Thymosin β4 (Timbetazin): kardioprotektives und Anti-Aging-Potenzial

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Beschreibung der möglichen Wirkungen des Stoffes auf der Grundlage der Literatur. (Dies ist keine Produktbeschreibung, Haftungsausschluss am Ende der Seite)

Thymosin β4 (Tβ4), auch bekannt als Timbetasin, ist ein kleines, natürlich im Körper produziertes Protein. Es besteht aus 43 Aminosäuren und gewinnt jetzt an Popularität als leistungsstarkes, vielseitiges therapeutisches Mittel. Im Herzen unterstützt Tβ4 Heilungsprozesse auf mehrere wichtige Arten: Es aktiviert Reparaturprogramme in der frühen Lebensphase (Entwicklung), hilft den Zellen, die das Herz und die Blutgefäße auskleiden, elastischer zu werden, reduziert schädlichen oxidativen Stress und Entzündungen und verhindert die Ansammlung von Narbengewebe (Fibrose).

Frühe Studien sowohl an Embryonen als auch an erwachsenen Tieren haben gezeigt, dass die Verabreichung von Tβ4 Reparatursignale "wecken" kann, die normalerweise nur während der Entwicklung aktiv sind. Dies führt zu einer Verdickung der Herzschleimhaut (Ulzeration), einer Zunahme der Zahl der heilenden Zellen, einem besseren Wachstum der Blutgefäße und einem verbesserten Überleben der Herzmuskelzellen, auch ohne Herzinfarkt. Tβ4 wurde als therapeutisches Mittel in mehreren Labor- (präklinischen) und Tierstudien getestet. Ob intravenös oder in Form eines Pflasters mit langsamer Freisetzung verabreicht, Tβ4 verbessert die Herzfunktion und erhöht die Anzahl der kleinen Blutgefäße nach einem Herzinfarkt.

Thymosin β4 trägt zur Heilung des Herzens bei, indem es embryonale Programme reaktiviert. Studien an Mäuseembryonen haben gezeigt, dass es während der frühen Herzentwicklung natürlich aktiv ist und dort das Wachstum und Überleben der Herzzellen fördert [1]. Bei erwachsenen Mäusen mit verstopften Herzkranzgefäßen (ein Modell für Herzinfarkt) verbesserte die intravenöse Verabreichung von Thymosin β4 die Herzfunktion, half den Herzzellen zu überleben und steigerte das Wachstum neuer Blutgefäße. Interessanterweise lösten Thymosin β4-Injektionen sogar in gesunden Herzen erwachsener Personen ohne Verletzungen strukturelle und molekulare Veränderungen in der äußeren Schicht des Herzens (der Amnionmembran) aus, die den während der Entwicklung beobachteten Veränderungen ähnelten. Dazu gehörten die Aktivierung einiger stammzellähnlicher Zellen und der Einbau von Genen, die normalerweise nur während der Herzbildung auftreten. Diese Effekte traten ohne Sauerstoffentzug auf, was bedeutet, dass Thymosin β4 allein die natürlichen Reparatursysteme des Körpers aktivieren kann. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse erscheint Thymosin β4 vielversprechend für die Behandlung altersbedingter Gewebeschäden und die Regeneration von Herzgewebe.

Thymosin β4 fördert die Reparatur von Herz und Blutgefäßen nach einer Schädigung. Shrivastava et al. (2010) unterstrichen die Fähigkeit von Thymosin β4, Herzzellen nach einer Verletzung zu schützen, das Wachstum neuer Blutgefäße zu fördern und die herzinternen Stammzellen zu stimulieren [2]. Auch ohne Verletzung verursachte es eine Verdickung des Epikards und erhöhte die Population von kardialen Vorläuferzellen und Blutgefäßen. Dies bedeutet, dass seine therapeutische Wirkung nicht nur eine Reaktion auf eine Verletzung ist. Es ist das erste Molekül, das nachweislich die Herzmuskel- und Gefäßreparatur aktiviert, wenn es in den Blutkreislauf injiziert wird, was es zu einem vielversprechenden Mittel für die Behandlung von Herzerkrankungen macht, die durch Sauerstoffmangel verursacht werden.

Damit Thymosin β4 an den Stellen der Herzschädigung besser wirken kann, muss Huang et al. (2017) schufen Nanopartikel, die mit einem kleinen Peptid namens CREKA markiert waren, das sich an Blutgerinnsel in geschädigtem Herzgewebe bindet [3]. Diese modifizierten Moleküle (CNP-Tβ4) brachten Thymosin β4 direkt zu den geschädigten Bereichen. In Labortests banden sie viel besser an Fibringerinnsel als die ungezielten Versionen. Bei lebenden Mäusen mit Herzschäden erreichte das zielgerichtete Thymosin β4 das geschädigte Gewebe effizienter, blieb dort länger und half, das Herz besser zu reparieren als die nicht zielgerichteten Formen. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine gezielte Ausrichtung von Thymosin β4 auf den Ort der Schädigung seine therapeutischen Eigenschaften verbessern kann.

In einer anderen Studie hat Spurney et al. (2010) testeten Thymosin β4 in einem Mausmodell der Duchenne-Muskeldystrophie (genannt Maus mdx), um zu sehen, ob es die Muskelregeneration unterstützen und die Kraft verbessern könnte [4]. Weibliche Mäuse mdx und gesunde Kontrollmäuse erhielten sechs Monate lang Thymosin-β4-Injektionen (150 μg, zweimal wöchentlich), während sie zur Verschlimmerung der Symptome Sport treiben mussten. Thymosin β4 wurde in den sich regenerierenden Muskelfasern nachgewiesen und erhöhte die Anzahl der neuen Muskelzellen, was zeigt, dass es den Geweben hilft, sich selbst zu reparieren. Diese Vorteile schlugen sich jedoch nicht in einer Stärkung der Muskeln oder einer verbesserten Herzfunktion nieder, und die Narbenbildung wurde nicht verringert. Obwohl sich das Aussehen der Gewebe unter dem Mikroskop verbesserte, führte es in diesem Langzeitexperiment bei der verwendeten Dosis und dem verwendeten Zeitplan also nicht zu einer funktionellen Verbesserung.

Thymosin β4 verstärkt die Wirkung der Stammzelltherapie nach Myokardinfarkt. Ye et al. (2013) untersuchten, ob Thymosin β4 in einer Form mit verlängerter Freisetzung die Wirksamkeit von porcinen mesenchymalen Stammzellen (sMSCs) erhöhen kann, wenn beide Substanzen über ein Fibrinpflaster bei Ratten nach Myokardinfarkt (Herzinfarkt) verabreicht wurden [5]. In Laborexperimenten unter sauerstoffarmen Bedingungen schützte die Zugabe von 1 µg/ml Thymosin β4 die Zellen, indem es die Zelltodmarker wie Laktatdehydrogenase-Leckage, TUNEL-positive Zellen und Caspase-8-Aktivität verringerte. Es erhöhte auch die Werte von Bcl-xL, einem Protein, das das Überleben der Zellen fördert. Bei lebenden Tieren hatte die Gruppe, die sowohl sMSCs als auch Thymosin β4 erhielt, nach 4 Wochen eine signifikant bessere Herzfunktion, mit einer linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) von 51,7% und einer fraktionellen Verkürzung von 26,7%. Die geschädigte Herzwand war auch deutlich dicker, doppelt so dick wie bei den unbehandelten Tieren. Dies half den Stammzellen zu überleben und länger im Herzen zu verbleiben, förderte das Wachstum neuer Blutgefäße und lockte natürliche Herzstammzellen (c-Kit⁺) in den geschädigten Bereich [5].

Interessanterweise setzt Thymosin β4 die während der Entwicklung beobachteten Reparaturprogramme des Herzens wieder in Gang. Smart et al. (2007) fanden heraus, dass Thymosin β4 während der embryonalen Herzentwicklung eine wichtige Rolle spielt, insbesondere beim Aufbau der Herzblutgefäße [6]. Dies geschieht durch die Förderung der Migration von aus dem Epikard stammenden Zellen (EPDCs) und deren Umwandlung in glatte Muskel- und Endothelzellen. Im erwachsenen Herzen sondert das Myokard Thymosin β4 ab, das dann das inaktive Epikard reaktiviert. Dies bewirkt die Bewegung und Umwandlung von Epicardin-markierten Zellen in andere Stützzellen, einschließlich Fibroblasten und Gefäßzellen ( ). Diese Wirkungen wurden sowohl in Gewebekulturen als auch bei lebenden Tieren beobachtet. Die Wirkung beruht auf einer Veränderung der inneren Struktur der Zelle, wodurch die Fähigkeit der EPDCs, sich zu verändern und zu wandern, wiederhergestellt wird. Dies unterstützt das Überleben der Herzzellen, das Wachstum neuer Blutgefäße und die allgemeine Reparatur des Herzmuskels nach einer Verletzung [6].

Darüber hinaus schützt Thymosin β4 die Herzfibroblasten vor oxidativen Schäden. In einer Studie mit Herzfibroblasten von neugeborenen Ratten, die Wasserstoffperoxid (einer Quelle für oxidativen Stress) ausgesetzt waren, zeigten Kumar und Gupta (2011), dass es die Menge an schädlichen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) innerhalb der Zellen reduzierte [7]. Es erhöhte auch den Gehalt an schützenden Enzymen wie Cu/Zn-Superoxiddismutase (SOD) und Katalase, verringerte das Bax/Bcl-2-Verhältnis (was auf einen geringeren Zelltod hinweist) und verringerte die Expression von mit Fibrose verbundenen Genen (CTGF, Kollagen I und III). Wenn diese Enzyme absichtlich mit siRNA ausgeschaltet wurden, wurden die Zellen anfälliger für den Tod, aber Thymosin β4 schützte sie weiterhin. Dies zeigt, dass Thymosin β4 mehrere Möglichkeiten hat, kardiale Fibroblasten vor oxidativem Stress zu schützen und schädliche Fibroseprozesse zu stoppen.

Thymosin β4 schützt Herzmuskelzellen vor oxidativem Stress. Wei et al. (2012) untersuchten Herzmuskelzellen von neugeborenen Ratten und stellten fest, dass es die ROS-Konzentrationen senkte und sowohl die mRNA- als auch die Proteinexpression von Cu/Zn-SOD und Katalase erhöhte [8]. Es erhöhte auch den Gehalt an Überlebensproteinen wie Bcl-2 und verringerte gleichzeitig das Bax/Bcl-2-Verhältnis, das den Zelltod fördert. Gleichzeitig wurde die Aktivität von entzündungshemmenden Genen erhöht. Selbst wenn die schützenden Enzyme Cu/Zn-SOD und Katalase blockiert waren, verhinderte Thymosin β4 immer noch den Zelltod, was zeigt, dass es mehrere sich überschneidende Strategien nutzt, um Herzzellen vor Schäden zu schützen.

Darüber hinaus fördert Thymosin β4 die Heilung des Herzens und verhindert die Narbenbildung auf vielfältige Weise. Gupta et al. (2012) fanden heraus, dass es die Herzgesundheit verbessert, indem es gleichzeitig auf mehrere biologische Wege wirkt [9]. Sowohl in Laborstudien als auch in lebenden Modellen von Herzverletzungen trug es dazu bei, die Herzfunktion wiederherzustellen, Entzündungen zu verringern und die Narbenbildung (Fibrose) zu reduzieren. Einer der wichtigsten Wege, die es aktivierte, ist PI3K/Akt, von dem bekannt ist, dass er das Zellüberleben und die Gewebereparatur fördert. Thymosin β4 unterstützte auch einen Proteinkomplex namens ILK-Pinch-Parvin, der den Zellen hilft, ihre strukturelle Stabilität aufrechtzuerhalten, und blockierte NF-κB, ein Molekül, das Entzündungen verursacht, sowie Gene, die für eine übermäßige Kollagenproduktion verantwortlich sind, eine der Hauptursachen für die Narbenbildung am Herzen. In den Stützzellen des Herzens, den Fibroblasten, reduzierte es schädliche Moleküle, so genannte reaktive Sauerstoffspezies (ROS), verstärkte natürliche antioxidative Enzyme wie Cu/Zn-Superoxiddismutase (SOD) und Katalase und förderte die Expression von Genen, die das Überleben der Zellen sichern. Gleichzeitig hemmte es Gene, die für die Versteifung und Fibrose des Gewebes verantwortlich sind.

Thymosin β4 verringert die Narbenbildung und verbessert das Wachstum der Blutgefäße. Cavasin (2006) überprüfte Labor- und Tierstudien, die zeigen, dass es das Überleben und die Bewegung von Herzmuskelzellen fördert, während sein aktives Fragment, Ac-SDKP, die kardiale Narbenbildung (Fibrose) bei Ratten mit hohem Blutdruck reduziert und Entzündungen und Narbenbildung nach Myokardinfarkten in anderen Modellen verringert [10]. Ac-SDKP trug auch zur Bildung neuer Blutgefäße bei und verringerte das Risiko einer Ruptur der Herzwand nach einem Herzinfarkt bei Mäusen. Diese Vorteile, wie geringere Entzündung, geringere Narbenbildung, bessere Durchblutung und Stärkung des Herzmuskels, deuten darauf hin, dass diese Verbindungen langfristige Schäden nach einem Herzinfarkt verhindern können. In dem Bericht wird jedoch darauf hingewiesen, dass noch Studien am Menschen erforderlich sind.

Die Forschung hat gezeigt, dass nach einer Behandlung mit Thymosin β4 weniger Herzrisse und eine bessere Herzfunktion auftreten. Peng et al. haben Mäusen, die einen Herzinfarkt erlitten hatten, Thymosin β4 verabreicht. (2014) verabreichten Thymosin β4 mithilfe einer kleinen Pumpe, die unter die Haut gesetzt wurde [11]. Die Behandlung dauerte eine bis fünf Wochen. Sie verringerte die Zahl der Herzmuskelrisse, reduzierte die Entzündung, verringerte die Zahl der absterbenden Herzzellen und verbesserte die Herzstruktur. Nach fünf Wochen wurde auch das Wachstum der kleinen Blutgefäße gefördert und die Pumpleistung des Herzens verbessert. Diese Ergebnisse zeigen, dass Thymosin β4 nach einem Myokardinfarkt sowohl Schäden verringern als auch die Heilung fördern kann. Außerdem aktiviert Thymosin β4 das Wachstum von Blutgefäßen aus dem Epikard. Smart et al. (2010) konzentrierten sich darauf, wie es auf die äußere Schicht des Herzens, das sogenannte Epikard, wirkt [12]. Normalerweise hat das Herz nur eine begrenzte Fähigkeit, nach einer Verletzung neue Blutgefäße zu bilden. Mit Thymosin β4 produzierte das Epikard jedoch mehr Blutgefäße, die gut mit dem Herzkreislauf verbunden waren, insbesondere nach einem Myokardinfarkt. Dies geschah, weil die Epikardzellen durch Thymosin β4 zu gefäßbildenden Zellen umprogrammiert wurden. Diese Ergebnisse zeigen, dass es das herzinterne Reparatursystem aktivieren kann, indem es die Epikardzellen stimuliert.

Darüber hinaus zeigten Hinkel et al. (2018) in einer groß angelegten Übersichtsarbeit, dass es das Gefäßwachstum und die Herzfunktion bei Tieren mit Herzerkrankungen, einschließlich Mäusen und Schweinen, verbessert [13]. Bei Schweinen mit Diabetes oder hohem Cholesterinspiegel verbesserte die Gentherapie mit Thymosin β4 auch den Blutfluss und die Funktion des Herzens. Sie wirkte, indem sie das Überleben und die Funktion von Herzzellen und Blutgefäßen förderte, Entzündungen reduzierte und die Regeneration begünstigte. Die Überprüfung bestätigte, dass die Thymosin-β4-Gentherapie eine vielversprechende Langzeitbehandlung für Herzkrankheiten ist. Thymosin β4 hilft dem Herzen bei der Heilung, indem es Entzündungen kontrolliert und die Narbenbildung nach einem Herzinfarkt verringert. Forscher haben herausgefunden, dass eine oxidierte Form von Thymosin β4, das so genannte Tβ4-Sulfoxid (Tβ4-SO), dem Herzen und anderen Geweben bei der Heilung hilft, indem es Entzündungen kontrolliert und die Narbenbildung minimiert [14]. Dies wurde an den geschädigten Flossen und Herzen von Zebrafischen, an Mausmodellen für Herzverletzungen und an kultivierten menschlichen Immunzellen im Labor getestet. Bei Zebrafischen wirkte Tβ4-SO nach Wasserstoffperoxid (H₂O₂)-Signalen, die durch eine Verletzung ausgelöst wurden, und half, Immunzellen (Makrophagen) aus der Wunde zu entfernen. Die Entfernung der Makrophagen beschleunigte die Heilung. Bei Mäusen mit Herzverletzungen verringerte sich dadurch die Zahl der Makrophagen im Herzen, die Heilung des Gewebes wurde gefördert und es entstanden kleinere Narben, was auf eine geringere langfristige Entzündung hindeutet, die normalerweise zu Fibrose führt. In Labortests mit menschlichen T-Zellen und Monozyten verringerte Tβ4-SO Entzündungssignale wie Interferon gamma (IFN-γ), zerstreute Immunzellen und löste deren programmierten Tod aus - vermutlich durch Superoxid-Signalisierung.

Eine andere Studie hat gezeigt, dass die Zugabe von zusätzlichem Thymosin β4 mittels Gentherapie (AAV-Tβ4) hilft, das Herz nach einem Herzinfarkt (Myokardinfarkt oder MI) zu schützen. In diesem Experiment erlitten Mäuse einen Myokardinfarkt, der durch die Blockierung einer Koronararterie verursacht wurde, und erhielten anschließend eine Injektion von Thymosin β4, das über einen viralen Vektor (AAV) verabreicht wurde. Außerdem wurden Laboruntersuchungen an Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten), die oxidativem Stress ausgesetzt waren, und an narbenbildenden Zellen (Myofibroblasten), die TGF-β1 ausgesetzt waren, durchgeführt. Nach dem Herzinfarkt hatten die Mäuse einen natürlichen Anstieg der Thymosin-β4-Spiegel, aber die Verabreichung von mehr Thymosin-β4 über AAV-Tβ4 verbesserte die Herzfunktion, verringerte den oxidativen Schaden und dämpfte die Entzündung, einschließlich der verringerten Inflammasom-Aktivität. Es verringerte auch die Menge an Kollagen und Fibrose, die im Herzgewebe beobachtet wurde. In den Herzzellen trug es dazu bei, einen Schutzprozess namens Mitophagie wiederherzustellen, der die Mitochondrien gesund erhält und für starke Herzkontraktionen unerlässlich ist. In narbenbildenden Zellen verlangsamte es deren Wachstum und blockierte ihre Aktivierung durch TGF-β1, einen der Haupttreiber der Fibrose.

Schlussfolgerung: Warum ist Thymosin β4 wichtig für die Heilung des Herzens?

Thymosin β4 ist ein kleines Molekül mit einer großen Wirkung. Es schützt Herzzellen, hilft bei der Bildung neuer Blutgefäße und verhindert Narbenbildung. Vor allem aber aktiviert es leistungsfähige Reparaturprogramme im frühen Erwachsenenherz. Dies macht es zu einer potenziellen Option nicht nur für die Behandlung nach Herzinfarkten, sondern auch für die Erhaltung der Herzgesundheit im Alter. In vielen Modellen von Herzschäden stellt es die Elastizität der Herzinnenhaut und der Blutgefäße wieder her, schützt Muskeln und Stützzellen vor Stress und reduziert die Narbenbildung, die das Herz schwächt. Diese Wirkungen tragen dazu bei, die geschädigte Herzwand zu verdicken, die Herzfunktion zu verbessern und das Risiko schwerwiegender Probleme, wie z. B. das Reißen der Wand nach einem Herzinfarkt, zu verringern. Besonders aufregend ist die Tatsache, dass es im erwachsenen Herzen frühe Reparatursignale auslösen kann. Die nächste Herausforderung besteht darin, dieses starke biologische Potenzial durch gut konzipierte klinische Versuche in echte, nachhaltige Ergebnisse umzusetzen. Die Forscher müssen jedoch die strukturellen Reparaturprozesse besser mit den tatsächlichen Verbesserungen der Herzfunktion bei verschiedenen Krankheiten in Einklang bringen. Die nicht eindeutigen Ergebnisse bei Muskeldystrophie erinnern uns daran, dass Zeit, Dosis und Art der Herzschädigung eine Rolle spielen.

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