Thymosin β4 ja aju regenereerimine: mida loomkatsed ütlevad meile selle rolli kohta regenereerimisel, taastamisel ja kaitsmisel.

Peamine artikkel TB-500 kohta

Kirjanduse põhjal on kirjeldatud tümosiin β4 (Tβ4) võimalikku mõju. (See ei ole tootekirjeldus, vastutuse välistamine lehe allosas)

Timosiin β4 (tuntud ka kui Tβ4 või timbetasiin) on võimas terapeutiline ühend, mis aitab ajul ja närvisüsteemil kahjustustest taastuda. Selle mõju ulatub kaugemale ajurakkude kaitsmisest vahetult pärast vigastust. Loomkatsed näitavad, et see võib aidata paljude ajuga seotud probleemide puhul, näiteks traumaatilise ajukahjustuse (TBI), insuldi ja alkoholist põhjustatud kahjustuste, toksiliste valkude ja selliste haiguste nagu hulgiskleroos ja Alzheimeri tõbi.

See toimib, toetades kogu "neurovaskulaarset üksust", mis hõlmab ajurakke (neuroneid), tugirakke (glial), veresoonte rakke ja aju ümbritsevat kaitsvat barjääri, mida nimetatakse vere-aju barjääriks (BBB). Isegi kui ravi alustatakse hilja, nt päev või paar päeva pärast vigastust, aitab see ikkagi parandada loomade liikuvust ja mälu, isegi kui ajukahjustuse ulatus ei vähene märkimisväärselt. See näitab, et see aitab peamiselt taastada ja parandada, mitte ainult kaitsta.

Thymosin β4 toimib sel viisil, aidates kaasa uute veresoonte ja ajurakkude kasvule, parandades närvide ümber olevat kaitseisolatsiooni ja tugevdades ajubarjääri. Sügavamal tasandil vähendab see kahjulikke kemikaale ajus, leevendab põletikku ja oksüdatiivset stressi ning hoiab rakke elus, suurendades kaitsvaid valke, nagu Bcl-2 ja antioksüdantseid ensüüme. Samuti mõjutab see mikroRNAsid ja kasvusignaale, mis juhendavad ajurakke end ise parandama. Tümosiin β4 mõju sõltub ravitavast seisundist, manustatavast annusest ja manustamise ajastusest. Näiteks insuldi puhul ei pruugi liiga suur annus hästi toimida ning mõnes ajukahjustuse uuringus andsid varasemad või tugevamad annused paremaid tulemusi. Lisaks võib see terves ajus põhjustada mõnede aju tugirakkude liigset kasvu, mistõttu on oluline hoolikas kasutamine ja testimine.

Thymosin β4 soodustab aju paranemist pärast traumaatilist ajukahjustust (TBI), isegi kui seda antakse hilinenud ravina. Xiong jt (2011) uurisid rottide uuringus, kas tümosiin β4 võib aidata kontrollitud ajukahjustusest taastuda [1]. Rottidele manustati timosiin β4 (6 mg/kg) üks päev pärast vigastust ja seejärel iga kolme päeva järel neli järjestikust annust. Kuigi ajukahjustuse ulatus ei vähenenud, vähenes närvirakkude kadu hipokampuses, suurenes uute veresoonte ja ajurakkude kasv ning soodustati tugirakkude (oligodendrotsüütide) arengut. Tümosiin β4-ga ravitud rottidel olid ka paremad tulemused motoorsetes testides ja mäluülesannetes. See viitab sellele, et isegi hilinenud ravi korral stimuleerib see aju loomulikke taastumisprotsesse, sealhulgas neuronite ja veresoonte kasvu.

Varasemad ja suuremad tümosiini β4 annused pakuvad tugevamat kaitset ja soodustavad suuremat taastumist pärast ajukahjustust. Ühes teises katses manustasid Xiong et al (2012) rottidele tümosiin β4 ainult 6, 24 ja 48 tundi pärast ajukahjustust [2]. Katsetati kahte annust: 6 mg/kg ja 30 mg/kg. See parandas motoorset koordinatsiooni ja mälu, vähendas ajukahjustuse ulatust ja kaitses ajurakke hipokampuses. Samuti suurendas see uute ajurakkude moodustumist, eriti suurema annuse puhul. Need tulemused näitavad, et tümosiin β4 võib toimida nii kaitsva kui ka terapeutilise vahendina, kui seda manustatakse varsti pärast vigastust.

Thymosin β4 vähendab nii in vitro kui ka loomamudelites neuroni liigsest stimulatsioonist põhjustatud kahjustusi. Popoli jt (2007) uurisid tümosiin β4 mõju ajukahjustusele, mida põhjustab liigne neuronaalne stimulatsioon (seisund, mida nimetatakse eksitotoksilisuseks) [3]. Laboris kasvatatud neuronite ja rottide ajukoe lõigete puhul kaitses see glutamaadi - kemikaali, mis võib suurtes kogustes olla toksiline - põhjustatud kahjustuste eest. Elusatel rottidel, kes puutusid kokku kainiinhappega (mis imiteerib liigset ajustimulatsiooni), vähendas see ka neuronikadu. Need tulemused viitavad sellele, et tümosiin β4 aitab kaltsiumitaseme kontrollimisega ning oksüdatiivse ja põletikulise stressi vähendamisega. Tümosiin β4 kaitseb ajurakke alkoholist põhjustatud kahjustuste eest. Yang jt (2010) uuringus testiti tümosiin β4 aju tugirakkudel (astrotsüüdid), mis olid mitu päeva alkoholiga kokku puutunud [4]. Kui rakke eeltöödeldi tümosiin β4-ga, püsisid need kauem elus, näitasid vähem rakusurma märke ja tootsid rohkem kaitsvaid valke, nagu Bcl-2. Samuti vähendas see oksüdatiivse stressi markereid ja säilitas rakkude struktuuri. See näitab, et tümosiin β4 aitab astrotsüütidel võidelda alkoholiga seotud kahjustuste ja põletikuga.

Alzheimeri tõve hiire mudelis vähendab tümosiin β4 põletikku ja amüloidi kogunemist, kuigi see võib aktiveerida immuunsüsteemi rakke terves ajus. Othman et al (2023) testisid tümosiin β4 vanematel hiirtel, kes on geneetiliselt vastuvõtlikud Alzheimeri tõve tekkeks (APP/PS1-hiired) [5]. Kui neile süstiti bakteritoksiini (LPS), et imiteerida infektsiooni, ilmnesid nendel hiirtel suurenenud amüloidplaadid ja haigussümptomid. Thymosin β4 (5 mg/kg) takistas naastude suurenemist ja vähendas käitumuslikke sümptomeid, nagu kehakaalu langus ja apaatia. Tervetel hiirtel kutsus see aga esile mõnede aju immuunrakkude (astrotsüüdid ja mikroglia) ülemäärast kasvu, mis viitab sellele, et kuigi see võib kaitsta aju Alzheimeri tõve eest, võib see ka normaalses ajus immuunvastuseid liigselt stimuleerida.

Thymosin β4 takistab toksiliste prioonpeptiidide põhjustatud neuronaalset surma, suurendades kasvufaktorite ekspressiooni ja vähendades oksüdatiivset stressi. Kim jt (2023) uuringus kaitses toksilise prioonpeptiidiga (PrP 106-126) kokkupuutunud neuronaalseid rakke ravi tümosiin β4-ga [6]. See suurendas nende rakkude ellujäämist, vähendas oksüdatiivset stressi ja vähendas rakusurma markereid. Samuti suurendas see aju kasvufaktorite, nagu NGF ja BDNF, tootmist ja aitas säilitada nende retseptoreid. See viitab sellele, et see kaitseb närvirakke, taastades toksiliste valkude poolt häiritud kasvusignaalid. Tümosiin β4 säilitab vere-aju barjääri terviklikkust prioonpeptiidide põhjustatud kahjustuste eest ( ). Laboratoorses mudelis, milles kasutati inimese ajuveresoonte rakke (hCMEC/D3), näitasid Song jt (2020), et tümosiin β4 aitas säilitada tihedat barjääri ajurakkude vahel, mida kahjustavad sageli kahjulikud prioonpeptiidid, nagu PrP [7]. See suurendas kaitsvate valkude, nagu claudin-5 ja okkludiin, taset, stabiliseeris raku sisemist struktuuri (aktiin) ja parandas rakukihi elektrilist takistust. Samuti vähendas see rakkude vahelist leket ning säilitas barjääri normaalse kuju ja ühendused. Need toimed näitavad, kuidas timosiin β4 aitab säilitada aju tugevat kaitsevalli stressi või vigastuse ajal. Lisaks muudab see pärast ajukahjustust ringlevaid mikroRNA-profiile, mis viitab süsteemsele osalusele kudede taastamisel. Pärast rasket ajukahjustust rottidel leidsid Osei et al (2018), et tümosiin β4 mõjutas veres ringlevaid väikeseid RNA-molekule (mikroRNAsid) [8]. See suurendas kaitsvaid tüüpe, nagu miR-200a-3p ja miR-200b-3p, ning pööras ümber vigastusest tingitud miR-194-5p vähenemise. Samuti muutis see üheksa teise mikroRNA tasemeid, mis on seotud põletiku, rakusurma ja kudede taastumisega. Need muutused viitavad sellele, et tümosiin β4 ei toimi ainult lokaalselt ajus, vaid vallandab ka laiemaid paranemissignaale kogu organismis.

Teadlased rõhutavad tümosiin β4 laiaulatuslikku neuroregeneratiivset potentsiaali kogu närvisüsteemis. Chopp ja Zhang (2015) tõid esile, et tümosiin β4 toetab paljusid aju ja närvide regenereerimiseks vajalikke protsesse [9]. See aitab kaasa uute veresoonte ja neuronite arengule, parandab aksoneid (närvikiude) ja soodustab oligodendrotsüütide - närve isoleerivate rakkude - moodustumist. Huvitaval kombel täheldati neid toimeid isegi siis, kui ravi alustati päev või rohkem pärast vigastust. Autorid oletavad, et see võib toimida mikroRNAde mõjutamise ja eksosoomide (pisikesed signaalikandjad) abil, mis levitavad parandussignaale rakkude vahel. Thymosin β4 võib vähendada neuroinflammatsiooni, moduleerides mikroglia aktiivsust. Pardon (2018) selgitas oma ülevaates, et tümosiin β4 esineb suures koguses nii neuronites kui ka mikroglias, mis on aju immuunsüsteemi rakkudega sarnased rakud [10]. Aju põletiku ajal suurendavad mikrogliad tümosiin β4 taset ja uuringud näitavad, et see võib vähendada nende rakkude poolt toodetud kahjulikke põletikusignaale. Seetõttu võib see olla kasulik pikaajaliste ajuhäirete, näiteks Alzheimeri tõve puhul, kus jätkuv põletik mängib kahjulikku rolli. Ülevaates kutsutakse üles jätkama uuringuid, et täielikult mõista, kuidas ja millal saab tümosiin β4 kasutada.

Thymosin β4 soodustab aju regenereerimist, parandades aktiivselt kahjustatud kude, mitte lihtsalt ennetades edasisi kahjustusi. Morris jt (2012) vaatasid läbi mitmed loomkatsed insuldi, hulgiskleroosi ja ajukahjustuse kohta [11]. Nad leidsid, et tümosiin β4 aitas loomadel taastuda, kasvatades uusi ajurakke ja tugirakke ning parandades närvirakke, selle asemel et lihtsalt kaitsta olemasolevaid kudesid vigastuse ajal. See viitab sellele, et see võib olla kasulikum teraapiates, mis on suunatud pikaajalisele regenereerimisele ja taastumisele. Vanematel rottidel vähendab tümosiin β4 insuldist põhjustatud ajukahjustusi ( ), kuigi käitumuslik paranemine on ebaühtlane. Morris jt (2017) manustasid vanematele rottidele, kes olid läbinud insuldi, tümosiin β4 alates 24 tundi pärast insulti [12]. See vähendas märkimisväärselt ajukahjustuse ulatust rohkem kui poole võrra. Siiski ei näidanud rotid paranenud tulemusi motoorsetes või sensoorsetes testides. Samuti ei olnud märgatavat paranemist rakkude taastamise või tugikoe osas. Huvitaval kombel oli üks ajurakkude tüüp (astrotsüütiline glia) sõltumata ravist seotud paremate testitulemustega, mis viitab sellele, et vananevad ajud võivad reageerida tümosiin β4-ravile erinevalt.

Tümosiin β4 madalad kuni mõõdukad annused parandavad insuldist taastumist, samas kui suuremad annused võivad kaotada efektiivsuse. Morris jt (2014) testisid uuringus rottidel, kellel oli toimunud insult, kolme tümosiin β4 annust, sealhulgas 2, 12 ja 18 mg/kg [13]. Ravi alustati 24 tundi pärast insulti ja seda jätkati iga kolme päeva järel viie annuse jooksul. Ainult 2 mg/kg ja 12 mg/kg annuseid saanud rühmadel paranes aju funktsioon 14. päevast kuni 56. päevani. Suurim annus (18 mg/kg) ei aidanud, mis näitab, et suurem annus ei ole alati parem. Parim hinnanguline annus oli 3,75 mg/kg. Ajukahjustus (kahjustuse suurus) vähenes kasulikku annust saanud rühmades, kuigi täpseid numbreid ei esitatud. Thymosin β4 soodustab aju taastumist pärast vigastust, aktiveerides mitmeid regeneratiivseid mehhanisme. Xiong et al. (2012) analüüsisid mitmeid ajukahjustuse mudeleid ja leidsid, et tümosiin β4 manustamine pärast vigastust aitas aju taastumisele kaasa mitmel viisil [14]. See stimuleeris uute veresoonte, närvirakkude, tugirakkude ja närviühenduste kasvu. Samuti vähendas tümosiin β4 põletikku ja rakusurma. See aitas aju tüvirakkudel ellu jääda ja kasvada, mis näitab, et selle terapeutiline toime ei ole tingitud ainult selle tuntud rollist rakkude struktuuri kontrollimisel. Tümosiin β4 fragment Ac-SDKP soodustab neurogeneesi ja parandab mälufunktsiooni. Kim jt (2015) manustasid väikese koguse Ac-SDKP tümosiin β4 otse hiirte hipokampusesse (mälu jaoks oluline ajupiirkond) [15]. See ravi tõi kaasa rohkem uusi ajurakke ja parandas mälu labürinditestides. Need mõjud olid seotud muutustega rakkude kasvusignaalides (nagu β-kateniin ja VEGF). Kui VEGF blokeeriti, kadusid need eelised, mis näitab, et see on Ac-SDKP toime oluline komponent.

Sclerosis multiplex'i mudelis parandab tümosiin β4 motoorset funktsiooni ja soodustab neuroni taastumist. Zhang jt (2009) uurisid hiiri, kellel oli sclerosis multiplexiga sarnane haigus [16]. Thymosin β4 manustati iga kolme päeva järel, alates haiguse esilekutsumise päevast. Ravitud hiired liikusid paremini, neil oli vähem aju ründavaid immuunrakke ja rohkem aju parandavaid rakke (oligodendrotsüüte). Laboratoorsed katsed näitasid, et see aitas kaasa nende parandusrakkude arengule ja kasvule nii elusloomadel kui ka rakukultuurides. Need tulemused toetavad tümosiin β4 rolli põletiku vähendamisel ja aju regenereerimise edendamisel. Thymosin β4 peptiidid kaitsevad arenevaid neuroneid rakusurma eest aju arengu varajastes mudelites. Choi jt (2007) testisid laboris kultiveeritud glialrakkude neuronitel ( ) ja loomade embrüotel tümosiin β4-ga saadud peptiide [17]. Need peptiidid blokeerisid rakusurma nii laboratoorsetes rakkudes kui ka arenevates motoorsetes neuronites tibude ja rottide embrüotes. Kui tümosiin β4 blokeeriti, suri rohkem neuroneid, mis näitab, et organismi toodetud tümosiin β4 aitab kaitsta ajurakke. See kaitse ei põhinenud selle tavapärasel funktsioonil, milleks on rakkude struktuuri juhtimine, mis tähendab, et see võib saata rakkudele eraldi ellujäämissignaale.

Vastsündinud rottidel, kes kannatavad hüpoksia all, pärsib tümosiin β4 aju immuunrakkude liigset aktiveerimist. Zhou jt (2015) uurisid noori rotte, kes puutusid kokku madala hapnikukontsentratsiooniga (hüpoksia), mis võib põhjustada ajukahjustusi [18]. Tümosiin β4 vähendas kahjulike immuunsüsteemi kemikaalide (nagu TNF-α ja IL-1β) taset ajus ja kultiveeritud immuunsüsteemi rakkudes. Samuti suurendas see mikroRNA-146a taset, mis on väike molekul, mis aitab kontrollida põletikku. See näitab, et see võib leevendada vastsündinute ajupõletikku, aktiveerides mikroRNA vahendatud põletikuvastaseid signaale. Thymosin β4 hõlbustab amüloidplaatide eemaldamist, vähendab ajupõletikku ja parandab mälu Alzheimeri tõve mudelites. Uuringus Alzheimeri tõve (APP/PS1) hiiremudelil suurendasid Wang jt (2021) tümosiin β4 ajus ja uurisid selle mõju mälule, meeleolule ja ajupõletikule [19]. See vähendas amüloid-β (Aβ) kahjulikku kogunemist, suurendas insuliini lagundava ensüümi (IDE) taset, mis aitab Aβ-d eemaldada, ja muutis aju immuunrakke (mikroglia ja astrotsüüdid) tervendavamaks ja vähem kahjulikuks. Hiired näitasid paremat mälu, õppimisvõimet ja vähem depressioonilaadset käitumist. Samuti parandas see ajurakkude ühenduste (sünapside) tervist. Mehhanistiliselt blokeeris tümosiin β4 mõlemad peamised põletikutee harud (NF-κB), vähendades signalisatsiooni TLR4 ja MyD88 kaudu. Kui lisati täiendavaid inhibiitoreid, ei suurendanud need selle toimet, mis näitab, et see oli peamine kasutatav tee.

Pärast insulti kaitseb tümosiin β4 aju, vähendades stressist põhjustatud neuronaalset surma. Zhang et al. (2019) testisid timosiin β4 rottidel pärast ajutist aju verevoolu blokeerimist (insuldimudel), millele järgnes reperfusioon [20]. Thymosin β4 manustati enne verevoolu taastamist. See aitas rottidel paremini taastuda, vähendas surevate ajurakkude arvu (vähem TUNEL-positiivseid rakke) ja parandas stressiga seotud valkude taset ajus. See suurendas GRP78 (kaitsevalku) taset, vähendades samal ajal CHOP ja kaspaas-12 (rakusurmaga seotud valgud) taset. Need tulemused viitavad sellele, et tümosiin β4 aitab ajurakkudel ellu jääda, juhtides rakustressi. Thymosin β4 toetab insuldist taastumist peamiselt kudede taastumise soodustamise, mitte esialgse kahjustuse ulatuse piiramise kaudu. Ühes teises insuldimudelis manustasid Morris et al (2010) rottidele tümosiin β4, alustades päev pärast insulti ja korrates seda iga kolme päeva tagant [21]. Kuigi ajukahjustuse ulatus ei vähenenud, näitasid rotid aja jooksul (alates 14. päevast kuni 56. päevani) neuroloogilistes testides paremaid tulemusi. Müeliniseeritud närvikiudude, uute veresoonte ja spetsiaalsete aju parandavate rakkude (OPC-d ja oligodendrotsüüdid) arv kahjustatud piirkonna lähedal suurenes, mis näitab, et see aitab parandada, mitte ainult kaitsta.

Pärast insulti suureneb nii kahjustatud kui ka ümbritsevates ajupiirkondades endogeenne tümosiin β4 tootmine. Vartiainen et al. (1996) näitasid, et pärast insulti suureneb tümosiin β4 mRNA (märk geeni aktiivsusest) nii kahjustatud ajupiirkonnas kui ka ümbritsevates piirkondades [22]. See oli eriti kõrge insuldi keskosas ja mõõdukas lähedalasuvates tsoonides ning olulistes ajupiirkondades, nagu hipokampus. Immuunirakud (makrofaagid) vastutasid peamiselt kahjustatud tsoonis toimunud suurenemise eest, samas kui teistes piirkondades aitasid sellele kaasa ka ajurakud. See muster näitab, et tümosiin β4 osaleb loomulikult aju reaktsioonis kahjustusele, sealhulgas põletiku kontrollimisel ja närvikiudude taastamisel. Thymosin β4 soodustab remüeliniseerumist hulgiskleroosi korral, aktiveerides regeneratiivseid kasvuradu. Zhang et al (2016) kasutasid kahte kesknärvisüsteemi (KNS) demüeliniseerumise mudelit: üks sclerosis multiplex (EAE) ja teine, milles kasutati toksiini (cuprizone), mis eemaldab närviisolatsiooni [23]. Hiirtel, kellele manustati igapäevaselt tümosiini β4, olid paremad neuroloogilised tulemused, neil oli rohkem vastloodud ja küpset aju tugirakke (oligodendrotsüüte) ja vähem närvikahjustusi. Laboratoorsetes katsetes suurendas see EGFR-signalisatsiooni, mis on peamine kasvutee. Kui EGFR blokeeriti, ei suutnud see aidata rakkudel kasvada, mis tõestas, et see signaalirada on oluline selle funktsiooniks remüeliniseerumise edendamisel.

Thymosin β4 suurendab aju regenereerimist pärast insulti, stimuleerides neurogeneesi ja sünaptilist plastilisust. Morris jt (2010) uurisid arteriaalse blokaadiga (emboolia MCAo) põhjustatud insuldi rottide mudelis, kuidas tümosiin β4 suurendab aju regenereerimist [24]. Tümosiin β4-ga ravitud rottidel paranesid käitumuslikud testid paremini ja uute närvirakkude marker DCX-i tase oli kõrgem insuldi lähedastes piirkondades ja aju tüvirakkude tsoonis (SVZ). Teadlased usuvad, et see toimib, soodustades nende aju tüvirakkude liikumist ja nende muutumist küpseteks närvirakkudeks. Samuti näib see soodustavat uute veresoonte kasvu, mis aitab kaasa aju paranemisele ja toimimisele. Lisaks pakub see vanusest sõltuvat kasu pärast insulti, kusjuures mõju on erinev noortel ja vanematel rottidel. Morris jt (2018) uurisid, kuidas vanus mõjutab vastuseid tümosiin β4-le pärast insulti [25]. Noortel rottidel tõid väikesed kuni mõõdukad annused (2 või 12 mg/kg) 24-36% paranenud koordinatsiooni ja liikumist, kuigi ajukahjustuse ulatus jäi samaks. Ajukoes täheldati rohkem uusi remondirakke (OPC-d), närvikiudude paremat isoleerimist (rohkem MBP-d) ja vähenenud põletikku tänu mikroRNA-dele nagu miR-146a ja miR-200a, mis aitavad aktiveerida tervendavaid signaale nagu AKT ja vähendada rakusurma (p53 allavoolu). Vanematel rottidel ei parandanud tümosiin β4 liikuvust, kuid vähendas poole võrra insuldikahjustusi ja parandas veidi vere-aju barjääri (BBB), mis viitab pigem kaitsvale mõjule ajukudedele kui motoorsele võimekusele.

Thymosin β4 parandab motoorset funktsiooni ja vähendab aksonikahjustusi pärast seljaaju vigastust. Seljaaju vigastuse (SCI) mudelis manustasid Cheng jt (2014) rottidele tümosiin β4 varsti pärast vigastust ja seejärel uuesti mõned päevad hiljem [26]. Tümosiin β4-ga ravitud rottidel liikusid paremini, neil oli rohkem terveid närvi insula rakke (57,8% rohkem MBP-d) ja neil esines vähem põletikku, vähem aktiveeritud immuunrakke (ED1⁺ ) ja vähem kahjulikke põletikusignaale. Suurenes paranemist soodustava molekuli IL-10 sisaldus. Vähenes ka seljaaju koedefektide suurus, mis näitab, et tümosiin β4 aitas piirata sekundaarseid kahjustusi rakkude parema ellujäämise, vähenenud armistumise ja põletiku kontrolli kaudu. Lisaks kaitseb see neuronilaadseid rakke hapniku- ja glükoosipuudusest põhjustatud kahjustuste eest. PC12 rakkudes, mida kasvatati laboris (sarnaselt ajurakkudele), simuleerisid Ji et al. (2018) kahjustusi, eemaldades hapniku ja glükoosi ning seejärel uuesti eksponeerides neid (OGD/R) [27]. Rakkude eeleksponeerimine tümosiin β4-ga aitas neil paremini ellu jääda, vähendas oksüdatiivse kahjustuse markereid (LDH, MDA) ja suurendas antioksüdantide ensüüme (GSH-Px, SOD). Samuti takistas see rakkude ülemäärast surma, säilitades kõrge Bcl-2 taseme ja vähendades kahjustavaid kahjustusi. See peatas kahjuliku liigse ringlussevõtu rakus (autofagia), tasakaalustades selliseid valke nagu Atg5, LC3 ja p62. Kokkuvõttes aitas tümosiin β4 rakkudel stressile vastu seista, edendades antioksüdantide kaitset ja blokeerides autofaagilisi protsesse.

Järeldused

Kõik senised uuringud näitavad, et tümosiin β4 on ravim, millel on mitmeid kasulikke toimeid, mis toetavad aju paranemisprotsessi. See aitab taastada väikesed veresooned ja tugevdab aju loomulikku kaitsebarjääri. Samuti stimuleerib see uute ajurakkude ja tugirakkude kasvu ning aitab parandada närvide ümber olevat kaitsvat kattekihti. See vähendab kahjulikku aju üleaktiivsust, vähendab oksüdatiivset stressi ja leevendab põletikku. Lisaks aktiveerib see spetsiifilisi geene ja väikemolekule, mida nimetatakse mikroRNA-deks, mis soodustavad pikaajalist taastumist.

Need kombineeritud toimed seletavad, miks tümosiin β4 võib parandada ajufunktsiooni isegi siis, kui seda manustatakse mõned päevad pärast vigastust. Selle kasulikkus näib olevat eriti oluline taastumise hilisemates etappides, kui kudede taastamine on tähtsam kui lihtsalt kaitsmine vahetu kahjustuse eest. Siiski ei ole kõik uuringud näidanud samasugust paranemist, eriti vanemate loomade puhul. Lisaks sellele ei ole suuremad tümosiin β4 annused alati paremad; mõned tulemused näitavad, et mõõdukas annus on parim. Tervete ajude puhul võib see isegi mõned tugirakud üle aktiveerida, mille suhtes tuleb olla ettevaatlik.

Et kasutada tümosiin β4 ohutult ja tõhusalt inimestel, peavad teadlased kindlaks määrama parima annuse ja manustamise ajastuse. Samuti peavad nad parandama selle manustamisviisi, näiteks kasutades sihtotstarbelisi või aeglase vabanemisega vorme. Teadlased võiksid kasutada vere markereid, näiteks mikroRNA-d või ajukujutlust, et valida välja patsiendid, kellel on kõige suurem tõenäosus kasu saada. Samuti võib see paremini toimida koos teiste ravimeetoditega, näiteks füüsilise taastusravi, põletikuvastaste ravimite või tüvirakuteraapiaga. Kui neid tegureid tulevastes kliinilistes uuringutes korralikult uurida, võib sellest saada väärtuslik ravi, mis aitab ajul paraneda pärast eri tüüpi vigastusi, aktiveerides organismi enda parandussüsteeme.

Vastutusnõue

Käesolev artikkel on kirjutatud hariduslikel eesmärkidel ja selle eesmärk on tõsta teadlikkust arutatavast ainest. Oluline on märkida, et artikkel käsitleb ainet üldiselt - see ei ole konkreetse toote (keemilise reaktiivi) kirjeldus. Me ei soovita kasutada keemilisi reagente inimestel - see on seadusega keelatud. Selleks, et toodet saaks kasutada raviks, peab see olema registreeritud ravimina. Tekstis sisalduv teave põhineb olemasolevatel teaduslikel uuringutel ja ei ole mõeldud meditsiinilise nõustamisena ega enesearstiabi propageerimiseks. Lugeja peaks konsulteerima kvalifitseeritud tervishoiutöötajaga kõigi tervise- ja raviotsuste tegemisel.

Viited

1. Xiong, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. ja Chopp, M. (2011). Traumaatilise ajukahjustuse ravi tüümosiin β4-ga rottidel. Journal of Neurosurgery, 114(1), 102-115. https://doi.org/10.3171/2010.4.JNS10118https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20486893/ 
2. Xiong, Y., Zhang, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. ja Chopp, M. (2012). 6 tundi pärast traumaatilist ajukahjustust rottidel alustatud tümosiin β4-ravi neuroprotektiivne ja neurorestoratiivne toime. Journal of Neurosurgery, 116(5), 1081-1092. https://doi.org/10.3171/2012.1.JNS111729 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22324420/
3. Popoli, P., Pepponi, R., Martire, A., Armida, M., Pèzzola, A., Galluzzo, M., Domenici, M. R., Potenza, R. L., Tebano, M. T., Mollinari, C., Merlo, D., & Garaci, E. (2007). Tümosiin beeta4 neuroprotektiivne mõju eksitotoksilisuse eksperimentaalsetes mudelites. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1112, 219-224. https://doi.org/10.1196/annals.1415.033https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17947590/ 
4. Yang, H., Cui, G. B., Jiao, X. Y., Wang, J., Ju, G., & You, S. W. (2010). Thymosin beta4 nõrgestab etanooli poolt põhjustatud neurotoksilisust kultiveeritud ajukooriku astrotsüütides, inhibeerides apoptoosi. Rakuline ja molekulaarne neurobioloogia, 30(1), 149-160. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9439-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19688260/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19688260/
5. Othman, O., Marshall, H., Masterson, M., Winlow, P., Gibson, G., Ding, Y. ja Pardon, M.-C. (2023). Thymosin beta 4 hoiab ära lipopolüsahhariidist põhjustatud süsteemse trombotsüütide koormuse keskealistel APP/PS1-hiirtel. Rahvusvaheline immunofarmakoloogia, 117, 109951. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109951 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36878045/
6. Kim, S., Choi, J. ja Kwon, J. (2023). Thymosin beta 4 kaitseb hipokampuse neuronaalseid rakke PrP (106-126) eest neurotroofilise faktori signalisatsiooni kaudu. Molekulid, 28(9), 3920. https://doi.org/10.3390/molecules28093920https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37175330/ 
7. Song, K., Han, H.-J., Kim, S. ja Kwon, J. (2020). Thymosin beta 4 leevendab PrP(106-126)-indutseeritud inimese aju endoteelirakkude düsfunktsiooni. European Journal of Pharmacology, 869, 172891. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172891https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31877278/
8. Osei, J., Kelly, W., Toffolo, K., Donahue, K., Levy, B., Bard, J., Wang, J., Levy, E., Nowak, N. ja Poulsen, D. (2018). Thymosin beta 4 indutseerib olulisi muutusi plasma miRNA-profiilis pärast rasket ajukahjustust rottide külgvoolukahjustuse mudelis. Eksperdiarvamus bioloogilise ravi kohta, 18(sup1), 159-164. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1484102https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29873258/ 
9. Chopp, M. ja Zhang, Z. G. (2015). Thymosin β4 kui neuroloogiliste vigastuste ja neurodegeneratiivsete haiguste taastav/regenereeriv ravi. Eksperdiarvamus bioloogilise ravi kohta, 15(Suppl 1), S9-S12. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1005596 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25613458/
10. Pardon, M. C. (2018). Tümosiin β4 põletikuvastane potentsiaal kesknärvisüsteemis: mõju progresseeruvate neurodegeneratiivsete haiguste puhul. Eksperdiarvamus bioloogilise ravi kohta, 18(Suppl 1), 165-169. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1486817 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063850/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063850/
11. Morris, D. C., Zhang, Z. G., Zhang, J., Xiong, Y., Zhang, L. ja Chopp, M. (2012). Neuroloogiliste vigastuste ravi tümosiin β4-ga. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1269(1), 110-116. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06651.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045978/.
12. Morris, D. C., Cheung, W. L., Loi, R., Zhang, T., Lu, M., Zhang, Z. G. ja Chopp, M. (2017). Thymosin β4 ägeda insuldi ravis eakatel rottidel. Neuroscience Letters, 659, 7-13. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.08.064 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28864242/
13. Morris, D. C., Cui, Y., Cheung, W. L., Lu, M., Zhang, L., Zhang, Z. G. ja Chopp, M. (2014). Annuse-vastuse uuring tümosiin β4 kasutamise kohta ägeda insuldi ravis. Journal of the Neurological Sciences, 345(1-2), 61-67. https://doi.org/10.1016/j.jns.2014.07.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25060418/
14. Xiong, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. ja Chopp, M. (2012). Tümosiin β4 ravi neuroprotektiivne ja neurorestoratiivne toime pärast eksperimentaalset ajukahjustust. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1270, 51-58. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06683.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050817/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050817/
15. Kim, D. H., Moon, E. Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y. K., Kim, H. C., Lee, S. ja Ryu, J. H. (2015). Tümosiini β4 peptiidifragment suurendab neurogeneesi hipokampuses ja hõlbustab ruumilist mälu. Neuroteadus, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
16. Zhang, J., Zhang, Z. G., Morris, D., Li, Y., Roberts, C., Elias, S. B. ja Chopp, M. (2009). Neuroloogiliste funktsioonide taastumine pärast tümosiin beeta4 ravi eksperimentaalse autoentsefalomüeliidiga hiirtel. Neuroteadus, 164(4), 1887-1893. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2009.09.054 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19782721/
17. Choi, S. Y., Noh, M. R., Kim, D. K., Sun, W. ja Kim, H. (2007). Tümosiini beeta ja selle järeltoimivate peptiidide neuroprotektiivne funktsioon kanade ja rottide neuronite programmeeritud rakusurmas. Biokeemiliste ja biofüüsikaliste uuringute teatised, 362(3), 587-593. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2007.08.031   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17716628/ 
18. Zhou, T., Huang, Y., Song, J. ja Ma, Q. (2015). Thymosin β4 inhibeerib mikroglia aktiveerimist mikroRNA 146a kaudu vastsündinud rottidel pärast hüpoksilist vigastust. Neuroreport, 26(17), 1032-1038. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000000463 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26457369/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26457369/
19. Wang, M., Feng, L.-R., Li, Z.-L., Ma, K.-G., Chang, K.-W., Chen, X.-L., ... & Qian, Y.-H. (2021). Thymosin β4 pöördub gliarakkude fenotüüpne polaarsus ja kognitiivne kahjustus läbi NF-κB signaalitelje negatiivse reguleerimise APP/PS1-hiirtel. Journal of Neuroinflammation, 18(1), 146. https://doi.org/10.1186/s12974-021-02166-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34183019/
20. Zhang, Z., Liu, S. ja Huang, S. (2019). Timosiin β4 mõju neuronaalsele apoptoosile isheemia-reperfusiooni põhjustatud ajukahjustuse roti mudelis. Molekulaarmeditsiini aruanded, 20(5), 4186-4192. https://doi.org/10.3892/mmr.2019.10683 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31545437/.
21. Morris, D. C., Chopp, M., Zhang, L., Lu, M. ja Zhang, Z. G. (2010). Thymosin beta4 parandab funktsionaalseid neuroloogilisi tulemusi embooliku insuldi rottide mudelis. Neuroteadus, 169(2), 674-682. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.05.017https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20627173/ 
22. Vartiainen, N., Pyykönen, I., Hökfelt, T. ja Koistinaho, J. (1996). Tümosiini beeta(4) mRNA indutseerimine pärast fokaalset ajuiseemiat. Neuroreport, 7(10), 1613-1616. https://doi.org/10.1097/00001756-199607080-00017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8904767/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8904767/
23. Zhang, J., Zhang, Z. G., Li, Y., Lu, M., Zhang, Y., Elias, S. B., & Chopp, M. (2016). Thymosin beta4 soodustab oligodendrogeneesi demüeliniseeruvas kesknärvisüsteemis. Haiguste neurobioloogia, 88, 85-95. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2016.01.010https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26805386/ 
24. Morris, D. C., Chopp, M., Zhang, L., & Zhang, Z. G. (2010). Thymosin beta4: kandidaat insuldi raviks? New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1194, 112–117. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05469.x https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3146053/
25. Morris, D. C., Zhang, Z. G. ja Chopp, M. (2018). Thymosin β4 ägeda insuldi ravis: neurorestoratiivne või neuroprotektiivne? Eksperdiarvamus bioloogilise ravi kohta, 18(sup1), 149–158. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1484100 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6481613/
26. Cheng, P., Kuang, F., Zhang, H., Ju, G. ja Wang, J. (2014). Tümosiin β4 soodne mõju seljaaju vigastusele rottidel. Neurofarmakoloogia, 85, 408-416. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2014.06.004 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24937047/
27. Ji, H., Xu, L., Wang, Z., Fan, X. ja Wu, L. (2018). Tümosiin β4 mõju hüpoksia ja reoksügenatsioonist põhjustatud kahjustustele. International Journal of Molecular Medicine, 41(3), 1749-1755. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3369 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29328391/