Thymosin β4 (Tβ4) silmade ja naha ravis: kahetoimeline peptiid, mis soodustab paranemist, põletikukontrolli ja juuste taastumist.

Peamine artikkel TB-500 kohta

Kirjanduse põhjal on kirjeldatud tümosiin β4 (Tβ4) võimalikku mõju. (See ei ole tootekirjeldus, vastutuse välistamine lehe allosas)

Tymosiin β4 silma- ja naharavis parandab sarvkesta paranemist ja aitab põletikku kontrollida

Thymosin β4 kiirendab sarvkesta paranemist ja vähendab ebanormaalset veresoonte kasvu pärast keemilisi põletusi. Zhang et al. (2017) katsetasid erinevaid silma ravimeid küülikutel, kellel oli sarvkesta keemiline põletus [1]. Nad võrdlesid 14 päeva jooksul tavalist soolalahust, Gly-Tβ4 lahust, geeli ilma toimeaineta ja Gly-Tβ4 geeli. Kõige paremini mõjus Gly-Tβ4 lahus, mis vähendas sarvkesta kahjustusi, pidurdas ebanormaalset veresoonte kasvu ja kiirendas silma väliskihi paranemist. Seevastu Gly-Tβ4-geel põhjustas kerget ärritust ja tundus vähem tõhus olevat, tõenäoliselt seetõttu, et see aeglustas ravimi vabanemist. Need tulemused kinnitavad, et tümosiin β4 lahus on paljulubav aine kahjustuste vähendamiseks ja paranemise soodustamiseks pärast sarvkesta põletusi. Lisaks aitab timosiin β4 sarvkesta kiiremini paraneda ja vähendab põletikku pärast vigastust. Sosne jt (2002) kasutasid keemiliselt kahjustatud sarvkestaga hiirtel kaks korda päevas timosiin β4 silmatilku [2]. Ravitud silmad paranesid kiiremini ja vigastuse piirkonnas oli vähem immuunrakke (valgeid vereliblesid). Laboratoorsed uuringud näitasid põletikumolekulide nagu IL-1β ja kemokiinide nagu MIP-1α, MIP-1β, MIP-2 ja MCP-1 madalamat taset. See viitab sellele, et see mitte ainult ei kiirenda paranemist, vaid vähendab ka organismi põletikulist reaktsiooni vigastusele (Sosne et al., 2002).

Lisaks sellele aitavad tümosiin β4 tilgad raske sarvkesta haavandiga patsientidel, kuid mitte kõigi tüüpide puhul. Dunn jt (2010) kasutasid üheksa patsiendi puhul, kellel oli pikaajaline sarvkesta haavand tüübist " ", tümosiin β4 silmatilku ilma säilitusaineteta [3]. Kuuel suure epiteelhaavandiga patsiendil ilmnes 4-7 nädala jooksul märgatav paranemine ja sarvkesta veresoonte märkimisväärne hüpertroofia puudus. Ühel patsiendil esines mõningane sarvkesta hõrenemine. Siiski ei täheldatud olulist paranemist kolmel patsiendil, kellel olid kergemad punktsioneeritud defektid. Sellegipoolest täheldati kõigil osalejatel sümptomite leevendust, näiteks silmade ärrituse vähenemist, varsti pärast ravi alustamist. Tulemused on kooskõlas varasemate laboratoorsete uuringutega, mis näitavad, et Tβ4 soodustab rakkude migratsiooni ja vähendab põletikku. Ühes teises uuringus parandasid rekombinantsed tümosiin β4 silmatilgad autoimmuunse kuiva silma korral pisarate tootmist ja vähendasid põletikku. Zhao jt (2023) ravisid Sjögreni sündroomi sarnase silmahaigusega küülikuid rekombinantse tümosiin β4 silmatilkadega iga päev nelja nädala jooksul [4]. Ravi parandas pisarate sekretsiooni, stabiliseeris pisarakile ja vähendas silmapinna kahjustusi. See vähendas pisimanäärmetes põletikuga seotud geenide ja valkude, nagu IL-17A, IL-17F, GM-CSF, taset ning vähendas STAT3-nimelise signaalimolekuli aktiveerimist. Kui teadlased püüdsid seda mõju blokeerida teise ravimiga, pöördus tümosiin β4 kasulikkus osaliselt tagasi, mis näitab, et see toimib põletiku vähendamiseks STAT3 raja kaudu.

Lisaks sellele leevendab tümosiin β4 kuiva silma sündroomi sümptomeid tõhusamalt kui tavalised ravimeetodid kuiva keskkonna mudelis. Sosne jt (2015) testisid erinevaid kontsentratsioone tümosiin β4 hiire mudelis, mis oli loodud stressist ja ravimitest tingitud kuiva silma sündroomi simuleerimiseks [5]. See parandas märkimisväärselt silmapinda ja edestas tõhususe poolest standardseid ravimeetodeid, nagu doksütsükliin ja Restasis® (tsüklosporiin). Parimad tulemused saavutati 0,1% ja 0,5% puhul, kui seda kasutati kaks korda päevas. See näitab tümosiin β4 tugevat kaitsvat ja põletikuvastast toimet inimestel kuiva silmahaigust jäljendavates tingimustes (Sosne et al., 2015). Lisaks sellele taastavad tümosiin β4 ja deksametasoon pärast suitsusilmaga kokkupuudet paranemise, parandades rakkude liikumisradasid. Yuan et al (2010) uurisid, kuidas sigaretisuits mõjutab sarvkesta paranemisvõimet [6]. Kui sarvkesta kude puutus kokku passiivse suitsuga, ilmnesid kehv rakkude migratsioon, raku sisemise struktuuri (aktiintsütoskeleti) häired ja selliste valkude nagu FAK, paxilliin ja RhoA madalam aktiivsus, mis on olulised korraliku haavade paranemise jaoks. Timosiin β4 kasutamine üksi parandas paranemist veidi, kuid kui seda kombineerida põletikuvastase ravimiga deksametasoon, siis paranemisdefektid pöördusid täielikult ümber. See kombinatsioon taastas rakkude normaalse liikumise ja signaaliaktiivsuse, ületades samal ajal põletikuga seotud paranemise blokaadi. Seega toimib see kõige paremini koos põletikuvastase ravimiga, et täielikult taastada suitsukahjustatud silmade paranemisvõime.

Lisaks sellele toimivad tümosiin β4 tilgad sama hästi või paremini kui teised kuiva silma sündroomi ravimeetodid. Kim jt (2018) testisid hiirte kuivade silmade sündroomi ja ravimite põhjustatud hiirte mudelis RGN-259 (timosiin β4-põhised silmatilgad) kolme levinud ravimeetodiga: tsüklosporiin A (CsA), dikvafosool em (DQS) ja lifitegrast (LFA) [7]. RGN-259 taastas pisaratootmise, sarnaselt DQS-ile ja LFA-le, ja parandas silmapinna siledust, sarnaselt LFA-le; mõlemat tulemust ei olnud võimalik saavutada CsA-ga. Samuti vähendas see sarnaselt DQS-ile ja LFA-le pinnarakkude irdumist, samas kui CsA jäi ebaefektiivseks. Tassirakkude ja mütsiini (mis on oluline tervete pisarate jaoks) puhul toimis RGN-259 sama hästi kui CsA, samas kui teised kaks toimeainet ei avaldanud mingit mõju. Lisaks sellele vähendas RGN-259 põletikuliste markerite sisaldust sarnaselt CsA ja LFA-ga. Kokkuvõtteks võib öelda, et RGN-259 näib olevat tõhus mitmevahuline kuiva silma ravi, mis soodustab pisaratootmist, kaitseb silma pinda, taastab limasekretsioonirakud ja vähendab põletikku.

Väärib märkimist, et Sosne et al (2016) hindasid oma ülevaates olemasolevate silmapinna haiguste ravimeetodite, näiteks kunstlike pisarate, steroiditilkade ja tsüklosporiini piiranguid, mis võivad leevendada sümptomeid või vähendada põletikku, kuid ei soodusta aktiivselt kudede paranemist [8]. Nad tõstsid esile tümosiin β4 kui loodusliku peptiidi, mis mitte ainult ei aita parandada kahjustatud silmakudesid, vaid leevendab ka põletikku. See soodustab rakkude tervislikku liikumist ja kudede sulgumist, kontrollides samal ajal immuunreaktsioone, mis muudab selle potentsiaalseks raviks selliste seisundite puhul nagu kuiva silma sündroom, silmalaugude põletik ja närvidega seotud sarvkesta probleemid. Ühes teises uuringus vaatasid Sosne et al (2007) läbi laboratoorsed uuringud ja loomamudelid, mis näitasid, et tümosiin β4 kiirendab usaldusväärselt sarvkesta vigastuse järgset paranemist [9]. See soodustab rakkude liikumist ja haavade sulgemist, vähendades samal ajal põletikulisi reaktsioone, eriti neid, mis on seotud NF-κB-ga, mis on põletikuprotsessi võtmemolekul. Samuti takistab see rakkude mittevajalikku surma (anti-apoptootiline toime). See tasakaalustatud toime, mis soodustab kiiret paranemist ilma riski suurendamata, võib pakkuda ohutumat alternatiivi steroididele, mis võivad aeglustada paranemist või põhjustada kõrvaltoimeid. Seetõttu võib see olla kasulik sarvkesta vigastuste ja muude silma pinnaga seotud probleemide ravis.

Tymosiin β4 silmade ja naha ravis soodustab juuste kasvu ja naha taastumist

Aktiveerib juuksefolliikulite tüvirakke ja soodustab juuste kasvu. Philp et al. (2004) leidsid, et tümosiin β4 aitab algatada uute juuste kasvu, aktiveerides tüvirakke juuksefolliikulli konkreetses osas, mida nimetatakse "bulgaariks" [10]. Nii rottidel kui ka hiirtel, samuti laboris kasvatatud karvanääpsurakkudes suurendas see tüvirakkude rännet ja arengut varases staadiumis. Samuti suurendas see MMP-2 taset, mis on valk, mis aitab ümber kujundada juuksefolliikulit ümbritsevat ala (rakuväline maatriks), hõlbustades rakkude liikumist ja kasvu. Need toimingud aitasid viia juuksekarva tsükli aktiivsesse kasvufaasi, mida nimetatakse anageeniks. Huvitaval kombel toimib tümosiin β4 juuste kasvu ja tüvirakkude liikumise stimuleerimisel sarnaselt või isegi paremini kui minoksidiil. Täiendavas uuringus Philp et al. (2007) rakendasid timosiin β4 paikselt hiirte ja rottide nahale ning leidsid, et see kutsus esile kiirema karvakasvu kui minoksidiil [11]. Tβ4-ga ravitud rottidel oli aktiivsete karvanääpsude osakaal suurem (68,3%) võrreldes nii töötlemata rühma (56,0%) kui ka minoksidiiliga töödeldud rühmaga (56,9%) ( ). Geneetiliselt muundatud hiirtel, kes tootsid täiendavat tümosiin β4, kasvasid juuksed kiiremini tagasi kui sama pesakonna normaalsetel isenditel. Laboratoorsetes katsetes kahekordistas see isegi väga väikestes annustes tüvirakkude liikumist karvafolliikulite tüvepõhja. Samuti indutseeris see asjaomaseid valke (nt MMP-2), mis on vajalikud koe ümberkujundamiseks ja varase karvade moodustumise soodustamiseks, suurendamata seejuures selliseid valke nagu MMP-9, mis ei osale juuksefolliikulite ümberkujundamises.

Lisaks sellele kiirendab tümosiin β4 nahas juuste järelkasvu ja aktiveerib kasvusignaalid. Gao jt (2015) näitasid, et hiirtel, kellel oli nahas ekstra tümosiin β4, kasvasid juuksed kiiremini tagasi ja neil tekkis rohkem karvavarsi, mis koondusid kokku [12]. Nendel hiirtel oli ka kõrgem VEGF (vaskulaarne kasvufaktor) ja aktiveeritud valkude, nagu p38, ERK ja AKT, tase, mis soodustavad karvakasvu. Seevastu hiirtel, kellel ei olnud tümosiin β4, kasvasid juuksed aeglasemalt ja neil oli vähem karvanääpse. Need tulemused viitavad sellele, et tümosiin β4 aktiveerib VEGF-i ja mitmeid rakkude kasvuradu, mis stimuleerivad juuste tootmist, ning et tümosiin β4 kaotamine blokeerib seda protsessi. Lisaks sellele aktiveerib tümosiin β4 Wnt- ja VEGF-radu, soodustades juuste järelkasvu ja maatriksi ümberkujundamist. Täiendavas uuringus Gao et al. (2016) uurisid spetsiifilisi signaale, mida tümosiin β4 mõjutab [13]. Nad leidsid, et olulised kasvusignaalid, nagu β-kateniin, Lef1 (Wnt-tee), VEGF ja MMP-2, olid hiirtel, kellel oli liigne tümosiin β4, suurenenud. Need aitavad moodustada uusi veresooni ja ümber kujundada juuksefolliikulite ümbritsevat maatriksit, soodustades karvakasvu. Samad markerid vähenesid hiirtel, kellel lülitati välja tümosiin β4 geen, kuid E-kadheriin (raku adhesioonimolekul) jäi samale tasemele. See näitab, et tümosiin β4 toetab spetsiaalselt kasvu soodustavaid radu, mitte üldist rakkude sidumist, et soodustada karvanääpsu funktsiooni.

Lisaks aitab tümosiin β4 algatada juuste kasvutsüklit ja suurendab juuksefolliikulite arvu. Dai et al. ülevaate kohaselt. (2021) aitavad nii tümosiin β4 looduslik kui ka lisatud vorm algatada uut juuste kasvutsüklit [14]. See aitab juuksefolliikulite tüvirakkudel liikuda ja küpseda juukseid tootvateks rakkudeks. Hiirtel kiirendab see karvakasvu kiirust. Loomadel, näiteks kašmiirkitsedel, suurendab see sekundaarsete karvafolliikulite arvu, mis viib suurema kašmiiritoodangu tekkeni. Suurem osa selle toimest on seotud rakkude parema liikumise, rakkude varase arengu ja suhtlemisega nahapapilliga (karvafolliikulite oluline osa). Lisaks kiirendab tümosiin β4 naha paranemist ja võib soodustada juuste kasvu. Teaduslikus uuringus Philp et al. (2004) testisid tümosiin β4 vanematel (umbes 26 kuu vanustel) nahahaavadega hiirtel [15]. Otseselt haavadele manustamisel toimus paranemine kiiremini ning moodustus rohkem kollageeni ja parandavat kude. Võrreldes töötlemata hiirtega liikusid naharakud kiiremini servadest ja haavad sulgusid kiiremini. Neid mõjusid ei täheldatud mitte ainult täispika tümosiin β4, vaid ka molekuli väiksema, seitsmest aminohappest koosneva fragmendi puhul, mis suudab endiselt siduda aktiini, mis aitab rakkudel liikuda. Teadlased märkisid ka, et see võib selle paranemisprotsessi käigus soodustada uute karvanääpsude moodustumist, kuigi see põhines pigem vaatlustel kui otsestel katsetel.

Järeldused

Kõik olemasolevad tõendid näitavad, et tümosiin β4 on võimas tervendav ja põletikuvastane ühend. See aitab rakkudel korralikult liikuda ja taastab kaitsebarjääre, leevendades samal ajal kahjulikku põletikku. Silmas, eriti kui seda kasutatakse vedelal kujul, parandab see nii sümptomeid kui ka kliinilisi tunnuseid nii laboratoorsetes kui ka varajastes inimuuringutes. See võib toimida sama hästi või isegi paremini kui praegused kuiva silma ravimid ning raske põletiku korral on see steroididega kombineerituna osutunud veelgi tõhusamaks. Edasiste edusammude tegemiseks peavad teadlased leidma parima annuse, manustamisviisi (vedelik vs. geel) ja manustamisaja nii ootamatu trauma kui ka pikaajaliste silmahaiguste puhul. Samuti peavad nad standardiseerima, kuidas mõõta ravi tõhusust, sealhulgas silmade värvumist, pisarate kvaliteeti, sümptomite leevendamist ja limaskesta tootvate kuparirakkude tervist, et täielikult näidata nii ravi- kui ka põletikuvastast mõju.

Naha ja juuste uuringutes on tümosiin β4 võime aktiveerida tüvirakke, parandada kahjustatud tugistruktuure ja vallandada kasvu signaale, mis annab sellele suure potentsiaali juuste väljalangemise ja naha halva paranemise raviks. Loomkatsetes on see juba näidanud paljulubavaid tulemusi võrreldes minoksidiiliga. Tulevased uuringud peaksid keskenduma pikaajalisele ohutusele, erinevate annuste mõjule tulemustele (sealhulgas võimalusele, et liiga suur annus võib mõju nõrgestada) ja tõhususele koos teiste ravimeetoditega, näiteks põletikuvastaste ravimite või kasvufaktoreid stimuleerivate ravimitega. Kui need uuringud näitavad jätkuvalt positiivseid tulemusi, võib sellest saada väärtuslik ravivõimalus nii silma- kui ka nahahoolduses; ühekordne õrn ravi, mis soodustab kudede taastumist ja vähendab põletikku selliste seisundite puhul nagu kuiva silma sündroom, sarvkesta kahjustused, nahahaavad ja hõrenevad juuksed.

Vastutusnõue

Käesolev artikkel on kirjutatud hariduslikel eesmärkidel ja selle eesmärk on tõsta teadlikkust arutatavast ainest. Oluline on märkida, et artikkel käsitleb ainet üldiselt - see ei ole konkreetse toote (keemilise reaktiivi) kirjeldus. Me ei soovita kasutada keemilisi reagente inimestel - see on seadusega keelatud. Selleks, et toodet saaks kasutada raviks, peab see olema registreeritud ravimina. Tekstis sisalduv teave põhineb olemasolevatel teaduslikel uuringutel ja ei ole mõeldud meditsiinilise nõustamisena ega enesearstiabi propageerimiseks. Lugeja peaks konsulteerima kvalifitseeritud tervishoiutöötajaga kõigi tervise- ja raviotsuste tegemisel.

Viited

1. Zhang, W., Nie, L., Du, L., Chen, W., Wu, Z. ja Jin, Y. (2017). Sarvkesta leelispõletuste paikseks raviks glü-tümosiin β4 lahuste ja in situ hüdrogeelidega, inhibeerides sarvkesta neovaskularisatsiooni ja parandades sarvkesta epidermise regeneratsiooni merisigadel. Burns, 43(8), 1742-1747. https://doi.org/10.1016/j.burns.2017.05.002https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28602595/ 
2. Sosne, G., Szliter, E. A., Barrett, R., Kernacki, K. A., Kleinman, H. ja Hazlett, L. D. (2002). Thymosin beta 4 soodustab sarvkesta haavade paranemist ja vähendab põletikku in vivo pärast leeliskahjustust. Eksperimentaalsed silmauuringud, 74(2), 293-299. https://doi.org/10.1006/exer.2001.1125https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11950239/ 
3. Dunn, S. P., Heidemann, D. G., Chow, C. Y. C., Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, C. B. ja Sosne, G. (2010). Krooniliste neurotroofiliste sarvkesta epiteelidefektide ravi tümosiin beeta-4-ga. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1194, 199-206.https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05471.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536469/ 
4. Zhao, X., Li, N., Yang, N., Mi, B., Dang, W., Sun, D., Ma, S., Nian, H. ja Wei, R. (2023). Thymosin β4 leevendab pisimanäärme autoimmuunset põletikku, inhibeerides Th17 rakkude vastuseid. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 64(11), 3. https://doi.org/10.1167/iovs.64.11.3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37531112/
5. Sosne, G., Kim, C. ja Kleinman, H. K. (2015). Thymosin β4 vähendab oluliselt kuivuse sümptomeid eksperimentaalse kuiva silma sündroomi hiire mudelis kontrollitud ebasoodsas keskkonnas. Eksperdiarvamus bioloogilise ravi kohta, 15(Suppl 1), S155-S161. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1019858 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26096547/
6. Yuan, H., Ma, C., Moinet, L., Sato, N. ja Martins-Green, M. (2010). Passiivsest sigaretisuitsetamisest põhjustatud sarvkesta haavade paranemishäirete tagasipööramine tümosiin beeta4 ja põletikuvastaste ainete kombineerimisega. Uurimuslik oftalmoloogia ja nägemisteadus, 51(5), 2424-2435. https://doi.org/10.1167/iovs.09-3692https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20019366/
7. Kim, C. E., Kleinman, H. K., Sosne, G., Ousler, G. W., Kim, K., Kang, S., Yang, J. (2018). RGN-259 (tümosiin β4) parandab kliiniliselt olulise kuiva silma sündroomi ravi võrreldes retseptiravimitega kuiva silma sündroomi mudelis. Teaduslikud aruanded, 8(1), 10500. https://doi.org/10.1038/s41598-018-28861-5 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30002412/.
8. Sosne, G., Rimmer, D., Kleinman, H. K. ja Ousler, G. (2016). Thymosin beta 4: potentsiaalne uus ravi neurotroofilise keratopaatia, kuiva silma sündroomi ja silmapinna haiguste puhul. Vitamiinid ja hormoonid, 102, 277-306. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.012 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27450739/
9. Sosne, G., Qiu, P. ja Kurpakus-Wheater, M. (2007). Thymosin beta-4 ja silm: nüüd näen selgelt, valu on kadunud. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1112, 114-122. https://doi.org/10.1196/annals.1415.004
10. Philp, D., Nguyen, M., Scheremeta, B., St-Surin, S., Villa, A. M., Orgel, A., Kleinman, H. K. ja Elkin, M. (2004). Thymosin beta4 suurendab juuste kasvu juuksefolliikulite tüvirakkude aktiveerimise kaudu. FASEB Journal, 18(2), 385-387. https://doi.org/10.1096/fj.03-0244fje https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14657002/
11. Philp, D., St-Surin, S., Cha, H.-J., Moon, H.-S., Kleinman, H. K. ja Elkin, M. (2007). Thymosin β4 indutseerib juuste kasvu tüvirakkude migratsiooni ja diferentseerumise kaudu. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1112, 95–103. https://doi.org/10.1196/annals.1415.009 https://pismin.com/10.1196/annals.1415.009
12. Gao, X., Liang, H., Hou, F., Zhang, Z., Nuo, M., Guo, X. ja Liu, D. (2015). Thymosin beta-4 indutseerib hiirtel karvakasvu. PLoS ONE, 10(6), e0130040. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0130040 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26083021/
13. Gao, X.-Y., Hou, F., Zhang, Z.-P., Nuo, M.-T., Liang, H., Cang, M., Wang, Z.-G., Wang, X., Xu, T., Yan, L.-Y., Guo, X.-D. ja Liu, D.-J. (2016). Timosiin beeta 4 roll juuste kasvamisel. Molekulaargeneetika ja genoomika, 291(4), 1639-1646. https://doi.org/10.1007/s00438-016-1207-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130465/
14. Dai, B., Sha, R.-N., Yuan, J.-L. ja Liu, D.-J. (2021). Timosiin β4 mitu võimalikku rolli juuksefolliikulite kasvus ja arengus. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 25(3), 1350-1358. https://doi.org/10.1111/jcmm.16241 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33393222/
15. Philp, D., Goldstein, A. L. ja Kleinman, H. K. (2004). Thymosin β4 soodustab angiogeneesi, haavade paranemist ja juuksefolliikulite arengut. Vananemise ja arengu mehhanismid, 125(2), 113–115. https://doi.org/10.1016/j.mad.2003.11.005 https://pismin.com/10.1016/j.mad.2003.11.005