار السن ومرضى السكري ومرضى التهاب الكبد الوبائي [11].

الفوائد الصحية المحتملة الأخرى المستندة إلى الدراسات التي أجريت على الحيوانات

يحسن التحكم في نسبة السكر في الدم وحساسية الأنسولين

في الفئران المصابة بداء السكري، يحسن الثيموسين β4 من تنظيم مستوى الجلوكوز في الدم ويزيد من حساسية الأنسولين في الأنسجة العضلية. في دراسة أجراها تشو وآخرون (2012)، قام الباحثون بإعطاء جرعات يومية من الثيموسين بيتا 4 للفئران المصابة بداء السكري لمدة 12 أسبوعًا لمعرفة ما إذا كان يساعد في تنظيم مستويات السكر في الدم [12]. وقد عولجت الفئران المصابة بداء السكري (سلالة خاصة تدعى KK Cg-Ay/J) بجرعة 100 نانوغرام من الثيموسين β4 لكل 10 غرام من وزن الجسم عن طريق الحقن. بالمقارنة مع الفئران المصابة بالسكري غير المعالجة، كان أداء الفئران التي أعطيت الثيموسين بيتا 4 أفضل في اختبارات تحمل الجلوكوز، وكان لديها مستويات أقل من HbA1c (علامة طويلة الأجل لسكر الدم)، وانخفاض مستويات الدهون الثلاثية وارتفاع مستويات الأديبونيكتين (هرمون يساعد على زيادة حساسية الجسم للأنسولين). والأهم من ذلك، فقد حسّن أيضًا من استجابة خلايا العضلات للأنسولين من خلال تعزيز إشارة تسمى AKT الفسفورية. لم تُلاحظ هذه التأثيرات في الفئران السليمة، مما يشير إلى أنه يعمل بشكل خاص في سياق مرض السكري.

يستعيد تدفق الدم ووظيفة الأعصاب في الاعتلال العصبي السكري

يعمل الثيموسين بيتا 4 على إصلاح الأوعية الدقيقة التالفة وتحسين وظيفة الأعصاب في نماذج الاعتلال العصبي السكري. قام وانغ وآخرون (2012) باختبار الثيموسين β4 على الفئران المصابة بداء السكري من النوع الثاني التي أصيبت باعتلال الأعصاب السكري (تلف الأعصاب الناجم عن ارتفاع مستويات السكر في الدم) [13]. وقد ساعد في استعادة تدفق الدم وكثافة الأوعية الدموية في العصب الوركي، وهو العصب الرئيسي في الساق. كما حسّن وظيفة هذه الأعصاب. في الأعصاب المصابة بالسكري، زاد من مستويات بروتين الشفاء المسمى أنجيوبويتين-1 (Angiopoietin-1) وانخفضت مستويات أنجيوبويتين-2 (Ang2)، الذي يرتبط بتلف الأوعية الدموية. وقد لوحظت هذه التغيرات في الخلايا المبطنة للأوعية الدموية وفي خلايا شوان التي تدعم صحة الأعصاب. وفي الاختبارات المعملية باستخدام الخلايا البشرية، ساعد أيضًا في حماية نمو الأوعية الدموية في ظل ظروف ارتفاع السكر. وعموماً، يبدو أن هذه الفوائد تعمل من خلال مسار PI3K/AKT، الذي يساعد في الحفاظ على استقرار الأوعية الدموية ووظيفتها، وهو أمر مهم لإصلاح تلف الأعصاب في مرض السكري.

ينعش خلايا الأوعية الدموية من مرضى السكري

يستعيد الثيموسين بيتا 4 الوظائف الخلوية الرئيسية في الخلايا البطانية الوعائية التالفة لدى مرضى السكري. سو وآخرون. (2022) كيف يؤثر الثيموسين بيتا 4 على الخلايا الوعائية المنتجة من الخلايا الجذعية المأخوذة من مرضى السكري [14]. لا تعمل هذه الخلايا المزروعة في المختبر (التي تسمى dia-hiPSC-EC) بشكل جيد في العادة. وبعد إعطاء 600 نانوغرام/مل من الثيموسين بيتا 4، أظهرت هذه الخلايا قدرة أفضل على البقاء على قيد الحياة ونمو أسرع وتباطؤ في الشيخوخة. كما أنها أنتجت أيضًا عددًا أقل من البروتينات الضارة، مثل الإندوثيلين-1 (ET-1)، الذي يمكن أن يسبب تضيق الأوعية، وبروتين MMP-1، الذي يكسر الأنسجة. لم يُصلح هذا الأمر كل شيء - فهو لم يستعيد مستويات الطاقة الخلوية أو بعض الاختلالات الأخرى - لكنه ساعد في عدة طرق مهمة. عندما زُرعت هذه الخلايا المعالجة في فئران مصابة بداء السكري من النوع الذي يعاني من ضعف الدورة الدموية في أرجلها، تحسن تدفق الدم في الأرجل بشكل ملحوظ. وخلص الباحثون إلى أن هذا الأمر عزز قدرات هذه الخلايا المشتقة من المرضى على البقاء على قيد الحياة والشفاء من خلال تنشيط إشارات AKT وتقليل العوامل الالتهابية الضارة.

يحسن من تجدد الجلد لدى الفئران المصابة بالسكري والمسنين

يعمل الثيموسين بيتا 4 على تسريع شفاء الجلد لدى الفئران المصابة بداء السكري والفئران الأكبر سنًا، حتى عند إعطائه كببتيد قصير. في دراسة أجراها فيلب وآخرون (2003)، اختبر الباحثون الثيموسين بيتا 4 على الفئران المصابة بداء السكري (db/db) والفئران الأكبر سنًا (بعمر 26 شهرًا) التي كانت تعاني من جروح جلدية عميقة [15]. وكان الهدف من ذلك هو معرفة ما إذا كان يمكن أن يساعد هذه الجروح على الشفاء بشكل أسرع. تم تطبيق العلاج موضعيًا باستخدام محلول PBS أو هيدروجيل. في الفئران المصابة بداء السكري، أدى ذلك إلى تحسين انكماش الجرح (تقليل حجم الجرح) وزيادة إنتاج الكولاجين الذي يساعد على إعادة بناء الجلد. في جميع الفئران المصابة بداء السكري، لوحظت تغطية كاملة للجلد بحلول اليوم الثامن، لذلك كان هناك اختلاف بسيط في هجرة الخلايا الكيراتينية (خلايا الجلد). في الفئران الأكبر سنًا، التي تلتئم بشكل طبيعي بشكل أبطأ، ساعد الثيموسين β4 بشكل كبير - فقد سرّع من انغلاق الجرح وحسّن حركة الخلايا الكيراتينية نحو الجرح وزاد من تقلص الجرح ومستويات الكولاجين. والأهم من ذلك أن نوع التركيبة (PBS أو هيدروجيل) لم يؤثر على النتائج - كلاهما كان له نفس التأثير. لاختبار ما إذا كان جزء أصغر من جزيء الثيموسين β4 يمكن أن يعمل بمفرده، استخدم الباحثون جزءًا قصيرًا يتكون من سبعة أحماض أمينية تسمى LKKTETQ. وفي الفئران الأكبر سناً، عمل هذا الببتيد الصغير بنفس فعالية جزيء الثيموسين بيتا 4 الكامل، مما يدل على أن التأثير العلاجي الرئيسي يأتي من هذا الجزء بالتحديد، والذي يساعد في حركة الخلايا وإعادة تشكيل الكولاجين من خلال الهيكل الخلوي الأكتين.

يعزز شفاء حروق السكري

يعزز الثيموسين β4 التئام حروق الجلد لدى مرضى السكري عن طريق تحسين الدورة الدموية وتقليل الالتهاب. قام كيم وكوون (2014) بدراسة الثيموسين بيتا 4 على الفئران المصابة بداء السكري والحروق الجلدية الشديدة. تم إحداث الحروق بالماء الساخن وغطت مساحة 10 ملم [16]. تم حقن الثيموسين بالقرب من الجرح بجرعة 5 مجم/كجم مرتين في الأسبوع لمدة أسبوعين. بالمقارنة مع الفئران غير المعالجة، شفيت الفئران التي تلقت الثيموسين β4 بشكل أسرع، وأنتجت المزيد من الأنسجة الجديدة (النسيج الحبيبي) وكان نمو الأوعية الدموية في منطقة الجرح أفضل. بالإضافة إلى ذلك، فقد قلل من مستويات بروتين يسمى RAGE، والذي غالبًا ما يوجد بمستويات عالية لدى مرضى السكري ويساهم في الالتهاب المزمن وضعف التئام الجروح. من خلال خفض مستويات بروتين RAGE، يمكن أن يقلل من الالتهاب الضار ويساعد على استعادة تدفق الدم الطبيعي، وهو أمر ضروري لنجاح التئام الجلد المصاب بالسكري.

يوضح فوائد واسعة النطاق في التئام الجروح في العديد من الحالات

وقد أظهر الثيموسين بيتا 4 خصائص قوية لالتئام الجروح في عدد من الحالات، بما في ذلك الحروق وجروح السكري وتقرحات الساق الوريدية وتقرحات الفراش والأمراض الجلدية النادرة مثل الفقاع، مع سلامة ممتازة في كل من الدراسات الحيوانية والبشرية. جاو وآخرون. (2022) عددًا من الدراسات ووجدوا أن التركيزات الموضعية التي تتراوح بين 0.02 و0.03% كانت الأكثر فعالية والأفضل تحملاً [17]. وهو موجود بشكل طبيعي في الصفائح الدموية وسوائل الجروح، حيث يقلل من الالتهاب ويحفز تكوين أوعية دموية جديدة ويعزز هجرة خلايا الجلد ويقلل من تكون الندبات. في نماذج الحروق في القوارض، أدى الحقن تحت الجلد (30 ملغم/كغم مرتين أسبوعيًا) إلى تسريع الشفاء بشكل كبير، خاصة عندما يقترن بعوامل نمو أخرى مثل عامل النمو bFGF. في جروح الفئران المسنة المصابة بداء السكري، أدى التطبيق الموضعي للثيموسين بيتا 4 بنسبة 0.01-0.031 تيرابايت 21T إلى تحسين نمو الجلد ونمو الأوعية الدموية وتقليل الالتهاب. أظهرت التجارب السريرية أن 0.02% من الثيموسين بيتا 4 الموضعي سرّع من شفاء قرحة الاستلقاء بين أربعة وتسعة أسابيع (المرحلة الثانية، 72 مشاركاً)، وأدى 0.03% إلى إغلاق الجرح بشكل كامل لدى 33.3% المرضى الذين يعانون من قرحة الساق الوريدية مقارنة بـ 17.6% في مجموعة الدواء الوهمي. في مرضى التهاب الساق الوريدي، أظهرت جميع الجرعات التي تم اختبارها (0.01%-0.10%) علامات الشفاء، على الرغم من أن قيود حجم العينة حالت دون الدلالة الإحصائية.

من حيث آلية العمل، تعمل هذه المادة في جميع مراحل الشفاء - في المرحلة المبكرة عن طريق تثبيت الجلطات وتقليل الضرر التأكسدي (ROS، NO)؛ وفي مرحلة النمو عن طريق تحفيز تولد الأوعية الدموية عبر VEGF وPI3K/AKT والمسارات ذات الصلة؛ وفي المرحلة النهائية عن طريق استعادة حاجز الجلد ومنع تراكم الكولاجين أو الخلايا الليفية المفرط. وعلى عكس عوامل النمو الأخرى، يمكن لهذه المادة أن تنتشر عبر الأنسجة وتعزز الاستجابات الطبيعية للشفاء دون إجبار نمو الخلايا غير الضروري. أشار غاو وآخرون أيضًا إلى طرق الإعطاء والسلامة: في حين أن الثيموسين بيتا 4 الذي يُعطى عن طريق الوريد له نصف عمر قصير (حوالي 2.1 ساعة)، يمكن للأنظمة المتقدمة مثل إسفنج الكولاجين-شيتوزان والمواد الهلامية الإيثوسومية أن تطيل من تأثيره. تعطي المواد الهلامية الموضعية من 0.02-0.03% أفضل النتائج، ولكن بما أن تأثيره له طبيعة منحنى جرسي، فقد لا تكون الجرعات الأعلى أفضل. لم يتم إثبات أي مشاكل تتعلق بالسلامة حتى مع الجرعات العالية عن طريق الوريد (حتى 1260 ملغ) لدى الأشخاص الأصحاء، ولكن يُنصح بتوخي الحذر لدى الأشخاص المصابين بالسرطان النشط بسبب خصائصه المحفزة للنمو. بالنسبة للجروح المزمنة، يوصي المؤلفون باستخدام 0.02-0.03% ثيموسين بيتا 4 موضعيًا في شكل تركيبات بطيئة الإطلاق تتكيف مع تواتر تغيير الضمادات [17].

إصلاح الأعصاب في الاعتلال العصبي السكري

يستعيد الثيموسين β4 تدفق الدم ووظيفة العصب من خلال تنشيط مسار إشارات الأنجيوبويتين-1/ربط 2. قام وانغ وآخرون (2019) باختبار الثيموسين بيتا 4 على الفئران المصابة بداء السكري وتلف الأعصاب (الاعتلال العصبي المحيطي السكري) [18]. بعد أربعة أسابيع من العلاج، أدى ذلك إلى تحسين التوصيل العصبي وحساسية درجة الحرارة، وزيادة عدد الأوعية الدموية الصغيرة في العصب الوركي واستعادة الحواجز العصبية الواقية. عندما قام الباحثون بحجب مستقبلات Tie2، وهو بروتين يتعاون مع بروتين أنجيوبويتين-1 (Ang1)، توقف العلاج، مما يدل على أن مسار Ang1/Tie2 ضروري لتأثيره في إصلاح الأعصاب.

إصلاح الأعصاب دون خفض مستويات السكر في الدم

وبالإضافة إلى ذلك، فإن العلاج طويل الأمد بالثيموسين بيتا 4 يعزز تجدد الأعصاب دون التأثير على مستويات الجلوكوز في الدم. وفي دراسة منفصلة مدتها 16 أسبوعًا، أظهر وانغ وآخرون (2015) أنه على الرغم من أن الثيموسين بيتا 4 لم يخفض مستويات السكر في الدم، إلا أنه حسّن التوصيل العصبي والإحساس واستعاد البنية العصبية السليمة (حجم المحور العصبي والمايلين) [19]. وفي الاختبارات المعملية، ساعد الخلايا العصبية على تطوير فروع أطول (النتوءات العصبية)، واختفى هذا التأثير عندما تم حجب Tie2 مما يدل مرة أخرى على أهمية مسار Ang1/Tie2. تؤكد هذه الدراسات أنه يمكن أن يساعد في إصلاح تلف الأعصاب الناجم عن داء السكري من خلال تحسين إمدادات الدم وبنية الأعصاب، حتى عندما تبقى مستويات الجلوكوز في الدم دون تغيير.

يحسن التئام العظام والقوة الهيكلية لدى الفئران

يعمل الثيموسين β4 على تعزيز تجديد العظام وتحسين ترميم الأربطة وتخفيف فقدان العظام في حالات الالتهاب. في دراسة أجريت على الفئران، بحث برادي وآخرون (2014) في كيفية تأثير الثيموسين بيتا 4 على التئام العظام بعد جراحة الساق (الشظية) [20]. تلقت الفئران إما محلول ملحي أو ثيموسين بيتا 4 بجرعة 6 ملغم/كغم حقن في الجسم. في اليوم الواحد والعشرين، كانت العظام في المجموعة المعالجة بالثيموسين بيتا 4 في اليوم 21، أقوى 41% من حيث قوة الكسر و25% أكثر صلابة من المجموعة الضابطة، مما يدل على التئام أقوى وأفضل جودة. أظهر التصوير 18% عظامًا أكثر تمعدنًا حديثة التكوين و26% عظامًا أكثر تمعدنًا (ناضجة). ومن المثير للاهتمام أن النسيج الملتئم (المسمى الكالس) كان 23% أصغر حجماً، مع 47% عظاماً قديمة أقل و31% عظاماً إسفنجية جديدة أكثر، مما يشير إلى إعادة تشكيل العظام بشكل أفضل. وبشكل عام، ساعد ذلك على التئام العظم بشكل أسرع وأصبح أقوى هيكلياً وأكثر كفاءة.

يحسن التئام الأربطة والقوة الميكانيكية

يعزز الثيموسين بيتا 4 من ترميم الأربطة ويزيد من قوة الشد للأنسجة الملتئمة. قام شو وآخرون (2013) بدراسة على فئران مصابة بقطع الرباط الجانبي الإنسي (MCL) جراحيًا، وهو الرباط الرئيسي المثبت للركبة [21]. وقاموا بوضع كمية صغيرة من الجل الذي يحتوي على 1 ميكروغرام فقط من الثيموسين بيتا 4 مباشرة في مكان الإصابة. بعد أربعة أسابيع، كان لدى الأربطة التي تم إصلاحها في مجموعة الثيموسين بيتا 4 بنية كولاجين أفضل - كانت أكثر تنظيماً وأليافها أكثر سمكاً وقوة. تعني هذه التغييرات أن الأربطة كانت أقوى ميكانيكياً أثناء الاختبار. ويتسق هذا التحسن مع الدور المعروف للثيموسين بيتا 4 في تعزيز حركة الخلايا ونمو الأوعية الدموية الجديدة وإنتاج الكولاجين، وكلها عوامل تعزز التئام الأربطة بشكل أفضل.

يقلل من الالتهاب وفقدان العظام في نماذج أمراض اللثة

يقلل الثيموسين بيتا 4 من الالتهاب ويحمي العظام عن طريق تثبيط الارتشاف المفرط للعظام. قام لي وآخرون (2016) بدراسة تأثيرات الثيموسين بيتا 4 على الخلايا المشاركة في التهاب اللثة وفقدان العظام [22]. في خلايا الأربطة اللثوية البشرية المجهدة (PDLCs) المعرضة لبيروكسيد الهيدروجين، انخفضت مستويات الثيموسين بيتا 4 بشكل طبيعي. وعندما أُضيف الثيموسين بيتا 4 الإضافي، قلل من الالتهاب عن طريق خفض مستويات المواد الضارة مثل أكسيد النيتريك والبروستاغلاندين (PGE₂) والعديد من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (بما في ذلك أعضاء من عائلة TNF-α و IL). كما أنه يصحح نسبة RANKL/OPG، وهو أمر ضروري للتحكم في فقدان كتلة العظام.

وفي خلايا النخاع العظمي للفأر التي تم تحفيزها لتصبح خلايا ممتصة للعظام (الخلايا الآكلة للعظام)، قام الثيموسين β4 بمنع تكوينها وأوقف عمل الجينات المسؤولة عن انهيار العظام. ومن الناحية الميكانيكية، فقد قام بتثبيط المسارات الرئيسية (MAPK وNF-κB) المشاركة في الالتهاب وفقدان العظام. وبالإضافة إلى ذلك، أثر مسار إشارات Wnt5a على عمل الثيموسين β4 - فقد عزز حجب Wnt5a عمل الثيموسين β4، بينما أدت إضافة ببتيد Wnt5a إلى إضعافه. وهذا يشير إلى أنه يعمل من خلال تفاعلات إشارات الخلايا المعقدة لحماية العظام وتقليل الالتهاب.

يدعم نمو الجنين وتطور أعضائه خلال فترة الحمل

يعزز الثيموسين β4 نمو الجنين وتطور أعضائه أثناء الحمل. في دراسة أجريت على الفئران الحوامل، أعطتها فاء وآخرون (2021) 6 ملغم/كغم من الثيموسين β4 عن طريق الحقن في اليومين 14 و17 من الحمل [23]. كان لدى الفئران الصغيرة المولودة لأمهات معالجات نمو أكبر وأعضاء أكثر تطورًا - بما في ذلك الرئتين والقلب والكليتين والدماغ (القشرة الدماغية) والمخطط الظهري - مقارنة بالمجموعة الضابطة. تشير هذه النتائج إلى أنه يساعد على تسريع تكوين الأعضاء ونموها، ربما عن طريق تحسين تكوين الأوعية الدموية (تكوين الأوعية الدموية) وحركة الخلايا وتمايز الخلايا، مما قد يكون مفيدًا في حالات الولادة المبكرة أو تأخر النمو.

يقلل من الوفيات والالتهابات في نماذج الإنتان الحاد

يقلل الثيموسين بيتا 4 من الوفيات والالتهاب الجهازي بعد الإنتان الحاد. قام بادامشيان وآخرون (2003) بدراسة نموذج القوارض للإنتان باستخدام محفز قوي للاستجابة المناعية (LPS) [24]. بعد التعرض لـ LPS، كان لدى الحيوانات مستويات أقل من الثيموسين بيتا 4، وهو ما لوحظ أيضًا لدى المتطوعين والمرضى الذين يعانون من صدمة إنتانية، مما يشير إلى أن الجسم يستهلك الثيموسين بيتا 4 أثناء الالتهاب. أظهرت الفئران التي أُعطيت 100 ميكروغرام من الثيموسين بيتا 4 عند 0 و2 و4 ساعات بعد حقن LPS معدلات وفيات أقل ومستويات أقل من الإشارات الالتهابية مثل IL-1β و6 كيتو- PGF1α. وهذا يشير إلى أنه يساعد على تهدئة الاستجابة المناعية المفرطة وقد يحمي من الالتهاب المميت.

تقليل تندب الرئة واستعادة وظائف الرئة في حالات التليف الرئوي

في نموذج تليف الرئة، يقلل الثيموسين β4 من تندب الرئة ويحسن وظيفة الجهاز التنفسي. وفي نموذج إصابة الرئة الناجمة عن التليف الرئوي، قام يو وآخرون (2025) بإعطاء الثيموسين β4 البشري المؤتلف (rhTβ4) للفئران لاستنشاقه في المراحل المبكرة أو المتوسطة أو المتأخرة من إصابة الرئة [25]. في جميع الحالات، أدى العلاج بالثيموسين β4 إلى تقليل تندب الرئة وانخفاض مستويات الكولاجين وتحسين وظائف الرئة. وأظهرت الدراسات المخبرية أنه يبطئ نمو وحركة الخلايا المكونة للندوب (الخلايا الليفية)، ويمنع التغيرات الضارة في خلايا بطانة الرئة ويتحكم في TGF-β1، وهو جزيء رئيسي في التليف. وهذا يدل على أنه يعمل على مراحل متعددة لحماية بنية الرئة ووظائفها.

يحمي القلب والرئتين في حالة ارتفاع ضغط الدم الرئوي

وعلاوة على ذلك، يحمي الثيموسين β4 كلاً من القلب والرئتين في نماذج ارتفاع ضغط الدم الرئوي. في الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم الرئوي الناجم عن مركب سام (أحادي الكروتالين)، وجد وي وآخرون (2014) أنه يقلل من ضغط الدم الرئوي ويقلل من تضخم الجانب الأيمن من القلب (تضخم البطين الأيمن) [26]. وقد أظهرت الاختبارات الجزيئية أنه يؤثر على مسار إشارات Notch3-Col3A1-CTGF، الذي يشارك في إعادة تشكيل الأوعية الدموية والأنسجة. تشير هذه النتائج إلى قدرة الثيموسين بيتا 4 على حماية القلب والرئتين من خلال تخفيف التغيرات الضارة في الأوعية الدموية.

يعزز الشفاء متعدد الأعضاء مع مستوى عالٍ من السلامة

يعزز الثيموسين بيتا 4 الشفاء وحماية الأعضاء في أنظمة متعددة مع وجود ملف أمان مواتٍ. وقد أجرى فيلب وكلاينمان (2010) مراجعة شاملة أظهرت أن الثيموسين بيتا 4 يعزز الشفاء وحماية أعضاء متعددة دون آثار جانبية كبيرة [27]. في حالة العينين، ساعد التطبيق الموضعي بجرعة 5 ميكروغرام في 5 ميكرولتر مرتين يوميًا على التئام حروق القرنية بشكل أسرع ولم يتسبب في نمو غير مرغوب فيه للأوعية الدموية الجديدة. أما بالنسبة للجلد، فقد حسّن التئام الجروح لدى الحيوانات المصابة بالسكري والمسنين من خلال تعزيز حركة خلايا الجلد وإنتاج الكولاجين ونمو أوعية دموية جديدة. كما ساعد أيضًا في إعادة نمو الشعر عن طريق تنشيط بصيلات الشعر. في القلب، تم اختباره في كل من النماذج الحيوانية الصغيرة (الفئران التي أُعطيت 400 نانوغرام) والكبيرة (الخنازير التي أُعطيت 15 ملغ) وأظهر تأثيرات وقائية عن طريق الحد من تلف الأنسجة وزيادة بقاء خلايا القلب على قيد الحياة وتقليل التندب بعد الإصابة. في نماذج تعفن الدم (الناجم عن LPS)، قلل من الالتهاب الضار وزاد من معدلات البقاء على قيد الحياة. أما في الدماغ والجهاز العصبي المركزي، فقد ساعد في حماية الخلايا العصبية من التلف وعزز نمو الخلايا قليلة التغصن، وهي الخلايا التي تشكل المايلين - الطبقة الواقية حول الألياف العصبية. من الناحية الميكانيكية، يعمل الثيموسين β4 عن طريق منع الجزيئات الالتهابية، وإيقاف الإنزيمات المهلكة للأنسجة (MMPs)، وموازنة إشارات البقاء الرئيسية، مثل NF-κB وAkt، وتحفيز نشاط الخلايا الجذعية لإصلاح الأنسجة. والأهم من ذلك، لم تُظهر دراسات السلامة التي أجريت على الفئران والقرود أي آثار ضارة حتى عند تناول جرعات عالية (250 ملغم/كغم)، مما يشير إلى هامش أمان كبير وإمكانية كبيرة للاستخدام على البشر [27].

يمنع تلف الرئة أثناء إعادة ضخ الأبهر

يمنع الثيموسين β4 إصابة الرئة الناجمة عن إعادة ضخ الدم بعد انسداد الأبهر. في نموذج للإصابة بنقص التروية الأبهرية، قام يامان وآخرون (2019) بإعطاء الثيموسين بيتا 4 للجرذان قبل ساعة واحدة من انسداد الأبهر أو قبل 15 دقيقة من استعادة تدفق الدم [28]. وقد نجحت استراتيجيتا التوقيت بنفس القدر. فقد قلل من الإجهاد التأكسدي، وقلل من السيتوكينات الالتهابية، وحسّن مستويات مضادات الأكسدة في الرئتين والدم، وقلل من تلف الأنسجة. تشير هذه النتائج إلى أنه فعال في الوقاية من تلف الرئة الحاد الناجم عن انقطاع تدفق الدم، خاصة أثناء الجراحة أو الصدمة.

يقلل من تندب المريء بعد الجراحة

يخفف جل الثيموسين بيتا 4 الموضعي من صعوبات البلع بعد جراحة المريء. في دراسة أجراها وانغ وآخرون (2019)، خضع ثمانية خنازير لعملية جراحية لإزالة البطانة الداخلية للمريء (جراحة حول المريء)، والتي عادة ما تسبب تضيقات [29]. عولجت أربعة خنازير بجل موضعي يحتوي على الثيموسين بيتا 4 وأربعة خنازير لم تعالج. وقد أصيبت جميعها بتضيقات، ولكن في تلك التي تلقت الثيموسين بيتا 4، كانت التضيقات أقل حدة، وتطلبت عمليات أقل بالبالون لإعادة فتح المريء (p = 0.002) وشفيت بشكل أسرع (p = 0.012). يعتقد الباحثون أن هذا نجح عن طريق تقليل النسيج الندبي وتعزيز حركة الخلايا والشفاء، مما يقلل من تراكم الكولاجين السميك الذي يسبب التضيقات. لم يتم الإبلاغ عن أي آثار جانبية.

يحافظ على بنية الأوعية الدموية ويمنع تمدد الأوعية الدموية الأبهرية

يحمي الثيموسين بيتا 4 سلامة الأوعية الدموية ويساعد على منع تطور تمدد الأوعية الدموية الأبهرية. قام مونشو وآخرون (2021) بدراسة الفئران التي تفتقر إلى الثيموسين بيتا 4 ووجدوا أن جدران الأوعية الدموية لديها أضعف وكانت أكثر عرضة للإصابة بتمدد الأوعية الدموية الأبهري، خاصة بعد التعرض للأنجيوتنسين 2 [30]. وبدون الثيموسين بيتا 4، تغيرت خلايا جدار الأوعية الدموية (VSMCs) إلى نوع أكثر ضررًا مما تسبب في حدوث تندبات. ويرجع ذلك إلى إعادة التدوير المفرط لمستقبل يسمى PDGFRβ، والذي يتحكم فيه عادةً الثيموسين β4. وعندما استخدم الباحثون عقار إيماتينيب، وهو دواء يمنع PDGFRβ، قلل هذا من الضرر في الفئران التي تفتقر إلى الثيموسين β4. وأظهر ذلك أن الثيموسين β4 يساعد عادةً في التحكم في إعادة تشكيل الأوعية الدموية من خلال الحفاظ على توازن إشارات النمو.

يرمم الحاجز المعوي ويقلل من الالتهاب في نماذج CGD

في مرض الورم الحبيبي المزمن، يعمل الثيموسين β4 على استعادة الالتهام الذاتي وتقوية الحاجز المعوي للتخفيف من الالتهاب المعوي. في نماذج من مرض الورم الحبيبي المزمن (CGD)، وهو اضطراب مناعي وراثي، عالج رينجا وآخرون (2019) الخلايا المناعية البشرية والفئران باستخدام الثيموسين β4 والفئران المصابة بمرض الورم الحبيبي المزمن [31]. استعاد العلاج بروتينًا وقائيًا (HIF-1α) واستحث نوعًا خاصًا من عملية تطهير الخلايا (الالتهام الذاتي غير الكنسي) من خلال DAPK1. وقد أدى ذلك إلى تحسين بطانة الأمعاء الواقية وتقليل الالتهاب ومنع تكون عقيدات الأنسجة الضارة (الأورام الحبيبية) وتحسين البقاء على قيد الحياة. تشير النتائج إلى أن هذا يساعد على تحقيق التوازن بين الالتهاب وإزالة الخلايا في الأمعاء، وهو أمر بالغ الأهمية في مرض التهاب الأمعاء المزمن.

يبطئ تصلب الشرايين ويحافظ على استقرار الأوعية الدموية

يبطئ الثيموسين β4 من تطور تصلب الشرايين ويحافظ على صحة الأوعية الدموية. في الفئران المعرضة لتصلب الشرايين (ApoE- /- )، قارن مونشو وآخرون (2023) الفئران الطبيعية بالفئران التي تفتقر إلى الثيموسين β4 [32]. طورت الفئران التي تفتقر إلى الثيموسين بيتا 4 لويحات تصلب الشرايين أكبر في الشرايين، وتلف أكثر في الطبقة الوسطى من الأوعية، وفقدت خلايا العضلات الملساء لديها حالتها الصحية. وكان هذا الهرمون موجوداً بشكل طبيعي في الخلايا التي تحافظ على صحة الأوعية الدموية ووظائفها، لكن مستوياته انخفضت في الخلايا المريضة. وبدون الثيموسين بيتا 4، أصبحت إشارة النمو الضارة (PDGFRβ) مفرطة النشاط بسبب ضعف التحكم في المستقبلات، مما تسبب في إعادة تشكيل الأوعية الدموية غير الصحية. وهذا يشير إلى أنه يلعب دورًا وقائيًا في الحفاظ على استقرار الشرايين وإبطاء تطور المرض.

يعمل على استقرار الأوعية الدموية ويحسن البقاء على قيد الحياة في حالات تعفن الدم

في حالة تعفن الدم، يحمي الثيموسين بيتا 4 خلايا دعم الأوعية الدموية، مما يحسن من استقرار الأوعية الدموية ونتائج البقاء على قيد الحياة. استخدم بونجيوفاني وآخرون (2015) نهج العلاج الجيني لزيادة مستويات الثيموسين بيتا 4 في الفئران قبل أسبوعين من إعطائها عامل محفز للإنتان (LPS) [33]. كان لدى الفئران المعالجة درجات مرضية أقل، وضغط دم أفضل، وأوعية دموية أقل تسربًا. والأهم من ذلك أنها عاشت لفترة أطول واحتفظت بالخلايا المحيطة بالدم، وهي الخلايا الداعمة التي تحيط بالأوعية الدموية الصغيرة في القلب والعضلات. وقد ثبت أن هذا يحمي حاجز الأوعية الدموية ويحافظ على الخلايا الداعمة في مكانها ويمنع تسرب السوائل الخطير أثناء الإنتان.

يمنع تليف الرئة وتلف الخلايا في النماذج الالتهابية

علاوة على ذلك، يقلل الثيموسين β4 من تلف الرئة وتليفها في نماذج الالتهاب الحاد. في نموذج لتلف الرئة الناجم عن LPS، استخدم تيان وآخرون (2022) العلاج الجيني لإيصال الثيموسين بيتا 4 إلى الفئران [34]. أظهرت الفئران المعالجة ضررًا تأكسديًا أقل وتراكمًا أقل للكولاجين والتهابًا أقل. وفي خلايا الرئة البشرية المستزرعة في المختبر، ساعد هذا العلاج في إصلاح الميتوكوندريا التالفة، وقلل من تنشيط مستشعرات الخطر الخلوي (الجسيمات الالتهابية) وأبطأ التحولات الخلوية التي تؤدي إلى التليف. كما منع تكاثر الخلايا الليفية وتكوين الندبات. وبشكل عام، حافظ على نشاط خلايا الرئة السليمة ومنع العديد من المسارات التي تؤدي إلى تلف الرئة على المدى الطويل.

يسرع التئام الجروح عن طريق تنشيط الإنزيمات المسؤولة عن إعادة تشكيل الأنسجة

يعمل الثيموسين بيتا 4 على تسريع التئام الجروح عن طريق تنشيط الإنزيمات المشاركة في إعادة تشكيل الأنسجة وتنضيرها. في دراسة حول التئام الجروح، قام فيلب وآخرون (2006) بتطبيق الثيموسين بيتا 4 على إصابات الجلد لدى الفئران واختباره أيضًا على جلد الإنسان والخلايا المناعية في المختبر [35]. وقد أدى ذلك إلى زيادة إنتاج إنزيمات تسمى MMP-1 و MMP-2 و MMP-9، والتي تعمل على تكسير الأنسجة التالفة وتساعد الخلايا الجديدة على النمو. وقد لوحظت هذه التأثيرات في أنواع مختلفة من الخلايا مثل الخلايا الكيراتينية والخلايا الليفية والخلايا البطانية والخلايا الأحادية المنشطة. كان جزء صغير من بروتين ثيموسين بيتا 4 (الأحماض الأمينية 17-23) كافياً لتحفيز هذا التفاعل. وهذا يعني أنه يساعد على التئام الجروح ليس فقط عن طريق تعزيز حركة الخلايا ونموها، ولكن أيضًا عن طريق تطهير موقع الإصابة لإفساح المجال لأنسجة جديدة. تُظهر النتائج كيف يربط الثيموسين β4 بين التحكم في البنية الداخلية للخلايا وتطهير الجلد وإعادة بنائه أثناء الشفاء.

الإرشادات الخاصة بجرعة ثيموسين بيتا 4

وقد أظهرت الدراسات السريرية المبكرة أنه يمكن استخدام الثيموسين بيتا 4 بأمان في نطاق واسع من الجرعات، حيث تعتمد الكمية المناسبة على طريقة الإعطاء ونوع الأنسجة التي يتم علاجها. بالنسبة للاستخدام في الوريد، اختبرت الدراسات البشرية الأولى باستخدام النسخة المؤتلفة (NL005) جرعات تتراوح بين 0.05 ميكروغرام/كغ إلى 25 ميكروغرام/كغ في جرعة واحدة وحقن يومية بجرعات تتراوح بين 0.5 و5 ميكروغرام/كغ لمدة عشرة أيام. زادت مستويات الدم بشكل متناسب وكان للدواء نصف عمر قصير يبلغ حوالي ساعتين، مما يشير إلى تأثير يمكن التنبؤ به دون تراكم في الجسم. وفي دراسة سابقة أجريت باستخدام الثيموسين بيتا 4 المركب كيميائياً، تم إعطاء جرعات أعلى بكثير عن طريق الوريد - من 42 ملغ إلى 1260 ملغ يومياً لمدة أسبوعين - دون آثار جانبية خطيرة، مما يشير إلى وجود هامش أمان واسع للاستخدام الجهازي.

بالنسبة لأمراض العين، خفف محلول قطرة العين 0.1% ثيموسين بيتا 4 (حوالي 1 ملغم/مل) الذي يوضع من 4-6 مرات يوميًا من أعراض جفاف العين الشديد أو المستحث دون دخول مجرى الدم بكميات كبيرة. بالنسبة للجروح الجلدية المزمنة، أظهرت ثلاث دراسات للمرحلة الثانية أن هلام 0.02-0.03% الذي يوضع مرة واحدة يوميًا يسرع الشفاء بشكل أكثر فعالية، في حين أن الجرعات الأقل (0.01%) والأعلى (0.1%) كانت أقل فعالية. وعلاوة على ذلك، في دراسة أجريت على الخنازير، ساعد حقن هلام 0.1% في منطقة المريء على منع حدوث تندب بعد الاستئصال الجراحي، مما يشير إلى إمكانية إجراء علاجات موضعية أكثر.

وبشكل عام، تم إثبات سلامة الاستخدام الممتازة. في الدراسة التي أجريت على المنتج المؤتلف، عانى أكثر من نصف المشاركين بقليل من تغيرات طفيفة وعابرة في نتائج المختبر أو تخطيط القلب - على غرار العلاج الوهمي - دون حدوث آثار جانبية خطيرة أو مرتبطة بالجرعة. كانت أي تفاعلات مناعية خفيفة وزالت بمرور الوقت. في دراسة الجرعة العالية من الثيموسين β4 الاصطناعي في الوريد، كانت الشكاوى الوحيدة هي الدوخة الخفيفة أو عدم الراحة في موقع الحقن، مع عدم وجود علامات على تلف الأعضاء. كما تم تحمل قطرات العين والجل الجل الجلدي بشكل جيد؛ ولم يلاحظ أي تهيج للعين مرتبط بالدواء، وتسبب الجل في حكة أو احمرار بسيط في الجلد بنفس القدر الذي تسبب به الدواء الوهمي. والأهم من ذلك، لم يؤد الاستخدام المتكرر إلى تراكم المواد في الجسم أو ردود فعل مناعية أو أي علامات مختبرية لتلف الأعضاء.

نظرًا لأن الدراسات على الإنسان لا تزال في مراحلها الأولى، فإن معظم تحذيرات السلامة تستند إلى مبدأ الاحتياط. يجب عدم استخدامه لدى الأشخاص الذين لديهم حساسية تجاه الببتيد أو مكوناته. على الرغم من أنه لم يتم حتى الآن تحديد أي خطر للإصابة بالسرطان، حتى في المرضى المعرضين لخطر الإصابة بالسرطان مثل المصابين بالفقاع، إلا أن قدرته على تعزيز حركة الخلايا وتكوين الأوعية الدموية تعني أنه يجب استخدامه بحذر، خاصةً في الأشخاص المصابين بالسرطان النشط، ويفضل أن يكون ذلك فقط في ظروف التجارب الخاضعة للرقابة. لم يتم دراسة سلامة استخدام ثيموسين β4 أثناء الحمل أو الإرضاع، لذلك من الأفضل تجنب استخدامه إلا إذا كانت فوائده تفوق مخاطره بوضوح. أخيرًا، نظرًا لعدم وجود بيانات حركية دوائية للمرضى الذين يعانون من أمراض الكبد أو الكلى الحادة، يجب على الأطباء بدء العلاج بأقل جرعة وريدية صغيرة ومراقبة المرضى عن كثب إذا كان العلاج ضروريًا.

الاستنتاجات

تُظهر الدراسات السريرية والمخبرية المبكرة أن الثيموسين بيتا 4 آمن بشكل عام ويعزز الشفاء بعدة طرق. عندما تم إعطاؤه عن طريق الوريد - في شكل ثيموسين بيتا 4 المصنوع في المختبر أو نسخة مماثلة تسمى NL005 - كان يتحمله الأشخاص الأصحاء بشكل جيد، حتى مع تكرار إعطائه. وانتقل الدواء عبر الجسم بطريقة يمكن التنبؤ بها، وكان له عمر قصير في الدم دون تراكم ولم يُحدث سوى ردود فعل مناعية خفيفة وقصيرة الأجل. وعند استخدامه كقطرات للعين، أظهر نتائج واعدة في علاج أمراض سطح العين. في دراسات المرحلة الثانية وحالات الاستخدام الخاص، حسّن من الأعراض، وقلل من تلف سطح العين (يقاس بالتلطيخ) وساعد في تحسين جودة الدموع. ومع ذلك، في إحدى الدراسات التي أجريت باستخدام نموذج CAE™ (نظام اختبار متلازمة جفاف العين)، فشل في تحقيق اثنين من أهدافه الرئيسية، لكنه نجح في العديد من القياسات الثانوية المهمة.

في علاج الجلد، ساعدت الكريمات أو المواد الهلامية التي تحتوي على الثيموسين β4 بجرعات معتدلة (حوالي 0.02-0.03%) على التئام القروح والقروح الوريدية بشكل أسرع في دراسات المرحلة الثانية. تتفق هذه النتائج مع الدراسات المختبرية السابقة التي أظهرت أنه يساعد خلايا الجلد (الخلايا الكيراتينية) على التحرك في منطقة الجرح، ويحفز نمو أوعية دموية جديدة، وينظم ألياف الكولاجين بشكل أفضل ويقلل من تكون الندبات.

باختصار، يعد الثيموسين β4 بأن يكون عاملًا علاجيًا فريدًا لا يساعد فقط في إصلاح الأنسجة التالفة، بل يقلل أيضًا من الالتهابات الضارة. يجب أن يستمر الباحثون في مراقبة سلامة هذا العامل على المدى الطويل، خاصةً لدى الأشخاص الذين قد يكونون عرضة لخطر الإصابة بالسرطان. كما يجب عليهم البحث عن العلامات البيولوجية (المؤشرات الحيوية) التي من شأنها أن تساعد في تحديد المرضى الذين قد يستفيدون أكثر من غيرهم، وتحديد الجرعات المناسبة. إذا أكدت هذه الجهود الفوائد التي تحققت حتى الآن، فقد يصبح هذا الدواء خياراً جديداً قيماً لعلاج أمراض العيون والجروح. ولأنه آمن عند إعطائه عن طريق الوريد، فقد يكون مفيدًا أيضًا في حالات الطوارئ التي يحتاج فيها الجسم إلى إشارات حماية وشفاء سريعة، كما في حالة النوبات القلبية أو السكتات الدماغية.

إخلاء المسؤولية

تمت كتابة هذه المقالة لأغراض تعليمية وتهدف إلى زيادة الوعي بالمادة قيد المناقشة. من المهم ملاحظة أن المقال يتعلق بالمادة بشكل عام - وليس وصفاً لمنتج معين (كاشف كيميائي). نحن لا نقترح استخدام كواشف كيميائية على البشر - فهذا محظور بموجب القانون، ولكي يتم استخدام المنتج للعلاج يجب أن يكون مسجلاً كدواء. تستند المعلومات الواردة في النص على الدراسات العلمية المتاحة وليس المقصود منها أن تكون نصيحة طبية أو أن تروج للتداوي الذاتي. يجب على القارئ استشارة أخصائي صحي مؤهل لاتخاذ جميع القرارات الصحية والعلاجية.

المراجع

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymosin-beta4#section=NCI-Thesaurus-Tree
2. Wang, X., Liu, L., Qi, L., Lei, C., Li, P., Wang, Y., Liu, C., Bai, H., Han, C., Sun, Y. and Liu, J. (2021). المرحلة الأولى من الدراسة البشرية الأولى العشوائية المزدوجة التعمية والمزدوجة التعمية والمفردة والمتعددة الجرعات من الثيموسين البشري المؤتلف β4 على متطوعين صينيين أصحاء. العلوم السريرية والتحويلية, 14(5), 1949-1962. https://doi.org/10.1111/cts.13050 
3. Sosne, G., Dunn, S. P. and Kim, C. (2015). ثيموسين بيتا 4 يخفف بشكل كبير من أعراض متلازمة جفاف العين الحاد في دراسة عشوائية للمرحلة الثانية. القرنية، 34(5)، 491-496. https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000000379
4. Ruff, D., Crockford, D., Girardi, G. and Zhang, Y. (2010). دراسة عشوائية مضبوطة بالعلاج الوهمي لجرعات مفردة ومتعددة من الثيموسين بيتا 4 في الوريد في المتطوعين الأصحاء. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم، 1194، 223-229. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05474.x
5. Guarnera, G., DeRosa, A. and Camerini, R. (2010). تأثير علاج الثيموسين على القرحة الوريدية. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم، 1194، 207-212. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05490.x
6. Sosne, G. and Ousler, G. W. (2015). محلول ثيموسين بيتا بيتا 4 للعين لعلاج متلازمة جفاف العين: تجربة سريرية عشوائية محكومة بالعلاج الوهمي في المرحلة الثانية أجريت باستخدام نموذج بيئة معاكسة خاضعة للرقابة (CAE™). طب العيون السريري، 9, 877-884. https://doi.org/10.2147/OPTH.S80954 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/OPTH.S80954
7. Dunn, S. P., Heidemann, D. G., Chow, C. Y. C., Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, C. B. and Sosne, G. (2010). علاج العيوب الظهارية القرنية العصبية المزمنة غير القابلة للشفاء باستخدام ثيموسين بيتا 4. أرشيف طب العيون, 128(5), 636-638. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2010.71https://pismin.com/10.1001/archophthalmol.2010.53 
8. Kleinman, H. K. and Sosne, G. (2016). ثيموسين بيتا 4 يعزز التئام الجلد. في الفيتامينات والهرمونات (المجلد 102، ص 251-275). إلسيفير. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.005 https://pismin.com/10.1016/bs.vh.2016.04.005
9. Treadwell, T., Kleinman, H. K., Crockford, D., Hardy, M. A., Guarnera, G. T. and Goldstein, A. L. (2012). يسرع الببتيد التجديدي ثيموسين بيتا 4 من معدلات شفاء الجلد في النماذج الحيوانية قبل السريرية والمرضى. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم، 1270, 37-44. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06717.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050815/
10. Guarnera, G., De Rosa, A. and Camerini, R. (2007). ثيموسين بيتا 4 والقرحة الوريدية: ملاحظات سريرية على دراسة أوروبية مستقبلية عشوائية عن السلامة والتحمل وتحسين الشفاء. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم، 1112، [الصفحات قيد الإعداد]. https://doi.org/10.1196/annals.1415.003   https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1196/annals.1415.003
11. Yang, W. S., Kang, S., Sung, J. and Kleinman, H. K. (2019). ثيموسين بيتا 4: الإمكانات المحتملة في علاج الفقاع والإصابات الجلدية الشديدة الأخرى. المجلة الأوروبية للأمراض الجلدية، 29(5), 459-467. https://doi.org/10.1684/ejd.2019.3642https://stm.cairn.info/revue-european-journal-of-dermatology-2019-5-page-459?lang=en 
12. Zhu، J.، J.، Su، L.-P.، Ye، L.، Lee، K.-O. وMa, J.-H. (2012). ثيموسين بيتا بيتا 4 يخفف من فرط سكر الدم ويحسن مقاومة الأنسولين في فئران KK Cg-Ay/J. أبحاث مرض السكري والممارسة السريرية، 96(1), 53-59. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2011.12.009https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22217673/ 
13. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Liu, Z., Lu, M., Zhang, L., Zhang, J., Zhang, R. L., Morris, D. and Zhang, Z. G. (2012). يعزز الثيموسين بيتا 4 من تعافي الاعتلال العصبي المحيطي في الفئران المصابة بالسكري من النوع الثاني. البيولوجيا العصبية للأمراض، 48(3), 546-555. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.08.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922221/
14. Su, L., Kong, X., Loo, S., S., Gao, Y., Liu, B., Su, X., Dalan, R., Ma, J. and Ye, L. (2022). يعمل ثيموسين بيتا 4 على تحسين الوظيفة البطانية والقدرة على إصلاح الخلايا البطانية السكري المستزرعة من الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات للمرضى. أبحاث الخلايا الجذعية والعلاج بالخلايا الجذعية، ١٣(1), 13. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02687-xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35012642/ 
15. Philp, D., D., Badamchian, M., Scheremeta, B., Nguyen, M., Goldstein, A. L. and Kleinman, H. K. (2003). يعزز الثيموسين بيتا 4 والببتيد الاصطناعي الذي يحتوي على مجاله المرتبط بالأكتين التئام الجروح الجلدية لدى الفئران المسنة المصابة بداء السكري db/db. إصلاح الجروح وتجديدها، ١١(1), 19-24.https://doi.org/10.1046/j.1524-475x.2003.11105.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12581423/ 
16. Kim, S. and Kwon, J. (2014). يعمل ثيموسين بيتا 4 على تحسين التئام حروق الجلد عن طريق تقليل تنظيم مستقبلات منتجات الجليكوجين المتقدمة في الفئران التي تعاني من مرض السكري/دي بي. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - مواضيع عامة، 1840(12), 3452-3459. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2014.09.013https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230158/ 
17. Gao, Y. X., Wang, L. F., Ba, S. J., Cao, J. L., Li, F., Li, B. and Zhou, B. (2022). زونغهوا شاو شاو شانغ يو تشوانغ تشوانغ ميان شيو فو زا زهي, 38(4), 378–384. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501120-20210221-00059 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11704510/
18. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Lu, X., Lu, M., Zhang, T., & Zhang, Z. G. (2019). يساهم مسار إشارات angiopoietin-1/Tie2 في التأثير العلاجي للثيموسين β4 على الاعتلال العصبي المحيطي السكري. الفحوصات العصبية, 147, 1-8. https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30326249/
19. Wang, L., Chopp, M., Jia, L., Lu, X., Szalad, A., Zhang, Y., Zhang, R., & Zhang, Z. G. (2015). الفوائد العلاجية لعلاج الثيموسين β4 لفترات طويلة مستقلة عن مستويات الجلوكوز في الدم لدى الفئران المصابة بالاعتلال العصبي المحيطي السكري. مجلة أبحاث السكري، 2015, 173656. https://doi.org/10.1155/2015/173656https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25945352/ 
20. Brady, R. D., Grills, B. L., Schuijers, J. A., Ward, A. R., Tonkin, B. A., Walsh, N. C. and McDonald, S. J. (2014). يسرع إعطاء الثيموسين بيتا 4 من التئام الكسور في الفئران. مجلة أبحاث جراحة العظام, 32(10), 1277-1282. https://doi.org/10.1002/jor.22686https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25042765/ 
21. Xu, B., Yang, M., Li, Z., Zhang, Y., Jiang, Z., Guan, S. and Jiang, D. (2013). يسرع ثيموسين بيتا 4 من شفاء إصابات الرباط الجانبي الإنسي في الفئران. الببتيدات التنظيمية, 184, 1-5. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2013.03.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23523891/
22. Lee, S. I., Yi, J. K., Bae, W. J., Lee, S., S., Cha, H. J. and Kim, E. C.. (2016). ثيموسين بيتا 4 يثبط تمايز الخلايا الناقضة للعظم والاستجابات الالتهابية في خلايا الأربطة اللثوية البشرية. PLoS ONE، 11(1), e0146708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146708 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789270/
23. يحسن إعطاء الثيموسين بيتا 4 قبل الولادة من ثيموسين بيتا 4 من نمو الجنين ويمنع الآثار الجانبية للولادة المبكرة. المجلة الأوروبية للعلوم الطبية والصيدلانية, 25(1), 431–437. https://doi.org/10.26355/eurrev_202101_24411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506933/
24. Badamchian, M., Fagarasan, M. O., Danner, R. L., Suffredini, A. F., Damavandy, H. and Goldstein, A. L. (2003). ثيموسين بيتا (4) يقلل من معدل الوفيات ويثبط الوسطاء الالتهابيين في الصدمة الإنتانية التي يسببها السموم الداخلية. علم الأدوية المناعي الدولي، 3((8), 1225-1233. https://doi.org/10.1016/S1567-5769(03)00024-9https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860178/ 
25. Yu, R., Li, S., S., Chen, L., Hu, E., Chai, D., Liu, Z., Zhang, Q., Mao, Y., Zhai, Y., Li, K., Liu, Y., Li, X., Zhou, H., Yang, C. and Xu, J. (2025). استنشاق ثيموسين بيتا بيتا 4 الخارجي المنشأ يثبط التليف الرئوي الناجم عن البليوميسين في الفئران عبر مسار إشارات TGF-β1. مجلة الصيدلة والصيدلة، 77(4), 582-592. https://doi.org/10.1093/ج ب/رجاي 143https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39579076/ 
26. Wei, C., Kim, I. K., Li, L., Wu, L., & Gupta, S. (2014). ثيموسين بيتا 4 يحمي الفئران من ارتفاع ضغط الدم الرئوي الناجم عن أحادي الكروتالين وتضخم البطين الأيمن. PLoS ONE، 9(11), e110598. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110598https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25412097/ 
27. Philp, D. and Kleinman, H. K. (2010). دراسات على الحيوانات باستخدام الثيموسين بيتا 4، وهو ببتيد متعدد الوظائف لإصلاح الأنسجة وتجديدها. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم، 1194(1), 81–86. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x https://pismin.com/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x
28. Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, O. F., Tanriverdi, G., Cakiris, A., Aksu, U., Akyol, S., Guzel, E., Uzun, H., Yelmen, N., & Sahin, G. (2019). التأثيرات الوقائية للثيموسين بيتا 4 ضد إصابة الرئة الحادة الناجمة عن نقص التروية الأبهرية البطنية وإعادة ضخ الدم في الفئران. ميديكينا (كاوناس), 55(5), 187. https://doi.org/10.3390/medicina55050187 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31121838/
29. Wang, H., Shuai, Q., Tang, J., Long, D., Xu, C., Liu, F. and Li, Z.-S. (2019). الحقن الموضعي لجل الثيموسين بيتا 4 يمنع تضيق المريء بعد استئصال ما تحت المخاطية بالمنظار في نموذج الخنازير. أمراض الجهاز الهضمي, 37(2), 87-92. https://doi.org/10.1159/000492216 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428463/
30. Munshaw, S., Bruche, S., Redpath, A. N., Jones, A., A., A., Patel, J., Dubé, K. N., Lee, R., Hester, S. S., Davies, R., Neal, G., Handa, A., Sattler, M., Fischer, R., Channon, K. M. and Smart, N. (2021). ثيموسين بيتا 4 يحمي من تمدد الأوعية الدموية الأبهري من خلال التنظيم الداخلي لإشارات عامل النمو. مجلة التحقيقات السريرية، 131(10), e127884. https://doi.org/10.1172/JCI127884 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784254/
31. Renga, G., Oikonomou, V., Moretti, S., Stincardini, C., Bellet, M. M., Pariano, M., Bartoli, A., Brancorsini, S., Mosci, P., Finocchi, A., Rossi, P., Costantini, C., Garaci, E., Goldstein, A. L. and Romani, L. (2019). يعزز ثيموسين بيتا 4 الالتهام الذاتي والإصلاح عن طريق تثبيت HIF-1α في مرض الورم الحبيبي المزمن. تحالف علوم الحياة، ٢(6), e201900432. https://doi.org/10.26508/lsa.201900432 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31719116/
32. Munshaw, S., Redpath, A. N., Pike, B. T. and Smart, N. (2023). ثيموسين بيتا 4 يحافظ على النمط الظاهري للعضلات الملساء الوعائية في تصلب الشرايين عن طريق تنظيم البروتين المرتبط بالبروتين الدهني منخفض الكثافة 1 (LRP1). علم الأدوية المناعي الدولي، 115, 109702. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37724952/
33. بونجيوفاني، د.، زيغلر، ت.، دالمايدا، س.، تشانغ، ت.، نغ، ج. ك. م.، ديتزل، س.، هينكل، ر.، وكوبات، س. (2015). تعمل تيموزين β4 على التخفيف من اضطراب الدورة الدموية الدقيقة والديناميكا الدموية في حالات الإنتان. رأي الخبراء في العلاج البيولوجي، ١٥(ملحق 1)، S203-S210. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1006193https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25604254/ 
34. Tian, Z., Yao, N., Wang, F. and Ruan, L. (2022). يثبط الثيموسين بيتا 4 التليف الرئوي الناجم عن LPS في الفئران عن طريق تخفيف الضرر التأكسدي وتقليل الالتهاب. الالتهاب، 45(1), 59–73. https://doi.org/10.1007/s10753-021-01528-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34414534/
35. Philp, D., D., Scheremeta, B., Sibliss, K., Zhou, M., Fine, E. L., Nguyen, M., Wahl, L., Hoffman, M. P. and Kleinman, H. K. (2006). يعزز ثيموسين بيتا 4 التعبير عن مصفوفة البروتينات المعدنية أثناء التئام الجروح. مجلة علم وظائف الأعضاء الخلوية، 208(1), 195-200. https://doi.org/10.1002/jcp.20650https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16607611/ 

تتوفر المواد الكيميائية للاختبار التحليلي في قسم منفصل في الموقع الإلكتروني.