Timozinas β4 ir smegenų regeneracija: ką tyrimai su gyvūnais pasakoja apie jo vaidmenį regeneracijos, atkūrimo ir apsaugos procesuose

Pagrindinis straipsnis apie TB-500

Galimo timozino β4 (Tβ4) poveikio aprašymas remiantis literatūros duomenimis. (Tai nėra produkto aprašymas, atsisakymas dėl atsakomybės pateikiamas puslapio apačioje)

Timozinas β4 (dar žinomas kaip Tβ4 arba timbetazinas) yra galingas gydomasis junginys, padedantis smegenims ir nervų sistemai atsigauti po pažeidimų. Jo poveikis toli gražu neapsiriboja smegenų ląstelių apsauga iš karto po sužalojimo. Tyrimai su gyvūnais rodo, kad jis gali padėti spręsti daugelį su smegenimis susijusių problemų, pavyzdžiui, smegenų traumą, insultą, alkoholio, toksinių baltymų ir ligų, tokių kaip išsėtinė sklerozė ir Alzheimerio liga, sukeltą žalą.

Jis veikia palaikydamas visą neurovaskulinį vienetą, kurį sudaro smegenų ląstelės (neuronai), pagalbinės ląstelės (glijos), kraujagyslių ląstelės ir apsauginis barjeras aplink smegenis, vadinamas kraujo-smegenų barjeru (BBB). Net jei gydymas pradedamas vėlai, pavyzdžiui, praėjus dienai ar kelioms dienoms po sužalojimo, jis vis tiek padeda pagerinti gyvūnų judrumą ir atmintį, net jei smegenų pažeidimo mastas labai nesumažėja. Tai rodo, kad jis daugiausia padeda atkurti ir pataisyti, o ne tik apsaugoti.

Tokiu būdu timozinas β4 padeda augti naujoms kraujagyslėms ir smegenų ląstelėms, atkuria apsauginę izoliaciją aplink nervus ir stiprina smegenų barjerą. Gilesniu lygmeniu jis mažina kenksmingų cheminių medžiagų kiekį smegenyse, mažina uždegimą ir oksidacinį stresą bei palaiko ląstelių gyvybingumą stiprindamas apsauginius baltymus, pavyzdžiui, Bcl-2 ir antioksidacinius fermentus. Jis taip pat veikia mikro RNR ir augimo signalus, kurie nurodo smegenų ląstelėms atsinaujinti. Timozino β4 poveikis priklauso nuo gydomos būklės, skiriamos dozės ir jo vartojimo laiko. Pavyzdžiui, insulto atveju per didelė dozė gali būti neveiksminga, o kai kurių smegenų sužalojimo tyrimų metu ankstesnės ar stipresnės dozės davė geresnių rezultatų. Be to, sveikose smegenyse jis gali sukelti pernelyg didelį kai kurių smegenų pagalbinių ląstelių augimą, todėl svarbu atidžiai jį vartoti ir tirti.

Timozinas β4 skatina smegenų gijimą po smegenų traumos (TBI), net jei jis skiriamas pavėluotai. Xiong ir kt. atliktame tyrime su žiurkėmis (2011 m.) mokslininkai tyrė, ar timozinas β4 gali padėti atsigauti po kontroliuojamo smegenų sužalojimo [1]. Žiurkės buvo gydomos timozinu β4 (6 mg/kg) praėjus vienai dienai po traumos, o vėliau kas tris dienas keturiomis dozėmis iš eilės. Nors smegenų pažeidimo mastas nesumažėjo, tačiau sumažėjo nervinių ląstelių praradimas hipokampe, padidėjo naujų kraujagyslių ir smegenų ląstelių augimas, buvo skatinamas atraminių ląstelių (oligodendrocitų) vystymasis. Žiurkės, gydytos timozinu β4, taip pat geriau atliko motorinius testus ir atminties užduotis. Tai rodo, kad net ir pavėluotai gydant, jis skatina natūralius smegenų atkūrimo procesus, įskaitant neuronų ir kraujagyslių augimą.

Ankstyvesnės ir didesnės timozino β4 dozės užtikrina stipresnę apsaugą ir skatina didesnį atsigavimą po smegenų traumos. Kitame eksperimente Xiong ir kiti (2012) žiurkėms timozino β4 skyrė tik praėjus 6, 24 ir 48 valandoms po smegenų sužalojimo [2]. Buvo tiriamos dvi dozės: 6 mg/kg ir 30 mg/kg. Tai pagerino judesių koordinaciją ir atmintį, sumažino smegenų pažeidimo mastą ir apsaugojo smegenų ląsteles hipokampe. Taip pat padidėjo naujų smegenų ląstelių formavimasis, ypač vartojant didesnę dozę. Šie rezultatai rodo, kad timozinas β4 gali veikti ir kaip apsauginė, ir kaip gydomoji priemonė, kai skiriamas netrukus po traumos.

Timozinas β4 sumažina per didelės neuronų stimuliacijos sukeltą žalą tiek in vitro, tiek gyvūnų modeliuose. Popoli ir kiti (2007) tyrė timozino β4 poveikį smegenų pažeidimams, kuriuos sukelia per didelė neuronų stimuliacija (būklė, vadinama eksitotoksiškumu) [3]. Laboratorijoje auginamuose neuronuose ir žiurkių smegenų audinių pjūviuose jis apsaugojo nuo glutamato, cheminės medžiagos, kuri dideliais kiekiais gali būti toksiška, sukeltos žalos. Gyvoms žiurkėms, veikiamoms kaino rūgštimi (kuri imituoja pernelyg didelę smegenų stimuliaciją), jis taip pat sumažino neuronų nykimą. Šie rezultatai leidžia manyti, kad timozinas β4 padeda kontroliuodamas kalcio kiekį ir mažindamas oksidacinį bei uždegiminį stresą. Timozinas β4 apsaugo smegenų ląsteles nuo alkoholio sukeltos žalos. Yang ir kt. tyrime (2010) timozinas β4 buvo tiriamas su smegenų atraminėmis ląstelėmis (astrocitais), kelias dienas veikiamomis alkoholio [4]. Kai ląstelės buvo iš anksto apdorotos timozinu β4, jos ilgiau išliko gyvos, jose buvo mažiau ląstelių žūties požymių ir susidarė daugiau apsauginių baltymų, pavyzdžiui, Bcl-2. Taip pat sumažėjo oksidacinio streso žymenų ir buvo išsaugota ląstelių struktūra. Tai rodo, kad timozinas β4 padeda astrocitams kovoti su alkoholio daroma žala ir uždegimu.

Naudojant Alzheimerio ligos modelį pelėms, timozinas β4 mažina uždegimą ir amiloido kaupimąsi, nors sveikose smegenyse jis gali suaktyvinti imunines ląsteles. Othmanas ir kiti (2023) ištyrė timoziną β4 su vyresnio amžiaus pelėmis, genetiškai linkusiomis sirgti Alzheimerio liga (APP/PS1 pelės) [5]. Įšvirkštus bakterinio toksino (LPS), imituojančio infekciją, šioms pelėms padidėjo amiloido plokštelių kiekis ir ligos simptomai. Timozinas β4 (5 mg/kg) neleido padidėti plokštelių kiekiui ir sumažino elgesio simptomus, tokius kaip svorio kritimas ir apatija. Tačiau sveikoms pelėms jis sukėlė pernelyg didelį kai kurių smegenų imuninių ląstelių (astrocitų ir mikroglijos) augimą, o tai rodo, kad nors jis gali apsaugoti smegenis nuo Alzheimerio ligos, jis taip pat gali pernelyg stimuliuoti imunines reakcijas normaliose smegenyse.

Timozinas β4 apsaugo neuronus nuo toksiškų priono peptidų sukeltos mirties didindamas augimo veiksnių ekspresiją ir mažindamas oksidacinį stresą. Kim ir kt. tyrime (2023) neuronų ląstelės, veikiamos toksiško priono peptido (PrP 106-126), buvo apsaugotos gydant timozinu β4 [6]. Tai padidino šių ląstelių išgyvenamumą, sumažino oksidacinį stresą ir ląstelių mirties žymenis. Jis taip pat padidino smegenų augimo veiksnių, tokių kaip NGF ir BDNF, gamybą ir padėjo išlaikyti jų receptorius. Tai leidžia manyti, kad jis apsaugo nervų ląsteles atkurdamas augimo signalus, kuriuos sutrikdė toksiški baltymai. Timozinas β4 išsaugo kraujo-smegenų barjero vientisumą nuo prioninių peptidų daromos žalos ( ). Song ir kiti (2020), naudodami laboratorinį modelį su žmogaus smegenų kraujagyslių ląstelėmis (hCMEC/D3), įrodė, kad timozinas β4 padeda išlaikyti sandarų barjerą tarp smegenų ląstelių, kurį dažnai pažeidžia kenksmingi prioniniai peptidai, tokie kaip PrP [7]. Jis padidino apsauginių baltymų, tokių kaip klaudinas-5 ir okludinas, kiekį, stabilizavo vidinę ląstelės struktūrą (aktiną) ir pagerino ląstelių sluoksnio elektrinę varžą. Jis taip pat sumažino nutekėjimą tarp ląstelių ir išlaikė normalią barjero formą bei jungtis. Šie veiksmai parodo, kaip timozinas β4 padeda išlaikyti tvirtą apsauginę smegenų sienelę streso ar sužalojimo metu. Be to, jis keičia mikro RNR profilius, cirkuliuojančius po smegenų sužalojimo, o tai rodo sisteminį dalyvavimą audinių atstatyme. Po sunkaus žiurkių smegenų sužalojimo Osei ir kiti (2018) nustatė, kad timozinas β4 paveikė kraujyje cirkuliuojančias mažąsias RNR molekules (mikro RNR) [8]. Jis sustiprino apsauginius tipus, tokius kaip miR-200a-3p ir miR-200b-3p, ir pakeitė sužalojimo sukeltą miR-194-5p sumažėjimą. Jis taip pat pakeitė devynių kitų mikroRNA, dalyvaujančių uždegime, ląstelių žūtyje ir audinių atstatyme, kiekį. Šie pokyčiai rodo, kad timozinas β4 veikia ne tik lokaliai smegenyse, bet ir sukelia platesnio masto gijimo signalus visame organizme.

Mokslininkai pabrėžia platų timozino β4 neuroregeneracinį potencialą visoje nervų sistemoje. Chopp ir Zhang (2015) pabrėžė, kad timozinas β4 palaiko daugelį smegenų ir nervų regeneracijai būtinų procesų [9]. Jis padeda vystytis naujoms kraujagyslėms ir neuronams, atkuria aksonus (nervines skaidulas) ir skatina oligodendrocitų, ląstelių, padedančių izoliuoti nervus, formavimąsi. Įdomu tai, kad šis poveikis buvo pastebėtas net tada, kai gydymas buvo pradėtas praėjus dienai ar daugiau po traumos. Autoriai daro prielaidą, kad tai gali veikti veikiant mikroRNA ir naudojant egzosomas (mažytes signalus pernešančias molekules), kurios skleidžia atstatymo signalus tarp ląstelių. Timozinas β4 gali sumažinti neurouždegimą moduliuodamas mikroglijos aktyvumą. Pardon (2018) apžvalgoje paaiškino, kad timozino β4 daug yra ir neuronuose, ir mikroglijose, t. y. ląstelėse, panašiose į imunines smegenų ląsteles [10]. Smegenų uždegimo metu mikroglijos padidina timozino β4 kiekį, o tyrimai rodo, kad jis gali sumažinti šių ląstelių gaminamus žalingus uždegiminius signalus. Dėl šios priežasties jis gali būti naudingas sergant ilgalaikiais smegenų sutrikimais, tokiais kaip Alzheimerio liga, kai vykstantis uždegimas atlieka žalingą vaidmenį. Apžvalgoje raginama tęsti mokslinius tyrimus, kad būtų galima visapusiškai suprasti, kaip ir kada galima naudoti timoziną β4.

Timozinas β4 skatina smegenų regeneraciją, aktyviai atkurdamas pažeistus audinius, o ne tik užkirsdamas kelią tolesniam jų pažeidimui. Morris et al (2012) apžvelgė keletą su gyvūnais atliktų tyrimų apie insultą, išsėtinę sklerozę ir smegenų pažeidimus [11]. Jie nustatė, kad timozinas β4 padėjo gyvūnams atsinaujinti auginant naujas smegenų ląsteles ir pagalbines ląsteles bei atstatant nervines struktūras, o ne tik apsaugant esamus audinius sužalojimo metu. Tai leidžia manyti, kad jis gali būti naudingesnis terapijose, skirtose ilgalaikei regeneracijai ir atsigavimui. Vyresnėms žiurkėms timozinas β4 sumažina insulto sukeltą smegenų pažeidimą ( ), nors elgesio pagerėjimas nėra nuoseklus. Vyresnėms žiurkėms, patyrusioms galvos smegenų insultą, Morris ir kiti (Morris et al., 2017) skyrė timozino β4 nuo 24 valandų po insulto [12]. Tai reikšmingai sumažino smegenų pažeidimo mastą daugiau nei perpus. Tačiau žiurkių motorinių ar sensorinių testų rezultatai nepagerėjo. Taip pat nebuvo pastebimo ląstelių atstatymo ar atraminių audinių pagerėjimo. Įdomu tai, kad vieno tipo smegenų ląstelių aktyvumas (astrocitinių glijos ląstelių) buvo susijęs su geresniais testų rezultatais nepriklausomai nuo gydymo, o tai rodo, kad senstančios smegenys gali skirtingai reaguoti į gydymą timozinu β4.

Mažos ir vidutinės timozino β4 dozės pagerina atsigavimą po insulto, o didesnės dozės gali būti neveiksmingos. Atlikdami tyrimą su insultą patyrusiomis žiurkėmis, Morisas ir kiti (Morris et al., 2014) išbandė tris timozino β4 dozes: 2, 12 ir 18 mg/kg [13]. Gydymas buvo pradėtas praėjus 24 valandoms po insulto ir tęsiamas kas tris dienas po penkias dozes. Tik grupėse, gavusiose 2 mg/kg ir 12 mg/kg dozes, nuo 14 iki 56 dienos pagerėjo smegenų funkcijos. Didžiausia dozė (18 mg/kg) nepadėjo, o tai rodo, kad didesnė dozė ne visada yra geresnė. Geriausia apskaičiuota dozė buvo 3,75 mg/kg. Smegenų pažeidimas (pažeidimo dydis) sumažėjo grupėse, gavusiose naudingą dozę, nors tikslūs skaičiai nebuvo pateikti. Timozinas β4 skatina smegenų atstatymą po traumos, aktyvuodamas daugybę regeneracinių mechanizmų. Xiong ir kt. (2012) išanalizavo keletą smegenų sužalojimo modelių ir nustatė, kad timozino β4 vartojimas po sužalojimo padeda smegenų atsistatymui keliais būdais [14]. Jis skatino naujų kraujagyslių, nervinių ląstelių, atraminių ląstelių ir nervinių jungčių augimą. Timozinas β4 taip pat mažino uždegimą ir ląstelių mirtį. Jis padėjo smegenų kamieninėms ląstelėms išgyventi ir augti, o tai rodo, kad jo gydomąjį poveikį lemia ne tik žinomas jo vaidmuo kontroliuojant ląstelių struktūrą. Timozino β4 fragmentas Ac-SDKP skatina neurogenezę ir gerina atminties funkciją. Kim ir kiti (2015) nedidelį kiekį Ac-SDKP timozino β4 suleido tiesiogiai į pelių hipokampą (atminčiai svarbią smegenų sritį) [15]. Dėl tokio gydymo atsirado daugiau naujų smegenų ląstelių ir pagerėjo atmintis atliekant labirinto testus. Šis poveikis buvo susijęs su ląstelių augimo signalų (tokių kaip β-kateninas ir VEGF) pokyčiais. Užblokavus VEGF, ši nauda išnyko, o tai rodo, kad jis yra esminis Ac-SDKP veikimo komponentas.

Išsėtinės sklerozės modelyje timozinas β4 pagerina motorinę funkciją ir palengvina neuronų atstatymą. Zhang et al (2009) tyrė peles, sergančias liga, panašia į išsėtinę sklerozę [16]. Timozinas β4 buvo skiriamas kas tris dienas, pradedant nuo ligos sukėlimo dienos. Gydomos pelės geriau judėjo, turėjo mažiau smegenis atakuojančių imuninių ląstelių ir daugiau smegenis atstatančių ląstelių (oligodendrocitų). Laboratoriniai tyrimai parodė, kad šis preparatas padėjo vystytis ir augti šioms atkuriamosioms ląstelėms tiek gyviems gyvūnams, tiek ląstelių kultūroms. Šie rezultatai patvirtina timozino β4 vaidmenį mažinant uždegimą ir skatinant smegenų regeneraciją. Timozino β4 peptidai apsaugo besivystančius neuronus nuo ląstelių žūties ankstyvuosiuose smegenų vystymosi modeliuose. Choi et al (2007) laboratorijoje ištyrė timozino β4 gautus peptidus kultivuojamuose glijos ląstelių neuronuose ( ) ir gyvūnų embrionuose [17]. Šie peptidai blokavo ląstelių žūtį tiek laboratorinėse ląstelėse, tiek besivystančiuose viščiukų ir žiurkių embrionuose esančiuose motoriniuose neuronuose. Užblokavus timozino β4 veikimą, žuvo daugiau neuronų, o tai rodo, kad organizmo gaminamas timozinas β4 padeda apsaugoti smegenų ląsteles. Ši apsauga buvo pagrįsta ne įprasta jo funkcija valdyti ląstelių struktūrą, t. y. jis gali siųsti atskirus išgyvenimo signalus ląstelėms.

Naujagimių žiurkių, kenčiančių nuo hipoksijos, timozinas β4 slopina pernelyg didelį smegenų imuninių ląstelių suaktyvėjimą. Zhou ir kiti (2015) tyrė jaunas žiurkes, veikiamas mažos deguonies koncentracijos (hipoksijos), kuri gali sukelti smegenų pažeidimus [18]. Timozinas β4 sumažino kenksmingų imuninių cheminių medžiagų (tokių kaip TNF-α ir IL-1β) kiekį smegenyse ir kultivuojamose imuninėse ląstelėse. Jis taip pat padidino mikroRNA-146a, mažos molekulės, padedančios kontroliuoti uždegimą, kiekį. Tai rodo, kad jis gali sušvelninti naujagimių smegenų uždegimą suaktyvindamas mikroRNA tarpininkaujamus priešuždegiminius signalus. Timozinas β4 palengvina amiloido plokštelių šalinimą, mažina smegenų uždegimą ir gerina atmintį Alzheimerio ligos modeliuose. Atlikdami tyrimą su Alzheimerio ligos (APP/PS1) pelių modeliu, Wang ir kiti (2021) padidino timozino β4 kiekį smegenyse ir ištyrė jo poveikį atminčiai, nuotaikai ir smegenų uždegimui [19]. Jis sumažino žalingą amiloido-β (Aβ) kaupimąsi, padidino insuliną skaidančio fermento (IDE), padedančio pašalinti Aβ, kiekį ir pakeitė smegenų imunines ląsteles (mikroglijas ir astrocitus) į labiau gydančią ir mažiau žalingą būseną. Pelės pasižymėjo geresne atmintimi, mokymosi gebėjimais ir mažesniu į depresiją panašiu elgesiu. Taip pat pagerėjo smegenų ląstelių jungčių (sinapsių) būklė. Mechaniškai timozinas β4 blokavo abi pagrindines uždegimo kelio (NF-κB) atšakas, sumažindamas signalizavimą per TLR4 ir MyD88. Pridėjus papildomų inhibitorių, jie nesustiprino jo veikimo, o tai rodo, kad tai buvo pagrindinis naudojamas kelias.

Po insulto timozinas β4 apsaugo smegenis mažindamas streso sukeltą neuronų žūtį. Zhang ir kt. (2019 m.) ištyrė timozino β4 poveikį žiurkėms po laikino smegenų kraujotakos blokavimo (insulto modelis), po kurio sekė reperfuzija [20]. Timozinas β4 buvo skiriamas prieš atkuriant kraujotaką. Jis padėjo žiurkėms geriau atsigauti, sumažino mirštančių smegenų ląstelių skaičių (mažiau TUNEL teigiamų ląstelių) ir pagerino su stresu susijusių baltymų kiekį smegenyse. Jis padidino GRP78 (apsauginio baltymo) kiekį, o CHOP ir kaspazės-12 (baltymai, susiję su ląstelių mirtimi) kiekį sumažino. Šie rezultatai rodo, kad timozinas β4 padeda smegenų ląstelėms išgyventi valdant ląstelinį stresą. Timozinas β4 padeda atsigauti po insulto daugiausia skatindamas audinių atsistatymą, o ne mažindamas pradinės žalos mastą. Kitame insulto modelyje Morris ir kiti (2010) žiurkėms skyrė timozino β4, pradėdami vartoti kitą dieną po insulto ir kartodami kas tris dienas [21]. Nors smegenų pažeidimo mastas nesumažėjo, laikui bėgant (pradedant 14 dieną ir tęsiant iki 56 dienos) žiurkės geriau atliko neurologinius testus. Netoli pažeistos vietos padaugėjo mielinizuotų nervinių skaidulų, naujų kraujagyslių ir specialių smegenų atkūrimo ląstelių (OPC ir oligodendrocitų), o tai rodo, kad šis preparatas padeda ne tik apsaugoti, bet ir atkurti.

Po insulto endogeninė timozino β4 gamyba padidėja tiek pažeistose, tiek aplinkinėse smegenų srityse. Vartiainen ir kt. (1996) parodė, kad po insulto timozino β4 mRNA (genų aktyvumo požymis) padidėjo tiek pažeistoje smegenų srityje, tiek aplinkinėse srityse [22]. Ji buvo ypač didelė insulto centre ir vidutiniškai didelė aplinkinėse zonose bei svarbiose smegenų srityse, pavyzdžiui, hipokampe. Imuninės ląstelės (makrofagai) daugiausia lėmė padidėjimą pažeistoje zonoje, o smegenų ląstelės prisidėjo ir kitose srityse. Šis modelis rodo, kad timozinas β4 natūraliai dalyvauja smegenų reakcijoje į pažeidimą, įskaitant uždegimo kontrolę ir nervinių skaidulų atstatymą. Timozinas β4 skatina remielinizaciją sergant išsėtine skleroze, aktyvindamas regeneracinius augimo kelius. Zhang et al (2016) naudojo du centrinės nervų sistemos (CNS) demielinizacijos modelius: vieną išsėtinės sklerozės (EAE), o kitą - naudojant toksiną (kuprizoną), kuris pašalina nervų izoliaciją [23]. Pelės, kurioms kasdien buvo duodama timozino β4, pasižymėjo geresniais neurologiniais rezultatais, jose buvo daugiau naujai susiformavusių ir subrendusių smegenų atraminių ląstelių (oligodendrocitų) ir mažiau nervų pažeidimų. Laboratoriniuose tyrimuose jis sustiprino EGFR signalizaciją - pagrindinį augimo kelią. Užblokavus EGFR, jis negalėjo padėti ląstelėms augti, o tai įrodo, kad šis signalinis kelias yra būtinas jo funkcijai skatinant remielinizaciją.

Timozinas β4 stiprina smegenų regeneraciją po insulto, skatindamas neurogenezę ir sinapsinį plastiškumą. Morrisas ir kiti (2010), naudodami žiurkių insulto, sukelto arterijų blokavimo (embolinio MCAo), modelį, tyrė, kaip timozinas β4 stiprina smegenų regeneraciją [24]. Žiurkėms, gydytoms timozinu β4, geriau pagerėjo elgsenos testai ir padidėjo DCX, naujų nervinių ląstelių žymens, kiekis srityse šalia insulto ir smegenų kamieninių ląstelių zonoje (SVZ). Tyrėjai mano, kad jis veikia skatindamas šių smegenų kamieninių ląstelių judėjimą ir jų virsmą brandžiomis nervinėmis ląstelėmis. Taip pat atrodo, kad jis skatina naujų kraujagyslių augimą, o tai padeda smegenų gijimui ir funkcionavimui. Be to, jo nauda po insulto priklauso nuo amžiaus - jo poveikis jaunoms ir vyresnėms žiurkėms skiriasi. Morris ir kiti (2018) nagrinėjo, kaip amžius veikia atsaką į timoziną β4 po insulto [25]. Jaunoms žiurkėms mažos ir vidutinės dozės (2 arba 12 mg/kg) lėmė 24-36% pagerėjusią koordinaciją ir judesius, nors smegenų pažeidimo mastas išliko toks pat. Smegenų audinyje pastebėta daugiau naujų atkuriamųjų ląstelių (OPC), geresnė nervinių skaidulų izoliacija (daugiau MBP) ir sumažėjęs uždegimas dėl mikroRNA, tokių kaip miR-146a ir miR-200a, kurios padeda aktyvuoti gijimo signalus, tokius kaip AKT, ir sumažinti ląstelių mirtį (p53 pasroviui). Vyresnėms žiurkėms timozinas β4 nepadidino judrumo, tačiau perpus sumažino insulto pažeidimus ir šiek tiek pagerino kraujo-smegenų barjerą (BBB), o tai rodo apsauginį poveikį smegenų audiniams, o ne judėjimo gebėjimams.

Timozinas β4 gerina motorinę funkciją ir mažina aksonų pažeidimą po nugaros smegenų pažeidimo. Taikydami nugaros smegenų sužalojimo (NSS) modelį, Čengas ir kiti (2014) žiurkėms netrukus po sužalojimo ir po kelių dienų vėl skyrė timozino β4 [26]. Žiurkės, gydytos timozinu β4, geriau judėjo, turėjo daugiau sveikų nervų insulino ląstelių (57,8% daugiau MBP) ir joms buvo būdingas mažesnis uždegimas, mažiau aktyvuotų imuninių ląstelių (ED1⁺ ) ir mažesnis kenksmingų uždegiminių signalų kiekis. Buvo padidėjęs IL-10, gijimą skatinančios molekulės, kiekis. Taip pat sumažėjo nugaros smegenų audinių defektų dydis, o tai rodo, kad timozinas β4 padėjo apriboti antrinę žalą, nes pagerėjo ląstelių išgyvenamumas, sumažėjo randai ir buvo kontroliuojamas uždegimas. Be to, jis apsaugo į neuronus panašias ląsteles nuo deguonies ir gliukozės trūkumo sukeltos žalos. Laboratorijoje auginamose PC12 ląstelėse (panašiose į smegenų ląsteles) Ji ir kiti (2018) imitavo pažeidimą, pašalindami deguonį ir gliukozę ir vėl jas veikdami (OGD/R) [27]. Išankstinis ląstelių veikimas timozinu β4 padėjo joms geriau išgyventi, sumažino oksidacinės pažaidos žymenis (LDH, MDA) ir sustiprino antioksidacinių fermentų (GSH-Px, SOD) veikimą. Jis taip pat užkirto kelią pernelyg didelei ląstelių mirčiai, nes palaikė aukštą Bcl-2 lygį ir sumažino žalingus pažeidimus. Jis sustabdė žalingą perteklinį perdirbimą ląstelėje (autofagiją), subalansuodamas tokius baltymus kaip Atg5, LC3 ir p62. Apibendrinant galima teigti, kad timozinas β4 padėjo ląstelėms atsispirti stresui skatindamas antioksidacinę apsaugą ir blokuodamas autofagijos procesus.

Išvados

Visi iki šiol atlikti tyrimai rodo, kad timozinas β4 yra vaistas, pasižymintis daugybe naudingų poveikių, padedančių smegenų gijimo procesui. Jis padeda atstatyti smulkiąsias kraujagysles ir stiprina natūralų apsauginį smegenų barjerą. Jis taip pat skatina naujų smegenų ląstelių ir pagalbinių ląstelių augimą ir padeda atkurti apsauginę dangą aplink nervus. Jis mažina žalingą smegenų hiperaktyvumą, mažina oksidacinį stresą ir švelnina uždegimą. Be to, jis suaktyvina specifinius genus ir mažas molekules, vadinamas mikroRNA, kurios skatina ilgalaikę regeneraciją.

Šis bendras poveikis paaiškina, kodėl timozinas β4 gali pagerinti smegenų funkciją net tada, kai skiriamas praėjus kelioms dienoms po traumos. Atrodo, kad jo nauda ypač svarbi vėlesniuose atsigavimo etapuose, kai audinių atstatymas yra svarbesnis nei tiesiog apsauga nuo tiesioginės žalos. Tačiau ne visi tyrimai parodė tokį patį pagerėjimą, ypač vyresnių gyvūnų atveju. Be to, didesnės timozino β4 dozės ne visada yra geresnės; kai kurie rezultatai rodo, kad geriausiai veikia vidutinė dozė. Sveikose smegenyse jis gali net pernelyg suaktyvinti kai kurias pagalbines ląsteles, todėl reikia saugotis.

Kad timozinas β4 būtų saugiai ir veiksmingai naudojamas žmonėms, mokslininkai turi nustatyti geriausią dozę ir vartojimo laiką. Jie taip pat turi patobulinti jo vartojimo būdą, pavyzdžiui, naudoti tikslines arba lėto atpalaidavimo formas. Mokslininkai galėtų naudoti kraujo žymenis, pavyzdžiui, mikro RNR, arba smegenų vaizdus, kad atrinktų pacientus, kuriems jis gali būti naudingiausias. Be to, jis gali būti veiksmingesnis kartu su kitais gydymo būdais, pavyzdžiui, fizine reabilitacija, priešuždegiminiais vaistais ar kamieninių ląstelių terapija. Jei šie veiksniai bus tinkamai ištirti būsimuose klinikiniuose tyrimuose, tai gali tapti vertingu gydymo būdu, kuris padeda smegenims gyti po įvairių rūšių sužalojimų, suaktyvindamas paties organizmo atkuriamąsias sistemas.

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis parašytas švietimo tikslais ir skirtas informuoti apie aptariamą medžiagą. Svarbu pažymėti, kad straipsnyje kalbama apie medžiagą apskritai - tai nėra konkretaus gaminio (cheminio reagento) aprašymas. Nesiūlome naudoti cheminių reagentų žmonėms - tai draudžia įstatymai. Kad produktas būtų naudojamas gydymui, jis turi būti registruotas kaip vaistas. Tekste pateikta informacija pagrįsta turimais moksliniais tyrimais ir nėra skirta kaip medicininis patarimas ar savigydos skatinimas. Skaitytojas dėl visų sprendimų, susijusių su sveikata ir gydymu, turėtų konsultuotis su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu.

Nuorodos

1. Xiong, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. ir Chopp, M. (2011). Galvos smegenų trauminių sužalojimų gydymas timozinu β4 žiurkėms. Journal of Neurosurgery, 114(1), 102-115. https://doi.org/10.3171/2010.4.JNS10118https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20486893/ 
2. Xiong, Y., Zhang, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. ir Chopp, M. (2012). Gydymo timozinu β4, pradėto praėjus 6 valandoms po trauminio smegenų sužalojimo žiurkėms, neuroprotekcinis ir neurorestoracinis poveikis. Journal of Neurosurgery, 116(5), 1081-1092. https://doi.org/10.3171/2012.1.JNS111729 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22324420/
3. Popoli, P., Pepponi, R., Martire, A., Armida, M., Pèzzola, A., Galluzzo, M., Domenici, M. R., Potenza, R. L., Tebano, M. T., Mollinari, C., Merlo, D., & Garaci, E. (2007). Neuroprotekcinis timozino beta4 poveikis eksperimentiniuose eksitotoksiškumo modeliuose. Niujorko mokslų akademijos metraštis, 1112, 219-224. https://doi.org/10.1196/annals.1415.033https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17947590/ 
4. Yang, H., Cui, G. B., Jiao, X. Y., Wang, J., Ju, G., & You, S. W. (2010). Timozinas beta4 silpnina etanolio sukeltą neurotoksiškumą kultivuojamuose smegenų žievės astrocituose slopindamas apoptozę. Ląstelinė ir molekulinė neurobiologija, 30(1), 149-160. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9439-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19688260/
5. Othman, O., Marshall, H., Masterson, M., Winlow, P., Gibson, G., Ding, Y. ir Pardon, M.-C. (2023). Timozinas beta 4 apsaugo nuo lipopolisacharido sukeltos sisteminės trombocitų naštos vidutinio amžiaus APP/PS1 pelėms. Tarptautinė imunofarmakologija, 117, 109951. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109951 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36878045/
6. Kim, S., Choi, J. ir Kwon, J. (2023). Timozinas beta 4 apsaugo hipokampo neuronines ląsteles nuo PrP (106-126) per neurotrofinio veiksnio signalizaciją. Molekulės, 28(9), 3920. https://doi.org/10.3390/molecules28093920https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37175330/ 
7. Song, K., Han, H.-J., Kim, S. ir Kwon, J. (2020). Timozinas beta 4 silpnina PrP(106-126) sukeltą žmogaus smegenų endotelio ląstelių disfunkciją. Europos farmakologijos žurnalas, 869, 172891. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172891https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31877278/
8. Osei, J., Kelly, W., Toffolo, K., Donahue, K., Levy, B., Bard, J., Wang, J., Levy, E., Nowak, N. ir Poulsen, D. (2018). Timozinas beta 4 sukelia reikšmingus plazmos miRNA profilio pokyčius po sunkaus smegenų sužalojimo žiurkių šoninio skysčio sužalojimo modelyje. Ekspertų nuomonė dėl biologinės terapijos, 18(sup1), 159-164. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1484102https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29873258/ 
9. Chopp, M. ir Zhang, Z. G. (2015). Timozinas β4 kaip regeneracinė / atstatomoji neurologinių sužalojimų ir neurodegeneracinių ligų terapija. Ekspertų nuomonė dėl biologinės terapijos, 15(Suppl 1), S9-S12. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1005596 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25613458/
10. Pardon, M. C. (2018). Priešuždegiminis timozino β4 potencialas centrinėje nervų sistemoje: reikšmė progresuojančioms neurodegeneracinėms ligoms. Ekspertų nuomonė dėl biologinės terapijos, 18(Suppl 1), 165-169. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1486817 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063850/
11. Morris, D. C., Zhang, Z. G., Zhang, J., Xiong, Y., Zhang, L. ir Chopp, M. (2012). Neurologinių sužalojimų gydymas timozinu β4. Niujorko mokslų akademijos metraštis, 1269(1), 110-116. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06651.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045978/
12. Morris, D. C., Cheung, W. L., Loi, R., Zhang, T., Lu, M., Zhang, Z. G. ir Chopp, M. (2017). Timozinas β4 gydant ūminį insultą pagyvenusioms žiurkėms. Neuromokslų laiškai, 659, 7-13. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.08.064 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28864242/
13. Morris, D. C., Cui, Y., Cheung, W. L., Lu, M., Zhang, L., Zhang, Z. G. ir Chopp, M. (2014). Dozės ir atsako tyrimas dėl timozino β4 vartojimo gydant ūminį insultą. Neurologijos mokslų žurnalas, 345(1-2), 61-67. https://doi.org/10.1016/j.jns.2014.07.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25060418/
14. Xiong, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. ir Chopp, M. (2012). Neuroprotekcinis ir neurorestoracinis gydymo timozinu β4 poveikis po eksperimentinio smegenų sužalojimo. Niujorko mokslų akademijos metraštis, 1270, 51-58. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06683.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050817/
15. Kim, D. H., Moon, E. Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y. K., Kim, H. C., Lee, S. ir Ryu, J. H. (2015). Timozino β4 peptido fragmentas stiprina neurogenezę hipokampe ir palengvina erdvinę atmintį. Neurologija, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
16. Zhang, J., Zhang, Z. G., Morris, D., Li, Y., Roberts, C., Elias, S. B. ir Chopp, M. (2009). Neurologinių funkcijų atsistatymas po gydymo timozinu beta4 pelėms, sergančioms eksperimentiniu autoencefalomielitu. Neurologija, 164(4), 1887-1893. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2009.09.054 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19782721/
17. Choi, S. Y., Noh, M. R., Kim, D. K., Sun, W. ir Kim, H. (2007). Neuroprotekcinė timozino beta ir jo tolesnių peptidų funkcija programuotai viščiukų ir žiurkių neuronų ląstelių mirčiai. Biocheminių ir biofizikinių tyrimų pranešimai, 362(3), 587-593. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2007.08.031   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17716628/ 
18. Zhou, T., Huang, Y., Song, J. ir Ma, Q. (2015). Thymosin β4 slopina mikroglia aktyvaciją per mikroRNA 146a naujagimėms žiurkėms po hipoksinio sužalojimo. Neuroreport, 26(17), 1032-1038. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000000463 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26457369/
19. Wang, M., Feng, L.-R., Li, Z.-L., Ma, K.-G., Chang, K.-W., Chen, X.-L., ... & Qian, Y.-H. (2021). Thymosin β4 keičia glijos ląstelių fenotipinį poliariškumą ir kognityvinius sutrikimus neigiamai reguliuodamas NF-κB signalizavimo ašį APP/PS1 pelėms. Journal of Neuroinflammation, 18(1), 146. https://doi.org/10.1186/s12974-021-02166-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34183019/
20. Zhang, Z., Liu, S. ir Huang, S. (2019). Timozino β4 poveikis neuronų apoptozei žiurkių smegenų išemijos-reperfuzijos sukelto smegenų pažeidimo modelyje. Molekulinės medicinos ataskaitos, 20(5), 4186-4192. https://doi.org/10.3892/mmr.2019.10683 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31545437/
21. Morris, D. C., Chopp, M., Zhang, L., Lu, M. ir Zhang, Z. G. (2010). Timozinas beta4 pagerina funkcinius neurologinius rezultatus žiurkių embolinio insulto modelyje. Neurologija, 169(2), 674-682. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.05.017https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20627173/ 
22. Vartiainen, N., Pyykönen, I., Hökfelt, T. ir Koistinaho, J. (1996). Timozino beta(4) mRNA indukcija po židininės smegenų išemijos. Neuroreport, 7(10), 1613-1616. https://doi.org/10.1097/00001756-199607080-00017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8904767/
23. Zhang, J., Zhang, Z. G., Li, Y., Lu, M., Zhang, Y., Elias, S. B., & Chopp, M. (2016). Thymosin beta4 skatina oligodendrogenezę demielinizuojančioje centrinėje nervų sistemoje. Ligos neurobiologija, 88, 85-95. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2016.01.010https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26805386/ 
24. Morris, D. C., Chopp, M., Zhang, L., & Zhang, Z. G. (2010). Thymosin beta4: kandidatas gydyti insultą? Niujorko mokslų akademijos metraštis, 1194, 112–117. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05469.x https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3146053/
25. Morris, D. C., Zhang, Z. G. ir Chopp, M. (2018). Timozinas β4 ūminio insulto gydymui: neurorestauracinis ar neuroprotekcinis poveikis? Ekspertų nuomonė apie biologinę terapiją, 18(sup1), 149–158. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1484100 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6481613/
26. Cheng, P., Kuang, F., Zhang, H., Ju, G. ir Wang, J. (2014). Teigiamas timozino β4 poveikis žiurkių nugaros smegenų pažeidimui. Neurofarmakologija, 85, 408-416. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2014.06.004 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24937047/
27. Ji, H., Xu, L., Wang, Z., Fan, X. ir Wu, L. (2018). Timozino β4 poveikis hipoksijos ir reoksigenacijos sukeltiems pažeidimams. Tarptautinis molekulinės medicinos žurnalas, 41(3), 1749-1755. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3369 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29328391/