Timosiin β4 (timbetasiin): kardioprotektiivne ja vananemisvastane potentsiaal

Peamine artikkel TB-500 (43aa) kohta

Aine võimalike mõjude kirjeldus kirjanduse põhjal. (See ei ole tootekirjeldus, vastutuse välistamine lehe lõpus).

Timosiin β4 (Tβ4), mida tuntakse ka timbetasiinina, on väike valk, mida toodetakse organismis looduslikult. See koosneb 43 aminohappest ja kogub nüüd üha suuremat populaarsust kui võimas ja mitmekülgne terapeutiline aine. Südame puhul toetab Tβ4 paranemisprotsesse mitmel olulisel viisil: see aktiveerib varajase elu (arengu) remondiprogramme, aitab südant ja veresooni vooderdavatel rakkudel muutuda elastsemaks, vähendab kahjulikku oksüdatiivset stressi ja põletikku ning takistab armkoe kogunemist (fibroosi).

Varasemad uuringud nii embrüote kui ka täiskasvanud loomade puhul on näidanud, et Tβ4 manustamine võib "äratada" parandussignaalid, mis tavaliselt on aktiivsed ainult arengu ajal. See toob kaasa südamekesta paksenemise (haavandumine), paranevate rakkude arvu suurenemise, veresoonte parema kasvu ja südamelihasrakkude parema ellujäämise, isegi ilma müokardiinfarktita. Tβ4 on testitud terapeutilise vahendina mitmetes laboratoorsetes (prekliinilistes) ja loomkatsetes. Nii intravenoosselt kui ka aeglase vabanemisega plaastrina manustatuna parandab Tβ4 südame funktsiooni ja suurendab väikeste veresoonte arvu pärast müokardiinfarkti.

Thymosin β4 aitab südamel paraneda, reaktiveerides embrüonaalseid programme. Hiirte embrüote uuringud on näidanud, et see on looduslikult aktiivne südame varase arengu ajal, kus see aitab südameliblede kasvada ja ellu jääda [1]. Täiskasvanud hiirtel, kellel olid blokeeritud pärgarterid (müokardiinfarkti mudel), parandas tümosiin β4 intravenoosne manustamine südame funktsiooni, aitas südamerakkudel ellu jääda ja suurendas uute veresoonte kasvu. Huvitaval kombel põhjustas tümosiin β4 süstimine isegi täiskasvanud isendite terves südames ilma vigastusteta struktuurilisi ja molekulaarseid muutusi südame väliskihis (amnionmembraan), mis sarnanesid arengu ajal täheldatud muutustega. Need hõlmasid mõnede tüvirakkude sarnaste rakkude aktiveerimist ja selliste geenide inkorporeerimist, mis tavaliselt esinevad ainult südame moodustumise ajal. Need mõjud ilmnesid ilma hapnikupuuduseta, mis tähendab, et ainuüksi tümosiin β4 võib aktiveerida organismi loomulikke remondisüsteeme. Nende tulemuste põhjal tundub, et tümosiin β4 on paljulubav vanusega seotud koekahjustuste raviks ja südamekoe taastamiseks.

Thymosin β4 soodustab südame ja veresoonte taastumist pärast kahjustusi. Shrivastava et al. (2010) tõid esile tümosiin β4 võime kaitsta südame rakke pärast vigastusi, soodustada uute veresoonte kasvu ja stimuleerida südame enda tüvirakke [2]. Isegi ilma vigastusteta põhjustas see epikardi paksenemist ning suurendas südame progenitorrakkude ja veresoonte populatsiooni. See tähendab, et selle terapeutiline toime ei ole ainult vastus vigastusele. See on esimene molekul, mille puhul on näidatud, et see aktiveerib vereringesse süstimisel müokardi ja veresoonte taastumist, mistõttu on see paljulubav aine madala hapnikutaseme põhjustatud südamehaiguste raviks.

Selleks, et tümosiin β4 töötaks paremini südamekahjustuse kohtades, on Huang et al. (2017) lõid nanoosakesi, mis on märgistatud väikese peptiidiga nimega CREKA, mis seondub kahjustatud südamekoes olevate verehüüvete külge [3]. Need modifitseeritud molekulid (CNP-Tβ4) viisid tümosiin β4 otse kahjustatud piirkondadesse. Laboratoorsetes katsetes seondusid need fibriinihüüvete külge palju paremini kui sihitamata versioonid. Südamekahjustusega elus hiirtel jõudis sihitud tümosiin β4 tõhusamalt kahjustatud kudedesse, püsis seal kauem ja aitas südant paremini parandada kui mittesihtotstarbelised vormid. Need tulemused näitavad, et tümosiin β4 sihipärane suunamine kahjustuskohtadesse võib parandada selle raviomadusi.

Ühes teises uuringus Spurney et al. (2010) testisid tümosiin β4 Duchenne'i lihasdüstroofia hiire mudelis (nn hiire mdx), et näha, kas see võib aidata kaasa lihaste regenereerimisele ja parandada jõudu [4]. Emased hiired mdx ja terved kontrollhiired said kuue kuu jooksul tümosiin β4-süste (150 μg, kaks korda nädalas), kusjuures sümptomite süvendamiseks tehti neile kehalist koormust. Thymosin β4 tuvastati taastuvates lihaskiududes ja suurendas uute lihasrakkude arvu, mis näitab, et see aitas kudedel end ise parandada. Need eelised ei väljendunud siiski lihaste tugevdamises või südamefunktsiooni paranemises ning armistumine ei vähenenud. Seega, kuigi see parandas mikroskoobi all kudede välimust, ei toonud see selles pikaajalises katses kasutatud annuse ja ajakava juures kaasa funktsionaalset paranemist.

Thymosin β4 suurendab tüvirakuteraapia toimet pärast müokardiinfarkti. Ye jt (2013) uurisid, kas tümosiin β4 pikendatud vabanemisega kujul võib suurendada sigade mesenhümaalsete tüvirakkude (sMSC) efektiivsust, kui mõlemat ainet manustati fibriinplaastri kaudu rottidele pärast müokardiinfarkti (müokardiinfarkti) [5]. Laboratoorsetes katsetes vähese hapnikuga tingimustes kaitses 1 µg/ml tümosiin β4 lisamine rakke, vähendades rakusurma markereid, nagu laktaatdehüdrogenaasi lekkimine, TUNEL-positiivsed rakud ja kaspaas-8 aktiivsus. Samuti suurendas see rakkude ellujäämist soodustava valgu Bcl-xL taset. Elusloomadel oli nii sMSC-d kui ka tümosiin β4 saanud rühmas 4 nädala pärast oluliselt parem südamefunktsioon, vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) oli 51,7% ja fraktsionaalne lühenemine 26,7%. Kahjustatud südame sein oli ka oluliselt paksem, kaks korda paksem kui ravimata loomadel. See aitas tüvirakkudel ellu jääda ja kauem südames püsida, soodustas uute veresoonte kasvu ja meelitas kahjustatud piirkonda loomulikke südame tüvirakke (c-Kit⁺ ) [5].

Huvitav on, et tümosiin β4 taaskäivitab arengu ajal täheldatud südame taastamisprogrammid. Smart et al. (2007) leidsid, et tümosiin β4 mängib embrüonaalse südame arengu ajal olulist rolli, eriti südame veresoonte ehitamisel [6]. See toimub epikardiaalsete rakkude (EPDC) migratsiooni ja nende muundumise soodustamise teel silelihas- ja endoteelirakkudeks. Täiskasvanud südames eritab müokardium tümosiin β4, mis seejärel reaktiveerib inaktiivse epikardi. See põhjustab epikardiiniga märgistatud rakkude liikumist ja muundumist teisteks tugirakkudeks, sealhulgas fibroblastideks ja veresoonte rakkudeks ( ). Neid mõjusid on täheldatud nii koekultuurides kui ka elusloomadel. See toimib, muutes raku sisemist struktuuri, taastades EPDC-de võime muutuda ja migreeruda. See toetab südame rakkude ellujäämist, uute veresoonte kasvu ja üldist müokardi paranemist pärast vigastust [6].

Lisaks kaitseb tümosiin β4 südame fibroblaste oksüdatiivse kahjustuse eest. Uuringus, milles kasutati vastsündinud rottide südame fibroblaste, mis olid kokku puutunud vesinikperoksiidiga (oksüdatiivse stressi allikas), näitasid Kumar ja Gupta (2011), et see vähendas kahjulike reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) hulka rakkude sees [7]. Samuti suurendas see kaitsvate ensüümide, nagu Cu/Zn-superoksiiddismutaasi (SOD) ja katalaasi taset, vähendas Bax/Bcl-2 suhet (mis viitab vähenenud rakusurmale) ja vähendas fibroosiga seotud geenide (CTGF, kollageen I ja III) ekspressiooni. Kui need ensüümid siRNA abil tahtlikult vaigistati, muutusid rakud surma suhtes vastuvõtlikumaks, kuid tümosiin β4 kaitses neid jätkuvalt. See näitab, et tümosiin β4 on mitmel viisil võimeline kaitsma südame fibroblaste oksüdatiivse stressi eest ja peatama kahjulikke fibroosiprotsesse.

Thymosin β4 kaitseb südamelihasrakke oksüdatiivse stressi eest. Wei jt (2012) uurisid vastsündinud rottide müokardirakke ja leidsid, et see vähendas ROSi taset ja suurendas nii Cu/Zn-SOD kui ka katalaasi mRNA ja valgu ekspressiooni [8]. Samuti suurendas see selliste ellujäämisvalkude nagu Bcl-2 taset, vähendades samal ajal rakusurma soodustavat Bax/Bcl-2 suhet. Samal ajal suurendas see põletikuvastaste geenide aktiivsust. Isegi kui kaitsvad ensüümid Cu/Zn-SOD ja katalaas blokeeriti, takistas tümosiin β4 ikkagi rakusurma, mis näitab, et see kasutab mitmeid kattuvaid strateegiaid, et kaitsta südame rakke kahjustuste eest.

Lisaks sellele soodustab tümosiin β4 mitmel viisil südame paranemist ja takistab armistumist. Gupta jt (2012) leidsid, et see parandab südame tervist, toimides samaaegselt mitmel bioloogilisel teel [9]. Nii laboratoorsetes uuringutes kui ka südamekahjustuse elusmudelites aitas see taastada südame funktsiooni, vähendada põletikku ja vähendada armistumist (fibroosi). Üks peamisi radu, mida see aktiveeris, on PI3K/Akt, mis teatavasti soodustab rakkude ellujäämist ja kudede taastumist. Thymosin β4 toetas ka ILK-Pinch-Parvin-nimelist valgukompleksi, mis aitab rakkudel säilitada struktuurilist stabiilsust, ja blokeeris NF-κB, molekuli, mis põhjustab põletikku, samuti geene, mis vastutavad liigse kollageeni tootmise eest, mis on südame armistumise peamine põhjus. Südame tugirakkudes, mida nimetatakse fibroblastideks, vähendas see kahjulikke molekule, mida nimetatakse reaktiivseteks hapnikuliikideks (ROS), suurendas looduslikke antioksüdantseid ensüüme, nagu Cu/Zn-superoksiiddismutaas (SOD) ja katalaas, ning soodustas rakkude ellujäämist soodustavate geenide ekspressiooni. Samal ajal pärssis see geenid, mis vastutavad kudede jäikusele ja fibroosile.

Thymosin β4 vähendab armistumist ja parandab veresoonte kasvu. Cavasin (2006) vaatas läbi laboratoorsed ja loomkatsed, mis näitavad, et see aitab südamelihasrakkudel ellu jääda ja liikuda, samas kui selle aktiivne fragment, Ac-SDKP, vähendab südame armistumist (fibroosi) kõrge vererõhuga rottidel ning vähendab põletikku ja armistumist pärast müokardiinfarkti teistes mudelites [10]. Ac-SDKP aitas ka moodustada uusi veresooni ja vähendas südame seina rebenemise riski pärast müokardiinfarkti hiirtel. Need eelised, nagu väiksem põletik, vähenenud armistumine, parem verevarustus ja tugevam müokard, viitavad sellele, et need ühendid võivad vältida pikaajalisi kahjustusi pärast müokardiinfarkti. Siiski märgitakse ülevaates, et inimuuringud on veel vajalikud.

Uuringud on näidanud, et pärast tümosiin β4-ravi esineb vähem südame rebenemisi ja südamefunktsioon on parem. Hiirtel, kes olid läbinud südameinfarkti, on Peng et al. (2014) manustasid tümosiin β4, kasutades väikest pumpa, mis paigutati naha alla [11]. Ravi kestis üks kuni viis nädalat. See vähendas müokardi rebenemiste arvu, vähendas põletikku, vähendas surevate südamerakkude arvu ja parandas südame struktuuri. Viie nädala möödudes suurendas see ka väikeste veresoonte kasvu ja viis südame pumpamisvõime paranemiseni. Need tulemused näitavad, et tümosiin β4 võib nii vähendada kahjustusi kui ka soodustada paranemist pärast müokardiinfarkti. Lisaks sellele aktiveerib tümosiin β4 veresoonte kasvu epikardiumist. Smart et al (2010) keskendusid sellele, kuidas see toimib südame väliskihil, mida nimetatakse epikardiumiks [12]. Tavaliselt on südamel pärast vigastust piiratud võime moodustada uusi veresooni. Kuid tümosiin β4 abil tekitas epikardium rohkem veresooni, mis ühendusid hästi südame vereringega, eriti pärast müokardiinfarkti. See juhtus seetõttu, et epikardi rakud programmeeriti tümosiin β4 abil ümber veresooni moodustavateks rakkudeks. Need tulemused näitavad, et see võib aktiveerida südame enda remondisüsteemi, stimuleerides epikardi rakke.

Lisaks näitasid Hinkel et al (2018) ulatuslikus ülevaates, et see parandab veresoonte kasvu ja südame funktsiooni südamehaigustega loomadel, sealhulgas hiirtel ja sigadel [13]. Diabeedi või kõrge kolesteroolisisaldusega sigadel parandas tümosiin β4 geeniteraapia ka südame verevoolu ja funktsiooni. See toimis südameliblede ja -veresoonte ellujäämise ja toimimise edendamise, põletiku vähendamise ja regeneratsiooni soodustamise kaudu. Ülevaade kinnitas, et tümosiin β4 geeniteraapia on paljulubav pikaajaline südamehaiguste ravi. Tümosiin β4 aitab südamel paraneda, kontrollides põletikku ja vähendades armistumist pärast südameinfarkti. Teadlased on leidnud, et tümosiin β4 oksüdeeritud vorm, mida nimetatakse Tβ4-sulfoksiidiks (Tβ4-SO), aitab südamel ja teistel kudedel paraneda, kontrollides põletikku ja minimeerides armistumist [14]. Seda on katsetatud sebrakalade kahjustatud uimedel ja südamel, hiirte südamekahjustuse mudelitel ja laboris kasvatatud inimese immuunsüsteemi rakkudel. Sebrakaladel toimis Tβ4-SO pärast vigastusest põhjustatud vesinikperoksiidi (H₂O₂) signaale, et aidata immuunrakke (makrofaagid) haavast eemaldada. Makrofaagide eemaldamine kiirendas paranemist. Südamekahjustusega hiirtel vähendas see makrofaagide arvu südames, soodustas koe paremat paranemist ja põhjustas väiksemaid arme, mis viitab väiksemale pikaajalisele põletikule, mis tavaliselt viib fibroosi tekkimiseni. Laboratoorsetes katsetes inimese T-rakkude ja monotsüütidega vähendas Tβ4-SO põletikusignaale, nagu interferoon gamma (IFN-γ), hajutas immuunrakke ja kutsus esile nende programmeeritud surma - arvatavasti superoksiidi signaalimise kaudu.

Teine uuring näitas, et täiendava tümosiini β4 lisamine geeniteraapia (AAV-Tβ4) abil aitab kaitsta südant pärast müokardiinfarkti (müokardiinfarkt või MI). Selles katses said hiired müokardiinfarkti, mis oli põhjustatud koronaararteri blokeerimisest, ning seejärel süstiti neile viirusvektori (AAV) kaudu manustatud tümosiin β4. Lisaks tehti laboratoorsed uuringud müokardi rakkudega (kardiomüotsüüdid), mis puutusid kokku oksüdatiivse stressiga, ja armi tootvate rakkudega (müofibroblastid), mis puutusid kokku TGF-β1-ga. Pärast müokardiinfarkti oli hiirtel tümosiin β4 tase loomulikult suurenenud, kuid suurema hulga tümosiin β4 manustamine AAV-Tβ4 kaudu parandas südame funktsiooni, vähendas oksüdatiivset kahjustust ja nõrgestas põletikku, sealhulgas vähendas inflammasoomi aktiivsust. Samuti vähendas see südamekoes täheldatud kollageeni ja fibroosi hulka. Südamerakkudes aitas see taastada kaitsvat protsessi nimega mitofagia, mis hoiab mitokondrid tervena ja on oluline tugevate südamekontraktsioonide jaoks. Armi moodustavate rakkude puhul aeglustas see nende kasvu ja blokeeris nende aktiveerimist TGF-β1 poolt, mis on fibroosi peamine põhjus.

Kokkuvõte: miks on tümosiin β4 oluline südame paranemiseks?

Thymosin β4 on väike molekul, millel on suur mõju. See kaitseb südamerakke, aitab moodustada uusi veresooni ja takistab armistumist. Kõige tähtsam on see, et see aktiveerib võimsaid remondiprogramme varases täiskasvanud südames. See muudab selle potentsiaalseks võimaluseks mitte ainult südameinfarkti järgseks raviks, vaid ka südame tervise säilitamiseks vananedes. Paljudes südamekahjustuse mudelites taastab see südame vooderdise ja veresoonte elastsuse, kaitseb lihaseid ja tugirakke stressi eest ning vähendab südant nõrgestavat armistumist. Need mõjud aitavad kaasa kahjustatud südameseina paksenemisele, parandavad südame funktsiooni ja vähendavad tõsiste probleemide, näiteks südameseina rebenemise riski pärast südameinfarkti. Eriti põnev on asjaolu, et see võib käivitada täiskasvanud südames varajased parandussignaalid. Järgmine ülesanne on muuta see võimas bioloogiline potentsiaal hästi kavandatud kliiniliste uuringute abil reaalseteks ja jätkusuutlikeks tulemusteks. Teadlased peavad siiski paremini kooskõlastama struktuurse parandamise protsessid ja tegeliku südamefunktsiooni paranemise erinevate haiguste korral. Lihasdüstroofia ebaselged tulemused tuletavad meile meelde, et aeg, annus ja südamekahjustuse tüüp on olulised.

Vastutusnõue

Käesolev artikkel on kirjutatud hariduslikel eesmärkidel ja selle eesmärk on tõsta teadlikkust arutatavast ainest. Oluline on märkida, et artikkel käsitleb ainet üldiselt - see ei ole konkreetse toote (keemilise reaktiivi) kirjeldus. Me ei soovita keemiliste reagentide kasutamist inimestel - see on seadusega keelatud, raviks kasutamiseks peab toode olema registreeritud ravimina. Tekstis sisalduv teave põhineb olemasolevatel teaduslikel uuringutel ja ei ole mõeldud meditsiinilise nõustamisena ega enesearstiabi propageerimiseks. Lugeja peaks konsulteerima kvalifitseeritud tervishoiutöötajaga kõigi tervise- ja raviotsuste tegemisel.

Viited

1. Bock-Marquette, I., Maar, K., Maar, S., Lippai, B., Faskerti, G., Gallyas, F. Jr., Olson, E. N. ja Srivastava, D. (2023). Thymosin beta-4 seab uued suunad tõhusate vananemisvastaste regeneratiivsete ravimeetodite väljatöötamiseks. Rahvusvaheline immunofarmakoloogia, 116, 109741. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109741 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36709593/
2. Shrivastava, S., Srivastava, D., Olson, E. N., DiMaio, J. M. ja Bock-Marquette, I. (2010). Thymosin beta4 ja südame regenereerimine. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1194, 87-96. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05468.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536454/ 
3. Huang, Z., Song, Y., Pang, Z., Zhang, B., Yang, H., Shi, H., Chen, J., Gong, H., Qian, J. ja Ge, J. (2017). Tümosiin beeta 4 sihipärane toimetamine vigastatud südamelihasesse, kasutades CREKA-konjugeeritud nanoosakesi. International Journal of Nanomedicine, 12, 3023-3036. https://doi.org/10.2147/IJN.S131949 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28442910/
4. Spurney, C. F., Cha, H. J., Sali, A., Pandey, G. S., Pistilli, E., Guerron, A. D., Gordish-Dressman, H., Hoffman, E. P. ja Nagaraju, K. (2010). Skeleti- ja südamelihase funktsiooni hindamine pärast timosiin beeta-4 pikaajalist manustamist düstrofiinipuudulikele hiirtele. PLoS ONE, 5(1), e8976. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0008976https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20126456/ 
5. Ye, L., Zhang, P., Duval, S., Su, L., Xiong, Q. ja Zhang, J. (2013). Thymosin β4 suurendab siirdatud mesenhüümiliste tüvirakkude efektiivsust müokardi taastamisel. Tsirkulatsioon, 128(11 Suppl 1), S32-S41. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000025https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24030419/ 
6. Smart, N., Risebro, C. A., Melville, A. A. D., Moses, K., Schwartz, R. J., Chien, K. R. ja Riley, P. R. (2007). Thymosin beta-4 on oluline koronaarveresoonte arenguks ja soodustab neovaskularisatsiooni läbi täiskasvanud epikardi. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1112, 171-188. https://doi.org/10.1196/annals.1415.000 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17495252/
7. Kumar, S., & Gupta, S. (2011). Thymosin beta 4 takistab oksüdatiivset stressi, toimides antioksüdantide ja anti-apoptootiliste geenide suhtes südame fibroblastides. PLoS ONE, 6(10), e26912. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0026912 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22046407/
8. Wei, C., Kumar, S., Kim, I.-K. ja Gupta, S. (2012). Thymosin beta 4 kaitseb kardiomüotsüüte oksüdatiivse stressi eest, toimides antioksüdantsete ensüümide ja anti-apoptootiliste geenide suhtes. PLoS ONE, 7(8), e42586. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042586 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22880044/
9. Gupta, S., Kumar, S., Sopko, N., Qin, Y., Wei, C. ja Kim, I.-K. (2012). Thymosin β4 ja südame kaitse: mõju põletikule ja fibroosile. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1269, 84–91. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06752.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045975/
10. Cavasin, M. A. (2006). Tümosiin beeta4 ja selle N-atsetüül-serüül-aspartüül-lysüül-proliini (Ac-SDKP) derivaadi terapeutiline potentsiaal südame ravimisel pärast müokardiinfarkti. American Journal of Cardiovascular Drugs, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
11. Peng, H., Xu, J., Yang, X.-P., Dai, X., Peterson, E. L., Carretero, O. A., & Rhaleb, N.-E. (2014). Thymosin-β4 takistab südame rebenemist ja parandab südame funktsiooni müokardiinfarktiga hiirtel. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 307(5), H741-H751. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00129.2014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25015963/
12. Smart, N., Risebro, C. A., Clark, J. E., Ehler, E., Miquerol, L., Rossdeutsch, A., Marber, M. S. ja Riley, P. R. (2010). Thymosin beta4 soodustab epikardiaalset neovaskularisatsiooni vigastatud täiskasvanud südames. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1194, 97-104. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05478.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20536455/
13. Hinkel, R., Klett, K., Bähr, A. ja Kupatt, C. (2018). Tümosiin β4 kaitsev mõju südames. Bioloogilise ravi ekspertarvamus, 18(sup1), 121–129. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1490409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063857/
14. Evans, M. A., Smart, N., Dubé, K. N., Bollini, S., Clark, J. E., Evans, H. G., Taams, L. S., Richardson, R., Lévesque, M., Martin, P., Mills, K., Riegler, J., Price, A. N., Lythgoe, M. F., & Riley, P. R. (2013). Thymosin β4-sulfoksiid leevendab põletikulise raku infiltratsiooni ja soodustab südame haavade paranemist. Nature Communications, 4, 2081. https://doi.org/10.1038/ncomms3081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23820300/
15. Wang, F., He, Y., Yao, N., Ruan, L., & Tian, Z. (2022). Thymosin β4 kaitseb südamekahjustuse ja sellele järgneva südamefibroosi eest müokardiinfarktiga hiirtel. Kardiovaskulaarne ravi, 2022, 1308651. https://doi.org/10.1155/2022/1308651 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35712678/