Timosiini β4: luonnollinen terapeuttinen molekyyli, jolla on kasvava lääketieteellinen potentiaali.

Artikkeli TB-500:sta (43aa) – sydän ja ikääntymisen hidastaminen


Artikkeli TB-500:sta (43aa) – silmät, iho, hiukset


Artikkeli TB-500:sta (43aa) – aivot


Artikkeli TB-500:sta (43aa) – maksa ja munuaiset

Nimien selitykset

Tymosiini β4 on 43 aminohaposta koostuva peptidi. Sitä kutsutaan yleisesti myös nimellä TB-500. Tämä on hieman harhaanjohtavaa, sillä virallisesti peptidi TB-500 on tymosiini β4:n fragmentti, joka koostuu 4 tai 7 aminohaposta. Käytännössä TB-500:lla tarkoitetaan useimmiten tymosiini β4:ää (43 aa) – erittäin hyvin tutkittua, kudosten uudistumista edistävää peptidiä.

Jotta näitä aineita ei sekoitettaisi keskenään, suosittelemme, että puhutaan aina aminohappojen määrästä peptidissä:

• Virallisessa ja puhekielessä tymosiini β4:ssä on aina 43 aminohappoa.
• TB-500 (43aa) – kyseessä on tymosiini β4, jossa on 43 aminohappoa
• TB-500 (4aa) – kyseessä on tymosiini β4:n fragmentti, joka sisältää vain 4 aminohappoa. Sitä on tutkittu vähemmän.
• Tb-500 (7aa) – sitä voi esiintyä myös 7 aminohapon versiona.

Kirjallisuuteen perustuva kuvaus tymosiini β4:n mahdollisista vaikutuksista. (Tämä ei ole tuotekuvaus, vastuuvapauslauseke sivun alareunassa.)

tymosiini β4 (Tβ4), joka tunnetaan myös nimellä timbetasinon pieni proteiini, joka koostuu 43 aminohaposta. Sitä esiintyy luonnostaan ihmisen ja hiiren elimistössä. Tutkijat ovat myös luoneet siitä laboratorioversioita (rekombinantteja) käytettäväksi tutkimuksessa ja varhaisessa lääketieteellisessä testauksessa. Sen kemiallinen kaava on C₂₁₂H₃₅₀N₅₅₆O₇₈S, ja sen massa on noin 4963 yksikköä (daltonia) [1].

Se tunnetaan parhaiten parantavista ja suojaavista ominaisuuksistaan kehossa. Tutkimukset osoittavat, että se auttaa haavoja paranemaan nopeammin, edistää uusien verisuonten kasvua ja vähentää turvotusta, arpia ja elinvaurioita. Se toimii auttamalla soluja siirtymään vammakohtaan, lisäämällä kehon luonnollisia paranemissignaaleja (kuten VEGF:ää HIF-1α:n kautta) ja suojaamalla kudoksia, kuten sydäntä, keuhkoja, maksaa ja luita. Se näyttää myös aktivoivan autofagian kaltaisia prosesseja, jotka auttavat poistamaan vaurioituneita soluja.

On mahdollista ostaa kemiallista reagenssia, joka sisältää seuraavia aineita TB-500 43 aa Invitro-tutkimuksia varten.

Tymosiini beeta 4 -proteiinin aminohapot [1].

Näiden hyötyjen vuoksi sitä testataan useissa lääketieteellisissä sovelluksissa - sydänvaurioiden ja huonon verenkierron hoidosta ihon paranemisen parantamiseen. Yhtä versiota nimeltä RGN-259 testataan silmätippana harvinaisen sarveiskalvosairauden hoitoon. Terveillä vapaaehtoisilla henkilöillä tehty turvallisuustutkimus on jo saatu päätökseen, mikä osoittaa kasvavaa kiinnostusta tätä monikäyttöistä terapeuttista peptidiä kohtaan lääketieteellisessä tutkimuksessa.

Timosiini β4 osoittaa turvallisuutta ja ennustettavaa farmakokinetiikkaa.

Ensimmäisessä ihmisillä tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa Wang ja muut (2021) testasivat laboratorioversiota tymosiini β4:stä (nimeltään NL005) terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla Kiinassa [2]. Tutkimus koostui kahdesta osasta: toinen ryhmä sai yhden laskimonsisäisen annoksen, joka vaihteli 0,05-25,0 mikrogrammaa kilogrammaa kohti, ja toinen ryhmä sai päivittäin laskimonsisäisiä annoksia 0,5, 2,0 tai 5,0 mikrogrammaa kilogrammaa kohti 10 päivän ajan. Hoito oli hyvin siedetty molemmissa ryhmissä - vakavia sivuvaikutuksia tai annosta rajoittavia ongelmia ei esiintynyt. Kerta-annosryhmässä noin 57%-osallistujaa ilmoitti lievistä tai kohtalaisista haittavaikutuksista, mikä oli vähemmän kuin 70%-osallistujaa, jotka ilmoittivat lumelääkeryhmässä. Toistettujen annosten ryhmässä 67%-hoitoa saaneella osallistujalla oli lieviä ongelmia, kun taas plaseboryhmässä niitä oli 83%. Useimmat haittavaikutukset olivat hyvänlaatuisia ja tilapäisiä, kuten vähäisiä muutoksia laboratoriotuloksissa, EKG-lukemissa tai kasvainmerkkiaineissa.

Myös tapa, jolla elimistö käsitteli lääkettä, oli ennustettavissa. Kerta-annosryhmässä veren enimmäispitoisuudet kasvoivat annoksen kasvaessa pienimmän annoksen 1,99 ng/ml:stä suurimman annoksen 230,07 ng/ml:iin. Myös kokonaisaltistus lääkkeelle kasvoi samassa suhteessa. Puoliintumisaika (aika, jonka lääke pysyy elimistössä) kasvoi hieman suuremmilla annoksilla, noin 0,5 tunnista 2,1 tuntiin. Moninkertaisten annosten ryhmässä lääke ei kertynyt elimistöön 10 päivään. Nopeus, jolla lääke poistui elimistöstä, ja tilavuus, johon se levisi, olivat vakaat. Tärkeää on, että hyvin harvat osallistujat osoittivat immuunivastetta lääkkeelle - vain yksi kerta-annosryhmässä ja kaksi moniannosryhmässä, ja nämä reaktiot olivat tilapäisiä. Nämä tulokset osoittavat, että lääke on turvallinen, se ei aiheuta merkittävää immuunijärjestelmän vastetta ja käyttäytyy kehossa johdonmukaisesti, mikä tekee siitä hyvän ehdokkaan tuleviin tutkimuksiin, myös sydäninfarktin hoitoon.

Timosiini β4 lievittää turvallisesti vaikean kuivan silmän oireyhtymän oireita.

Timosiini β4:ää sisältävät silmätipat lievittävät merkittävästi vaikean kuivasilmäisyyden oireita. Sosne ym. (2015) tekivät vaiheen 2 kliinisen tutkimuksen, jossa testattiin 0,1% tymosiini β4:ää sisältäviä silmätippoja (nimellä RGN-259) potilailla, joilla oli vaikea kuivasilmäisyysoireyhtymä, mukaan lukien potilaat, joilla oli kuivasilmäisyys siirteen ja isännän vastaisen taudin (GVHD) vuoksi [3]. Potilaat käyttivät silmätippoja kuusi kertaa päivässä 28 päivän ajan, minkä jälkeen he eivät saaneet hoitoa 28 päivään. Päivänä 56 RGN-259:ää käyttäneet potilaat raportoivat silmien epämukavuuden vähenemisestä 35,1% ja silmänpinnan vaurio-oireiden vähenemisestä 59,1% lumelääkeryhmään verrattuna. Myös muut oireet, kuten kyynelten pysyvyys ja kyynelten määrä, paranivat. Turvallisuusongelmia ei havaittu, ja hoito oli hyvin siedetty. Nämä tulokset tukevat RGN-259:n soveltuvuutta potentiaaliseksi hoidoksi henkilöille, joilla on vaikea kuivasilmäisyysoireyhtymä.

Tymosiini β4:n turvallisuusmarginaali on laaja.

Tymosiini β4:n suonensisäisen käytön turvallisuusmarginaali on terveillä henkilöillä laaja. Toisessa tutkimuksessa Ruff ja muut (2010) testasivat synteettistä tymosiini β4:ää terveillä vapaaehtoisilla käyttäen neljää erilaista laskimonsisäistä annosta - 42, 140, 420 ja 1260 mg [4]. Turvallisuuden tarkistamisen jälkeen he antoivat samat annokset kerran päivässä 14 päivän ajan. Hoito oli hyvin siedetty molemmissa vaiheissa. Mahdolliset haittavaikutukset olivat lieviä tai kohtalaisia, eikä vakavia reaktioita esiintynyt. Lääkkeen vaikutustapa elimistössä (farmakokinetiikka) lisääntyi suhteessa annokseen, ja aika, jonka lääke pysyi elimistössä, oli pidempi suuremmilla annoksilla. Nämä tulokset tukevat tymosiini β4:n lisätutkimuksia tiloissa, joihin liittyy huono verenkierto, kuten aivohalvaus tai sydäninfarkti.

tymosiini β4 nopeuttaa kroonisten säärihaavojen paranemista.

Paikallisesti käytetty tymosiini β4 -geeli nopeuttaa säärihaavojen paranemista. Kahdeksassa eurooppalaisessa keskuksessa tehdyssä vaiheen 2 kliinisessä tutkimuksessa Guarnera ja muut (2010) testasivat paikallisesti levitettävää tymosiini β4 -geeliä (mukaan lukien 0,03%-versio) 73 potilaalla, joilla oli kroonisia säärihaavoja, jotka johtuivat huonosta verenkierrosta (laskimohaavat) [5]. Hoitoa käytettiin tavanomaisen hoidon, kuten kompressiosidosten ja haavanpoiston, ohella. 0,03%-geeli osoittautui tehokkaimmaksi: noin 25%-potilaalla haava parani täydellisesti kolmessa kuukaudessa, erityisesti niillä, joilla oli lieviä tai keskivaikeita haavaumia. Hoito oli turvallista, eikä vakavia sivuvaikutuksia havaittu. Nämä paranemisvaikutukset vahvistavat aiemmat laboratoriossa tehdyt havainnot siitä, että tymosiini β4 edistää ihon uudistumista stimuloimalla ihosolujen liikettä, kollageenin tuotantoa ja uusien verisuonten kasvua.

Keskivaikeaa kuivasilmäisyysoireyhtymää koskeva tutkimus osoittaa osittaista hyötyä

Vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin erityistä ympäristöstressimallia (Controlled Adverse Environment, CAE™), Sosne ja Ousler (2015) tutkivat 0,1% tymosiini β4:ää (RGN-259) sisältävien silmätippojen vaikutusta 72 aikuisella, joilla oli keskivaikea tai vaikea kuivasilmäisyysoireyhtymä [6]. Tämä yhden keskuksen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus kesti 28 päivää ja sisälsi kuusi suunniteltua käyntiä 32 päivän aikana. Osallistujat satunnaistettiin saamaan RGN-259:tä tai lumelääkettä. Tutkimuksen päätavoitteet - silmien epämukavuuden ja sarveiskalvon värimuutosten väheneminen - eivät parantuneet tilastollisesti merkitsevästi suunnitellussa mittauspisteessä 29. päivänä. Useat muut tulokset olivat kuitenkin positiivisia hoitoryhmän osalta. Päivänä 28 CAE™-altistuksen aiheuttama epämukavuus väheni 27% lumelääkkeeseen verrattuna, ja sarveiskalvon keski- ja yläosan terveys parani merkittävästi. Myös muut oireet, kuten silmien punoitus, kyynelten pysyvyys ja päivittäinen oireiden seuranta paranivat. Lääkkeeseen ei liittynyt haittavaikutuksia, eikä turvallisuusarvioinneissa ilmennyt ongelmia eri silmien terveystestien aikana. Vaikka ensisijaisia päätetapahtumia ei saavutettu annetussa ajassa, nämä tulokset osoittavat, että tymosiini β4 oli turvallinen ja osoitti monia merkkejä hyödystä, mikä viittaa suurempien tutkimusten tarpeellisuuteen ja ehkäpä lopputulosten uudelleen ajoittamiseen.

tymosiini β4 kroonisten sarveiskalvohaavojen hoidossa

Dunn ja muut (2010) tutkivat erillisessä myötäkäytössä olevassa tapaussarjassa neljää 47-84-vuotiasta potilasta, joilla oli pitkään jatkuneita neurotrofisia sarveiskalvon haavaumia, jotka olivat aiheutuneet muun muassa herpes zoster ophthalmicuksen ja diabeteksen kaltaisista sairauksista [7]. Näiden potilaiden tilanne ei parantunut tavanomaisten hoitojen, kuten antibioottien, kosteusvoiteiden, steroiditippojen tai suojalinssien, jälkeen. Heille annettiin tymosiini β4:ää sisältäviä silmätippoja (RegeneRx Biopharmaceuticals) neljä kertaa päivässä neljän viikon ajan. Tulokset osoittivat yksilöllistä paranemista: yhdellä potilaalla sarveiskalvovaurio parani täysin 25 päivän kuluessa ja pysyi suljettuna 56. päivään asti, toisella potilaalla vaurion koko pieneni merkittävästi 28. päivään mennessä, kolmannella potilaalla paraneminen viivästyi mutta eteni 70. päivään asti ja neljännellä potilaalla vaurio parani 42. päivään mennessä ja pysyi suljettuna. Yksikään potilas ei ilmoittanut kivusta tai haittavaikutuksista, ja kaikki potilaat kokivat olonsa mukavammaksi ja punoituksen vähentyneen. Timosiini β4:n tiedetään auttavan korjaamaan silmäkudosta, vähentävän tulehdusta ja säätelevän paranemiseen osallistuvia entsyymejä, ja tämä pieni tutkimussarja tukee vaikeasti hoidettavien sarveiskalvon vammojen kliinistä jatkotutkimusta.

tymosiini β4 lyhentää paranemisaikaa

Eläin- ja ihmistutkimukset ovat osoittaneet, että tymosiini β4 voi nopeuttaa haavojen paranemista ja lyhentää haavojen täydelliseen sulkeutumiseen kuluvaa aikaa. Eläinmalleissa, joissa käytettiin kokopaksuisia ihohaavoja - kuten normaaleilla rotilla, diabeettisilla hiirillä, steroideilla hoidetuilla rotilla ja ikääntyneillä hiirillä - se auttoi johdonmukaisesti haavoja paranemaan nopeammin [9]. Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui laskimohaavapotilaita ja dekubitushaavoja sairastavia potilaita, tymosiini β4:ää saaneet potilaat paranivat noin kuukauden nopeammin kuin lumelääkettä saaneet potilaat. Eläinkokeissa on tarkasteltu haavojen paranemisnopeutta, mutta ihmistutkimuksissa on keskitytty siihen, kuinka kauan näiden haavojen täydellinen paraneminen kestää. Se näyttää toimivan useiden paranemiseen liittyvien mekanismien kautta, kuten edistämällä solujen liikkumista, auttamalla kantasoluja korjaamaan kudosta, vähentämällä tulehdusta, suojaamalla soluja vaurioilta ja mahdollisesti vähentämällä infektioriskiä. Nämä tulokset viittaavat siihen, että se on monipuolinen hoito sekä normaaleille että vaikeasti paraneville haavoille. Tarvitaan kuitenkin vielä lisätutkimuksia, jotta voidaan vahvistaa sen hyödyt, määrittää paras annos ja muoto sekä tunnistaa potilaat, jotka todennäköisimmin hyötyvät siitä.

Timosiini β4 -geeli laskimoperäisten säärihaavojen hoidossa

Testatakseen tymosiini β4:n käyttöä laskimoperäisissä säärihaavoissa Guarnera ja muut (2007) suunnittelivat huolellisesti kontrolloidun eurooppalaisen tutkimuksen, joka toteutettiin 10 sairaalassa Italiassa ja Puolassa [10]. Tutkimus oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa oli kolme annosryhmää, joissa kussakin oli 24 osallistujaa ja joista kolme neljästä sai tymosiini β4:ää. Kaikki osallistujat saivat myös tavanomaista haavanhoitoa, mukaan lukien kompressiosukat ja haavanpoisto. Osallistujat käyttivät tymosiini β4 -geeliä tai lumelääkegeeliä 84 päivän ajan haavaumiinsa, ja seurantatutkimus suoritettiin 14 päivän kuluttua. Tutkijat mittasivat, kuinka moni haava oli parantunut kokonaan 84. päivään mennessä ja kuinka kauan paraneminen keskimäärin kesti. He myös seurasivat tarkasti turvallisuutta tarkistamalla veren tymosiini β4 -pitoisuudet ja tekemällä viikoittaisia laboratoriokokeita. Raportointihetkellä tutkimus oli vielä kesken, ja ensimmäiseen ryhmään (pienin annos) kuului 21 henkilöä. Tutkimuksen vahvuuksiin kuuluivat tiukka sokkokoe, huolellinen seuranta ja haavan koon tarkka mittaaminen. Tutkimuksen rajoituksiin kuuluivat kuitenkin pieni otoskoko (72 henkilöä) ja tulosten puuttuminen tällä hetkellä.

Timosiini β4:n laajat hyödyt ihon paranemisessa

Tymosiini β4 edistää ihon haavojen paranemista ja kudosten uudistumista. Kleinmanin ja Sosnen (2016) laatimassa laajemmassa katsauksessa on koottu yhteen sekä laboratoriotutkimukset että ihmisillä tehdyt tutkimukset, jotka koskevat tymosiini β4:n vaikutusta ihon paranemiseen [8]. Tämä peptidi esiintyy luonnostaan ihmisen kudoksissa ja verihiutaleissa, ja sitä on testattu eri muodoissa – kuten paikallisesti käytettävissä geeleissä, injektioina sekä synteettisinä tai dimeerimuotoisina versioina – sekä eläimillä että ihmisillä. Eläinmalleissa tymosiini β4 edisti johdonmukaisesti haavojen nopeampaa paranemista jopa vaikeissa tapauksissa, kuten ikääntymisen, diabeteksen, steroidien käytön tai heikon verenkierron yhteydessä. Se edisti verisuonten kasvua, ihosolujen liikettä ja kollageenin järjestäytynyttä rakennetta sekä vähensi samalla arpien muodostumista. Verenkierron rajoittuneissa malleissa se paransi myös ihosiirteiden eloonjäämistä ja raajojen iskemian jälkeistä toipumista, erityisesti yhdistettynä hitaasti vapautuviin järjestelmiin. Eläinkokeet osoittivat, että dimeristen (kaksinkertaisten) peptidimuotojen parantumisasteet olivat hieman korkeammat kuin tavallisen monomeerin.

Varhaisissa turvallisuustutkimuksissa ihmisillä ei havaittu merkittäviä sivuvaikutuksia tai mitattavia pitoisuuksia lääkettä veressä paikallisen käytön jälkeen. Kolmessa pienessä vaiheen II tutkimuksessa, jotka tehtiin kroonisista haavoista, kuten makuuhaavoista, laskimohaavoista ja pemfiguksesta kärsivillä henkilöillä, todettiin, että 0,02-0,03% tymosiini β4:ää sisältävien geelien paraneminen nopeutui erityisesti hoitoviikkojen 4 ja 9 välillä [8]. Suuremmat tai pienemmät annokset eivät olleet yhtä tehokkaita, mikä vahvistaa optimaalisen annostelun merkityksen. Peptidi vaikuttaa monella tavalla: se suojaa soluja vähentämällä tulehdusta, rajoittamalla soluvaurioita ja kontrolloimalla haitallisia molekyylejä; se edistää korjautumista auttamalla ihon ja verisuonten soluja liikkumaan ja kasvamaan; ja se voi jopa edistää uudistumista aktivoimalla kantasoluja ja karvatupet. Nämä vaikutukset liittyvät peptidin tiettyihin fragmentteihin ja erilaisiin solujen signaalireitteihin, kuten ATP-reseptoreihin, PI3K/AKT:hen ja lämpösokkiproteiineihin.

Käytännössä 0,02-0,03%-geelin käyttö kerran päivässä 8-12 viikon ajan vaikuttaa lupaavalta lähestymistavalta kroonisiin haavoihin. Tymosiini β4 on osoittautunut turvalliseksi noin 200 potilaalla faasin I ja II tutkimuksissa, eikä vakavia haittavaikutuksia raportoitu edes tutkimuksissa, joissa käytettiin suuria laskimonsisäisiä annoksia [8]. Vaikka tymosiini β4 saattaa edistää solujen siirtymistä ja verisuonten kasvua, jotka toisinaan liittyvät syövän kehittymiseen, ihotutkimuksissa ei ole havaittu kasvaimia edistäviä vaikutuksia, ja jotkin todisteet viittaavat jopa kasvaimia ehkäisevään vaikutukseen joidenkin syöpien, kuten multippelin myelooman, osalta. Katsauksessa todetaan, että tulevassa tutkimuksessa olisi pyrittävä räätälöimään annostus haavatyypin mukaan, määrittelemään paremmin peptidin vaikutus molekyylitasolla ja testaamaan kehittyneempiä versioita, kuten dimeerisiä muotoja tai aktiivisia fragmentteja, laajemmissa ihmistutkimuksissa [8].

tymosiini β4 epidermolysis bullosassa (EB).

Timosiini β4:llä on osoitettu olevan terapeuttista potentiaalia pemfiguksen ja muiden vakavien ihovaurioiden hoidossa. Se on myös osoittanut potentiaalia vakavien ihovaurioiden, kuten pemfiguksen (EB), hoidossa. Tämä harvinainen geneettinen sairaus aiheuttaa haurasta ihoa ja usein rakkuloita. Sairaus on kivulias ja lisää infektioiden, arpeutumisen, vammautumisen ja jopa ihosyövän riskiä. Tällä hetkellä hoito on pääasiassa tukihoitoa ja tarjoaa vain rajallista helpotusta [11]. Se on pieni peptidi, jota esiintyy luonnostaan useimmissa kudoksissa ja nesteissä, myös haavanesteissä, ja joka tukee monenlaisia paranemisprosesseja. Se auttaa vähentämään tulehdusta, ehkäisee solukuolemaa, stimuloi verisuonten muodostumista, vähentää arpien muodostumista ja voi suojata infektioita vastaan.

Peptidin eri alueilla on erityisiä tehtäviä. Esimerkiksi jotkin osat auttavat vähentämään tulehdusta ja fibroosia, kun taas toiset auttavat soluja selviytymään, edistävät solujen liikkumista, stimuloivat uusien verisuonten muodostumista tai edistävät sydänkudoksen korjaamista. Mekanismien osalta se auttaa vähentämään tulehdusta estämällä tiettyjä solusignaaleja, kuten NF-κB:tä, suojaa ihosoluja vaurioilta, lisää ravinteiden kulkeutumista stimuloimalla uusien verisuonten muodostumista, parantaa ihosolujen siirtymistä ja sitoutumista sekä vähentää arpia parantamalla kollageenin kertymistä ihoon. Sillä on myös antimikrobisia ja antioksidanttisia ominaisuuksia, jotka voivat auttaa ehkäisemään infektioita ja oksidatiivisen stressin aiheuttamia vaurioita [11].

Kolmea paikallisesti käytettävää annosta testattiin EB-potilailla vaiheen II tutkimuksessa, johon osallistui noin 30 henkilöä. Vaikka perimmäistä tavoitetta täydellisestä paranemisesta 56. päivään mennessä ei saavutettu, tymosiini β4:ää saaneessa ryhmässä haava-alueet olivat pienempiä 14. päivänä kuin lumelääkeryhmässä. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) ei enää edellytä täydellistä haavan sulkeutumista ensisijaisena tuloksena EB-tutkimuksissa, mikä tarkoittaa, että osittainen paraneminen on edelleen tärkeää. Timosiini β4:n kyky vähentää kipua, parantaa paranemista ja helpottaa hoitoa tekee siitä sopivan ehdokkaan EB:n hoitoon, etenkin kun otetaan huomioon, että uudemmat geenihoidot ovat edelleen monimutkaisia ja kalliita. Kaikissa tähänastisissa ihotutkimuksissa se on osoittanut suotuisaa turvallisuusprofiilia jopa iäkkäillä, diabeetikoilla ja EB-potilailla [11].

Muut eläinkokeisiin perustuvat mahdolliset terveyshyödyt

Parantaa glykeemistä kontrollia ja insuliiniherkkyyttä.

Diabetesta sairastavilla hiirillä tymosiini β4 parantaa verensokerin säätelyä ja lisää lihaskudoksen insuliiniherkkyyttä. Zhu ym. tutkimuksessa (2012) tutkijat antoivat diabetesta sairastaville hiirille päivittäisiä annoksia tymosiini β4:ää 12 viikon ajan nähdäkseen, auttaisiko se säätelemään verensokeria [12]. Diabetesta sairastaville hiirille (erityiskanta nimeltä KK Cg-Ay/J) annettiin injektiona 100 ng tymosiini β4:ää 10 g:n painoa kohti. Verrattuna käsittelemättömiin diabeetikkohiiriin tymosiini β4:ää saaneet hiiret suoriutuivat paremmin glukoosin sietokokeista, niillä oli alhaisemmat HbA1c-pitoisuudet (pitkäaikainen verensokerin merkkiaine), alhaisemmat triglyseridipitoisuudet ja korkeammat adiponektiinipitoisuudet (hormoni, joka auttaa lisäämään elimistön herkkyyttä insuliinille). Tärkeää on, että se paransi myös lihassolujen vastetta insuliinille tehostamalla signaalia, jota kutsutaan fosforyloiduksi AKT:ksi. Näitä vaikutuksia ei havaittu terveillä hiirillä, mikä viittaa siihen, että se vaikuttaa erityisesti diabeteksen yhteydessä.

Palauttaa verenkiertoa ja hermojen toimintaa diabeettisessa neuropatiassa.

Timosiini β4 korjaa vaurioituneita mikroverisuonia ja parantaa hermojen toimintaa diabeettisen neuropatian malleissa. Wang ja muut (2012) testasivat tymosiini β4:ää tyypin 2 diabetesta sairastavilla hiirillä, joille kehittyi diabeettinen neuropatia (korkean verensokerin aiheuttama hermovaurio) [13]. Se auttoi palauttamaan verenkierron ja verisuonitiheyden iskiashermossa, joka on jalkojen päähermo. Se paransi myös näiden hermojen toimintaa. Diabeettisissa hermoissa se lisäsi angiopoietiini-1 (Ang1) -nimisen parantavan proteiinin tasoja ja vähensi angiopoietiini-2 (Ang2) -proteiinin tasoja, joka liittyy verisuonivaurioihin. Nämä muutokset havaittiin verisuonia vuorivissa soluissa ja Schwannin soluissa, jotka tukevat hermojen terveyttä. Laboratoriokokeissa, joissa käytettiin ihmissoluja, se auttoi myös suojaamaan verisuonten kasvua korkeissa sokeriolosuhteissa. Kaiken kaikkiaan nämä hyödyt näyttävät toimivan PI3K/AKT-reitin kautta, joka auttaa ylläpitämään verisuonten vakautta ja toimintaa, mikä on tärkeää hermovaurioiden korjaamisen kannalta diabeteksessa.

Elvyttää diabeetikkojen verisuonisoluja

Timosiini β4 palauttaa keskeiset solutoiminnot diabeettisten potilaiden vaurioituneissa verisuonten endoteelisoluissa. Su et al. (2022) tutkivat, miten tymosiini β4 vaikuttaa diabeettisista potilaista otetuista kantasoluista tuotettuihin verisuonisoluihin [14]. Nämä laboratoriossa kasvatetut solut (nimeltään dia-hiPSC-EC) eivät normaalisti toimi hyvin. Kun näille soluille annettiin 600 ng/ml tymosiini β4:ää, ne selviytyivät paremmin, kasvoivat nopeammin ja vanhenivat hitaammin. Ne tuottivat myös vähemmän haitallisia proteiineja, kuten endoteliini-1:tä (ET-1), joka voi aiheuttaa verisuonten supistumista, ja MMP-1:tä, joka hajottaa kudosta. Tämä ei korjannut kaikkea - se ei palauttanut solujen energiatasoja tai joitakin muita epätasapainotiloja - mutta se auttoi silti monella tärkeällä tavalla. Kun nämä käsitellyt solut siirrettiin tyypin diabetesta sairastaviin hiiriin, joiden jalkojen verenkierto oli huono, jalkojen verenkierto parani merkittävästi. Tutkijat päättelivät, että tämä paransi näiden potilaista peräisin olevien solujen eloonjäämis- ja paranemiskykyä aktivoimalla AKT-signalointia ja vähentämällä haitallisia tulehdustekijöitä.

Parantaa ihon uudistumista diabeetikoilla ja ikääntyneillä hiirillä.

Timosiini β4 nopeuttaa ihon paranemista diabetesta sairastavilla hiirillä ja vanhemmilla hiirillä, vaikka sitä annettaisiinkin lyhyenä peptidinä. Philpin ym. tutkimuksessa (2003) tutkijat testasivat tymosiini β4:ää diabetesta sairastavilla hiirillä (db/db) ja hyvin vanhoilla hiirillä (26 kuukauden ikäiset), joilla oli syviä ihohaavoja [15]. Tavoitteena oli selvittää, voisiko se auttaa näitä haavoja paranemaan nopeammin. Hoito annettiin paikallisesti käyttäen PBS-liuosta tai hydrogeeliä. Diabetesta sairastavilla hiirillä tämä paransi haavan kutistumista (pienensi haavan kokoa) ja lisäsi kollageenin tuotantoa, joka auttaa ihon uudelleenrakentamisessa. Kaikilla diabetesta sairastavilla hiirillä havaittiin ihon täydellinen peittyminen 8. päivään mennessä, joten keratinosyyttien (ihosolujen) migraatiossa ei ollut juurikaan eroa. Vanhemmilla hiirillä, jotka paranevat luonnostaan hitaammin, tymosiini β4 auttoi merkittävästi - se nopeutti haavan sulkeutumista, paransi keratinosyyttien liikkumista kohti haavaa ja lisäsi sekä haavan supistumista että kollageenitasoja. Tärkeää on, että formulaation tyyppi (PBS tai hydrogeeli) ei vaikuttanut tuloksiin - molemmat toimivat yhtä hyvin. Testatakseen, voisiko pienempi osa tymosiini β4 -molekyylistä toimia yksinään, tutkijat käyttivät lyhyttä, seitsemästä aminohaposta koostuvaa fragmenttia nimeltä LKKTETQ. Vanhemmilla hiirillä tämä pieni peptidi toimi yhtä hyvin kuin täyspitkä tymosiini β4, mikä osoittaa, että keskeinen terapeuttinen vaikutus on peräisin juuri tästä osasta, joka auttaa solujen liikkumisessa ja kollageenin uudelleenmuodostuksessa aktiinisytoskeletin kautta.

Edistää diabeettisten palovammojen paranemista

Timosiini β4 edistää ihon palovamman paranemista diabeetikoilla parantamalla verenkiertoa ja vähentämällä tulehdusta. Kim ja Kwon (2014) tutkivat tymosiini β4:ää hiirillä, joilla oli diabetes ja vakavia ihon palovammoja. Palovammat aiheutettiin kuumalla vedellä ja ne kattoivat 10 mm:n alueen [16]. Timosiinia ruiskutettiin haavan lähelle annoksella 5 mg/kg kahdesti viikossa kahden viikon ajan. Käsittelemättömiin hiiriin verrattuna tymosiini β4:ää saaneet hiiret paranivat nopeammin, tuottivat enemmän uutta kudosta (granulaatiokudosta) ja niiden verisuonten kasvu haava-alueella oli parempaa. Lisäksi se vähensi RAGE-nimisen proteiinin pitoisuuksia, joita esiintyy usein runsaasti diabeetikoilla ja jotka vaikuttavat krooniseen tulehdukseen ja huonoon haavan paranemiseen. Alentamalla RAGE-tasoja se voi vähentää haitallista tulehdusta ja auttaa palauttamaan normaalin verenkierron, mikä on ratkaisevan tärkeää diabeetikon ihon paranemisen onnistumisen kannalta.

Osoittaa laajoja hyötyjä haavan paranemisessa monissa olosuhteissa.

Timosiini β4 on osoittanut vahvoja haavanparannusominaisuuksia useissa tiloissa, kuten palovammoissa, diabeettisissa haavoissa, laskimoperäisissä säärihaavoissa, makuuhaavoissa ja harvinaisissa ihosairauksissa, kuten pemfiguksessa (EB), ja sen turvallisuus on ollut erinomainen sekä eläinkokeissa että ihmistutkimuksissa. Gao et al. (2022) tarkastelivat useita tutkimuksia ja totesivat, että noin 0,02-0,03%:n paikalliset pitoisuudet olivat tehokkaimpia ja parhaiten siedettyjä [17]. Sitä esiintyy luonnostaan verihiutaleissa ja haavanesteessä, jossa se vähentää tulehdusta, stimuloi uusien verisuonten muodostumista, edistää ihosolujen siirtymistä ja vähentää arpien muodostumista. Jyrsijöiden palovammamalleissa ihonalaiset injektiot (30 mg/kg kahdesti viikossa) nopeuttivat merkittävästi paranemista, erityisesti yhdistettynä muihin kasvutekijöihin, kuten bFGF:ään. Diabeettisissa haavoissa iäkkäillä hiirillä tymosiini β4:n paikallinen käyttö 0,01-0,03%:n annoksella paransi ihon uusiutumista, verisuonten kehittymistä ja vähensi tulehdusta. Kliiniset tutkimukset osoittivat, että 0,02%:n paikallinen tymosiini β4 nopeutti dekubitushaavojen paranemista neljän ja yhdeksän viikon välillä (vaihe II, 72 osallistujaa), ja 0,03% johti täydelliseen haavan sulkeutumiseen 33,3%:llä laskimoperäisiä säärihaavoja sairastavilla potilailla, kun lumelääkeryhmässä vastaava luku oli 17,6%. EB-potilailla kaikki testatut annokset (0,01%-0,10%) osoittivat merkkejä paranemisesta, vaikka otoskoon rajoitukset estivät tilastollisen merkityksen.

Vaikutusmekanismiltaan aine vaikuttaa kaikissa paranemisvaiheissa - alkuvaiheessa stabiloimalla hyytymiä ja vähentämällä oksidatiivisia vaurioita (ROS, NO), kasvuvaiheessa stimuloimalla angiogeneesiä VEGF:n, PI3K/AKT:n ja niihin liittyvien reittien kautta ja loppuvaiheessa palauttamalla ihoesteen ja estämällä kollageenin tai fibroblastien liiallista kertymistä. Toisin kuin muut kasvutekijät, tämä aine voi diffundoitua kudosten läpi ja tehostaa luonnollisia paranemisreaktioita pakottamatta tarpeetonta solukasvua. Gao et al. huomioivat myös antotavat ja turvallisuuden: vaikka laskimoon annettavan tymosiini β4:n puoliintumisaika on lyhyt (~2,1 tuntia), kehittyneet järjestelmät, kuten kollageeni-kitosaani-sienet ja etosomaaliset geelit, voivat pidentää sen vaikutusta. Paikalliset geelit 0,02-0,03% antavat parhaat tulokset, mutta koska sen vaikutus on luonteeltaan kellokäyrä, suuremmat annokset eivät välttämättä ole parempia. Turvallisuusongelmia ei ole osoitettu edes suurilla laskimonsisäisillä annoksilla (jopa 1260 mg) terveillä ihmisillä, mutta varovaisuutta suositellaan henkilöille, joilla on aktiivinen syöpä, sen kasvua stimuloivien ominaisuuksien vuoksi. Kirjoittajat suosittelevat kroonisten haavojen hoitoon 0,02-0,03% tymosiini β4:n käyttöä paikallisesti hidasliukoisina valmisteina, jotka on mukautettu sidosten vaihtotiheyteen [17].

Korjaa hermoja diabeettisessa neuropatiassa

Timosiini β4 palauttaa verenkierron ja hermojen toiminnan aktivoimalla angiopoietiini-1/Tie2-signalointireitin. Wang et al (2019) testasivat tymosiini β4:ää hiirillä, joilla oli diabetes ja hermovaurio (diabeettinen perifeerinen neuropatia) [18]. Neljän viikon hoidon jälkeen se paransi hermojohtumista ja lämpöherkkyyttä, lisäsi pienten verisuonten määrää iskiashermossa ja palautti hermoa suojaavat esteet. Kun tutkijat estivät Tie2-reseptorin, joka on angiopoietiini-1:n (Ang1) kanssa yhteistyössä toimiva proteiini, se lakkasi toimimasta, mikä osoittaa, että Ang1/Tie2-reitti on olennainen sen hermoja korjaavalle vaikutukselle.

Korjaa hermoja alentamatta verensokeritasoa.

Lisäksi pitkäaikaishoito tymosiini β4:llä edistää hermojen uusiutumista vaikuttamatta veren glukoosipitoisuuteen. Erillisessä 16 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa Wang ym. (2015) osoittivat, että vaikka tymosiini β4 ei alentanut verensokeriarvoja, se paransi hermojohtumista ja tuntoaistimuksia sekä palautti terveen hermorakenteen (aksonien koko ja myeliini) [19]. Laboratoriokokeissa se auttoi hermosoluja kehittämään pidempiä haaroja (neuriitteja), ja tämä vaikutus hävisi, kun Tie2 estettiin, mikä osoittaa jälleen Ang1/Tie2-reitin merkityksen. Nämä tutkimukset vahvistavat, että se voi auttaa korjaamaan diabeteksen aiheuttamia hermovaurioita parantamalla verenkiertoa ja hermorakennetta, vaikka veren glukoosipitoisuus pysyisi ennallaan.

Parantaa luun paranemista ja rakenteellista lujuutta hiirillä.

Timosiini β4 edistää luun uudistumista, parantaa nivelsiteiden korjausta ja vähentää luukatoa tulehduksen yhteydessä. Brady et al. (2014) tutkivat hiiritutkimuksessa, miten tymosiini β4 vaikuttaa luun paranemiseen säären (fibula) leikkauksen jälkeen [20]. Hiiret saivat joko suolaliuosta tai tymosiini β4:ää annoksena 6 mg/kg injektiona. Päivänä 21 tymosiini β4:llä käsitellyn ryhmän luut olivat murtumalujuudeltaan 41% vahvempia ja 25% jäykempiä kuin kontrolliryhmässä, mikä osoitti vahvempaa ja laadukkaampaa paranemista. Kuvantaminen osoitti 18% enemmän vastamuodostunutta mineralisoitunutta luuta ja 26% enemmän voimakkaasti mineralisoitunutta (kypsää) luuta. Mielenkiintoista oli, että paranemiskudos (jota kutsutaan kallukseksi) oli 23% pienempi, vanhaa luuta oli 47% vähemmän ja uutta sienimäistä luuta 31% enemmän, mikä viittaa parempaan luun uudelleenmuodostukseen. Kaiken kaikkiaan tämä auttoi luuta paranemaan nopeammin ja siitä tuli rakenteellisesti vahvempi ja tehokkaampi.

Parantaa nivelsiteiden paranemista ja mekaanista lujuutta

Timosiini β4 edistää nivelsiteiden korjautumista ja lisää paranevan kudoksen vetolujuutta. Xu ja muut (2013) tutkivat rottia, joilla oli leikattu kirurgisesti mediaalinen kollateraaliligamentti (MCL), polven tärkein stabiloiva nivelside [21]. He sijoittivat pienen määrän geeliä, joka sisälsi vain 1 µg tymosiini β4:ää, suoraan vammakohtaan. Neljän viikon kuluttua tymosiini β4 -ryhmän korjatuissa nivelsiteissä oli parempi kollageenirakenne - ne olivat järjestäytyneempiä ja niissä oli paksumpia ja vahvempia kuituja. Nämä muutokset merkitsivät sitä, että nivelsiteet olivat mekaanisesti vahvempia testauksen aikana. Tämä parannus vastaa tymosiini β4:n tunnettua roolia solujen liikkeen, uusien verisuonten kasvun ja kollageenin tuotannon edistämisessä, jotka kaikki edistävät nivelsiteiden parempaa paranemista.

Vähentää tulehdusta ja luukatoa parodontiitin sairausmalleissa.

Timosiini β4 vähentää tulehdusta ja suojaa luuta estämällä liiallista luun resorptiota. Lee ym. (2016) tutkivat tymosiini β4:n vaikutuksia parodontiittiin ja luukatoon osallistuviin soluihin [22]. Vetyperoksidille altistetuissa stressaantuneissa ihmisen parodontologisissa ligamenttisoluissa (PDLC) tymosiini β4:n pitoisuudet laskivat luonnollisesti. Kun tymosiini β4:ää lisättiin lisää, se vähensi tulehdusta alentamalla haitallisten aineiden, kuten typpioksidin (NO), prostaglandiinien (PGE₂) ja useiden pro-inflammatoristen sytokiinien (mukaan lukien TNF-α- ja IL-perheen jäsenet) tasoja. Se korjasi myös RANKL/OPG-suhdetta, joka on olennainen luun massan menetyksen hallitsemiseksi.

Hiiren luuydinsoluissa, joita stimuloitiin muuttumaan luuta syövyttäviksi soluiksi (osteoklasteiksi), tymosiini β4 esti niiden muodostumisen ja kytki pois päältä geenit, jotka vastaavat luun hajoamisesta. Mekanistisesti se esti tulehdukseen ja luukadon syntyyn liittyviä keskeisiä reittejä (MAPK ja NF-κB). Lisäksi Wnt5a-signalointireitti vaikutti tymosiini β4:n toimintaan - Wnt5a:n estäminen lisäsi tymosiini β4:n vaikutusta, kun taas Wnt5a-peptidin lisääminen vaimensi sitä. Tämä osoittaa, että se toimii monimutkaisten solusignaalien välityksellä luun suojaamiseksi ja tulehduksen vähentämiseksi.

Tukee sikiön kasvua ja elinten kehitystä raskauden aikana.

Tymosiini β4 edistää sikiön kasvua ja elinten kehitystä raskauden aikana. Raskaana olevilla hiirillä tehdyssä tutkimuksessa Faa et al. (2021) antoivat niille 6 mg/kg tymosiini β4:ää injektiona 14. ja 17. tiineyspäivänä [23]. Hoitoa saaneiden emojen synnyttämillä nuorilla hiirillä oli suurempi kasvu ja kehittyneemmät elimet - mukaan lukien keuhkot, sydän, munuaiset, aivot (aivokuori) ja dorsaalinen striatum - verrattuna kontrolliryhmään. Nämä tulokset viittaavat siihen, että se auttaa nopeuttamaan elinten muodostumista ja kasvua mahdollisesti parantamalla verisuonten muodostumista (angiogeneesi), solujen liikkumista ja solujen erilaistumista, mikä voi olla hyödyllistä ennenaikaisen syntymän tai viivästyneen kehityksen tapauksissa.

Vähentää kuolleisuutta ja tulehdusta vakavan sepsiksen malleissa.

Tymosiini β4 vähentää kuolleisuutta ja systeemistä tulehdusta vakavan sepsiksen jälkeen. Badamchian ja muut (2003) tutkivat jyrsijöiden sepsiksen mallia käyttäen voimakasta immuunivasteen indusoijaa (LPS) [24]. LPS:lle altistumisen jälkeen eläimillä oli alhaisemmat tymosiini β4-pitoisuudet, mikä havaittiin myös vapaaehtoisilla ja septisestä sokista kärsivillä potilailla, mikä viittaa siihen, että elimistö kuluttaa tymosiini β4:ää tulehduksen aikana. Hiirillä, joille annettiin 100 µg tymosiini β4:ää 0, 2 ja 4 tuntia LPS-injektion jälkeen, todettiin alhaisempi kuolleisuus ja alhaisemmat tulehdussignaalien, kuten IL-1β:n ja 6-keto-PGF1α:n, tasot. Tämä viittaa siihen, että se auttaa rauhoittamaan liiallista immuunivastetta ja saattaa suojata tappavalta tulehdukselta.

Vähentää keuhkojen arpeutumista ja palauttaa keuhkojen toiminnan keuhkofibroosin yhteydessä.

Keuhkofibroosimallissa tymosiini β4 vähentää keuhkojen arpeutumista ja parantaa hengitystoimintaa. Bleomysiinin aiheuttaman keuhkovaurion mallissa Yu ja muut (2025) antoivat hiirille inhaloitavaksi rekombinantti-ihmisen tymosiini β4:ää (rhTβ4) keuhkovaurion varhais-, keski- tai myöhäisvaiheessa [25]. Kaikissa tapauksissa hoito tymosiini β4:llä vähensi keuhkojen arpeutumista, laski kollageenipitoisuuksia ja paransi keuhkojen toimintaa. Laboratoriotutkimukset osoittivat, että se hidasti arpia muodostavien solujen (fibroblastien) kasvua ja liikettä, esti keuhkojen limakalvosolujen vahingollisia muutoksia ja kontrolloi TGF-β1:tä, joka on fibroosin keskeinen molekyyli. Tämä osoittaa, että se toimii useissa vaiheissa keuhkojen rakenteen ja toiminnan suojelemiseksi.

Suojaa sydäntä ja keuhkoja keuhkoverenpainetaudissa.

Lisäksi tymosiini β4 suojaa sekä sydäntä että keuhkoja keuhkoverenpainetaudin malleissa. Hiirillä, joilla oli myrkyllisen yhdisteen (monokrotaliini) aiheuttama keuhkoverenpainetauti, Wei ja muut (2014) havaitsivat, että se alensi keuhkoverenpainetta ja vähensi sydämen oikean puolen laajentumista (oikean kammion hypertrofia) [26]. Molekyylitestit osoittivat, että se vaikuttaa Notch3-Col3A1-CTGF-signalointireittiin, joka osallistuu verisuonten ja kudosten uudelleenmuodostukseen. Nämä havainnot viittaavat tymosiini β4:n kykyyn suojella sydäntä ja keuhkoja vaimentamalla verisuonten vahingollisia muutoksia.

Edistää monen elimen paranemista korkealla turvallisuusprofiililla.

Tymosiini β4 edistää paranemista ja elinten suojelua useissa eri järjestelmissä, ja sen turvallisuusprofiili on suotuisa. Philp ja Kleinman (2010) tekivät laajan katsauksen, jossa osoitettiin, että tymosiini β4 edistää paranemista ja suojaa useita elimiä ilman merkittäviä sivuvaikutuksia [27]. Silmien tapauksessa paikallinen käyttö 5 µg:n annoksella 5 µl:ssa kahdesti päivässä auttoi sarveiskalvon palovammojen paranemista nopeammin eikä aiheuttanut uusien verisuonten ei-toivottua kasvua. Ihon osalta se paransi haavan paranemista diabeetikoilla ja iäkkäillä eläimillä edistämällä ihosolujen liikettä, kollageenin tuotantoa ja uusien verisuonten kasvua. Se auttoi myös hiusten uusiutumisessa aktivoimalla karvatupet. Sydämessä sitä testattiin sekä pienissä (hiirille annettiin 400 ng) että suurissa (sioille annettiin 15 mg) eläinmalleissa, ja se osoitti suojaavia vaikutuksia vähentämällä kudosvaurioita, lisäämällä sydänsolujen eloonjäämistä ja vähentämällä arpeutumista vamman jälkeen. (LPS:n aiheuttaman) sepsiksen malleissa se vähensi haitallista tulehdusta ja lisäsi eloonjäämisastetta. Aivoissa ja keskushermostossa se auttoi suojaamaan hermosoluja vaurioilta ja edisti oligodendrosyyttien kasvua, eli solujen, jotka muodostavat myeliiniä - hermosäikeitä ympäröivää suojavaippaa. Mekanistisesti tymosiini β4 toimii estämällä tulehdusmolekyylejä, pysäyttämällä kudosta hajottavia entsyymejä (MMP), tasapainottamalla keskeisiä selviytymissignaaleja, kuten NF-κB:tä ja Aktia, ja stimuloimalla kantasolujen toimintaa kudoksen korjaamiseksi. Tärkeää on, että rotilla ja apinoilla tehdyissä turvallisuustutkimuksissa ei havaittu haittavaikutuksia edes suurilla annoksilla (250 mg/kg), mikä viittaa suureen turvallisuusmarginaaliin ja suuriin mahdollisuuksiin käyttää sitä ihmisillä [27].

Ehkäisee keuhkovaurioita aortan reperfuusion aikana.

Timosiini β4 ehkäisee reperfuusion aiheuttamaa keuhkovauriota aortan tukkeutumisen jälkeen. Aortan iskeemisen vamman mallissa Yaman ja muut (2019) antoivat rotille 10 mg/kg tymosiini β4:ää tuntia ennen aortan tukkeutumista tai 15 minuuttia ennen verenkierron palauttamista [28]. Molemmat ajoitusstrategiat toimivat yhtä hyvin. Se alensi oksidatiivista stressiä, vähensi tulehdussytokiineja, paransi antioksidanttitasoja keuhkoissa ja veressä ja vähensi kudosvaurioita. Nämä tulokset viittaavat siihen, että se on tehokas ehkäisemään verenkierron keskeytymisen aiheuttamia akuutteja keuhkovaurioita erityisesti leikkauksen tai trauman aikana.

Vähentää ruokatorven arpeutumista leikkauksen jälkeen.

Paikallisesti käytettävä tymosiini β4 -geeli lievittää nielemisvaikeuksia ruokatorven leikkauksen jälkeen. Wangin ym. tutkimuksessa (2019) kahdeksalle sialle tehtiin leikkaus ruokatorven sisemmän limakalvon poistamiseksi (perianaalinen ESD), mikä yleensä aiheuttaa ahtaumia [29]. Neljää sikaa hoidettiin paikallisesti tymosiini β4:ää sisältävällä geelillä ja neljää ei hoidettu. Kaikille kehittyi ahtaumia, mutta tymosiini β4:ää saaneilla ahtaumat olivat lievempiä, ne vaativat vähemmän pallotoimenpiteitä ruokatorven avaamiseksi uudelleen (p = 0,002) ja paranivat nopeammin (p = 0,012). Tutkijat uskovat, että tämä vaikutti vähentämällä arpikudosta ja edistämällä solujen liikkumista ja paranemista, mikä vähensi paksun kollageenin kertymistä, joka aiheuttaa ahtaumia. Sivuvaikutuksia ei raportoitu.

Säilyttää verisuonten rakenteen ja ehkäisee aortan aneurysmoja.

Timosiini β4 suojaa verisuonten eheyttä ja auttaa ehkäisemään aortan aneurysmien kehittymistä. Munshaw ja muut (2021) tutkivat hiiriä, joilta puuttui tymosiini β4, ja havaitsivat, että niiden verisuonten seinämät olivat heikommat ja niille kehittyi todennäköisemmin aortan aneurysma, erityisesti angiotensiini II:lle altistumisen jälkeen [30]. Ilman tymosiini β4:ää verisuonen seinämän solut (VSMC) muuttuivat haitallisemmaksi tyypiksi aiheuttaen arpeutumista. Tämä johtui PDGFRβ-reseptorin liiallisesta kierrätyksestä, jota tymosiini β4 normaalisti kontrolloi. Kun tutkijat käyttivät PDGFRβ:tä estävää lääkettä, imatinibia, tämä vähensi vaurioita hiirissä, joilta puuttui tymosiini β4. Tämä osoitti, että tymosiini β4 auttaa normaalisti kontrolloimaan verisuonten uudelleenmuodostusta ylläpitämällä kasvusignaalien tasapainoa.

Palauttaa suolistoesteen ja vähentää tulehdusta CGD-malleissa.

Kroonisessa granulomatoottisessa taudissa tymosiini β4 palauttaa autofagian ja vahvistaa suolistoestettä lievittääkseen suolistotulehdusta. Geneettisen immuunisairauden, kroonisen granulomatoottisen taudin (CGD), malleissa Renga ym. (2019) hoitivat ihmisen ja hiiren immuunisoluja tymosiini β4:llä ja CGD-hiiriä [31]. Hoito palautti suojaproteiinin (HIF-1α) ja indusoi erityyppisen solujen puhdistumisprosessin (ei-kanoninen autofagia) DAPK1:n kautta. Tämä paransi suojaavaa suolen limakalvoa, vähensi tulehdusta, esti haitallisten kudoskyhmyjen (granuloomien) muodostumisen ja paransi eloonjäämistä. Tulokset viittaavat siihen, että tämä auttaa tasapainottamaan tulehdusta ja solujen puhdistumista suolistossa, mikä on ratkaisevan tärkeää CGD:ssä.

Hidastaa ateroskleroosia ja ylläpitää verisuonten vakautta.

Timosiini β4 hidastaa ateroskleroosin etenemistä ja säilyttää verisuonten terveyden. Munshaw ja muut (2023) vertasivat arterioskleroosille alttiilla hiirillä (ApoE- /- ) normaaleja hiiriä hiiriin, joilta puuttui tymosiini β4 [32]. Hiirille, joilta puuttui tymosiini β4, kehittyi valtimoihin suurempia ateroskleroottisia plakkeja, verisuonten keskikerroksessa oli enemmän vaurioita ja niiden sileät lihassolut menettivät terveyttään. Sitä esiintyi normaalisti soluissa, jotka pitävät verisuonet terveinä ja toimintakykyisinä, mutta sen pitoisuudet laskivat sairaissa soluissa. Ilman tymosiini β4:ää haitallisesta kasvusignaalista (PDGFRβ) tuli reseptorin huonon hallinnan vuoksi yliaktiivinen, mikä aiheutti epäterveellistä verisuonten uudelleenmuotoilua. Tämä viittaa siihen, että sillä on suojaava rooli valtimoiden vakauden ylläpitämisessä ja taudin etenemisen hidastamisessa.

Vakauttaa verisuonia ja parantaa selviytymistä sepsiksessä.

Sepsiksessä tymosiini β4 suojaa verisuonten tukisoluja, mikä parantaa verisuonten vakautta ja eloonjäämismahdollisuuksia. Bongiovanni ym. (2015) käyttivät geeniterapiaa timosiini β4:n pitoisuuksien nostamiseksi hiirissä kaksi viikkoa ennen kuin niille annettiin sepsistä aiheuttavaa ainetta (LPS) [33]. Hoidetuilla hiirillä oli alhaisemmat tautipisteet, parempi verenpaine ja vähemmän vuotavia verisuonia. Mikä tärkeintä, ne elivät pidempään ja säilyttivät perisyytit, tukisolut, jotka ympäröivät sydämen ja lihasten pieniä verisuonia. Tämän on osoitettu suojaavan verisuoniesteen, pitävän tukisolut paikoillaan ja estävän vaarallisen nestevuodon sepsiksen aikana.

Ehkäisee keuhkojen fibroosia ja soluvaurioita tulehdusmalleissa.

Lisäksi tymosiini β4 vähentää keuhkovaurioita ja fibroosia vakavan tulehduksen malleissa. LPS:n aiheuttaman keuhkovaurion mallissa Tian ja muut (2022) käyttivät geeniterapiaa tymosiini β4:n toimittamiseksi hiirille [34]. Hoidetuilla hiirillä havaittiin vähemmän oksidatiivisia vaurioita, vähemmän kollageenin kertymistä ja vähemmän tulehdusta. Laboratoriossa viljellyissä ihmisen keuhkosoluissa se auttoi korjaamaan vaurioituneita mitokondrioita, vähensi solujen vaarasensoreiden (inflammasomien) aktivoitumista ja hidasti fibroosiin johtavia solumuutoksia. Se esti myös fibroblastien proliferaatiota ja arpien muodostumista. Kaiken kaikkiaan se säilytti keuhkosolujen terveen toiminnan ja esti useita pitkäaikaisiin keuhkovaurioihin johtavia reittejä.

Nopeuttaa haavan paranemista aktivoimalla kudoksen uudelleenmuodostuksesta vastaavia entsyymejä.

Timosiini β4 nopeuttaa haavan paranemista aktivoimalla kudoksen uudelleenmuodostukseen ja puhdistukseen osallistuvia entsyymejä. Haavan paranemista koskevassa tutkimuksessa Philp et al. (2006) käyttivät tymosiini β4:ää hiirten ihovammoihin ja testasivat sitä myös ihmisen iholla ja immuunisoluilla laboratoriossa [35]. Se lisäsi MMP-1, MMP-2 ja MMP-9 -nimisten entsyymien tuotantoa, jotka hajottavat vaurioitunutta kudosta ja auttavat uusia soluja kasvamaan. Nämä vaikutukset havaittiin eri solutyypeissä, kuten keratinosyyteissä, fibroblasteissa, endoteelisoluissa ja aktivoiduissa monosyyteissä. Pieni osa tymosiini β4 -proteiinista (aminohapot 17-23) riitti käynnistämään tämän reaktion. Tämä tarkoittaa, että se auttaa haavan paranemista paitsi edistämällä solujen liikettä ja kasvua myös puhdistamalla vammakohdan, jotta uudelle kudokselle saadaan tilaa. Tulokset osoittavat, miten tymosiini β4 yhdistää solujen sisäisen rakenteen hallinnan ihon puhdistamiseen ja uudelleenrakentamiseen paranemisen aikana.

Tymosiini beeta 4:n annostusohjeet

Varhaiset kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että tymosiini β4:ää voidaan käyttää turvallisesti useina eri annoksina, ja sopiva määrä riippuu antotavasta ja hoidettavan kudoksen tyypistä. Ensimmäisissä ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa, joissa käytettiin rekombinanttiversiota (NL005) laskimonsisäisessä käytössä, testattiin annoksia, jotka vaihtelivat 0,05 µg/kg:sta 25 µg/kg:aan kerta-annoksena, ja päivittäisiä infuusioita 0,5-5 µg/kg:n annoksilla kymmenen päivän ajan. Veren pitoisuudet kasvoivat suhteellisesti, ja lääkkeen puoliintumisaika oli lyhyt, noin kaksi tuntia, mikä viittaa ennustettavaan vaikutukseen ilman kertymistä elimistöön. Aikaisemmassa tutkimuksessa, jossa käytettiin kemiallisesti syntetisoitua tymosiini β4:ää, annettiin paljon suurempia laskimonsisäisiä annoksia - 42 mg:sta 1260 mg:aan päivittäin kahden viikon ajan - ilman vakavia sivuvaikutuksia, mikä osoittaa, että systeemistä käyttöä varten on olemassa laaja turvallisuusmarginaali.

Silmäsairauksien hoidossa 4-6 kertaa päivässä annosteltu 0,1% tymosiini β4 -silmätippaliuos (noin 1 mg/ml) lievitti vaikean tai indusoidun kuivasilmäisyyden oireita ilman, että sitä pääsi verenkiertoon merkittäviä määriä. Kroonisten ihohaavojen hoidossa kolme vaiheen 2 tutkimusta osoittivat, että 0,02-0,03%-geeli, jota annosteltiin kerran päivässä, nopeutti paranemista tehokkaimmin, kun taas sekä pienemmät (0,01%) että suuremmat (0,1%) annokset olivat tehottomampia. Lisäksi sikatutkimuksessa 0,1%-geelin ruiskuttaminen ruokatorven alueelle auttoi ehkäisemään arpeutumista kirurgisen resektion jälkeen, mikä viittaa mahdollisuuteen käyttää paikallisempia hoitoja.

Kaiken kaikkiaan käytön turvallisuus osoittautui erinomaiseksi. Rekombinanttivalmisteella tehdyssä tutkimuksessa hieman yli puolella osallistujista ilmeni lieviä ja ohimeneviä muutoksia laboratorio- tai EKG-tuloksissa - samankaltaisia kuin lumelääkkeellä - eikä vakavia tai annoksesta johtuvia haittavaikutuksia ilmennyt. Mahdolliset immunologiset reaktiot olivat lieviä ja hävisivät ajan myötä. Suuria annoksia laskimonsisäisesti annetun synteettisen tymosiini β4:n tutkimuksessa ainoat valitukset olivat lievää huimausta tai epämukavuutta pistoskohdassa, eikä merkkejä elinvaurioista ilmennyt. Silmätipat ja ihogeelit olivat myös hyvin siedettyjä; lääkkeeseen liittyvää silmä-ärsytystä ei havaittu, ja geeli aiheutti vähäistä kutinaa tai ihon punoitusta samassa määrin kuin lumelääke. Tärkeää on, että toistuva käyttö ei johtanut aineiden kertymiseen elimistöön, immuunireaktioihin tai laboratoriossa havaittuihin merkkeihin elinvaurioista.

Koska ihmistutkimukset ovat vielä alkuvaiheessa, useimmat turvallisuusvaroitukset perustuvat varovaisuusperiaatteeseen. Sitä ei tule käyttää henkilöille, jotka ovat allergisia peptidille tai sen ainesosille. Vaikka toistaiseksi ei ole havaittu syöpäriskiä edes pemfiguksen kaltaisilla suuren riskin potilailla, sen kyky edistää solujen liikkumista ja verisuonten muodostumista tarkoittaa, että sitä olisi käytettävä varoen, erityisesti henkilöille, joilla on aktiivinen syöpä, ja mieluiten vain valvotuissa koeolosuhteissa. Tymosiini β4:n käytön turvallisuutta raskauden tai imetyksen aikana ei ole tutkittu, joten sen käyttöä on parasta välttää, elleivät hyödyt selvästi ylitä riskejä. Lopuksi, koska farmakokineettisiä tietoja potilaista, joilla on vaikea maksan tai munuaisten sairaus, ei ole, lääkäreiden on aloitettava hoito pienimmällä suonensisäisellä mikroannoksella ja seurattava potilaita tarkasti, jos hoito on tarpeen.

Päätelmät

Varhaiset kliiniset ja laboratoriotutkimukset osoittavat, että tymosiini β4 on yleisesti ottaen turvallinen ja edistää paranemista monin tavoin. Kun sitä annettiin suonensisäisesti - laboratoriossa valmistetun tymosiini β4:n tai vastaavanlaisen version nimeltä NL005 - terveet koehenkilöt sietivät sitä hyvin, jopa toistuvasti annettuna. Lääke liikkui elimistössä ennustettavalla tavalla, sen käyttöikä veressä oli lyhyt ilman kertymistä ja se aiheutti vain lieviä ja lyhytkestoisia immuunireaktioita. Silmätippoina käytettynä se osoitti lupaavia tuloksia silmänpinnan sairauksien hoidossa. Vaiheen 2 tutkimuksissa ja erityiskäyttötapauksissa se paransi oireita, vähensi silmänpinnan vaurioita (värjäytymällä mitattuna) ja auttoi parantamaan kyynelten laatua. Eräässä CAE™-mallia (kuivasilmäisyyden oireyhtymän testausjärjestelmä) käyttäneessä tutkimuksessa se ei kuitenkaan saavuttanut kahta päätavoitteistaan, mutta onnistui kuitenkin useissa tärkeissä toissijaisissa mittauksissa.

Ihonhoidossa voiteet tai geelit, joissa tymosiini β4:ää oli kohtuullisina annoksina (noin 0,02-0,03%), auttoivat haavaumia ja laskimohaavoja paranemaan nopeammin vaiheen 2 tutkimuksissa. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia aiempien laboratoriotutkimusten kanssa, jotka osoittavat, että se auttaa ihosoluja (keratinosyyttejä) siirtymään haava-alueelle, stimuloi uusien verisuonten kasvua, organisoi kollageenisäikeitä paremmin ja vähentää arpien muodostumista.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tymosiini β4 lupaa olla ainutlaatuinen terapeuttinen aine, joka ei ainoastaan auta korjaamaan vaurioituneita kudoksia vaan myös vähentää haitallista tulehdusta. Tutkijoiden on edelleen tarkkailtava tämän aineen pitkäaikaisturvallisuutta erityisesti ihmisillä, joilla saattaa olla riski sairastua syöpään. Heidän olisi myös etsittävä biologisia merkkejä (biomarkkereita), jotka auttaisivat tunnistamaan potilaat, jotka hyötyvät siitä eniten, ja määrittämään sopivat annokset. Jos nämä toimet vahvistavat tähänastiset hyödyt, siitä voi tulla arvokas uusi vaihtoehto silmä- ja haavasairauksien hoitoon. Ja koska se on turvallinen suonensisäisesti annettuna, siitä voisi olla hyötyä myös hätätilanteissa, joissa elimistö tarvitsee nopeaa suojaa ja paranemissignaaleja, kuten sydänkohtausten tai aivohalvausten yhteydessä.

Vastuuvapauslauseke

Tämä artikkeli on kirjoitettu koulutustarkoituksessa, ja sen tarkoituksena on lisätä tietoisuutta käsiteltävästä aineesta. On tärkeää huomata, että artikkeli koskee ainetta yleisesti - se ei ole kuvaus tietystä tuotteesta (kemiallisesta reagenssista). Emme ehdota kemiallisten reagenssien käyttöä ihmisiin - se on laissa kielletty, sillä jotta tuotetta voidaan käyttää hoitoon, se on rekisteröitävä lääkkeeksi. Tekstin sisältämät tiedot perustuvat saatavilla olevaan tieteelliseen tutkimukseen, eikä niitä ole tarkoitettu lääketieteelliseksi neuvonnaksi tai itsehoidon edistämiseksi. Lukijan tulisi neuvotella pätevän terveydenhuollon ammattilaisen kanssa kaikissa terveys- ja hoitopäätöksissä.

Viitteet

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymosin-beta4#section=NCI-Thesaurus-Tree
2. Wang, X., Liu, L., Qi, L., Lei, C., Li, P., Wang, Y., Liu, C., Bai, H., Han, C., Sun, Y. ja Liu, J. (2021). Ensimmäinen ihmisillä tehty faasin I satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, kerta- ja moniannostutkimus ihmisen rekombinantti tymosiini β4:stä terveillä kiinalaisilla vapaaehtoisilla. Clinical and Translational Science, 14(5), 1949-1962. https://doi.org/10.1111/cts.13050 
3. Sosne, G., Dunn, S. P. ja Kim, C. (2015). Timosiini β4 lievittää merkittävästi vaikean kuivasilmäisyysoireyhtymän oireita satunnaistetussa vaiheen II tutkimuksessa. Sarveiskalvo, 34(5), 491-496. https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000000379.
4. Ruff, D., Crockford, D., Girardi, G. ja Zhang, Y. (2010). Satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus laskimonsisäisen tymosiini beta4:n kerta- ja moninkertaisista annoksista terveillä vapaaehtoisilla. New Yorkin tiedeakatemian vuosikirja, 1194, 223-229. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05474.x.
5. Guarnera, G., DeRosa, A. ja Camerini, R. (2010). Timosiinihoidon vaikutus laskimohaavoihin. New Yorkin tiedeakatemian vuosikirja, 1194, 207-212. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05490.x .
6. Sosne, G. ja Ousler, G. W. (2015). Thymosin beta 4 -silmäliuos kuivasilmäisyysoireyhtymän hoitoon: satunnaistettu, lumekontrolloitu vaiheen II kliininen tutkimus, joka suoritettiin kontrolloidun haittavaikutuksen (CAE™) mallilla. Kliininen silmälääketiede, 9, 877-884. https://doi.org/10.2147/OPTH.S80954 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/OPTH.S80954
7. Dunn, S. P., Heidemann, D. G., Chow, C. Y. C., Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, C. B. ja Sosne, G. (2010). Kroonisten ei-paranevien neurotrofisten sarveiskalvon epiteelivikojen hoito tymosiini beeta 4:llä. Archives of Ophthalmology, 128(5), 636-638. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2010.71https://pismin.com/10.1001/archophthalmol.2010.53 
8. Kleinman, H. K. ja Sosne, G. (2016). Timosiini β4 edistää ihon paranemista. Teoksessa Vitamiinit ja hormonit (vol. 102, s. 251-275). Elsevier. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.005 https://pismin.com/10.1016/bs.vh.2016.04.005
9. Treadwell, T., Kleinman, H. K., Crockford, D., Hardy, M. A., Guarnera, G. T. ja Goldstein, A. L. (2012). Regeneratiivinen peptidi tymosiini β4 nopeuttaa ihon paranemisnopeutta prekliinisissä eläinmalleissa ja potilailla. New Yorkin tiedeakatemian vuosikirja, 1270, 37-44. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06717.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050815/
10. Guarnera, G., De Rosa, A. ja Camerini, R. (2007). Thymosin β 4 ja laskimohaavat: kliinisiä havaintoja eurooppalaisesta prospektiivisesta satunnaistetusta tutkimuksesta, jossa tutkittiin turvallisuutta, siedettävyyttä ja parantumista. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, [sivut valmisteilla]. https://doi.org/10.1196/annals.1415.003   https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1196/annals.1415.003
11. Yang, W. S., Kang, S., Sung, J. ja Kleinman, H. K. (2019). Timosiini β4: mahdollisuudet pemfiguksen ja muiden vakavien ihovaurioiden hoidossa. European Journal of Dermatology, 29(5), 459-467. https://doi.org/10.1684/ejd.2019.3642https://stm.cairn.info/revue-european-journal-of-dermatology-2019-5-page-459?lang=en 
12. Zhu, J., Su, L.-P., Ye, L., Lee, K.-O., Lee, K.-O. ja Ma, J.-H. (2012). Timosiini beeta 4 lievittää hyperglykemiaa ja parantaa insuliiniresistenssiä KK Cg-Ay/J -hiirillä. Diabetestutkimus ja kliininen käytäntö, 96(1), 53-59. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2011.12.009https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22217673/ 
13. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Liu, Z., Lu, M., Zhang, L., Zhang, J., Zhang, R. L., Morris, D. ja Zhang, Z. G. (2012). Timosiini β4 edistää perifeerisen neuropatian toipumista tyypin II diabeettisilla hiirillä. Neurobiology of Disease, 48(3), 546-555. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.08.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922221/
14. Su, L., Kong, X., Loo, S., Gao, Y., Liu, B., Su, X., Dalan, R., Ma, J. ja Ye, L. (2022). Timosiini beta-4 parantaa potilaiden indusoiduista pluripotenttisista kantasoluista viljeltyjen diabeettisten endoteelisolujen endoteelifunktiota ja korjauskykyä. Stem Cell Research & Therapy, 13(1), 13. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02687-xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35012642/ 
15. Philp, D., Badamchian, M., Scheremeta, B., Nguyen, M., Goldstein, A. L. ja Kleinman, H. K. (2003). Timosiini beeta 4 ja sen aktiinia sitova domeeni sisältävä synteettinen peptidi edistävät ihon haavan paranemista diabeettisilla db/db- ja iäkkäillä hiirillä. Haavan korjaus ja uudistuminen, 11(1), 19-24.https://doi.org/10.1046/j.1524-475x.2003.11105.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12581423/ 
16. Kim, S. ja Kwon, J. (2014). Timosiini beeta 4 parantaa ihon palovamman paranemista alentamalla kehittyneiden glykoitumistuotteiden reseptorien toimintaa db/db-hiirillä. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Yleisiä aiheita, 1840.(12), 3452-3459. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2014.09.013https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230158/ 
17. Gao, Y. X., Wang, L. F., Ba, S. J., Cao, J. L., Li, F., Li, B. ja Zhou, B. (2022). Zhonghua shao shang yu chuang mian xiu fu za zhi, 38(4), 378–384. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501120-20210221-00059 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11704510/
18. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Lu, X., Lu, M., Zhang, T., & Zhang, Z. G. (2019). Angiopoietiini-1/Tie2-signalointireitti edistää tymosiini β4:n terapeuttista vaikutusta diabeettiseen perifeeriseen neuropatiaan. Neurologiset tutkimukset, 147, 1-8. https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30326249/
19. Wang, L., Chopp, M., Jia, L., Lu, X., Szalad, A., Zhang, Y., Zhang, R., & Zhang, Z. G. (2015). Pitkäaikaisen tymosiini β4 -hoidon terapeuttiset hyödyt ovat riippumattomia veren glukoosipitoisuudesta hiirillä, joilla on diabeettinen perifeerinen neuropatia. Journal of Diabetes Research, 2015, 173656. https://doi.org/10.1155/2015/173656https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25945352/ 
20. Brady, R. D., Grills, B. L., Schuijers, J. A., Ward, A. R., Tonkin, B. A., Walsh, N. C. ja McDonald, S. J. (2014). Timosiini β4:n antaminen nopeuttaa murtumien paranemista hiirillä. Journal of Orthopaedic Research, 32(10), 1277-1282. https://doi.org/10.1002/jor.22686https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25042765/ 
21. Xu, B., Yang, M., Li, Z., Zhang, Y., Jiang, Z., Guan, S. ja Jiang, D. (2013). Timosiini β4 nopeuttaa mediaalisen kollateraaliligamentin vammojen paranemista rotilla. Sääntelypeptidit, 184, 1-5. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2013.03.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23523891/
22. Lee, S. I., Yi, J. K., Bae, W. J., Lee, S., Cha, H. J. ja Kim, E. C. (2016). Thymosin beta-4 estää osteoklastien erilaistumista ja tulehdusreaktioita ihmisen parodontaaliligamenttisoluissa. PLoS ONE, 11(1), e0146708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146708 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789270/
23. Faa, G., Piras, M., Mancuso, L., Coni, P., Pichiri, G., Orrù, G., Fanni, D., Gerosa, C., Cao, G., Taibi, R., Pavone, P. ja Castagnola, M. (2021). Tymosiini beeta-4:n synnytystä edeltävä anto parantaa sikiön kehitystä ja ehkäisee ennenaikaisen synnytyksen sivuvaikutuksia. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 25(1), 431–437. https://doi.org/10.26355/eurrev_202101_24411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506933/
24. Badamchian, M., Fagarasan, M. O., Danner, R. L., Suffredini, A. F., Damavandy, H. ja Goldstein, A. L. (2003). Tymosiini beeta(4) vähentää kuolleisuutta ja estää tulehdusvälittäjäaineita endotoksiinin aiheuttamassa septisessä sokissa. Kansainvälinen immunofarmakologia, 3(8), 1225-1233. https://doi.org/10.1016/S1567-5769(03)00024-9https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860178/ 
25. Yu, R., Li, S., Chen, L., Hu, E., Chai, D., Liu, Z., Zhang, Q., Mao, Y., Zhai, Y., Li, K., Liu, Y., Li, X., Zhou, H., Yang, C. ja Xu, J. (2025). Inhaloitu eksogeeninen tymosiini beeta 4 estää bleomysiinin aiheuttamaa keuhkofibroosia hiirillä TGF-β1-signalointireitin kautta. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 77(4), 582-592. https://doi.org/10.1093/jpp/rgae143https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39579076/ 
26. Wei, C., Kim, I. K., Li, L., Wu, L., & Gupta, S. (2014). Thymosin beta 4 suojaa hiiriä monokrotaliinin aiheuttamalta keuhkoverenpainetaudilta ja oikean kammion hypertrofialta. PLoS ONE, 9(11), e110598. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110598https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25412097/ 
27. Philp, D. ja Kleinman, H. K. (2010). Eläinkokeet tymosiini β4:llä, monitoimisella peptidillä kudosten korjaamiseen ja uudistamiseen. New Yorkin tiedeakatemian vuosikirja, 1194.(1), 81–86. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x https://pismin.com/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x
28. Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, O. F., Tanriverdi, G., Cakiris, A., Aksu, U., Akyol, S., Guzel, E., Uzun, H., Yelmen, N., & Sahin, G. (2019). Timosiini β4:n suojaavat vaikutukset vatsa-aortan iskemian ja reperfuusion aiheuttamaa akuuttia keuhkovauriota vastaan rotilla. Medicina (Kaunas), 55(5), 187. https://doi.org/10.3390/medicina55050187 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31121838/
29. Wang, H., Shuai, Q., Tang, J., Long, D., Xu, C., Liu, F. ja Li, Z.-S. (2019). Timosiini β4 -geelin paikallinen injektio ehkäisee ruokatorven ahtaumaa endoskooppisen submukosaalisen resektion jälkeen sikamallissa. Ruoansulatuskanavan sairaudet, 37(2), 87-92. https://doi.org/10.1159/000492216 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428463/
30. Munshaw, S., Bruche, S., Redpath, A. N., Jones, A., Patel, J., Dubé, K. N., Lee, R., Hester, S. S., Davies, R., Neal, G., Handa, A., Sattler, M., Fischer, R., Channon, K. M. ja Smart, N. (2021). Timosiini β4 suojaa aortan aneurysmalta kasvutekijäsignaloinnin endosyyttisen säätelyn kautta. Journal of Clinical Investigation, 131(10), e127884. https://doi.org/10.1172/JCI127884 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784254/
31. Renga, G., Oikonomou, V., Moretti, S., Stincardini, C., Bellet, M. M., Pariano, M., Bartoli, A., Brancorsini, S., Mosci, P., Finocchi, A., Rossi, P., Costantini, C., Garaci, E., Goldstein, A. L. ja Romani, L. (2019). Timosiini β4 edistää autofagiaa ja korjausta stabiloimalla HIF-1α:ta kroonisessa granulomatoottisessa taudissa. Life Science Alliance, 2(6), e201900432. https://doi.org/10.26508/lsa.201900432 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31719116/
32. Munshaw, S., Redpath, A. N., Pike, B. T. ja Smart, N. (2023). Timosiini β4 säilyttää verisuonten sileän lihaksen fenotyypin ateroskleroosissa säätelemällä matalan tiheyden lipoproteiiniin liittyvää proteiinia 1 (LRP1). Kansainvälinen immunofarmakologia, 115, 109702. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37724952/
33. Bongiovanni, D., Ziegler, T., D’Almeida, S., Zhang, T., Ng, J. K. M., Dietzel, S., Hinkel, R. ja Kupatt, C. (2015). Tymosiini β4 lievittää mikroverenkierron ja verenkierron dynamiikan epävakautta sepsiksessä. Biologista hoitoa koskeva asiantuntijalausunto, 15(Suppl 1), S203-S210. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1006193https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25604254/ 
34. Tian, Z., Yao, N., Wang, F. ja Ruan, L. (2022). Tymosiini β4 estää LPS:n aiheuttamaa keuhkofibroosia hiirillä vaimentamalla oksidatiivisia vaurioita ja vähentämällä tulehdusta. Tulehdus, 45(1), 59–73. https://doi.org/10.1007/s10753-021-01528-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34414534/
35. Philp, D., Scheremeta, B., Sibliss, K., Zhou, M., Fine, E. L., Nguyen, M., Wahl, L., Hoffman, M. P. ja Kleinman, H. K. (2006). Thymosin beta4 edistää matriksin metalloproteinaasien ilmentymistä haavan paranemisen aikana. Journal of Cellular Physiology, 208(1), 195-200. https://doi.org/10.1002/jcp.20650https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16607611/ 

Kemiallisia aineita analyyttistä testausta varten on saatavilla osoitteessa verkkosivuston erillinen osio.