Timosina β4 și regenerarea creierului: ce ne spun studiile pe animale despre rolul său în regenerare, reparare și protecție

Articol principal despre TB-500

Descrierea efectelor potențiale ale timozinei β4 (Tβ4) pe baza literaturii de specialitate. (Aceasta nu este o descriere a produsului, avertisment în partea de jos a paginii)

Timozina β4 (cunoscută și sub denumirea de Tβ4 sau timbetasin) este un compus terapeutic puternic care ajută creierul și sistemul nervos să se recupereze după leziuni. Efectele sale merg mult dincolo de protejarea celulelor creierului imediat după leziuni. Studiile pe animale arată că poate ajuta în cazul multor tipuri de probleme legate de creier, cum ar fi leziunile cerebrale traumatice (TCC), accidentele vasculare cerebrale și leziunile cauzate de alcool, proteine toxice și boli precum scleroza multiplă și boala Alzheimer.

Acesta acționează prin susținerea întregii "unități neurovasculare", care include celulele creierului (neuroni), celulele de susținere (gliale), celulele vaselor de sânge și bariera protectoare din jurul creierului numită bariera hematoencefalică (BHE). Chiar dacă tratamentul este început târziu, de exemplu, la o zi sau la câteva zile după leziune, acesta ajută în continuare la îmbunătățirea mobilității și a memoriei animalelor, chiar dacă amploarea leziunilor cerebrale nu scade semnificativ. Acest lucru arată că tratamentul ajută în principal la restaurare și reparare, nu doar la protecție.

Thymosin β4 acționează în acest fel, ajutând la creșterea de noi vase de sânge și celule cerebrale, reparând izolația protectoare din jurul nervilor și consolidând bariera cerebrală. La un nivel mai profund, aceasta reduce substanțele chimice nocive din creier, ameliorează inflamația și stresul oxidativ și menține celulele în viață prin creșterea proteinelor protectoare, cum ar fi Bcl-2 și enzimele antioxidante. De asemenea, afectează microARN-urile și semnalele de creștere care instruiesc celulele creierului să se repare. Efectele tirozinei β4 depind de afecțiunea tratată, de doza administrată și de momentul aplicării sale. De exemplu, în cazul accidentului vascular cerebral, o doză prea mare poate să nu funcționeze bine, iar în unele studii privind leziunile cerebrale, dozele mai timpurii sau mai puternice au dat rezultate mai bune. În plus, în creierul sănătos, poate provoca o creștere excesivă a unor celule de sprijin ale creierului, astfel încât utilizarea și testarea cu atenție sunt importante.

Timosina β4 promovează vindecarea creierului după leziuni cerebrale traumatice (TCC), chiar și atunci când este administrată ca tratament întârziat. Într-un studiu pe șobolani realizat de Xiong și colab. (2011), cercetătorii au investigat dacă thymosin β4 ar putea ajuta la recuperarea după leziuni cerebrale controlate [1]. Șobolanii au fost tratați cu thymosin β4 (6 mg / kg) la o zi după leziune și apoi la fiecare trei zile pentru patru doze consecutive. Deși amploarea leziunilor cerebrale nu a scăzut, pierderea de celule nervoase în hipocampus a scăzut, creșterea de noi vase de sânge și celule cerebrale a crescut și dezvoltarea celulelor de sprijin (oligodendrocite) a fost promovată. Șobolanii tratați cu thymosin β4 au avut, de asemenea, performanțe mai bune în testele motorii și în sarcinile de memorie. Acest lucru sugerează că, chiar și cu un tratament întârziat, acesta stimulează procesele naturale de reparare a creierului, inclusiv creșterea neuronilor și a vaselor de sânge.

Dozele mai timpurii și mai mari de thymosin β4 oferă o protecție mai puternică și promovează o recuperare mai mare după leziuni cerebrale. Într-un alt experiment, Xiong și colab. (2012) au administrat thymosin β4 șobolanilor la numai 6, 24 și 48 de ore după leziunile cerebrale [2]. Au fost testate două doze: 6 mg / kg și 30 mg / kg. Aceasta a îmbunătățit coordonarea motorie și memoria, a redus amploarea leziunilor cerebrale și a protejat celulele cerebrale din hipocampus. De asemenea, a crescut formarea de noi celule cerebrale, în special la doza mai mare. Aceste rezultate arată că thymosin β4 poate acționa atât ca agent protector, cât și ca agent terapeutic atunci când este administrat imediat după leziune.

Tirozina β4 reduce leziunile cauzate de stimularea neuronală excesivă atât în modele in vitro, cât și la animale. Popoli și colab. (2007) au studiat efectul thymosin β4 asupra leziunilor cerebrale cauzate de stimularea neuronală excesivă (o afecțiune numită excitotoxicitate) [3]. În neuronii crescuți în laborator și în secțiunile de țesut cerebral de șobolan, aceasta a protejat împotriva daunelor cauzate de glutamat, o substanță chimică care poate fi toxică în cantități mari. La șobolanii vii expuși la acid kainic (care imită stimularea excesivă a creierului), aceasta a redus, de asemenea, pierderea neuronală. Aceste rezultate sugerează că thymosin β4 ajută prin controlul nivelului de calciu și reducerea stresului oxidativ și inflamator. Timosina β4 protejează celulele creierului de leziunile induse de alcool. Într-un studiu realizat de Yang și colab. (2010), timosina β4 a fost testată pe celulele de suport ale creierului (astrocite) expuse la alcool timp de mai multe zile [4]. Atunci când celulele au fost pretratate cu thymosin β4, acestea au rămas în viață mai mult timp, au prezentat mai puține semne de moarte celulară și au produs mai multe proteine protectoare, cum ar fi Bcl-2. De asemenea, a redus markerii de stres oxidativ și a păstrat structura celulară. Acest lucru indică faptul că thymosin β4 ajută astrocitele să contracareze leziunile și inflamațiile cauzate de alcool.

Într-un model de șoarece al bolii Alzheimer, thymosin β4 reduce inflamația și acumularea de amiloid, deși poate activa celulele imune în creierul sănătos. Othman et al (2023) au testat thymosin β4 la șoareci mai în vârstă susceptibili genetic de a dezvolta boala Alzheimer (șoareci APP/PS1) [5]. Atunci când au fost injectați cu o toxină bacteriană (LPS) pentru a mima infecția, acești șoareci au prezentat plăci amiloide crescute și simptome de boală. Timosina β4 (5 mg/kg) a împiedicat creșterea plăcilor și a redus simptomele comportamentale, cum ar fi scăderea în greutate și apatia. Cu toate acestea, la șoarecii sănătoși, a indus creșterea excesivă a unor celule imune ale creierului (astrocite și microglia), ceea ce sugerează că, deși poate proteja creierul împotriva bolii Alzheimer, poate, de asemenea, să stimuleze excesiv răspunsurile imune în creierul normal.

Timosina β4 previne moartea neuronală cauzată de peptidele prionice toxice prin creșterea expresiei factorilor de creștere și reducerea stresului oxidativ. Într-un studiu realizat de Kim et al (2023), celulele neuronale expuse la o peptidă prion toxică (PrP 106-126) au fost protejate prin tratament cu thymosin β4 [6]. Acest lucru a crescut supraviețuirea acestor celule, a redus stresul oxidativ și a scăzut markerii de moarte celulară. De asemenea, a crescut producția de factori de creștere a creierului, cum ar fi NGF și BDNF, și a contribuit la menținerea receptorilor acestora. Acest lucru sugerează că protejează celulele nervoase prin restabilirea semnalelor de creștere care sunt întrerupte de proteinele toxice. Timosina β4 menține integritatea barierei hematoencefalice împotriva daunelor cauzate de peptidele prionice ( ). Într-un model de laborator care utilizează celule vasculare cerebrale umane (hCMEC/D3), Song et al. (2020) au arătat că thymosin β4 a contribuit la menținerea barierei strânse dintre celulele creierului, care este adesea deteriorată de peptidele prionice dăunătoare, cum ar fi PrP [7]. Aceasta a crescut nivelul proteinelor protectoare, cum ar fi claudina-5 și occludina, a stabilizat structura internă a celulei (actină) și a îmbunătățit rezistența electrică în stratul celular. De asemenea, a redus scurgerile între celule și a menținut forma și conexiunile normale ale barierei. Aceste acțiuni demonstrează modul în care thymosin β4 ajută la menținerea unui perete protector puternic al creierului în timpul stresului sau leziunilor. În plus, aceasta modifică profilurile microARN care circulă după leziunile cerebrale, sugerând o implicare sistemică în repararea țesuturilor. După leziuni cerebrale severe la șobolani, Osei și colab. (2018) au constatat că thymosin β4 a afectat moleculele de ARN mici (microARN) care circulă în sânge [8]. Aceasta a îmbunătățit tipurile de protecție, cum ar fi miR-200a-3p și miR-200b-3p, și a inversat scăderea indusă de leziuni în miR-194-5p. De asemenea, a modificat nivelurile altor nouă microARN-uri implicate în inflamație, moartea celulară și repararea țesuturilor. Aceste modificări sugerează că thymosin β4 nu acționează doar local în creier, ci declanșează, de asemenea, semnale de vindecare mai largi în întregul organism.

Cercetătorii subliniază potențialul neuroregenerativ larg al thymosin β4 în întregul sistem nervos. Chopp și Zhang (2015) au subliniat că thymosin β4 susține multe dintre procesele necesare pentru regenerarea creierului și a nervilor [9]. Aceasta ajută la dezvoltarea de noi vase de sânge și neuroni, repară axonii (fibre nervoase) și promovează formarea oligodendrocitelor, celule care ajută la izolarea nervilor. Interesant este faptul că aceste efecte au fost observate chiar și atunci când tratamentul a fost început la o zi sau mai mult după leziune. Autorii sugerează că acest lucru ar putea funcționa prin afectarea microARN-urilor și prin utilizarea exozomilor (molecule mici purtătoare de semnale) pentru a răspândi semnalele de reparare între celule. Timosina β4 poate reduce neuroinflamarea prin modularea activității microgliei. Într-o revizuire, Pardon (2018) a explicat că thymosin β4 este prezent în cantități mari atât în neuroni, cât și în microglie, care sunt celule similare cu celulele imune din creier [10]. În timpul inflamației creierului, microglia crește nivelul de thymosin β4, iar studiile arată că aceasta poate reduce semnalele inflamatorii dăunătoare produse de aceste celule. Din acest motiv, aceasta poate fi utilă în tulburările cerebrale pe termen lung, cum ar fi boala Alzheimer, în care inflamația continuă joacă un rol dăunător. Revizuirea solicită continuarea cercetărilor pentru a înțelege pe deplin cum și când poate fi utilizată thymosina β4.

Timosina β4 promovează regenerarea creierului prin repararea activă a țesutului deteriorat, mai degrabă decât prin simpla prevenire a deteriorării ulterioare. Morris et al (2012) au analizat mai multe studii pe animale privind accidentul vascular cerebral, scleroza multiplă și leziunile cerebrale [11]. Ei au constatat că thymosin β4 a ajutat animalele să se recupereze prin creșterea de noi celule cerebrale și celule de sprijin și repararea structurilor neuronale, mai degrabă decât doar protejarea țesuturilor existente în timpul leziunilor. Acest lucru sugerează că ar putea fi mai utilă în terapiile care vizează regenerarea și recuperarea pe termen lung. La șobolanii mai în vârstă, thymosin β4 reduce leziunile cerebrale induse de accident vascular cerebral ( ), deși îmbunătățirile comportamentale sunt inconsistente. La șobolanii mai în vârstă care au suferit un accident vascular cerebral, Morris și colab. (2017) au administrat thymosin β4 începând cu 24 de ore după accident vascular cerebral [12]. Acest lucru a redus semnificativ amploarea leziunilor cerebrale cu mai mult de jumătate. Cu toate acestea, șobolanii nu au prezentat performanțe îmbunătățite în testele motorii sau senzoriale. De asemenea, nu a existat nicio îmbunătățire vizibilă în repararea celulelor sau a țesutului de susținere. Interesant este faptul că un tip de activitate celulară cerebrală (astrocytic glial) a fost asociat cu rezultate mai bune la teste, indiferent de tratament, ceea ce sugerează că creierul îmbătrânit poate răspunde diferit la terapia cu thymosin β4.

Dozele mici până la moderate de thymosin β4 îmbunătățesc recuperarea după accident vascular cerebral, în timp ce dozele mai mari își pot pierde eficacitatea. Într-un studiu la șobolani care au suferit un accident vascular cerebral, Morris et al (2014) au testat trei doze de thymosin β4, inclusiv 2, 12 și 18 mg/kg [13]. Tratamentul a fost început la 24 de ore după accident vascular cerebral și a continuat la fiecare trei zile timp de cinci doze. Numai grupurile care au primit dozele de 2 mg/kg și 12 mg/kg au prezentat o îmbunătățire a funcției cerebrale din ziua 14 până în ziua 56. Cea mai mare doză (18 mg/kg) nu a ajutat, arătând că o doză mai mare nu este întotdeauna mai bună. Cea mai bună doză estimată a fost de 3,75 mg/kg. Afectarea creierului (dimensiunea leziunilor) a scăzut în grupurile care au primit doza utilă, deși nu au fost furnizate cifre exacte. Timosina β4 promovează repararea creierului după leziuni prin activarea mai multor mecanisme regenerative. Xiong et al. (2012) au analizat mai multe modele de leziuni cerebrale și au constatat că administrarea de thymosin β4 după leziuni a ajutat la recuperarea creierului în mai multe moduri [14]. Aceasta a stimulat creșterea de noi vase de sânge, celule nervoase, celule de sprijin și conexiuni neuronale. Timosina β4 a redus, de asemenea, inflamația și moartea celulară. Ea a ajutat celulele stem ale creierului să supraviețuiască și să crească, demonstrând că efectul său terapeutic nu se datorează doar rolului său cunoscut în controlul structurii celulare. Fragmentul thymosin β4 Ac-SDKP promovează neurogeneza și îmbunătățește funcția memoriei. Kim et al (2015) au administrat o cantitate mică de thymosin β4 Ac-SDKP direct în hipocampus (o zonă a creierului importantă pentru memorie) la șoareci [15]. Acest tratament a condus la mai multe celule cerebrale noi și la îmbunătățirea memoriei în testele de labirint. Aceste efecte au fost asociate cu modificări ale semnalelor de creștere celulară (cum ar fi β-catenina și VEGF). Atunci când VEGF a fost blocat, aceste beneficii au dispărut, indicând că este o componentă esențială a acțiunii Ac-SDKP.

Într-un model de scleroză multiplă, thymosin β4 îmbunătățește funcția motorie și facilitează repararea neuronală. Zhang et al (2009) au studiat șoareci cu o boală similară sclerozei multiple [16]. Tirozina β4 a fost administrată la fiecare trei zile, începând din ziua în care a fost indusă boala. Șoarecii tratați se mișcau mai bine, aveau mai puține celule imunitare care atacau creierul și mai multe celule reparatoare ale creierului (oligodendrocite). Testele de laborator au arătat că medicamentul a contribuit la dezvoltarea și creșterea acestor celule reparatoare, atât la animalele vii, cât și în culturi celulare. Aceste rezultate susțin un rol al timosinei β4 în reducerea inflamației și în promovarea regenerării creierului. Peptidele thymosin β4 protejează neuronii în curs de dezvoltare de moartea celulară în modele timpurii de dezvoltare a creierului. Choi et al (2007) au testat în laborator peptide derivate din thymosin β4 în neuroni de celule gliale cultivate ( ) și embrioni de animale [17]. Aceste peptide au blocat moartea celulară atât în celulele de laborator, cât și în neuronii motori în curs de dezvoltare în embrionii de pui și șobolan. Atunci când timosina β4 a fost blocată, au murit mai mulți neuroni, demonstrând că timosina β4 produsă de organism ajută la protejarea celulelor creierului. Această protecție nu s-a bazat pe funcția sa obișnuită de gestionare a structurii celulare, ceea ce înseamnă că poate trimite semnale separate de supraviețuire celulelor.

La șobolanii neonatali care suferă de hipoxie, thymosin β4 inhibă activarea excesivă a celulelor imune ale creierului. Zhou et al (2015) au studiat șobolani tineri expuși la concentrații scăzute de oxigen (hipoxie), care pot provoca leziuni cerebrale [18]. Thymosin β4 a redus nivelurile de substanțe chimice imune dăunătoare (cum ar fi TNF-α și IL-1β) în creier și în celulele imune cultivate. De asemenea, a crescut nivelurile de microARN-146a, o moleculă mică care ajută la controlul inflamației. Acest lucru arată că poate atenua inflamația creierului la nou-născuți prin activarea semnalelor antiinflamatorii mediate de microARN. Timosina β4 facilitează îndepărtarea plăcilor amiloide, reduce inflamația creierului și îmbunătățește memoria în modelele de boală Alzheimer. Într-un studiu efectuat pe un model de șoarece al bolii Alzheimer (APP/PS1), Wang et al (2021) au crescut thymosin β4 în creier și au examinat efectele sale asupra memoriei, dispoziției și inflamației creierului [19]. Aceasta a redus acumularea dăunătoare de amiloid-β (Aβ), a crescut nivelul enzimei de degradare a insulinei (IDE) pentru a ajuta la eliminarea Aβ și a schimbat celulele imune ale creierului (microglia și astrocitele) într-o stare mai vindecătoare și mai puțin dăunătoare. Șoarecii au prezentat o memorie mai bună, o capacitate de învățare mai bună și un comportament mai puțin depresiv. De asemenea, a îmbunătățit sănătatea conexiunilor dintre celulele creierului (sinapsele). Din punct de vedere mecanic, thymosin β4 a blocat ambele ramuri majore ale căii inflamatorii (NF-κB) prin reducerea semnalizării prin TLR4 și MyD88. Atunci când au fost adăugați inhibitori suplimentari, aceștia nu au intensificat acțiunea sa, demonstrând că aceasta a fost principala cale utilizată.

După accident vascular cerebral, thymosin β4 protejează creierul prin reducerea morții neuronale induse de stres. Zhang et al. (2019) au testat thymosin β4 la șobolani după blocarea temporară a fluxului sanguin către creier (model de accident vascular cerebral), urmată de reperfuzie [20]. Timosina β4 a fost administrată înainte de restabilirea fluxului sanguin. Aceasta a ajutat șobolanii să se recupereze mai bine, a redus numărul de celule cerebrale care mor (mai puține celule TUNEL-pozitive) și a îmbunătățit nivelurile de proteine legate de stres din creier. A crescut nivelurile de GRP78 (o proteină protectoare), scăzând în același timp nivelurile de CHOP și caspase-12 (proteine asociate cu moartea celulară). Aceste rezultate sugerează că thymosin β4 ajută celulele creierului să supraviețuiască prin gestionarea stresului celular. Timozina β4 sprijină recuperarea în urma accidentului vascular cerebral în principal prin promovarea reparării țesuturilor, mai degrabă decât prin limitarea amplorii daunelor inițiale. Într-un alt model de accident vascular cerebral, Morris et al (2010) au administrat thymosin β4 șobolanilor, începând cu ziua următoare accidentului vascular cerebral și repetând la fiecare trei zile [21]. Deși amploarea leziunilor cerebrale nu a scăzut, șobolanii au avut rezultate mai bune la testele neurologice în timp (începând cu ziua 14 și continuând până în ziua 56). Numărul fibrelor nervoase mielinizate, al vaselor de sânge noi și al celulelor speciale de reparare a creierului (OPC și oligodendrocite) din apropierea zonei afectate a crescut, ceea ce indică faptul că substanța ajută la reparare, nu doar la protecție.

După un accident vascular cerebral, producția endogenă de thymosin β4 crește atât în zonele cerebrale afectate, cât și în cele înconjurătoare. Vartiainen și colab. (1996) au arătat că, după un accident vascular cerebral, ARNm thymosin β4 (un semn al activității genei) a crescut atât în zona creierului afectat, cât și în zonele înconjurătoare [22]. Acesta a fost deosebit de ridicat în centrul accidentului vascular cerebral și moderat în zonele din apropiere și în zonele cerebrale importante, cum ar fi hipocampul. Celulele imune (macrofagele) au fost responsabile în principal de creșterea în zona deteriorată, în timp ce celulele cerebrale au contribuit, de asemenea, în alte zone. Acest model arată că timosina β4 este implicată în mod natural în răspunsul creierului la leziuni, inclusiv în controlul inflamației și repararea fibrelor nervoase. Timozina β4 promovează remielinizarea în scleroza multiplă prin activarea căilor de creștere regenerativă. Zhang et al (2016) au utilizat două modele de demielinizare a sistemului nervos central (SNC): unul pentru scleroza multiplă (EAE) și altul care utilizează o toxină (cuprizonă) care elimină izolarea nervoasă [23]. Șoarecii cărora li s-a administrat zilnic thymosin β4 au avut rezultate neurologice mai bune, cu mai multe celule de sprijin ale creierului nou formate și mature (oligodendrocite) și mai puține leziuni nervoase. În testele de laborator, aceasta a îmbunătățit semnalizarea EGFR, o cale cheie de creștere. Atunci când EGFR a fost blocat, nu a putut ajuta celulele să crească, dovedind că această cale de semnalizare este esențială pentru funcția sa de promovare a remielinizării.

Tirozina β4 îmbunătățește regenerarea creierului după accident vascular cerebral prin stimularea neurogenezei și a plasticității sinaptice. Într-un model de șobolan de accident vascular cerebral cauzat de blocarea arterială (MCAo embolică), Morris et al (2010) au investigat modul în care thymosin β4 îmbunătățește regenerarea creierului [24]. Șobolanii tratați cu thymosin β4 au prezentat o îmbunătățire mai bună a testelor comportamentale și niveluri mai ridicate de DCX, un marker al noilor celule neuronale, în zonele din apropierea accidentului vascular cerebral și în zona celulelor stem ale creierului (SVZ). Cercetătorii consideră că aceasta acționează prin promovarea mișcării acestor celule stem ale creierului și transformarea lor în celule neuronale mature. De asemenea, pare să promoveze creșterea de noi vase de sânge, care ajută la vindecarea și funcționarea creierului. În plus, aceasta oferă beneficii în funcție de vârstă după accidentul vascular cerebral, cu efecte diferite la șobolani tineri și mai în vârstă. Morris et al (2018) au analizat modul în care vârsta afectează răspunsul la thymosin β4 după accident vascular cerebral [25]. La șobolanii tineri, dozele mici până la moderate (2 sau 12 mg / kg) au dus la 24-36% îmbunătățirea coordonării și mișcării, deși amploarea leziunilor cerebrale a rămas aceeași. În țesutul cerebral, s-au observat mai multe celule noi de reparare (OPC), o mai bună izolare a fibrelor nervoase (mai mult MBP) și o inflamație redusă datorită microARN-urilor precum miR-146a și miR-200a, care ajută la activarea semnalelor de vindecare, cum ar fi AKT și reduc moartea celulară (p53 în aval). La șobolanii mai în vârstă, thymosin β4 nu a îmbunătățit mobilitatea, dar a înjumătățit leziunile accidentului vascular cerebral și a îmbunătățit ușor bariera hematoencefalică (BHE), indicând un efect protector asupra țesuturilor cerebrale mai degrabă decât asupra capacității motorii.

Timosina β4 îmbunătățește funcția motorie și reduce leziunile axonale după leziunea măduvei spinării. Într-un model de leziune a măduvei spinării (SCI), Cheng et al (2014) au administrat thymosin β4 șobolanilor la scurt timp după leziune și apoi din nou câteva zile mai târziu [26]. Șobolanii tratați cu thymosin β4 s-au mișcat mai bine, au avut mai multe celule sănătoase ale insulei nervoase (57,8% mai mult MBP) și au prezentat mai puțină inflamație, cu mai puține celule imune activate (ED1⁺ ) și niveluri mai scăzute de semnale inflamatorii dăunătoare. A existat o creștere a IL-10, o moleculă care promovează vindecarea. Dimensiunea defectelor tisulare din măduva spinării a scăzut, de asemenea, indicând că thymosin β4 a contribuit la limitarea daunelor secundare prin îmbunătățirea supraviețuirii celulelor, reducerea cicatricilor și controlul inflamației. În plus, protejează celulele asemănătoare neuronilor de leziunile cauzate de deficitul de oxigen și glucoză. În celulele PC12 cultivate în laborator (similare celulelor creierului), Ji și colab. (2018) au simulat deteriorarea prin eliminarea oxigenului și a glucozei și apoi prin reexpunerea acestora (OGD/R) [27]. Preexpunerea celulelor la thymosin β4 le-a ajutat să supraviețuiască mai bine, a redus markerii de deteriorare oxidativă (LDH, MDA) și a îmbunătățit enzimele antioxidante (GSH-Px, SOD). De asemenea, a prevenit moartea celulară excesivă prin menținerea unor niveluri ridicate de Bcl-2 și reducerea leziunilor dăunătoare. A oprit reciclarea excesivă dăunătoare în celulă (autofagie) prin echilibrarea proteinelor precum Atg5, LC3 și p62. Pe scurt, thymosin β4 a ajutat celulele să reziste stresului prin promovarea apărării antioxidante și blocarea proceselor autofagice.

Concluzii

Toate studiile efectuate până în prezent sugerează că thymosin β4 este un medicament cu o serie de efecte benefice care sprijină procesul de vindecare a creierului. Aceasta ajută la reconstrucția vaselor mici de sânge și întărește bariera naturală de protecție a creierului. De asemenea, stimulează creșterea de noi celule cerebrale și celule de susținere și ajută la repararea stratului protector din jurul nervilor. Reduce hiperactivitatea nocivă a creierului, reduce stresul oxidativ și ameliorează inflamația. În plus, activează gene specifice și molecule mici numite microARN-uri, care promovează regenerarea pe termen lung.

Aceste efecte combinate explică de ce thymosin β4 poate îmbunătăți funcția cerebrală chiar și atunci când este administrată la câteva zile după leziune. Beneficiile sale par să fie deosebit de importante în etapele ulterioare ale recuperării, când reconstrucția țesuturilor este mai importantă decât simpla protecție împotriva leziunilor imediate. Cu toate acestea, nu toate studiile au arătat același nivel de îmbunătățire, în special la animalele mai în vârstă. În plus, dozele mai mari de thymosin β4 nu sunt întotdeauna mai bune; unele rezultate arată că o doză moderată funcționează cel mai bine. În creierele sănătoase, aceasta poate chiar să supra-activeze unele celule de susținere, ceea ce este un lucru de care trebuie să fim atenți.

Pentru a utiliza thymosin β4 în mod sigur și eficient la om, cercetătorii trebuie să determine cea mai bună doză și cel mai bun moment de administrare. De asemenea, trebuie să îmbunătățească modul de administrare, de exemplu prin utilizarea unor forme țintite sau cu eliberare lentă. Cercetătorii ar putea utiliza markeri sanguini precum microARN sau imagistica cerebrală pentru a selecta pacienții cu cele mai mari șanse de a beneficia. De asemenea, ar putea funcționa mai bine în combinație cu alte tratamente, cum ar fi reabilitarea fizică, medicamentele antiinflamatoare sau terapiile cu celule stem. Dacă acești factori sunt explorați în mod corespunzător în viitoarele studii clinice, ar putea deveni un tratament valoros care ajută creierul să se vindece după diferite tipuri de leziuni prin activarea sistemelor proprii de reparare ale organismului.

Disclaimer

Acest articol a fost redactat în scopuri educative și are ca scop sensibilizarea cu privire la substanța în discuție. Este important să rețineți că articolul se referă la substanță în general - nu este o descriere a unui produs specific (reactiv chimic). Nu sugerăm utilizarea reactivilor chimici pe oameni - acest lucru este interzis prin lege. Pentru ca un produs să poată fi utilizat pentru tratament, acesta trebuie să fie înregistrat ca medicament. Informațiile conținute în text se bazează pe cercetările științifice disponibile și nu sunt destinate să constituie sfaturi medicale sau să promoveze automedicația. Cititorul trebuie să consulte un profesionist calificat în domeniul sănătății pentru toate deciziile privind sănătatea și tratamentul.

Referințe

1. Xiong, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. și Chopp, M. (2011). Tratamentul leziunilor cerebrale traumatice cu thymosin β4 la șobolani. Jurnalul de neurochirurgie, 114(1), 102-115. https://doi.org/10.3171/2010.4.JNS10118https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20486893/ 
2. Xiong, Y., Zhang, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. și Chopp, M. (2012). Efectele neuroprotectoare și neurorestaurative ale tratamentului cu thymosin β4 inițiat la 6 ore după leziunile cerebrale traumatice la șobolani. Jurnalul de neurochirurgie, 116(5), 1081-1092. https://doi.org/10.3171/2012.1.JNS111729 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22324420/
3. Popoli, P., Pepponi, R., Martire, A., Armida, M., Pèzzola, A., Galluzzo, M., Domenici, M. R., Potenza, R. L., Tebano, M. T., Mollinari, C., Merlo, D. și Garaci, E. (2007). Efecte neuroprotectoare ale thymosin beta4 în modele experimentale de excitotoxicitate. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, 219-224. https://doi.org/10.1196/annals.1415.033https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17947590/ 
4. Yang, H., Cui, G. B., Jiao, X. Y., Wang, J., Ju, G., & You, S. W. (2010). Thymosin beta4 atenuează neurotoxicitatea indusă de etanol în astrocitele corticale cerebrale cultivate prin inhibarea apoptozei. Neurobiologie celulară și moleculară, 30(1), 149-160. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9439-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19688260/
5. Othman, O., Marshall, H., Masterson, M., Winlow, P., Gibson, G., Ding, Y. și Pardon, M.-C. (2023). Thymosin beta 4 previne încărcătura plachetară sistemică indusă de lipopolizaharidă la șoarecii APP / PS1 de vârstă mijlocie. Imunofarmacologie internațională, 117, 109951. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109951 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36878045/
6. Kim, S., Choi, J. și Kwon, J. (2023). Timosina beta 4 protejează celulele neuronale hipocampale de PrP (106-126) prin semnalizarea factorului neurotrofic. Molecule, 28(9), 3920. https://doi.org/10.3390/molecules28093920https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37175330/ 
7. Song, K., Han, H.-J., Kim, S. și Kwon, J. (2020). Thymosin beta 4 atenuează disfuncția celulelor endoteliale ale creierului uman indusă de PrP (106-126). Jurnalul European de Farmacologie, 869, 172891. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172891https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31877278/
8. Osei, J., Kelly, W., Toffolo, K., Donahue, K., Levy, B., Bard, J., Wang, J., Levy, E., Nowak, N. și Poulsen, D. (2018). Thymosin beta 4 induce schimbări semnificative în profilul miARN plasmatic după leziuni cerebrale grave într-un model de șobolan de leziuni ale fluidului lateral. Avizul experților privind terapia biologică, 18(sup1), 159-164. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1484102https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29873258/ 
9. Chopp, M. și Zhang, Z. G. (2015). Timozina β4 ca terapie regenerativă/restaurativă pentru leziuni neurologice și boli neurodegenerative. Avizul experților privind terapia biologică, 15(Suppl 1), S9-S12. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1005596 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25613458/
10. Pardon, M. C. (2018). Potențialul antiinflamator al thymosin β4 în sistemul nervos central: implicații pentru bolile neurodegenerative progresive. Avizul experților privind terapia biologică, 18(Suppl 1), 165-169. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1486817 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063850/
11. Morris, D. C., Zhang, Z. G., Zhang, J., Xiong, Y., Zhang, L. și Chopp, M. (2012). Tratamentul leziunilor neurologice cu thymosin β4. Analele Academiei de Științe din New York, 1269(1), 110-116. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06651.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045978/
12. Morris, D. C., Cheung, W. L., Loi, R., Zhang, T., Lu, M., Zhang, Z. G. și Chopp, M. (2017). Timozina β4 în tratamentul accidentului vascular cerebral acut la șobolanii în vârstă. Scrisori de neuroștiință, 659, 7-13. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.08.064 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28864242/
13. Morris, D. C., Cui, Y., Cheung, W. L., Lu, M., Zhang, L., Zhang, Z. G. și Chopp, M. (2014). Un studiu doză-răspuns privind utilizarea thymosin β4 în tratamentul accidentului vascular cerebral acut. Journal of the Neurological Sciences, 345(1-2), 61-67. https://doi.org/10.1016/j.jns.2014.07.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25060418/
14. Xiong, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. și Chopp, M. (2012). Efectele neuroprotectoare și neurorestaurative ale tratamentului cu thymosin β4 după leziuni cerebrale experimentale. Analele Academiei de Științe din New York, 1270, 51-58. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06683.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050817/
15. Kim, D. H., Moon, E. Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y. K., Kim, H. C., Lee, S. și Ryu, J. H. (2015). Thymosin β4 peptide fragment sporește neurogeneza în hipocampus și facilitează memoria spațială. Neuroștiință, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
16. Zhang, J., Zhang, Z. G., Morris, D., Li, Y., Roberts, C., Elias, S. B. și Chopp, M. (2009). Recuperarea funcției neurologice după tratamentul cu thymosin beta4 la șoarecii cu autoencefalomielită experimentală. Neuroștiință, 164(4), 1887-1893. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2009.09.054 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19782721/
17. Choi, S. Y., Noh, M. R., Kim, D. K., Sun, W. și Kim, H. (2007). Funcția neuroprotectoare a thymosin beta și a peptidelor sale din aval în moartea celulară programată a neuronilor de pui și șobolan. Comunicări privind cercetarea biochimică și biofizică, 362(3), 587-593. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2007.08.031   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17716628/ 
18. Zhou, T., Huang, Y., Song, J. și Ma, Q. (2015). Thymosin β4 inhibă activarea microgliei prin microARN 146a la șobolanii nou-născuți după leziuni hipoxice. Neuroreport, 26(17), 1032-1038. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000000463 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26457369/
19. Wang, M., Feng, L.-R., Li, Z.-L., Ma, K.-G., Chang, K.-W., Chen, X.-L., ... & Qian, Y.-H. (2021). Thymosin β4 inversează polaritatea fenotipică a celulelor gliale și deteriorarea cognitivă prin reglarea negativă a axei de semnalizare NF-κB la șoarecii APP / PS1. Jurnalul de neuroinflamare, 18(1), 146. https://doi.org/10.1186/s12974-021-02166-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34183019/
20. Zhang, Z., Liu, S. și Huang, S. (2019). Efectele thymosin β4 asupra apoptozei neuronale într-un model de șobolan de leziuni cerebrale induse de ischemie-reperfuzie. Rapoarte de medicină moleculară, 20(5), 4186-4192. https://doi.org/10.3892/mmr.2019.10683 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31545437/
21. Morris, D. C., Chopp, M., Zhang, L., Lu, M. și Zhang, Z. G. (2010). Thymosin beta4 îmbunătățește rezultatele neurologice funcționale într-un model de șobolan de accident vascular cerebral embolic. Neuroștiință, 169(2), 674-682. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.05.017https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20627173/ 
22. Vartiainen, N., Pyykönen, I., Hökfelt, T. și Koistinaho, J. (1996). Inducerea ARNm thymosin beta(4) după ischemia cerebrală focală. Neuroreport, 7(10), 1613-1616. https://doi.org/10.1097/00001756-199607080-00017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8904767/
23. Zhang, J., Zhang, Z. G., Li, Y., Lu, M., Zhang, Y., Elias, S. B. și Chopp, M. (2016). Thymosin beta4 promovează oligodendrogeneza în sistemul nervos central demielinizant. Neurobiologia bolilor, 88, 85-95. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2016.01.010https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26805386/ 
24. Morris, D. C., Chopp, M., Zhang, L., & Zhang, Z. G. (2010). Timozina beta4: un candidat pentru tratamentul accidentului vascular cerebral? Analele Academiei de Științe din New York, 1194, 112–117. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05469.x https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3146053/
25. Morris, D. C., Zhang, Z. G. și Chopp, M. (2018). Timozina β4 în tratamentul accidentului vascular cerebral acut: neurorestaurativ sau neuroprotector? Avizul experților privind terapia biologică, 18(sup1), 149–158. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1484100 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6481613/
26. Cheng, P., Kuang, F., Zhang, H., Ju, G. și Wang, J. (2014). Efecte benefice ale thymosin β4 asupra leziunilor măduvei spinării la șobolani. Neurofarmacologie, 85, 408-416. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2014.06.004 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24937047/
27. Ji, H., Xu, L., Wang, Z., Fan, X. și Wu, L. (2018). Efectele thymosin β4 asupra leziunilor induse de hipoxie și reoxigenare. Jurnalul internațional de medicină moleculară, 41(3), 1749-1755. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3369 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29328391/