Thymosin β4: kasvava meditsiinilise potentsiaaliga looduslik terapeutiline molekul

Artikkel TB-500 (43aa) kohta – süda ja vananemisvastane toime


Artikkel TB-500 (43aa) kohta – silmad, nahk, juuksed


Artikkel TB-500 (43aa) kohta – aju


Artikkel TB-500 (43aa) kohta – maks ja neerud

Nimede selgitus

Tümosiin β4 on 43 aminohappest koosnev peptiid. Rahvakeeles nimetatakse seda ka TB-500-ks. See on veidi segadust tekitav, kuna ametlikult on peptiid TB-500 tümosiini β4 fragment, mis koosneb 4 või 7 aminohappest. Praktikas tähendab TB-500 enamiku jaoks just tymosiini β4 (43aa) – väga hästi uuritud peptiidi, mis soodustab regeneratsiooni.

Meie soovitus on, et selleks, et neid aineid mitte segi ajada, peaksite alati rääkima aminohapete kogusest peptiidis:

• Tümosiin β4 on ametlikus ja kõnekeeles alati 43 aminohapet.
• TB-500 (43aa) – tegemist on 43 aminohappega Timosiin β4-ga
• TB-500 (4aa) – tegemist on vaid 4 aminohapet sisaldava timosiini β4 fragmendiga. Seda on vähem uuritud.
• Tb-500 (7aa) – võib esineda ka 7 aminohappega versioonina.

Kirjanduse põhjal Thymosin β4 võimalike mõjude kirjeldus. (See ei ole tootekirjeldus, vastutuse välistamine lehe allosas)

Thymosin β4 (Tβ4), tuntud ka kui timbetasinon väike valk, mis koosneb 43 aminohappest. See esineb looduslikult inimese ja hiire organismis. Teadlased on loonud sellest ka laboratoorsed (rekombinantsed) versioonid, mida kasutatakse teadusuuringutes ja varajases meditsiinilises testimises. Selle keemiline valem on C₂₁₂H₃₅₀N₅₆O₇₈S ja selle mass on ligikaudu 4963 ühikut (daltonit) [1].

See on kõige paremini tuntud oma tervendavate ja kaitsvate omaduste poolest kehas. Uuringud näitavad, et see aitab haavadel kiiremini paraneda, soodustab uute veresoonte kasvu ning vähendab turset, armistumist ja organikahjustusi. See toimib, aidates rakkudel liikuda vigastuskohale, suurendades keha loomulikke paranemissignaale (näiteks VEGF HIF-1α kaudu) ja kaitstes selliseid kudesid nagu süda, kopsud, maks ja luud. Samuti näib see aktiveerivat selliseid protsesse nagu autofagia, mis aitab kahjustatud rakke eemaldada.

On võimalik osta keemilist reagenti, mis sisaldab TB-500 43 aa Invitro uuringute jaoks.

Aminohapped tümosiini beeta 4 valgu sees [1].

Nende eeliste tõttu katsetatakse seda mitmesuguste meditsiiniliste rakenduste jaoks - alates südamekahjustuste ja kehva vereringe ravimisest kuni naha paranemise parandamiseni. Üht versiooni, mille nimi on RGN-259, katsetatakse silmatilkadena haruldase sarvkesta haiguse raviks. Ohutusuuring tervetel vabatahtlikel on juba lõpetatud, mis näitab kasvavat huvi selle multifunktsionaalse terapeutilise peptiidi vastu meditsiinilistes uuringutes.

Thymosin β4 näitab ohutust ja prognoositavat farmakokineetikat.

Esimeses kliinilises uuringus inimestel testisid Wang jt (2021) Hiinas tervetel täiskasvanud vabatahtlikel tümosiini β4 laboratoorset versiooni (nimega NL005) [2]. Uuring koosnes kahest osast: üks rühm sai ühekordse intravenoosse annuse vahemikus 0,05 kuni 25,0 mikrogrammi kilogrammi kohta, teine rühm sai 10 päeva jooksul igapäevaseid intravenoosseid annuseid 0,5, 2,0 või 5,0 mikrogrammi kilogrammi kohta. Ravi oli mõlemas rühmas hästi talutav - tõsiseid kõrvaltoimeid või annust piiravaid probleeme ei esinenud. Ühekordse annuse rühmas teatas ligikaudu 57% osalejat kergetest kuni mõõdukatest kõrvaltoimetest, mis oli väiksem kui 70% osalejat platseeborühmas. Korduva annuse rühmas esines 67%-ga ravitud osalejal kergeid probleeme, võrreldes 83%-ga platseeborühmas. Enamik kõrvaltoimeid olid healoomulised ja ajutised, näiteks väikesed muutused laboritulemustes, EKG näitudes või kasvajamarkerites.

Samuti oli etteaimatav, kuidas keha ravimit töötles. Ühekordse annuse rühmas suurenesid maksimaalsed kontsentratsioonid veres annuse suurenemisega, alates 1,99 ng/ml-st madalaima annuse puhul kuni 230,07 ng/ml-ni kõrgeima annuse puhul. Proportsionaalselt suurenes ka üldine kokkupuude ravimiga. Poolväärtusaeg (aeg, mille jooksul ravim püsib organismis) suurenes veidi suuremate annuste puhul, ligikaudu 0,5 tunnilt 2,1 tunnini. Mitme annuse grupis ei kogunenud ravim organismis 10 päeva jooksul. Ravimi organismist eemaldumise kiirus ja maht, milles ravim difusioonis oli stabiilne. Oluline on see, et väga vähestel osalejatel ilmnesid immuunreaktsioonid ravimile - ainult ühel osalejal ühe annuse ja kahel osalejal mitme annuse rühmas ning need reaktsioonid olid ajutised. Need tulemused näitavad, et ravim on ohutu, ei kutsu esile märkimisväärset immuunsüsteemi reaktsiooni ja käitub organismis järjepidevalt, mistõttu on see hea kandidaat tulevasteks uuringuteks, sealhulgas müokardiinfarkti raviks.

Thymosin β4 leevendab ohutult raske kuiva silma sündroomi sümptomeid

Thymosin β4 sisaldavad silmatilgad leevendavad oluliselt raske kuiva silma sündroomi sümptomeid. Sosne jt (2015) viisid läbi 2. faasi kliinilise uuringu, et testida 0,1% tümosiin β4 sisaldavaid silmatilku (nimega RGN-259) raske kuiva silma sündroomiga patsientidel, sealhulgas neil, kellel on graft-versus-host disease (GVHD) tõttu kuiv silm [3]. Patsiendid kasutasid tilka kuus korda päevas 28 päeva jooksul, seejärel ei kasutatud 28 päeva jooksul mingit ravi. 56. päeval teatasid RGN-259 kasutanud patsiendid silmade ebamugavustunde vähenemisest 35,1% ja silmapinna kahjustuse sümptomite vähenemisest 59,1% võrreldes platseeborühmaga. Ka muud sümptomid, nagu pisarate stabiilsus ja pisarate maht, paranesid. Ohutusprobleeme ei tuvastatud ja ravi oli hästi talutav. Need tulemused toetavad RGN-259 sobivust võimaliku ravina raske kuiva silma sündroomiga inimestele.

Thymosin β4 näitab laia ohutusvaru.

Tümosiin β4 intravenoosne kasutamine näitab tervetel inimestel suurt ohutust. Teises uuringus testisid Ruff et al (2010) sünteetilist tümosiin β4 tervetel vabatahtlikel, kasutades nelja erinevat intravenoosset annust - 42, 140, 420 ja 1260 mg [4]. Pärast ohutuse kontrollimist manustasid nad samu annuseid üks kord päevas 14 päeva jooksul. Ravi oli mõlemas faasis hästi talutav. Kõik kõrvaltoimed olid kerged kuni mõõdukad ja tõsiseid reaktsioone ei esinenud. Ravimi toimimismoodus organismis (farmakokineetika) suurenes proportsionaalselt annusega ning suuremate annuste puhul oli ravimi organismis viibimise aeg pikem. Need tulemused toetavad tümosiin β4 edasisi uuringuid kehva verevarustusega seotud seisundites, näiteks insuldi või müokardiinfarkti korral.

Thymosin β4 kiirendab krooniliste jalahaavandite paranemist

Paikselt manustatav tümosiin β4-geel kiirendab jalahaavandite paranemist. Kaheksas Euroopa keskuses läbi viidud 2. faasi kliinilises uuringus testisid Guarnera jt (2010) 73 patsiendil, kellel oli kehvast verevarustusest tingitud krooniline jalahaavand (venoosne haavand), paikselt manustatavat timosiin β4-geeli (sealhulgas 0,03% versiooni) [5]. Ravi kasutati koos tavapäraste ravimeetoditega, nagu kompressioonisidemed ja haavade puhastamine. Geel 0,03% osutus kõige tõhusamaks: ligikaudu 25% patsiendil paranesid haavad kolme kuu jooksul täielikult, eriti kerge kuni mõõduka haavandiga patsientidel. Ravi oli ohutu ja tõsiseid kõrvaltoimeid ei täheldatud. Need paranemismõjud kinnitavad varasemaid laboratoorsed leiud, et tümosiin β4 soodustab naha taastumist, stimuleerides naharakkude liikumist, kollageeni tootmist ja uute veresoonte kasvu.

Uuring mõõduka silmade kuivuse sündroomi kohta näitab osalist kasu

II faasi kliinilises uuringus, milles kasutati spetsiaalset keskkonnastressi mudelit (Controlled Adverse Environment, CAE™), uurisid Sosne ja Ousler (2015) 0,1% tümosiin β4 (RGN-259) sisaldavate silmatilkade mõju 72 täiskasvanud inimesel, kellel oli mõõdukas kuni raske kuivade silmade sündroom [6]. See ühekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring kestis 28 päeva ja hõlmas kuus plaanilist visiiti 32 päeva jooksul. Osalejatele määrati juhuslikult RGN-259 või platseebo. Uuringu peamised eesmärgid - silmade ebamugavustunne ja sarvkesta värvuse vähenemine - ei näidanud statistiliselt olulist paranemist planeeritud mõõtmispunktis 29. päeval. Siiski olid mitmed teised tulemused ravigrupi puhul positiivsed. 28. päeval vähenes CAE™-ga kokkupuutest põhjustatud ebamugavustunne 27% võrra võrreldes platseeboga ning kesk- ja ülemise sarvkesta tervislik seisund paranes märkimisväärselt. Paranesid ka muud sümptomid, nagu silmade punetus, pisarate stabiilsus ja igapäevane sümptomite jälgimine. Ravimiga seotud kõrvaltoimeid ei esinenud ja ohutushinnangud ei näidanud probleeme erinevate silmade tervise testide ajal. Kuigi esmaseid lõpp-punkte ei saavutatud ettenähtud aja jooksul, näitavad need tulemused, et tümosiin β4 oli ohutu ja näitas mitmeid kasulikkuse märke, mis viitab vajadusele suuremate uuringute järele ja võib-olla tulemuste mõõtmise ümberplaneerimise järele.

Thymosin β4 krooniliste sarvkesta haavandite ravis

Dunn jt (2010) uurisid eraldi kompassionaalse kasutamise juhtude seerias nelja patsienti vanuses 47-84 aastat, kellel oli pikaajaline neurotroofiline sarvkesta haavand, mille põhjuseks olid sellised haigused nagu herpes zoster ophthalmicus ja diabeet [7]. Nende patsientide puhul ei ilmnenud paranemist pärast tavapärast ravi, nagu antibiootikumid, niisutajad, steroiditilgad või kaitsvad läätsed. Neile manustati nelja nädala jooksul neli korda päevas timosiini β4 sisaldavaid silmatilku (mida pakub RegeneRx Biopharmaceuticals). Tulemused näitasid individuaalset paranemist: ühel patsiendil paranes sarvkesta kahjustus täielikult 25 päeva jooksul ja jäi suletuks kuni 56. päevani; teisel patsiendil vähenes kahjustuse suurus oluliselt 28. päevaks; kolmandal patsiendil toimus hilinenud, kuid progresseeruv paranemine kuni 70. päevani ja neljandal patsiendil paranes kahjustus 42. päevaks ja jäi suletuks. Ükski patsientidest ei teatanud valust ega kõrvaltoimetest ning kõik patsiendid kogesid suuremat mugavust ja vähenenud punetust. Teadaolevalt aitab tümosiin β4 parandada silmakude, vähendada põletikku ja reguleerida paranemisega seotud ensüüme ning see väike uuringusari toetab edasisi kliinilisi uuringuid raskesti ravitavate sarvkesta vigastuste kohta.

Thymosin β4 vähendab paranemisaega

Loomkatsed ja inimkatsed on näidanud, et tümosiin β4 võib kiirendada haavade paranemist ja lühendada haavade täieliku sulgumise aega. Loomamudelites, kus kasutati täispaksu naha haavu - näiteks tavalistel rottidel, diabeetilistel hiirtel, steroididega ravitud rottidel ja eakatel hiirtel - aitas see järjepidevalt kaasa haavade kiiremale paranemisele [9]. Kliinilistes uuringutes, milles osalesid venoosse haavandi ja dekubitusega haavadega patsiendid, paranesid need, kes said tümosiin β4 ja paranesid umbes kuu aega kiiremini kui need, kes said platseebot. Kui loomkatsetes on vaadeldud haavade paranemise kiirust, siis inimuuringud on keskendunud nende haavade täieliku paranemise ajale. Tundub, et see toimib mitmete paranemisega seotud mehhanismide kaudu, sealhulgas soodustab rakkude liikumist, aitab tüvirakkudel koet parandada, vähendab põletikku, kaitseb rakke kahjustuste eest ja võib-olla vähendab infektsiooniohtu. Need tulemused viitavad sellele, et see on mitmekülgne ravi nii normaalsete kui ka raskesti paranevate haavade puhul. Siiski on vaja veel rohkem uuringuid, et kinnitada selle kasulikkust, määrata kindlaks parim annus ja vorm ning teha kindlaks patsiendid, kes sellest kõige tõenäolisemalt kasu saavad.

Thymosin β4 geel venoosse jalahaavandi ravis

Guarnera jt (2007) koostasid hoolikalt kontrollitud Euroopa uuringu, mis viidi läbi 10 Itaalia ja Poola haiglas [10], et testida tümosiin β4 kasutamist venoosse jalahaavandi korral. Uuring oli randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring, milles oli kolm annustamisrühma, millest igaühes osales 24 inimest ja kolm neljast said tümosiin β4. Kõik osalejad said ka standardset haavahooldust, sealhulgas kompressioonisukad ja haavade puhastamine. Osalejad kasutasid 84 päeva jooksul oma haavanditele tümosiin β4-geeli või platseebogeeli n y ning järelkontrolli viidi läbi veel 14 päeva pärast. Uurijad mõõtsid, kui paljud haavandid olid 84. päevaks täielikult paranenud ja kui kaua kulus keskmiselt paranemiseks aega. Samuti jälgisid nad tähelepanelikult ohutust, kontrollides tümosiin β4 taset veres ja tehes iganädalasi laboratoorsed teste. Aruande esitamise ajal oli uuring veel pooleli, esimesse rühma (väikseim annus) kuulus 21 inimest. Uuringu tugevate külgede hulka kuulusid range pimendatud uuring, hoolikas jälgimine ja haavade suuruse täpne mõõtmine. Piiranguteks olid aga väike valim (72 inimest) ja tulemusandmete puudumine praegusel ajal.

Tümosiin β4 laialdane kasu naha paranemisel

Tümosiin β4 soodustab nahahaavade paranemist ja kudede taastumist. Kleinmani ja Sosne’i (2016) läbiviidud laiaulatuslikus ülevaates on kokku võetud nii laboratoorsed kui ka inimestel läbi viidud uuringud, mis käsitlevad tymosiini β4 mõju naha paranemisele [8]. See peptiid esineb looduslikult inimkudedes ja vereliistakutes ning seda on testitud erinevates vormides – nagu paikseks kasutamiseks mõeldud geelid, süstid ning sünteetilised või dimeersed versioonid – nii loomadel kui ka inimestel. Loommudelites aitas tymosiin β4 järjekindlalt kaasa haavade kiiremale paranemisele isegi keerulistes juhtumites, nagu vananemine, diabeet, steroidide kasutamine või halb vereringe. See soodustas veresoonte kasvu, naharakkude liikumist ja kollageeni korrapärast struktuuri, vähendades samal ajal armide teket. Piiratud vereringega mudelites parandas see ka nahasiirdete elujõulisust ja taastumist jäsemete isheemia järel, eriti koos aeglase vabanemise süsteemidega. Loomkatsed on näidanud, et dimersete (kaheosaliste) peptiidivormide puhul esinesid veidi kõrgemad paranemisnäitajad võrreldes tavalise monomeeriga.

Varajased ohutusuuringud inimestel ei leidnud olulisi kõrvaltoimeid ega mõõdetavat ravimitaset veres pärast paikset manustamist. Kolm väikest II faasi uuringut krooniliste haavade, näiteks haavandite, veenihaavandite ja pemfigusega inimestel näitasid 0,02-0,03% tümosiin β4 sisaldavate geelide kiiremat paranemist, eriti 4. ja 9. ravinädalal [8]. Suuremad või väiksemad annused ei olnud sama tõhusad, mis kinnitab optimaalse annustamise tähtsust. Peptiid toimib mitmel viisil: see kaitseb rakke, vähendades põletikku, piirates rakukahjustusi ja kontrollides kahjulikke molekule; see soodustab parandamist, aidates naha ja veresoonte rakkudel liikuda ja kasvada; ja see võib isegi soodustada regeneratsiooni, aktiveerides tüvirakke ja karvanääpsu. Need mõjud on seotud peptiidi spetsiifiliste fragmentidega ja erinevate raku signaaliradadega, sealhulgas ATP retseptorite, PI3K/AKT ja soojusšokivalkudega.

Praktikas näib 0,02-0,03% geeli kasutamine üks kord päevas 8-12 nädala jooksul olevat krooniliste haavade puhul paljulubav lähenemisviis. Thymosin β4 on I ja II faasi uuringutes ligikaudu 200 patsiendil osutunud ohutuks ning isegi suurte intravenoossete annustega uuringutes ei ole teatatud tõsistest kõrvaltoimetest [8]. Kuigi tümosiin β4 võib soodustada rakkude rännet ja veresoonte kasvu, mis on mõnikord seotud vähi arenguga, ei ole nahauuringutes täheldatud kasvajaid soodustavat toimet ning mõned tõendid viitavad isegi kasvajavastasele toimele mõnede vähkkasvajate, näiteks hulgimüeloomi puhul. Ülevaates jõutakse järeldusele, et tulevaste uuringute eesmärk peaks olema annuse kohandamine vastavalt haava tüübile, peptiidi toime parem määratlemine molekulaarsel tasandil ja suuremates inimuuringutes täiustatud versioonide, näiteks dimeersete vormide või aktiivsete fragmentide katsetamine [8].

Thymosin β4 epidermolysis bullosa (EB) puhul

Thymosin β4 on näidanud terapeutilist potentsiaali pemfiguse ja teiste raskete nahakahjustuste ravis. Samuti on see näidanud potentsiaali raskete nahakahjustuste, näiteks pemfiguse (EB), harvaesineva geneetilise haiguse, mis põhjustab naha haprust ja sagedast villimist, ravis. See seisund on valulik ja suurendab infektsiooni, armistumise, puude ja isegi nahavähi riski. Praegu on ravi peamiselt toetav ja pakub piiratud leevendust [11]. See on väike peptiid, mida leidub looduslikult enamikus kudedes ja vedelikes, sealhulgas haavavedelikes, ja mis toetab mitmesuguseid paranemisprotsesse. See aitab vähendada põletikku, takistab rakusurma, stimuleerib veresoonte moodustumist, vähendab armide teket ja võib kaitsta infektsiooni eest.

Peptiidi eri piirkondadel on spetsiifilised rollid. Näiteks mõned lõigud aitavad vähendada põletikku ja fibroosi, teised aga aitavad rakkudel ellu jääda, soodustavad rakkude liikumist, stimuleerivad uute veresoonte moodustumist või soodustavad südamekoe taastumist. Mis puudutab mehhanisme, siis aitab see vähendada põletikku, blokeerides teatud rakusignaale, nagu NF-κB, kaitseb naharakke kahjustuste eest, suurendab toitainete tarnimist, stimuleerides uute veresoonte moodustamist, parandab naharakkude migratsiooni ja sidumist ning vähendab armistumist, parandades kollageeni ladestumist nahas. Sellel on ka antimikroobsed ja antioksüdantsed omadused, mis võivad aidata vältida infektsiooni ja oksüdatiivse stressi põhjustatud kahjustusi [11].

Kolm paikset annust testiti EB-ga patsientidel II faasi uuringus, milles osales ligikaudu 30 inimest. Kuigi lõppeesmärki, milleks oli täielik paranemine 56. päevaks, ei saavutatud, ilmnesid 14. päeval väiksemad haavapinnad tümosiini β4 saanud rühmas võrreldes platseeborühmaga. USA toidu- ja ravimiamet (FDA) ei nõua enam EB-uuringute esmase tulemusena täielikku haavade sulgumist, mis tähendab, et osaline paranemine on endiselt oluline. Thymosin β4 võime vähendada valu, parandada paranemist ja hõlbustada hooldust muudab selle sobivaks kandidaadiks EB raviks, eriti arvestades, et uuemad geeniteraapiad on endiselt keerulised ja kallid. Kõigis senistes nahauuringutes on see näidanud soodsat ohutusprofiili, isegi eakatel, diabeetikutel ja EB-patsientidel [11].

Muud loomkatsete põhjal saadud võimalikud eelised tervisele

Parandab glükeemilist kontrolli ja insuliinitundlikkust.

Diabeediga hiirtel parandab tümosiin β4 vere glükoosisisalduse reguleerimist ja suurendab lihaskoe insuliinitundlikkust. Zhu jt (2012) uuringus manustasid teadlased diabeediga hiirtele 12 nädala jooksul igapäevaseid annuseid tümosiin β4, et näha, kas see aitab reguleerida veresuhkru taset [12]. Diabeediga hiirtele (spetsiaalne tüvi nimega KK Cg-Ay/J) manustati süstimise teel 100 ng tümosiin β4 10 g kehakaalu kohta. Võrreldes ravimata diabeetiliste hiirtega näitasid need, kellele anti tümosiin β4, paremaid tulemusi glükoosi taluvuse testides, neil oli madalam HbA1c tase (veresuhkru pikaajaline marker), vähenes triglütseriidide tase ja kõrgem adiponektiin (hormoon, mis aitab suurendada organismi tundlikkust insuliini suhtes). Oluline on ka see, et see parandas lihasrakkude reaktsiooni insuliinile, suurendades signaali, mida nimetatakse fosforüülitud AKT-ks. Neid toimeid ei täheldatud tervetel hiirtel, mis viitab sellele, et see toimib konkreetselt diabeedi kontekstis.

Taastab verevoolu ja närvifunktsiooni diabeetilise neuropaatia korral.

Thymosin β4 parandab kahjustatud mikroveresooned ja parandab närvifunktsiooni diabeetilise neuropaatia mudelites. Wang jt (2012) testisid tümosiin β4 2. tüüpi diabeediga hiirtel, kellel tekkis diabeetiline neuropaatia (kõrge veresuhkru tasemest põhjustatud närvikahjustus) [13]. See aitas taastada verevoolu ja veresoonte tihedust isikaalnärvis, mis on peamine närv jalas. Samuti parandas see nende närvide funktsiooni. Diabeetiliste närvide puhul suurendas see angiopoetiin-1 (Ang1) nimelise tervendava valgu taset ja vähendas angiopoetiin-2 (Ang2) taset, mis on seotud veresoonte kahjustusega. Neid muutusi täheldati veresooni vooderdavates rakkudes ja Schwanni rakkudes, mis toetavad närvide tervist. Laboratoorsetes katsetes, kus kasutati inimrakke, aitas see kaitsta ka veresoonte kasvu kõrge suhkrusisalduse tingimustes. Üldiselt näib, et need eelised toimivad PI3K/AKT raja kaudu, mis aitab säilitada veresoonte stabiilsust ja funktsiooni, mis on oluline närvikahjustuste taastamiseks diabeedi korral.

Taastab diabeetikute veresoonte rakke

Thymosin β4 taastab diabeetiliste patsientide kahjustatud veresoonte endoteelirakkude peamised rakufunktsioonid. Su et al. (2022) uurisid, kuidas tümosiin β4 mõjutab diabeetilistelt patsientidelt võetud tüvirakkudest toodetud veresoonte rakke [14]. Need laboris kasvatatud rakud (mida nimetatakse dia-hiPSC-EC) ei toimi tavaliselt hästi. Pärast 600 ng/ml tümosiin β4 manustamist näitasid need rakud paremat ellujäämist, kiiremat kasvu ja aeglasemat vananemist. Samuti tekitasid nad vähem kahjulikke valke, nagu endoteliin-1 (ET-1), mis võib põhjustada vasokonstriktsiooni, ja MMP-1, mis lagundab kudesid. See ei parandanud kõike - see ei taastanud rakkude energiataset ega mõnda muud tasakaalustamatust -, kuid see aitas siiski mitmel olulisel viisil. Kui need töödeldud rakud siirdati diabeeditüüpi hiirtele, kelle jalgades oli kehv vereringe, paranes verevarustus jalgades märkimisväärselt. Teadlased jõudsid järeldusele, et see suurendas nende patsiendist saadud rakkude ellujäämis- ja paranemisvõimet, aktiveerides AKT-signalisatsiooni ja vähendades kahjulikke põletikufaktoreid.

Parandab naha regenereerimist diabeetilistel ja eakatel hiirtel.

Thymosin β4 kiirendab naha paranemist diabeediga hiirtel ja vanematel hiirtel, isegi kui seda manustatakse lühikese peptiidina. Philp jt (2003) uuringus testisid teadlased tümosiin β4 diabeediga hiirtel (db/db) ja väga vanadel hiirtel (vanuses 26 kuud), kellel olid sügavad nahahaavad [15]. Eesmärk oli näha, kas see aitab neil haavadel kiiremini paraneda. Ravi rakendati paikselt, kasutades PBS-lahust või hüdrogeeli. Diabeediga hiirtel parandas see haava kahanemist (vähendades haava suurust) ja suurendas kollageeni tootmist, mis aitab nahka taastada. Kõigil diabeediga hiirtel täheldati 8. päevaks täielikku naha katmist, nii et keratinotsüütide (naharakkude) migratsiooni osas oli erinevus väike. Vanematel hiirtel, kes paranevad looduslikult aeglasemalt, aitas tümosiin β4 oluliselt - see kiirendas haava sulgumist, parandas keratinotsüütide liikumist haava suunas ja suurendas nii haava kokkutõmbumist kui ka kollageeni taset. Oluline on, et preparaadi tüüp (PBS või hüdrogeel) ei mõjutanud tulemusi - mõlemad toimisid võrdselt hästi. Selleks, et testida, kas väiksem osa tümosiini β4 molekulist võib toimida iseseisvalt, kasutasid teadlased lühikest, seitsmest aminohappest koosnevat fragmenti, mida nimetatakse LKKTETQ. Vanematel hiirtel toimis see väike peptiid sama hästi kui täispikkuses tümosiin β4, mis näitab, et peamine terapeutiline toime pärineb just sellest osast, mis aitab kaasa rakkude liikumisele ja kollageeni ümberkujundamisele aktiintsütoskeleti kaudu.

Soodustab diabeetiliste põletuste paranemist

Thymosin β4 soodustab diabeetikutel naha põletiku paranemist, parandades vereringet ja vähendades põletikku. Kim ja Kwon (2014) uurisid tümosiin β4 diabeediga hiirtel, kellel oli raske nahapõletus. Põletused tekitati kuuma veega ja need hõlmasid 10 mm suurust ala [16]. Timosiini süstiti haava lähedale annuses 5 mg/kg kaks korda nädalas kahe nädala jooksul. Võrreldes ravimata hiirtega paranesid β4-tümosiini saanud hiired kiiremini, neil tekkis rohkem uut kude (granulatsioonikude) ja haavapiirkonnas kasvasid paremini veresooned. Lisaks vähendas see RAGE-nimelise valgu taset, mida diabeetikutel sageli esineb suures koguses ja mis aitab kaasa kroonilisele põletikule ja halvale haavade paranemisele. Vähendades RAGE taset, võib see vähendada kahjulikku põletikku ja aidata taastada normaalset verevoolu, mis on diabeetiku naha edukaks paranemiseks hädavajalik.

Näitab laialdast kasu haavade paranemisel paljude seisundite puhul.

Thymosin β4 on näidanud tugevaid haavaparandusomadusi mitmete seisundite puhul, sealhulgas põletushaavade, diabeetiliste haavade, venoosse jalahaavandi, haavandite ja haruldaste nahahaiguste, nagu pemfiguse (EB) puhul, ning see on olnud väga ohutu nii loomkatsetes kui ka inimestel tehtud uuringutes. Gao et al. (2022) vaatasid läbi mitmeid uuringuid ja leidsid, et kõige tõhusamad ja paremini talutavad olid paiksed kontsentratsioonid ligikaudu 0,02-0,03% [17]. See on looduslikult olemas trombotsüütides ja haavavedelikus, kus see vähendab põletikku, stimuleerib uute veresoonte moodustumist, soodustab naharakkude migratsiooni ja vähendab armide moodustumist. Näriliste põletusmudelites kiirendasid nahaalused süstid (30 mg/kg kaks korda nädalas) oluliselt paranemist, eriti kui neid kombineeriti teiste kasvufaktoritega, näiteks bFGF-ga. Diabeetiliste haavade puhul eakatel hiirtel parandas tümosiin β4 paikselt manustamisel 0,01-0,03% naha järelkasvamist, veresoonte arengut ja vähendas põletikku. Kliinilised uuringud näitasid, et 0,02% paikselt manustatav tümosiin β4 kiirendas dekubituseliste haavandite paranemist nelja kuni üheksa nädala jooksul (II faas, 72 osalejat) ning 0,03% viis 33,3% patsiendil venoosse jalahaavandi täieliku haavade sulgemiseni võrreldes 17,6% platseeborühmaga. EB patsientidel ilmnesid kõikidel testitud annustel (0,01%-0,10%) paranemise tunnused, kuigi valimi suuruse piirangud ei võimaldanud statistilist olulisust.

Toimemehhanismi poolest toimib aine kõigis paranemisfaasides - varases faasis stabiliseerides trombi ja vähendades oksüdatiivset kahju (ROS, NO); kasvufaasis stimuleerides angiogeneesi VEGF, PI3K/AKT ja sellega seotud radade kaudu; ning lõppfaasis taastades nahabarjääri ja takistades liigset kollageeni või fibroblastide kogunemist. Erinevalt teistest kasvufaktoritest võib see aine difundeeruda läbi kudede ja tõhustab loomulikku paranemisreaktsiooni, ilma et see sunniks rakkude ebavajalikku kasvu. Gao et al. märkisid ka manustamisviise ja ohutust: kuigi intravenoosselt manustataval tümosiin β4-l on lühike poolväärtusaeg (~2,1 tundi), võivad täiustatud süsteemid, nagu kollageen-tsitosaan-sambad ja etosomaalsed geelid, pikendada selle toimet. Parimad tulemused annavad 0,02-0,03% paikselt manustatavad geelid, kuid kuna selle toime on kella-kõvera iseloomuga, ei pruugi suuremad annused olla paremad. Isegi suurte intravenoossete annuste (kuni 1260 mg) puhul ei ole tervete inimeste puhul ohutusprobleeme näidatud, kuid aktiivse vähktõvega inimeste puhul on soovitatav olla ettevaatlik selle kasvustimuleerivate omaduste tõttu. Krooniliste haavade puhul soovitavad autorid kasutada 0,02-0,03% tümosiin β4 paikselt aeglase vabanemisega preparaatidena, mis on kohandatud sideme vahetamise sagedusele [17].

Parandab närve diabeetilise neuropaatia korral

Thymosin β4 taastab verevoolu ja närvifunktsiooni angiopoietin-1/Tie2 signaalitee aktiveerimise kaudu. Wang jt (2019) testisid tümosiin β4 diabeedi ja närvikahjustusega (diabeetiline perifeerne neuropaatia) hiirtel [18]. Pärast neljanädalast ravi parandas see närvijuhtivust ja temperatuuritundlikkust, suurendas väikeste veresoonte arvu isikaalnärvis ja taastas kaitsvad närvibarjäärid. Kui teadlased blokeerisid Tie2 retseptori, valgu, mis teeb koostööd angiopoietin-1 (Ang1) , lakkas see toimimast, mis näitab, et Ang1/Tie2 rada on närvi taastamise toime jaoks oluline.

Parandab närve ilma veresuhkru taset alandamata

Lisaks sellele soodustab pikaajaline ravi tümosiin β4-ga närvide taastumist, ilma et see mõjutaks vere glükoosisisaldust. Eraldi 16-nädalases uuringus näitasid Wang jt (2015), et kuigi tümosiin β4 ei alandanud veresuhkru taset, parandas see närvijuhtivust, tundlikkust ja taastas terve närvi struktuuri (aksoni suurus ja müeliin) [19]. Laboratoorsetes katsetes aitas see närvirakkudel arendada pikemaid harusid (neuriite) ja see mõju kadus, kui Tie2 blokeeriti, mis näitab taas Ang1/Tie2 raja tähtsust. Need uuringud kinnitavad, et see võib aidata parandada diabeedi põhjustatud närvikahjustusi, parandades verevarustust ja närvi struktuuri, isegi kui vere glükoosisisaldus jääb muutumatuks.

Parandab hiirtel luu paranemist ja struktuurset tugevust

Thymosin β4 soodustab luu regenereerimist, parandab sidemete taastumist ja leevendab luukadu põletiku korral. Brady jt (2014) uurisid hiirte uuringus, kuidas tümosiin β4 mõjutab luu paranemist pärast jala (fibula) operatsiooni [20]. Hiired said kas soolalahust või tümosiin β4 annuses 6 mg/kg süstituna. 21. päeval olid timosiin β4-ga ravitud grupis luud 41% tugevamad murru tugevuse poolest ja 25% jäigemad kui kontrollgrupis, mis näitab tugevamat ja kvaliteetsemat paranemist. Pildistamine näitas 18% rohkem vastmündinud mineraliseerunud luud ja 26% rohkem kõrgelt mineraliseerunud (küpset) luud. Huvitaval kombel oli paranemiskude (nn kallus) 23% võrra väiksem, 47% võrra vähem vana luud ja 31% võrra rohkem uut käsnalist luud, mis viitab paremale luu ümberkujunemisele. Üldiselt aitas see luu kiiremini paraneda ning see muutus struktuuriliselt tugevamaks ja tõhusamaks.

Parandab sidemete paranemist ja mehaanilist tugevust

Thymosin β4 soodustab sidemete taastumist ja suurendab paraneva koe tõmbetugevust. Xu jt (2013) uurisid rottidel kirurgiliselt läbi lõigatud mediaalset külgliigestikku (MCL), mis on põlve peamine stabiliseeriv sidemete osa [21]. Nad paigutasid väikese koguse geeli, mis sisaldas vaid 1 µg tümosiin β4, otse vigastuskohta. Nelja nädala möödudes oli tümosiin β4 grupi parandatud sidemete kollageenistruktuur parem - need olid organiseeritumad ja paksemate, tugevamate kiududega. Need muutused tähendasid, et sidemed olid katsete ajal mehaaniliselt tugevamad. See paranemine on kooskõlas tümosiin β4 teadaoleva rolliga rakkude liikumise, uute veresoonte kasvu ja kollageeni tootmise edendamisel, mis kõik aitavad kaasa sidemete paremale paranemisele.

Vähendab põletikku ja luukadu parodontiidi mudelites

Thymosin β4 vähendab põletikku ja kaitseb luud, pärssides ülemäärast luu resorptsiooni. Lee jt (2016) uurisid tümosiin β4 mõju rakkudele, mis on seotud parodontiidi ja luukaotusega [22]. Stressis olevates inimese parodontalligamentide rakkudes (PDLC), mis olid kokku puutunud vesinikperoksiidiga, vähenes loomulikult tümosiin β4 tase. Kui lisati täiendavalt tümosiin β4, vähendas see põletikku, vähendades kahjulike ainete, nagu lämmastikoksiidi (NO), prostaglandiinide (PGE₂) ja mitmete põletikuvastaste tsütokiinide (sealhulgas TNF-α ja IL perekonna liikmete) taset. Samuti korrigeeris see RANKL/OPG suhet, mis on oluline luumassi vähenemise kontrollimiseks.

Hiirte luuüdirakkudes, mida stimuleeriti muutuma luude lagundavateks rakkudeks (osteoklastideks), blokeeris tümosiin β4 nende moodustumist ja lülitas välja geenid, mis vastutavad luude lagundamise eest. Mehhanistiliselt pidurdas see võtmeradu (MAPK ja NF-κB), mis on seotud põletiku ja luukahjustusega. Lisaks sellele mõjutas Wnt5a signaalirada timosiin β4 toimet - Wnt5a blokeerimine suurendas timosiin β4 toimet, samas kui Wnt5a peptiidi lisamine nõrgestas seda. See näitab, et see toimib keeruliste rakusignaalide koostoimete kaudu, et kaitsta luud ja vähendada põletikku.

Toetab loote kasvu ja elundite arengut raseduse ajal

Thymosin β4 soodustab loote kasvu ja elundite arengut raseduse ajal. Uuringus tiinetel hiirtel andsid Faa jt (2021) neile 6 mg/kg tümosiin β4 süsti 14. ja 17. päeval tiinuse ajal [23]. Ravitud emade poolt sündinud noortel hiirtel oli võrreldes kontrollrühmaga suurem kasv ja rohkem arenenud elundid - sealhulgas kopsud, süda, neerud, aju (ajukoor) ja selja striatum. Need tulemused viitavad sellele, et see aitab kiirendada elundite moodustumist ja kasvu, tõenäoliselt parandades veresoonte moodustumist (angiogeneesi), rakkude liikumist ja rakkude diferentseerumist, mis võib olla kasulik enneaegse sünni või hilinenud arengu korral.

Vähendab suremust ja põletikku raske sepsise mudelites

Thymosin β4 vähendab suremust ja süsteemset põletikku pärast rasket sepsist. Badamchian jt (2003) uurisid näriliste sepsise mudelit, kasutades tugevat immuunvastuse indutseerijat (LPS) [24]. Pärast LPS-iga kokkupuudet oli loomadel madalam tümosiin β4 tase, mida täheldati ka vabatahtlikel ja septilise šokiga patsientidel, mis viitab sellele, et organism tarbib põletiku ajal tümosiin β4. Hiirtel, kellele manustati 100 µg tümosiin β4 0, 2 ja 4 tundi pärast LPS-i süstimist, oli väiksem suremus ja vähenesid põletikusignaalide, nagu IL-1β ja 6-keto-PGF1α, tasemed. See viitab sellele, et see aitab rahustada ülemäärast immuunvastust ja võib kaitsta surmava põletiku eest.

Vähendab kopsu armistumist ja taastab kopsufunktsiooni kopsufibroosi korral.

Kopsufibroosi mudelis vähendab tümosiin β4 kopsu armistumist ja parandab hingamisfunktsiooni. Bleomütsiinist põhjustatud kopsukahjustuse mudelis manustasid Yu jt (2025) hiirtele rekombinantset inimese tümosiin β4 (rhTβ4) inhalatsiooniks kopsukahjustuse varases, keskmises või hilises staadiumis [25]. Kõigil juhtudel vähendas ravi tümosiin β4-ga kopsu armistumist, vähendas kollageeni taset ja parandas kopsufunktsiooni. Laboratoorsed uuringud näitasid, et see aeglustas armi moodustavate rakkude (fibroblastide) kasvu ja liikumist, takistas kahjustavaid muutusi kopsu limaskesta rakkudes ja kontrollis TGF-β1, mis on fibroosi võtmemolekul. See näitab, et see toimib mitmes etapis, et kaitsta kopsu struktuuri ja funktsiooni.

Kaitseb südant ja kopsusid kopsuhüpertensiooni korral.

Lisaks kaitseb tümosiin β4 nii südant kui ka kopse pulmonaalse hüpertensiooni mudelites. Toksilise ühendiga (monokrotaliin) indutseeritud pulmonaalse hüpertensiooniga hiirtel leidsid Wei jt (2014), et see vähendas pulmonaalset vererõhku ja vähendas südame parema külje laienemist (parema vatsakese hüpertroofia) [26]. Molekulaarsed testid näitasid, et see mõjutab Notch3-Col3A1-CTGF-signaalteed, mis on seotud veresoonte ja kudede ümberkujundamisega. Need leiud viitavad tümosiin β4 võimele kaitsta südant ja kopsusid, nõrgendades kahjustavaid muutusi veresoontes.

Soodustab mitme organi paranemist kõrge ohutusprofiiliga.

Thymosin β4 soodustab paranemist ja elundite kaitset mitmes süsteemis, millel on soodne ohutusprofiil. Philp ja Kleinman (2010) viisid läbi ulatusliku ülevaate, mis näitas, et tümosiin β4 soodustab mitmete organite paranemist ja kaitset ilma märkimisväärsete kõrvaltoimeteta [27]. Silmade puhul aitas paikselt manustamine 5 µg 5 µl-s kaks korda päevas kaasa sarvkesta põletushaavade kiiremale paranemisele ja ei põhjustanud uute veresoonte soovimatut kasvu. Naha puhul parandas see haavade paranemist diabeetilistel ja eakatel loomadel, soodustades naharakkude liikumist, kollageeni tootmist ja uute veresoonte kasvu. Samuti aitas see karvade järelkasvule kaasa, aktiveerides karvanääpse. Südame puhul testiti seda nii väikeste (hiirtel 400 ng) kui ka suurte (sigadel 15 mg) loomade mudelites ja see avaldas kaitsvat mõju, vähendades koekahjustusi, suurendades südameliblede ellujäämist ja vähendades vigastuse järgset armistumist. (LPS-indutseeritud) sepsise mudelites vähendas see kahjulikku põletikku ja suurendas elulemust. Aju ja kesknärvisüsteemi puhul aitas see kaitsta neuroneid kahjustuste eest ja soodustas oligodendrotsüütide, müeliini - närvikiudude ümber asuva kaitsekesta - moodustavate rakkude kasvu. Mehhanistiliselt toimib tümosiin β4 põletikumolekulide blokeerimise, kudesid lagundavate ensüümide (MMP) peatamise, peamiste ellujäämissignaalide, nagu NF-κB ja Akt, tasakaalustamise ja kudede taastamiseks vajaliku tüvirakkude aktiivsuse stimuleerimise kaudu. Oluline on see, et ohutusuuringud rottidel ja ahvidel ei näidanud kahjulikke mõjusid isegi suurte annuste (250 mg/kg) puhul, mis näitab suurt ohutusmarginaali ja suurt potentsiaali kasutamiseks inimestel [27].

Ennetab kopsukahjustusi aordi reperfusiooni ajal

Thymosin β4 hoiab ära reperfusioonist põhjustatud kopsukahjustuse pärast aordi obstruktsiooni. Aordi isheemilise kahjustuse mudelis manustasid Yaman jt (2019) 10 mg/kg tümosiin β4 rottidele üks tund enne aordi blokeerimist või 15 minutit enne verevoolu taastamist [28]. Mõlemad ajastusstrateegiad toimisid võrdselt hästi. See vähendas oksüdatiivset stressi, vähendas põletikulisi tsütokiine, parandas antioksüdantide taset kopsudes ja veres ning vähendas koekahjustusi. Need tulemused viitavad sellele, et see on tõhus verevoolu katkemisest põhjustatud ägeda kopsukahjustuse ennetamisel, eriti operatsiooni või trauma ajal.

Vähendab söögitoru armistumist pärast operatsiooni

Paikselt manustatav tümosiin β4-geel leevendab neelamisraskusi pärast söögitoru operatsiooni. Wang jt (2019) uuringus tehti kaheksale seale operatsioon söögitoru sisekesta eemaldamiseks (perianaalne ESD), mis tavaliselt põhjustab striktuuri [29]. Nelja siga raviti paikselt tiomosiin β4 sisaldava geeliga ja nelja siga ei ravitud. Kõigil tekkis striktuur, kuid neil, kes said tümosiin β4, olid striktuurid vähem tõsised, vajasid söögitoru taasavamiseks vähem õhupalliprotseduure (p = 0,002) ja paranesid kiiremini (p = 0,012). Teadlased usuvad, et see toimis armkoe vähendamise ning rakkude liikumise ja paranemise soodustamise kaudu, vähendades paksu kollageeni kogunemist, mis põhjustab striktuure. Kõrvaltoimetest ei teatatud.

Säilitab veresoonte struktuuri ja hoiab ära aordi aneurüsmide tekkimise

Thymosin β4 kaitseb veresoonte terviklikkust ja aitab vältida aordi aneurüsmide teket. Munshaw jt (2021) uurisid hiiri, kellel puudus tümosiin β4, ja leidsid, et nende veresoonte seinad olid nõrgemad ja neil tekkis tõenäolisemalt aordi aneurüsm, eriti pärast angiotensiin II ekspositsiooni [30]. Ilma tümosiin β4-ta muutusid veresoonte seina rakud (VSMC) kahjulikumaks tüübiks, mis põhjustas armistumist. See oli tingitud PDGFRβ-nimelise retseptori liigsest ringlussevõtust, mida tavaliselt kontrollib tümosiin β4. Kui teadlased kasutasid PDGFRβ-d blokeerivat ravimit imatiniibi, vähendas see kahjustusi hiirtel, kellel puudus tümosiin β4. See näitas, et tümosiin β4 aitab tavaliselt kontrollida veresoonte ümberkujundamist, säilitades kasvu signaalide tasakaalu.

Taastab soolebarjääri ja vähendab põletikku CGD mudelites.

Kroonilise granulomatoosse haiguse korral taastab tümosiin β4 autofaagiat ja tugevdab soolebarjääri, et leevendada soolepõletikku. Geneetilise immuunsüsteemi häire, kroonilise granulomatoosse haiguse (CGD) mudelites ravisid Renga jt (2019) inimese ja hiirte immuunsüsteemi rakke tümosiin β4-ga ja CGD-hiirte [31]. Ravi taastas kaitsva valgu (HIF-1α) ja indutseeris DAPK1 kaudu erilaadset rakkude puhastusprotsessi (mittekanooniline autofagia). See parandas kaitsvat soole limaskesta, vähendas põletikku, takistas kahjulike koekollete (granuloomide) teket ja parandas elulemust. Tulemused viitavad sellele, et see aitab tasakaalustada põletikku ja rakkude puhastamist soolestikus, mis on CGD puhul ülioluline.

aeglustab ateroskleroosi ja säilitab veresoonte stabiilsuse

Thymosin β4 aeglustab ateroskleroosi progresseerumist ja säilitab veresoonte tervise. Munshaw jt (2023) võrdlesid arterioskleroosile vastuvõtlikel hiirtel (ApoE- /- ) normaalseid hiiri ja hiiri, kellel puudus tümosiin β4 [32]. Hiirtel, kellel puudus tümosiin β4, tekkisid arterites suuremad aterosklerootilised naastud, veresoonte keskmises kihis oli rohkem kahjustusi ja nende silelihasrakud kaotasid oma tervisliku seisundi. See oli tavaliselt olemas rakkudes, mis hoiavad veresooned tervena ja funktsionaalsetena, kuid selle tase langes haigete rakkude puhul. Ilma tümosiin β4-ta muutus kahjulik kasvusignaal (PDGFRβ) retseptori halva kontrolli tõttu üleaktiivseks, põhjustades ebatervet veresoonte ümberkujundamist. See viitab sellele, et sellel on kaitsev roll arterite stabiilsuse säilitamisel ja haiguse progresseerumise aeglustamisel.

Stabiliseerib veresooni ja parandab elulemust sepsise korral

Sepsise korral kaitseb tümosiin β4 veresoonte tugirakke, parandades veresoonte stabiilsust ja elulemust. Bongiovanni jt (2015) kasutasid geeniteraapia meetodit, et suurendada hiirte tümosiin β4 taset kaks nädalat enne seda, kui neile manustati sepsist esilekutsuvat ainet (LPS) [33]. Ravitud hiirtel olid madalamad haiguspunktid, parem vererõhk ja vähem lekkivaid veresooni. Mis kõige tähtsam, nad elasid kauem ja säilitasid peritsüüdid, tugirakud, mis ümbritsevad südame ja lihaste väikseid veresooni. On näidatud, et see kaitseb veresoonte barjääri, hoiab tugirakud paigal ja takistab ohtlikku vedeliku lekkimist sepsise ajal.

Ennetab kopsufibroosi ja rakukahjustusi põletikulistes mudelites

Lisaks vähendab tümosiin β4 kopsukahjustusi ja fibroosi raske põletiku mudelites. LPS-indutseeritud kopsukahjustuse mudelis kasutasid Tian et al (2022) geeniteraapiat, et viia hiirtele tümosiin β4 [34]. Ravitud hiirtel esines vähem oksüdatiivseid kahjustusi, vähem kollageeni akumuleerumist ja vähem põletikku. Inimese kopsurakkude kultiveerimisel laboris aitas see parandada kahjustatud mitokondreid, vähendas raku ohuandurite (inflammasoomide) aktiveerimist ja aeglustas fibroosini viivaid rakumuutusi. Samuti takistas see fibroblastide proliferatsiooni ja armi teket. Kokkuvõttes säilitas see kopsurakkude aktiivsust ja blokeeris mitmeid radu, mis viivad pikaajalise kopsukahjustuse tekkeni.

Kiirendab haavade paranemist, aktiveerides kudede ümberkujundamise eest vastutavaid ensüüme.

Thymosin β4 kiirendab haavade paranemist, aktiveerides kudede ümberkujundamises ja debridementis osalevaid ensüüme. Philp jt (2006) rakendasid haavade paranemist käsitlevas uuringus tümosiin β4 hiirte nahavigastuste puhul ning katsetasid seda ka inimese naha ja immuunsüsteemi rakkudel laboris [35]. See suurendas ensüümide MMP-1, MMP-2 ja MMP-9 tootmist, mis lagundavad kahjustatud kude ja aitavad uutel rakkudel kasvada. Seda mõju täheldati erinevatel rakutüüpidel, nagu keratinotsüüdid, fibroblastid, endoteelirakud ja aktiveeritud monotsüüdid. Selle reaktsiooni vallandamiseks piisas väikesest osast tümosiini β4 valgu (aminohapped 17-23). See tähendab, et see aitab haavade paranemisele kaasa mitte ainult rakkude liikumise ja kasvu soodustamisega, vaid ka vigastuskoha puhastamisega, et teha ruumi uutele kudedele. Tulemused näitavad, kuidas tümosiin β4 seob rakkude sisemise struktuuri kontrollimise naha puhastamise ja taastamisega paranemise ajal.

Tümosiin beeta 4 annustamise juhised

Varasemad kliinilised uuringud on näidanud, et tümosiin β4 võib ohutult kasutada mitmesugustes annustes, kusjuures sobiv kogus sõltub manustamisviisist ja ravitava koe tüübist. Intravenoosse kasutamise puhul katsetati esimestes inimuuringutes, kus kasutati rekombinantset versiooni (NL005), annuseid vahemikus 0,05 µg/kg kuni 25 µg/kg ühekordse annusena ja igapäevaseid infusioone annustes 0,5-5 µg/kg kümne päeva jooksul. Vere tase tõusis proportsionaalselt ja ravimi poolväärtusaeg oli lühike, ligikaudu kaks tundi, mis viitab prognoositavale toimele ilma organismis akumuleerumata. Varasemas uuringus, milles kasutati keemiliselt sünteesitud tümosiin β4, manustati palju suuremaid veenisiseseid annuseid - 42 mg kuni 1260 mg päevas kahe nädala jooksul - ilma tõsiste kõrvaltoimeteta, mis näitab, et süsteemsel kasutamisel on suur ohutusruum.

Silmahaiguste puhul leevendas 0,1% tümosiin β4 silmatilkade lahus (ligikaudu 1 mg/ml), mida manustati 4-6 korda päevas, raske või indutseeritud kuiva silma sümptomeid, ilma et see siseneks märkimisväärses koguses vereringesse. Krooniliste nahahaavade puhul näitasid kolm 2. faasi uuringut, et 0,02-0,03% geel, mida manustati üks kord päevas, kiirendas kõige tõhusamalt paranemist, samas kui nii väiksemad (0,01%) kui ka suuremad (0,1%) annused olid vähem tõhusad. Lisaks sellele aitas 0,1% geeli süstimine söögitoru piirkonda pärast kirurgilist resektsiooni armistumist vältida, mis viitab võimalusele kasutada lokaalsemat ravi.

Üldiselt on näidatud, et kasutamine on väga ohutu. Rekombinantse preparaadi uuringus esines veidi rohkem kui pooltel osalejatest kergeid ja mööduvaid muutusi laboratoorsetes või EKG-tulemustes - sarnaselt platseeboga - ilma tõsiste või annusega seotud kõrvaltoimeteta. Kõik immunoloogilised reaktsioonid olid kerged ja lahenesid aja jooksul. Suure annusega intravenoosse sünteetilise tümosiini β4 uuringus olid ainsad kaebused kerge pearinglus või ebamugavustunne süstekohas, ilma organikahjustuse märkideta. Silmatilgad ja nahageelid olid samuti hästi talutavad; ravimiga seotud silmaärritust ei täheldatud ning geel põhjustas vähese sügeluse või nahapunetuse samas ulatuses kui platseebo. Oluline on see, et korduv kasutamine ei põhjustanud aine kuhjumist organismis, immuunreaktsioone ega mingeid laboratoorselt tuvastatud organikahjustusi.

Kuna inimuuringud on alles algusjärgus, põhineb enamik ohutushoiatusi ettevaatuspõhimõttel. Seda ei tohiks kasutada inimestel, kes on peptiidi või selle komponentide suhtes allergilised. Kuigi seni ei ole tuvastatud vähiriski isegi kõrge riskiga patsientidel, näiteks pemfigusega patsientidel, tähendab selle võime soodustada rakkude liikumist ja veresoonte moodustumist, et seda tuleks kasutada ettevaatlikult, eriti aktiivse vähiga inimestel, ja eelistatavalt ainult kontrollitud uuringutingimustes. Tümosiin β4 kasutamise ohutust raseduse või rinnaga toitmise ajal ei ole uuritud, mistõttu on parem vältida, kui kasu ei kaalu selgelt üles riske. Lõpuks, kuna puuduvad farmakokineetilised andmed raske maksa- või neeruhaigusega patsientide kohta, peaksid arstid alustama ravi väikseima mikro intravenoosse annusega ja jälgima patsiente hoolikalt, kui ravi on vajalik.

Järeldused

Varasemad kliinilised ja laboratoorsed uuringud näitavad, et tümosiin β4 on üldiselt ohutu ja soodustab paranemist mitmel viisil. Kui seda manustati intravenoosselt - laboratoorselt valmistatud tümosiin β4 või sarnane versioon nimega NL005 - talusid terved isikud seda hästi, isegi korduval manustamisel. Ravim liikus organismis ettearvatavalt, selle eluiga veres oli lühike, ilma et see oleks kuhjunud, ning see kutsus esile ainult kergeid ja lühiajalisi immuunreaktsioone. Silmatilkadena kasutatuna näitas see paljulubavaid tulemusi silmapinnahaiguste ravis. Faasi 2 uuringutes ja eriotstarbelistes uuringutes parandas see sümptomeid, vähendas silmapinna kahjustusi (mõõdetuna värvuse järgi) ja aitas parandada pisarate kvaliteeti. Ühes uuringus, milles kasutati CAE™ mudelit (kuiva silma sündroomi testimise süsteem), ei saavutanud see siiski kahte peamist eesmärki, kuid oli edukas mitmes olulises teiseses mõõtmises.

Naha ravimisel aitasid 2. faasi uuringutes kreemid või geelid, mis sisaldasid tümosiin β4 mõõdukates annustes (ligikaudu 0,02-0,03%), haavandid ja venoossed haavandid kiiremini paraneda. Need tulemused on kooskõlas varasemate laboriuuringutega, mis näitavad, et see aitab naharakkudel (keratinotsüütidel) liikuda haava piirkonda, stimuleerib uute veresoonte kasvu, organiseerib paremini kollageenikiude ja vähendab armide teket.

Kokkuvõttes lubab tümosiin β4 olla ainulaadne terapeutiline aine, mis mitte ainult ei aita parandada kahjustatud kudesid, vaid vähendab ka kahjulikku põletikku. Teadlased peavad jätkuvalt jälgima selle aine pikaajalist ohutust, eriti inimestel, kellel võib olla risk vähi tekkeks. Samuti peaksid nad otsima bioloogilisi märke (biomarkereid), mis aitaksid tuvastada patsiente, kes võivad sellest kõige rohkem kasu saada, ja määrama kindlaks sobivad annused. Kui need jõupingutused kinnitavad senist kasu, võib sellest saada väärtuslik uus võimalus silma- ja haavahaiguste raviks. Ja kuna see on intravenoosselt manustatuna ohutu, võib see olla kasulik ka hädaolukordades, kus keha vajab kiiret kaitset ja paranemissignaale, näiteks südameinfarkti või insuldi korral.

Vastutusnõue

Käesolev artikkel on kirjutatud hariduslikel eesmärkidel ja selle eesmärk on tõsta teadlikkust arutatavast ainest. Oluline on märkida, et artikkel käsitleb ainet üldiselt - see ei ole konkreetse toote (keemilise reaktiivi) kirjeldus. Me ei soovita keemiliste reagentide kasutamist inimestel - see on seadusega keelatud, raviks kasutamiseks peab toode olema registreeritud ravimina. Tekstis sisalduv teave põhineb olemasolevatel teaduslikel uuringutel ja ei ole mõeldud meditsiinilise nõustamisena ega enesearstiabi propageerimiseks. Lugeja peaks konsulteerima kvalifitseeritud tervishoiutöötajaga kõigi tervise- ja raviotsuste tegemisel.

Viited

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymosin-beta4#section=NCI-Thesaurus-Tree
2. Wang, X., Liu, L., Qi, L., Lei, C., Li, P., Wang, Y., Liu, C., Bai, H., Han, C., Sun, Y. ja Liu, J. (2021). Esimene inimese I faasi randomiseeritud, topeltpime, ühe- ja mitmekordse annuse rekombinantse inimese tümosiin β4 uuring tervetel hiina vabatahtlikel. Kliiniline ja translatsiooniline teadus, 14(5), 1949-1962. https://doi.org/10.1111/cts.13050 
3. Sosne, G., Dunn, S. P. ja Kim, C. (2015). Thymosin β4 leevendab oluliselt raske kuiva silma sündroomi sümptomeid randomiseeritud II faasi uuringus. Sarvkesta, 34(5), 491-496. https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000000379. https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000000379
4. Ruff, D., Crockford, D., Girardi, G. ja Zhang, Y. (2010). Randomiseeritud, platseebokontrollitud uuring intravenoosse tümosiini beeta4 ühekordsete ja mitmekordsete annuste kohta tervetel vabatahtlikel. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1194, 223-229. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05474.x. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05474.x
5. Guarnera, G., DeRosa, A. ja Camerini, R. (2010). Tümosiinravi mõju veenihaavanditele. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1194, 207-212. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05490.x. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05490.x
6. Sosne, G. ja Ousler, G. W. (2015). Thymosin beta 4 oftalmiline lahus kuiva silma sündroomi raviks: randomiseeritud, platseebokontrolliga II faasi kliiniline uuring, mis viidi läbi kontrollitud kõrvaltoime (CAE™) mudelit kasutades. Kliiniline oftalmoloogia, 9, 877-884. https://doi.org/10.2147/OPTH.S80954 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/OPTH.S80954
7. Dunn, S. P., Heidemann, D. G., Chow, C. Y. C., Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, C. B. ja Sosne, G. (2010). Krooniliste neurotroofiliste sarvkesta epiteelidefektide ravi tümosiin beeta-4-ga. Archives of Ophthalmology, 128(5), 636-638. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2010.71https://pismin.com/10.1001/archophthalmol.2010.53 
8. Kleinman, H. K. ja Sosne, G. (2016). Thymosin β4 soodustab naha paranemist. In Vitamiinid ja hormoonid (vol. 102, pp. 251-275). Elsevier. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.005 https://pismin.com/10.1016/bs.vh.2016.04.005
9. Treadwell, T., Kleinman, H. K., Crockford, D., Hardy, M. A., Guarnera, G. T. ja Goldstein, A. L. (2012). Regeneratiivne peptiid tümosiin β4 kiirendab naha paranemise kiirust prekliinilistes loomamudelites ja patsientidel. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1270, 37-44. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06717.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050815/
10. Guarnera, G., De Rosa, A. ja Camerini, R. (2007). Thymosin β 4 ja venoosne haavand: kliinilised tähelepanekud Euroopa prospektiivse, randomiseeritud uuringu ohutuse, talutavuse ja paranemise paranemise kohta. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, [lk ettevalmistamisel]. https://doi.org/10.1196/annals.1415.003   https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1196/annals.1415.003
11. Yang, W. S., Kang, S., Sung, J. ja Kleinman, H. K. (2019). Thymosin β4: potentsiaal pemfiguse ja teiste raskete nahakahjustuste ravis. European Journal of Dermatology, 29(5), 459-467. https://doi.org/10.1684/ejd.2019.3642https://stm.cairn.info/revue-european-journal-of-dermatology-2019-5-page-459?lang=en 
12. Zhu, J., Su, L.-P., Ye, L., Lee, K.-O. ja Ma, J.-H. (2012). Thymosin beta 4 leevendab hüperglükeemiat ja parandab insuliiniresistentsust KK Cg-Ay/J hiirtel. Diabeediuuringud ja kliiniline praktika, 96(1), 53-59. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2011.12.009https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22217673/ 
13. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Liu, Z., Lu, M., Zhang, L., Zhang, J., Zhang, R. L., Morris, D. ja Zhang, Z. G. (2012). Thymosin β4 soodustab perifeerse neuropaatia taastumist II tüüpi diabeetilistel hiirtel. Neurobiology of Disease, 48(3), 546-555. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.08.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922221/
14. Su, L., Kong, X., Loo, S., Gao, Y., Liu, B., Su, X., Dalan, R., Ma, J. ja Ye, L. (2022). Thymosin beta-4 parandab patsientide indutseeritud pluripotentsetest tüvirakkudest kultiveeritud diabeetiliste endoteelirakkude endoteeli funktsiooni ja parandamisvõimet. Stem Cell Research & Therapy, 13(1), 13. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02687-xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35012642/ 
15. Philp, D., Badamchian, M., Scheremeta, B., Nguyen, M., Goldstein, A. L. ja Kleinman, H. K. (2003). Thymosin beta 4 ja selle aktiini sidumisdomeeni sisaldav sünteetiline peptiid soodustavad naha haavade paranemist diabeetilistel db/db ja eakatel hiirtel. Wound Repair and Regeneration, 11(1), 19-24.https://doi.org/10.1046/j.1524-475x.2003.11105.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12581423/ 
16. Kim, S. ja Kwon, J. (2014). Thymosin beta 4 parandab naha põletushaavade paranemist, vähendades arenenud glükatsiooniproduktide retseptoreid db/db-hiirtel. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - üldteemad, 1840(12), 3452-3459. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2014.09.013https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230158/ 
17. Gao, Y. X., Wang, L. F., Ba, S. J., Cao, J. L., Li, F., Li, B. ja Zhou, B. (2022). Zhonghua shao shang yu chuang mian xiu fu za zhi, 38(4), 378–384. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501120-20210221-00059 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11704510/
18. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Lu, X., Lu, M., Zhang, T., & Zhang, Z. G. (2019). Angiopoietin-1/Tie2 signaalirada aitab kaasa tümosiin β4 terapeutilisele toimele diabeetilise perifeerse neuropaatia korral. Neuroloogilised uuringud, 147, 1-8. https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30326249/
19. Wang, L., Chopp, M., Jia, L., Lu, X., Szalad, A., Zhang, Y., Zhang, R., & Zhang, Z. G. (2015). Pikaajalise tümosiin β4-ravi terapeutiline kasu ei sõltu veresuhkru tasemest diabeetilise perifeerse neuropaatiaga hiirtel. Journal of Diabetes Research, 2015, 173656. https://doi.org/10.1155/2015/173656https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25945352/ 
20. Brady, R. D., Grills, B. L., Schuijers, J. A., Ward, A. R., Tonkin, B. A., Walsh, N. C. ja McDonald, S. J. (2014). Thymosin β4 manustamine kiirendab luumurru paranemist hiirtel. Journal of Orthopaedic Research, 32(10), 1277-1282. https://doi.org/10.1002/jor.22686https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25042765/ 
21. Xu, B., Yang, M., Li, Z., Zhang, Y., Jiang, Z., Guan, S. ja Jiang, D. (2013). Thymosin β4 kiirendab mediaalse kollateraalse sideme vigastuste paranemist rottidel. Reguleerivad peptiidid, 184, 1-5. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2013.03.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23523891/
22. Lee, S. I., Yi, J. K., Bae, W. J., Lee, S., Cha, H. J. ja Kim, E. C. (2016). Thymosin beta-4 inhibeerib osteoklastide diferentseerumist ja põletikulisi reaktsioone inimese parodontalligamendi rakkudes. PLoS ONE, 11(1), e0146708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146708 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789270/
23. Faa, G., Piras, M., Mancuso, L., Coni, P., Pichiri, G., Orrù, G., Fanni, D., Gerosa, C., Cao, G., Taibi, R., Pavone, P. ja Castagnola, M. (2021). Tümosiin beeta-4 sünnieelne manustamine parandab loote arengut ja ennetab enneaegse sünnituse kõrvaltoimeid. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 25(1), 431–437. https://doi.org/10.26355/eurrev_202101_24411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506933/
24. Badamchian, M., Fagarasan, M. O., Danner, R. L., Suffredini, A. F., Damavandy, H. ja Goldstein, A. L. (2003). Thymosin beta(4) vähendab suremust ja inhibeerib põletikuvahendajaid endotoksiinist põhjustatud septilise šoki korral. Rahvusvaheline immunofarmakoloogia, 3(8), 1225-1233. https://doi.org/10.1016/S1567-5769(03)00024-9https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860178/ 
25. Yu, R., Li, S., Chen, L., Hu, E., Chai, D., Liu, Z., Zhang, Q., Mao, Y., Zhai, Y., Li, K., Liu, Y., Li, X., Zhou, H., Yang, C. ja Xu, J. (2025). Inhaleeritav eksogeenne tümosiin beeta 4 inhibeerib bleomütsiinist põhjustatud kopsufibroosi hiirtel TGF-β1 signaalitee kaudu. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 77(4), 582-592. https://doi.org/10.1093/jpp/rgae143https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39579076/ 
26. Wei, C., Kim, I. K., Li, L., Wu, L., & Gupta, S. (2014). Thymosin beta 4 kaitseb hiiri monokrotaliini põhjustatud pulmonaalse hüpertensiooni ja parema vatsakese hüpertroofia eest. PLoS ONE, 9(11), e110598. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110598https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25412097/ 
27. Philp, D. ja Kleinman, H. K. (2010). Loomkatsed tümosiin β4-ga, multifunktsionaalse peptiidiga kudede taastamiseks ja regenereerimiseks. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1194(1), 81–86. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x https://pismin.com/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x
28. Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, O. F., Tanriverdi, G., Cakiris, A., Aksu, U., Akyol, S., Guzel, E., Uzun, H., Yelmen, N., & Sahin, G. (2019). Tümosiin β4 kaitsev toime kõhu aordi isheemia ja reperfusiooni poolt põhjustatud ägeda kopsukahjustuse vastu rottidel. Medicina (Kaunas), 55(5), 187. https://doi.org/10.3390/medicina55050187 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31121838/
29. Wang, H., Shuai, Q., Tang, J., Long, D., Xu, C., Liu, F. ja Li, Z.-S. (2019). Tümosiin β4-geeli paikseks süstimine ennetab söögitoru striktuuri pärast endoskoopilist submukoosset resektsiooni sigade mudelis. Seedetrakti haigused, 37(2), 87-92. https://doi.org/10.1159/000492216 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428463/
30. Munshaw, S., Bruche, S., Redpath, A. N., Jones, A., Patel, J., Dubé, K. N., Lee, R., Hester, S. S., Davies, R., Neal, G., Handa, A., Sattler, M., Fischer, R., Channon, K. M. ja Smart, N. (2021). Thymosin β4 kaitseb aordi aneurüsmi eest kasvufaktorite signalisatsiooni endotsüütilise regulatsiooni kaudu. Journal of Clinical Investigation, 131(10), e127884. https://doi.org/10.1172/JCI127884 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784254/
31. Renga, G., Oikonomou, V., Moretti, S., Stincardini, C., Bellet, M. M., Pariano, M., Bartoli, A., Brancorsini, S., Mosci, P., Finocchi, A., Rossi, P., Costantini, C., Garaci, E., Goldstein, A. L. ja Romani, L. (2019). Thymosin β4 soodustab autofaagiat ja remonti, stabiliseerides HIF-1α kroonilise granulomatoosse haiguse korral. Life Science Alliance, 2(6), e201900432. https://doi.org/10.26508/lsa.201900432 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31719116/
32. Munshaw, S., Redpath, A. N., Pike, B. T. ja Smart, N. (2023). Thymosin β4 säilitab ateroskleroosi korral veresoonte silelihase fenotüübi, reguleerides madala tihedusega lipoproteiiniga seotud valku 1 (LRP1). Rahvusvaheline immunofarmakoloogia, 115, 109702. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37724952/
33. Bongiovanni, D., Ziegler, T., D’Almeida, S., Zhang, T., Ng, J. K. M., Dietzel, S., Hinkel, R. ja Kupatt, C. (2015). Timosiin β4 leevendab sepsise korral mikrokirculatsiooni ja hemodünaamika destabiliseerumist. Bioloogilise ravi ekspertarvamus, 15(Suppl 1), S203-S210. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1006193https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25604254/ 
34. Tian, Z., Yao, N., Wang, F. ja Ruan, L. (2022). Thymosin β4 inhibeerib LPS-indutseeritud kopsufibroosi hiirtel, nõrgendades oksüdatiivset kahjustust ja vähendades põletikku. Põletik, 45(1), 59–73. https://doi.org/10.1007/s10753-021-01528-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34414534/
35. Philp, D., Scheremeta, B., Sibliss, K., Zhou, M., Fine, E. L., Nguyen, M., Wahl, L., Hoffman, M. P. ja Kleinman, H. K. (2006). Thymosin beta4 soodustab maatriksi metalloproteinaaside ekspressiooni haavade paranemise ajal. Journal of Cellular Physiology, 208(1), 195-200. https://doi.org/10.1002/jcp.20650https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16607611/ 

Analüütiliseks testimiseks vajalikud keemilised materjalid on saadaval aadressil veebisaidi eraldi osa.