الثيموسين بيتا 4 وتجديد الدماغ: ما الذي تخبرنا به الدراسات التي أجريت على الحيوانات عن دوره في التجديد والإصلاح والحماية

المقال الرئيسي عن TB-500

وصف التأثيرات المحتملة لهرمون ثيموسين بيتا 4 (Tβ4) بناءً على الأدبيات. (هذا ليس وصفًا للمنتج، يوجد تنويه في أسفل الصفحة)

ثيموسين بيتا 4 (المعروف أيضًا باسم Tβ4 أو تيمبيتاسين) هو مركب علاجي قوي يساعد الدماغ والجهاز العصبي على التعافي من التلف. وتتجاوز آثاره حماية خلايا الدماغ بعد الإصابة مباشرة. وتُظهر الدراسات التي أُجريت على الحيوانات أنه يمكن أن يساعد في علاج العديد من أنواع المشاكل المتعلقة بالدماغ، مثل إصابات الدماغ الرضحية والسكتة الدماغية والأضرار الناجمة عن الكحول والبروتينات السامة والأمراض مثل التصلب المتعدد ومرض الزهايمر.

وهو يعمل من خلال دعم "الوحدة العصبية الوعائية" بأكملها، والتي تشمل خلايا الدماغ (الخلايا العصبية) والخلايا الداعمة (الخلايا الدبقية) وخلايا الأوعية الدموية والحاجز الواقي حول الدماغ الذي يسمى الحاجز الدموي الدماغي (BBB). حتى لو بدأ العلاج في وقت متأخر، على سبيل المثال بعد يوم أو بضعة أيام من الإصابة، فإنه لا يزال يساعد على تحسين الحركة والذاكرة لدى الحيوانات، حتى لو لم ينخفض مدى تلف الدماغ بشكل كبير. وهذا يدل على أنه يساعد بشكل أساسي عن طريق الترميم والإصلاح، وليس فقط الحماية.

يعمل الثيموسين β4 بهذه الطريقة من خلال المساعدة في نمو أوعية دموية وخلايا دماغية جديدة، وإصلاح العزل الواقي حول الأعصاب وتقوية الحاجز الدماغي. وعلى مستوى أعمق، فهو يقلل من المواد الكيميائية الضارة في الدماغ، ويخفف من الالتهاب والإجهاد التأكسدي ويحافظ على الخلايا حية من خلال تعزيز البروتينات الواقية مثل Bcl-2 والإنزيمات المضادة للأكسدة. كما أنه يؤثر أيضاً على الرنا الميكروي وإشارات النمو التي توجه خلايا الدماغ لإصلاح نفسها. وتعتمد تأثيرات الثيموسين β4 على الحالة التي يتم علاجها والجرعة المعطاة وتوقيت استخدامه. على سبيل المثال، في حالة السكتة الدماغية، قد لا تعمل الجرعة العالية جدًا بشكل جيد، وفي بعض دراسات إصابات الدماغ، أعطت الجرعات المبكرة أو الأقوى نتائج أفضل. بالإضافة إلى ذلك، في الأدمغة السليمة، يمكن أن يتسبب في نمو مفرط لبعض الخلايا الداعمة للدماغ، لذا فإن الاستخدام والاختبار الدقيق مهمان.

يعزز الثيموسين β4 شفاء الدماغ بعد إصابة الدماغ الرضحية (TBI)، حتى عند إعطائه كعلاج متأخر. في دراسة أجراها شيونغ وآخرون على الفئران (2011)، قام الباحثون بالتحقيق فيما إذا كان الثيموسين بيتا 4 يمكن أن يساعد في التعافي من إصابة الدماغ الخاضعة للرقابة [1]. عولجت الفئران بالثيموسين بيتا 4 (6 مجم/كجم) بعد يوم واحد من الإصابة ثم كل ثلاثة أيام لمدة أربعة جرعات متتالية. على الرغم من أن مدى تلف الدماغ لم ينخفض، إلا أن فقدان الخلايا العصبية في الحصين انخفض، وزاد نمو الأوعية الدموية الجديدة وخلايا الدماغ، وتم تعزيز نمو الخلايا الداعمة (الخلايا قليلة التغصن). كما كان أداء الفئران المعالجة بالثيموسين بيتا 4 أفضل في الاختبارات الحركية ومهام الذاكرة. وهذا يشير إلى أنه حتى مع تأخر العلاج، فإنه يحفز عمليات إصلاح الدماغ الطبيعية، بما في ذلك نمو الخلايا العصبية والأوعية الدموية.

وتوفر الجرعات المبكرة والعالية من الثيموسين β4 حماية أقوى وتعزز التعافي بشكل أكبر بعد إصابة الدماغ. وفي تجربة أخرى، قام شيونغ وآخرون (2012) بإعطاء الثيموسين بيتا 4 للفئران بعد 6 و24 و48 ساعة فقط من إصابة الدماغ [2]. تم اختبار جرعتين: 6 ملغم/كغم و30 ملغم/كغم. وقد أدى ذلك إلى تحسين التناسق الحركي والذاكرة، وتقليل مدى تلف الدماغ وحماية خلايا الدماغ في الحُصين. كما زاد من تكوين خلايا دماغية جديدة، خاصة عند الجرعة الأعلى. تُظهر هذه النتائج أن الثيموسين بيتا 4 يمكن أن يعمل كعامل وقائي وعلاجي على حد سواء عند إعطائه بعد الإصابة مباشرة.

يقلل الثيموسين بيتا 4 من الضرر الناجم عن التحفيز العصبي المفرط في كل من النماذج المختبرية والحيوانية. درس بوبولي وآخرون (2007) تأثير الثيموسين بيتا 4 على تلف الدماغ الناجم عن التحفيز العصبي المفرط (حالة تسمى السمية المثيرة) [3]. في الخلايا العصبية التي نمت في المختبر وأجزاء من أنسجة دماغ الفئران، قام الثيموسين بيتا 4 بالحماية من التلف الناجم عن الغلوتامات، وهي مادة كيميائية يمكن أن تكون سامة بكميات كبيرة. وفي الفئران الحية التي تعرضت لحمض الكينيك (الذي يحاكي التحفيز المفرط للدماغ)، قلل أيضًا من فقدان الخلايا العصبية. تشير هذه النتائج إلى أن الثيموسين β4 يساعد من خلال التحكم في مستويات الكالسيوم وتقليل الإجهاد التأكسدي والالتهابي. يحمي الثيموسين بيتا 4 خلايا الدماغ من التلف الناجم عن الكحول. في دراسة أجراها يانغ وآخرون (2010)، تم اختبار الثيموسين بيتا 4 على خلايا دعم الدماغ (الخلايا النجمية) التي تعرضت للكحول لعدة أيام [4]. عندما عولجت الخلايا مسبقًا بالثيموسين β4، بقيت الخلايا حية لفترة أطول، وأظهرت علامات أقل لموت الخلايا وأنتجت المزيد من البروتينات الواقية مثل Bcl-2، كما قلل من علامات الإجهاد التأكسدي وحافظ على بنية الخلية. وهذا يشير إلى أن الثيموسين بيتا 4 يساعد الخلايا النجمية على مواجهة الأضرار والالتهابات المرتبطة بالكحول.

في نموذج الفئران لمرض الزهايمر، يقلل الثيموسين بيتا 4 من الالتهاب وتراكم الأميلويد، على الرغم من أنه قد ينشط الخلايا المناعية في الأدمغة السليمة. قام عثمان وآخرون (2023) باختبار الثيموسين β4 على الفئران الأكبر سنًا المعرضة وراثيًا للإصابة بمرض الزهايمر (فئران APP/PS1) [5]. وعند حقنها بسم بكتيري (LPS) لمحاكاة العدوى، أظهرت هذه الفئران زيادة في لويحات الأميلويد وأعراض المرض. وقد منع الثيموسين بيتا 4 (5 ملغم/كغم) الزيادة في اللويحات وقلل من الأعراض السلوكية مثل فقدان الوزن واللامبالاة. ومع ذلك، في الفئران السليمة، فقد أدى إلى نمو مفرط لبعض الخلايا المناعية في الدماغ (الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الصغيرة)، مما يشير إلى أنه على الرغم من أنه قد يحمي الدماغ من مرض الزهايمر، إلا أنه قد يحفز أيضًا الاستجابات المناعية بشكل مفرط في الدماغ الطبيعي.

يمنع الثيموسين β4 موت الخلايا العصبية الناجم عن ببتيدات البريون السامة عن طريق زيادة التعبير عن عوامل النمو وتقليل الإجهاد التأكسدي. في دراسة أجراها كيم وآخرون (2023)، تمت حماية الخلايا العصبية المعرضة لببتيد البريون السام (PrP 106-126) عن طريق العلاج بالثيموسين β4 [6]. وقد أدى ذلك إلى زيادة بقاء هذه الخلايا على قيد الحياة وتقليل الإجهاد التأكسدي وتقليل علامات موت الخلايا. كما أنه زاد من إنتاج عوامل نمو الدماغ، مثل NGF و BDNF، وساعد في الحفاظ على مستقبلاتها. وهذا يشير إلى أنه يحمي الخلايا العصبية من خلال استعادة إشارات النمو التي تعطلت بسبب البروتينات السامة. يحافظ الثيموسين β4 على سلامة الحاجز الدموي الدماغي ضد التلف الذي تسببه ببتيدات البريون ( ). في نموذج مختبري باستخدام خلايا الأوعية الدموية الدماغية البشرية (hCMEC/D3)، أظهر سونغ وآخرون (2020) أن الثيموسين β4 ساعد في الحفاظ على الحاجز المحكم بين خلايا الدماغ، والذي غالبًا ما يتضرر بسبب ببتيدات البريون الضارة مثل PrP [7]. كما أنه زاد من مستويات البروتينات الواقية مثل كلاودين-5 وأوكلودين، وحافظ على استقرار البنية الداخلية للخلية (الأكتين) وحسّن المقاومة الكهربائية في طبقة الخلية. كما أنه قلل من التسرب بين الخلايا وحافظ على الشكل الطبيعي للحاجز واتصالاته. وتوضح هذه الإجراءات كيف يساعد الثيموسين β4 في الحفاظ على جدار وقائي قوي للدماغ أثناء الإجهاد أو الإصابة. وبالإضافة إلى ذلك، فإنه يغير ملامح الحمض النووي الريبي الميكروي المنتشر بعد إصابة الدماغ، مما يشير إلى وجود مشاركة جهازية في إصلاح الأنسجة. بعد إصابة الدماغ الشديدة في الفئران، وجد أوسي وآخرون (2018) أن الثيموسين بيتا 4 أثر على جزيئات الحمض النووي الريبي الصغيرة (microRNAs) المنتشرة في الدم [8]. فقد عزز أنواعًا وقائية مثل miR-200a-3p و miR-200b-3p، وعكس الانخفاض الناجم عن الإصابة في miR-194-5p. كما أنه غيّر مستويات تسعة أنواع أخرى من الحمض النووي الريبي الميكروي المشاركة في الالتهاب وموت الخلايا وإصلاح الأنسجة. تشير هذه التغييرات إلى أن الثيموسين β4 لا يعمل محليًا في الدماغ فحسب، بل يحفز أيضًا إشارات شفاء أوسع في جميع أنحاء الجسم.

يسلط الباحثون الضوء على الإمكانات التجددية العصبية الواسعة للثيموسين β4 في جميع أنحاء الجهاز العصبي. فقد أبرز تشوب وزانغ (2015) أن الثيموسين بيتا 4 يدعم العديد من العمليات الضرورية لتجديد الدماغ والأعصاب [9]. فهو يساعد في تطوير أوعية دموية وخلايا عصبية جديدة، ويصلح المحاور العصبية (الألياف العصبية) ويعزز تكوين الخلايا قليلة التغصن، وهي خلايا تساعد على عزل الأعصاب. ومن المثير للاهتمام أن هذه التأثيرات لوحظت حتى عند بدء العلاج بعد يوم أو أكثر من الإصابة. يقترح المؤلفون أن هذا قد يعمل من خلال التأثير على الرنا الميكروي واستخدام الإكسوسومات (جزيئات صغيرة حاملة للإشارات) لنشر إشارات الإصلاح بين الخلايا. قد يقلل الثيموسين β4 من الالتهاب العصبي عن طريق تعديل نشاط الخلايا الدبقية الصغيرة. وفي استعراض، أوضح باردون (2018) أن الثيموسين بيتا 4 موجود بكميات كبيرة في كل من الخلايا العصبية والخلايا الدبقية الصغيرة، وهي خلايا مشابهة للخلايا المناعية في الدماغ [10]. أثناء التهاب الدماغ، تزيد الخلايا الدبقية الصغيرة من مستويات الثيموسين بيتا 4، وتظهر الدراسات أنه يمكن أن يقلل من الإشارات الالتهابية الضارة التي تنتجها هذه الخلايا. لهذا السبب، قد يكون مفيدًا في اضطرابات الدماغ طويلة الأمد، مثل مرض الزهايمر، حيث يلعب الالتهاب المستمر دورًا ضارًا. وتدعو المراجعة إلى إجراء المزيد من الأبحاث لفهم كيف ومتى يمكن استخدام الثيموسين بيتا 4 بشكل كامل.

يعمل الثيموسين بيتا 4 على تعزيز تجديد الدماغ عن طريق إصلاح الأنسجة التالفة بشكل فعال، بدلاً من مجرد منع حدوث المزيد من الضرر. استعرض موريس وآخرون (2012) العديد من الدراسات التي أجريت على الحيوانات حول السكتة الدماغية والتصلب المتعدد وإصابات الدماغ [11]. وقد وجدوا أن الثيموسين β4 ساعد الحيوانات على التجدد من خلال إنماء خلايا دماغية جديدة وخلايا داعمة وإصلاح البنى العصبية، بدلاً من مجرد حماية الأنسجة الموجودة أثناء الإصابة. وهذا يشير إلى أنه قد يكون أكثر فائدة في العلاجات التي تستهدف التجديد والتعافي على المدى الطويل. في الفئران الأكبر سناً، يقلل الثيموسين بيتا 4 من تلف الدماغ الناجم عن السكتة الدماغية ( )، على الرغم من أن التحسينات السلوكية غير متسقة. في الفئران الأكبر سنًا التي تعرضت لسكتة دماغية، قام موريس وآخرون (2017) بإعطاء الثيموسين بيتا 4 بدءًا من 24 ساعة بعد السكتة الدماغية [12]. وقد قلل ذلك بشكل كبير من مدى تلف الدماغ بأكثر من النصف. ومع ذلك، لم تظهر الفئران تحسنًا في الأداء في الاختبارات الحركية أو الحسية. كما لم يكن هناك تحسن ملحوظ في إصلاح الخلايا أو الأنسجة الداعمة. ومن المثير للاهتمام أن نوعًا واحدًا من نشاط خلايا الدماغ (الخلايا الدبقية النجمية) ارتبط بنتائج اختبار أفضل بغض النظر عن العلاج، مما يشير إلى أن أدمغة المسنين قد تستجيب بشكل مختلف للعلاج بالثيموسين β4.

تعمل الجرعات المنخفضة إلى المعتدلة من الثيموسين β4 على تحسين التعافي من السكتة الدماغية، في حين أن الجرعات الأعلى قد تفقد فعاليتها. في دراسة أُجريت على الفئران التي أصيبت بسكتة دماغية، اختبر موريس وآخرون (2014) ثلاث جرعات من الثيموسين بيتا 4، بما في ذلك 2 و12 و18 ملغم/كغم [13]. بدأ العلاج بعد 24 ساعة من السكتة الدماغية واستمر كل ثلاثة أيام لمدة خمس جرعات. أظهرت المجموعات التي تلقت جرعات 2 مجم/كجم و12 مجم/كجم فقط تحسنًا في وظائف المخ من اليوم 14 إلى اليوم 56. لم تساعد الجرعة الأعلى (18 ملغم/كغم)، مما يدل على أن الجرعة الأعلى ليست دائمًا أفضل. كانت أفضل جرعة مقدرة هي 3.75 ملغم/كغم. انخفض تلف الدماغ (حجم الآفة) في المجموعات التي تلقت الجرعة المفيدة، على الرغم من عدم إعطاء أرقام دقيقة. يعزز الثيموسين β4 ترميم الدماغ بعد الإصابة عن طريق تنشيط آليات تجديد متعددة. شيونغ وآخرون. (2012) بتحليل عدة نماذج لإصابات الدماغ ووجدوا أن إعطاء الثيموسين بيتا 4 بعد الإصابة ساعد في تعافي الدماغ بطرق متعددة [14]. فقد حفز نمو أوعية دموية جديدة، وخلايا عصبية، وخلايا داعمة ووصلات عصبية. كما قلل الثيموسين بيتا 4 من الالتهاب وموت الخلايا. وساعد الخلايا الجذعية الدماغية على البقاء والنمو، مما يدل على أن تأثيره العلاجي لا يرجع فقط إلى دوره المعروف في التحكم في بنية الخلايا. يعمل جزء الثيموسين بيتا 4 Ac-SDKP على تعزيز تكوين الخلايا العصبية وتحسين وظيفة الذاكرة. وقد قام كيم وآخرون (2015) بإعطاء كمية صغيرة من ثيموسين ثيموسين بيتا 4 من Ac-SDKP مباشرةً إلى الحُصين (منطقة دماغية مهمة للذاكرة) في الفئران [15]. أدى هذا العلاج إلى زيادة عدد خلايا الدماغ الجديدة وتحسين الذاكرة في اختبارات المتاهة. وقد ارتبطت هذه التأثيرات بالتغيرات في إشارات نمو الخلايا (مثل β-catenin وVEGF). وعندما تم حظر VEGF، اختفت هذه الفوائد، مما يشير إلى أنه عنصر أساسي في عمل Ac-SDKP.

في نموذج للتصلب المتعدد، يحسن الثيموسين β4 من الوظيفة الحركية ويسهل إصلاح الخلايا العصبية. درس تشانغ وآخرون (2009) الفئران المصابة بمرض مشابه للتصلب المتعدد [16]. تم إعطاء الثيموسين بيتا 4 كل ثلاثة أيام، بدءًا من اليوم الذي تم فيه تحفيز المرض. كانت حركة الفئران التي عولجت أفضل، وكان لديها عدد أقل من الخلايا المناعية التي تهاجم الدماغ، وعدد أكبر من خلايا إصلاح الدماغ (خلايا قليلة التغصن). أظهرت الاختبارات المعملية أنه ساعد على تطور ونمو هذه الخلايا الإصلاحية، سواء في الحيوانات الحية أو في مزارع الخلايا. وتدعم هذه النتائج دور الثيموسين بيتا 4 في الحد من الالتهاب وتعزيز تجديد الدماغ. وتحمي ببتيدات الثيموسين بيتا 4 الخلايا العصبية النامية من موت الخلايا في النماذج المبكرة لنمو الدماغ. وقد اختبر تشوي وآخرون (2007) الببتيدات المشتقة من الثيموسين بيتا 4 في الخلايا العصبية المستزرعة من الخلايا الدبقية () والأجنة الحيوانية في المختبر [17]. وقد منعت هذه الببتيدات موت الخلايا في كل من الخلايا المختبرية والخلايا العصبية الحركية النامية في أجنة الكتاكيت والفئران. وعندما تم حجب الثيموسين بيتا 4، مات عدد أكبر من الخلايا العصبية، مما يدل على أن الثيموسين بيتا 4 الذي ينتجه الجسم يساعد على حماية خلايا المخ. ولم تكن هذه الحماية مبنية على وظيفته المعتادة في إدارة بنية الخلايا، مما يعني أنه يمكن أن يرسل إشارات بقاء منفصلة للخلايا.

في الفئران حديثة الولادة التي تعاني من نقص الأكسجة، يثبط الثيموسين بيتا 4 التنشيط المفرط للخلايا المناعية في الدماغ. ودرس زو وآخرون (2015) الفئران الصغيرة التي تعرضت لتركيزات منخفضة من الأكسجين (نقص الأكسجين)، والتي يمكن أن تسبب تلفًا في الدماغ [18]. قلل الثيموسين بيتا 4 من مستويات المواد الكيميائية المناعية الضارة (مثل TNF-α و IL-1β) في الدماغ والخلايا المناعية المستزرعة. كما أنه زاد من مستويات microRNA-146a، وهو جزيء صغير يساعد في السيطرة على الالتهاب. وهذا يدل على أنه يمكن أن يخفف من التهاب الدماغ لدى الأطفال حديثي الولادة عن طريق تنشيط الإشارات المضادة للالتهابات بوساطة الحمض النووي الريبي الميكروي. يسهل ثيموسين بيتا 4 إزالة لويحات الأميلويد، ويقلل من التهاب الدماغ ويحسن الذاكرة في نماذج مرض الزهايمر. في دراسة أُجريت على نموذج فأر لمرض الزهايمر (APP/PS1)، قام وانغ وآخرون (2021) بزيادة الثيموسين بيتا 4 في الدماغ وفحصوا آثاره على الذاكرة والمزاج والتهاب الدماغ [19]. فقد قلل من التراكم الضار للأميلويد-β (Aβ)، وزاد من مستويات الإنزيم المهين للأنسولين (IDE) للمساعدة في إزالة Aβ، وغيّر الخلايا المناعية في الدماغ (الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية) إلى حالة أكثر شفاءً وأقل ضررًا. أظهرت الفئران ذاكرة أفضل وقدرة على التعلم وسلوكًا أقل اكتئابًا. كما أنه حسّن من صحة اتصالات خلايا الدماغ (المشابك العصبية). من الناحية الميكانيكية، منع الثيموسين β4 كلا الفرعين الرئيسيين للمسار الالتهابي (NF-κB) عن طريق تقليل الإشارات من خلال TLR4 وMyD88. وعندما أضيفت مثبطات إضافية، لم تعزز عمله، مما يدل على أن هذا هو المسار الرئيسي المستخدم.

بعد السكتة الدماغية، يحمي الثيموسين بيتا 4 الدماغ عن طريق الحد من موت الخلايا العصبية الناجم عن الإجهاد. تشانغ وآخرون. (2019) اختبار الثيموسين بيتا 4 في الفئران بعد انسداد مؤقت لتدفق الدم إلى الدماغ (نموذج السكتة الدماغية)، يليه إعادة ضخ الدم [20]. تم إعطاء الثيموسين بيتا 4 قبل استعادة تدفق الدم. وقد ساعد ذلك الفئران على التعافي بشكل أفضل، وقلل من عدد خلايا الدماغ المحتضرة (عدد أقل من الخلايا الإيجابية لـ TUNEL) وحسّن مستويات البروتينات المرتبطة بالإجهاد في الدماغ. كما أنه زاد من مستويات بروتين GRP78 (بروتين وقائي)، بينما قلل من مستويات بروتين CHOP وبروتين كاسباز-12 (بروتينات مرتبطة بموت الخلايا). تشير هذه النتائج إلى أن الثيموسين β4 يساعد خلايا الدماغ على البقاء على قيد الحياة من خلال إدارة الإجهاد الخلوي. ويدعم الثيموسين بيتا 4 التعافي من السكتة الدماغية بشكل رئيسي عن طريق تعزيز إصلاح الأنسجة، وليس عن طريق الحد من مدى الضرر الأولي. في نموذج آخر للسكتة الدماغية، قام موريس وآخرون (2010) بإعطاء الثيموسين بيتا 4 للفئران، بدءًا من اليوم التالي للسكتة الدماغية وتكرار ذلك كل ثلاثة أيام [21]. على الرغم من أن مدى تلف الدماغ لم ينخفض، إلا أن أداء الفئران كان أفضل في الاختبارات العصبية بمرور الوقت (بدءًا من اليوم 14 واستمر حتى اليوم 56). وازداد عدد الألياف العصبية الميالينية والأوعية الدموية الجديدة والخلايا الخاصة بإصلاح الدماغ (الخلايا العصبية النخاعية قليلة التغصن والخلايا قليلة التغصن) بالقرب من المنطقة المتضررة، مما يشير إلى أنه يساعد على الإصلاح وليس فقط الحماية.

بعد السكتة الدماغية، يزداد الإنتاج الداخلي للثيموسين β4 في كل من المناطق المتضررة والمناطق المحيطة بالدماغ. أظهر فارتيينن وآخرون. (1996) أنه بعد السكتة الدماغية، ازداد الحمض النووي الريبوزي المرسال ثيموسين بيتا 4 (علامة على النشاط الجيني) في كل من منطقة الدماغ المتضررة والمناطق المحيطة بها [22]. وكان مرتفعًا بشكل خاص في مركز السكتة الدماغية ومعتدلًا في المناطق المجاورة وفي مناطق الدماغ المهمة مثل الحصين. كانت الخلايا المناعية (الخلايا الضامة) مسؤولة بشكل رئيسي عن الزيادة في المنطقة المتضررة، بينما ساهمت خلايا الدماغ أيضًا في مناطق أخرى. يُظهر هذا النمط أن الثيموسين β4 يشارك بشكل طبيعي في استجابة الدماغ للتلف، بما في ذلك السيطرة على الالتهاب وإصلاح الألياف العصبية. يعزز الثيموسين بيتا 4 إعادة التصلب المتعدد عن طريق تنشيط مسارات النمو التجديدي. استخدم تشانغ وآخرون (2016) نموذجين لإزالة الميالين في الجهاز العصبي المركزي: أحدهما للتصلب المتعدد (EAE) والآخر باستخدام مادة سامة (كوبريزون) تزيل العزل العصبي [23]. كان لدى الفئران التي أُعطيت ثيموسين بيتا 4 يوميًا نتائج عصبية أفضل، مع المزيد من الخلايا الداعمة للدماغ حديثة التكوين والناضجة (خلايا قليلة التغصن) وتلف أقل في الأعصاب. وفي الاختبارات المعملية، عزز هذا الهرمون إشارات EGFR، وهو مسار نمو رئيسي. وعندما تم حظر EGFR، لم يتمكن من مساعدة الخلايا على النمو، مما يثبت أن مسار الإشارات هذا ضروري لوظيفته في تعزيز إعادة التطعيم.

يعزز الثيموسين بيتا 4 من تجدد الدماغ بعد السكتة الدماغية عن طريق تحفيز التوليد العصبي واللدونة المشبكية. في نموذج الفئران للسكتة الدماغية الناجمة عن انسداد الشرايين (MCAo الصمامي)، قام موريس وآخرون (2010) بالتحقيق في كيفية تعزيز الثيموسين بيتا 4 لتجديد الدماغ [24]. وقد أظهرت الفئران التي عولجت بالثيموسين بيتا 4 تحسناً أفضل في الاختبارات السلوكية ومستويات أعلى من DCX، وهو علامة للخلايا العصبية الجديدة، في المناطق القريبة من السكتة الدماغية وفي منطقة الخلايا الجذعية في الدماغ (SVZ). ويعتقد الباحثون أنه يعمل من خلال تعزيز حركة هذه الخلايا الجذعية الدماغية وتحولها إلى خلايا عصبية ناضجة. ويبدو أيضاً أنه يعزز نمو أوعية دموية جديدة، مما يساعد على شفاء الدماغ ووظيفته. بالإضافة إلى ذلك، فإنه يقدم فوائد تعتمد على العمر بعد السكتة الدماغية، مع وجود تأثيرات مختلفة في الفئران الصغيرة والكبيرة في السن. بحث موريس وآخرون (2018) في كيفية تأثير العمر على الاستجابة للثيموسين بيتا 4 بعد السكتة الدماغية [25]. في الفئران الصغيرة، أدت الجرعات المنخفضة إلى المعتدلة (2 أو 12 ملغم/كغم) إلى تحسين التنسيق والحركة لدى الفئران الصغيرة في 24-36%، على الرغم من أن مدى تلف الدماغ ظل كما هو. في أنسجة الدماغ، لوحظ وجود المزيد من الخلايا الترميمية الجديدة (OPCs)، وعزل أفضل للألياف العصبية (المزيد من MBP) وانخفاض الالتهاب بسبب الرنا الميكروي مثل miR-146a و miR-200a، التي تساعد على تنشيط إشارات الشفاء مثل AKT وتقليل موت الخلايا (p53 في اتجاه مجرى الدم). في الفئران الأكبر سناً، لم يحسن الثيموسين β4 من حركة الفئران الأكبر سناً، لكنه قلل من تلف السكتة الدماغية إلى النصف وحسّن قليلاً من الحاجز الدموي الدماغي (BBB)، مما يشير إلى تأثير وقائي على أنسجة الدماغ بدلاً من القدرة الحركية.

يحسّن الثيموسين بيتا 4 من الوظيفة الحركية ويقلل من تلف المحاور العصبية بعد إصابة الحبل الشوكي. في نموذج لإصابة الحبل الشوكي (SCI)، قام تشينج وآخرون (2014) بإعطاء الثيموسين بيتا 4 للفئران بعد فترة وجيزة من الإصابة ثم مرة أخرى بعد بضعة أيام [26]. تحركت الفئران التي عولجت بالثيموسين بيتا 4 بشكل أفضل، وكان لديها خلايا عصبية سليمة أكثر (57.81 ت.م.ب.أ.ج. أكثر من الثيموسين بيتا 4) وأظهرت التهاباً أقل، مع وجود عدد أقل من الخلايا المناعية المنشطة (ED1⁺) ومستويات أقل من الإشارات الالتهابية الضارة. كانت هناك زيادة في IL-10، وهو جزيء يعزز الشفاء. كما انخفض حجم عيوب الأنسجة في الحبل الشوكي، مما يشير إلى أن الثيموسين β4 ساعد على الحد من الضرر الثانوي من خلال تحسين بقاء الخلايا وتقليل التندب والسيطرة على الالتهاب. بالإضافة إلى أنه يحمي الخلايا الشبيهة بالخلايا العصبية من التلف الناجم عن نقص الأكسجين والجلوكوز. في خلايا PC12 التي نمت في المختبر (على غرار خلايا الدماغ)، قام جي وآخرون (2018) بمحاكاة التلف عن طريق إزالة الأكسجين والجلوكوز ثم إعادة تعريضها (OGD/R) [27]. ساعد التعريض المسبق للخلايا للثيموسين بيتا 4 على البقاء على قيد الحياة بشكل أفضل، وخفض علامات التلف التأكسدي (LDH، MDA) وعزز الإنزيمات المضادة للأكسدة (GSH-Px، SOD). كما أنه منع الموت المفرط للخلايا عن طريق الحفاظ على مستويات عالية من Bcl-2 وتقليل الآفات الضارة. كما أوقف إعادة التدوير المفرط الضار في الخلية (الالتهام الذاتي) عن طريق موازنة البروتينات مثل Atg5 وLC3 وp62. باختصار، ساعد الثيموسين β4 الخلايا على مقاومة الإجهاد من خلال تعزيز الدفاع المضاد للأكسدة ومنع عمليات الالتهام الذاتي.

الاستنتاجات

تشير جميع الدراسات حتى الآن إلى أن الثيموسين بيتا 4 هو دواء له عدد من التأثيرات المفيدة التي تدعم عملية شفاء الدماغ. فهو يساعد على إعادة بناء الأوعية الدموية الصغيرة ويقوي حاجز الحماية الطبيعي للدماغ. كما أنه يحفز نمو خلايا دماغية جديدة وخلايا داعمة ويساعد على إصلاح الطبقة الواقية حول الأعصاب. يقلل من فرط نشاط الدماغ الضار، ويقلل من الإجهاد التأكسدي ويخفف من الالتهاب. بالإضافة إلى ذلك، فهو ينشط جينات محددة وجزيئات صغيرة تُسمى microRNAs، والتي تعزز التجدد على المدى الطويل.

وتفسر هذه التأثيرات مجتمعة قدرة الثيموسين بيتا 4 على تحسين وظائف الدماغ حتى عند إعطائه بعد أيام قليلة من الإصابة. ويبدو أن فوائده تبدو مهمة بشكل خاص في المراحل المتأخرة من التعافي، عندما تكون إعادة بناء الأنسجة أكثر أهمية من مجرد الحماية من التلف الفوري. ومع ذلك، لم تظهر جميع الدراسات نفس المستوى من التحسن، خاصةً في الحيوانات الأكبر سناً. وعلاوة على ذلك، فإن الجرعات الأعلى من الثيموسين β4 ليست دائماً أفضل؛ حيث أظهرت بعض النتائج أن الجرعة المعتدلة تعمل بشكل أفضل. في الأدمغة السليمة، قد يؤدي ذلك إلى الإفراط في تنشيط بعض الخلايا الداعمة، وهو أمر يجب الانتباه إليه.

لاستخدام الثيموسين بيتا 4 بأمان وفعالية في البشر، يحتاج الباحثون إلى تحديد أفضل جرعة وتوقيت للإعطاء. كما يحتاجون أيضًا إلى تحسين طريقة إعطائه، على سبيل المثال باستخدام أشكال مستهدفة أو بطيئة الإطلاق. يمكن للباحثين استخدام علامات الدم مثل الحمض النووي الريبي الدقيق أو تصوير الدماغ لاختيار المرضى الذين من المرجح أن يستفيدوا منه. كما يمكن أن يعمل بشكل أفضل مع علاجات أخرى مثل إعادة التأهيل البدني أو الأدوية المضادة للالتهابات أو علاجات الخلايا الجذعية. إذا تم استكشاف هذه العوامل بشكل صحيح في التجارب السريرية المستقبلية، فقد يصبح علاجاً قيماً يساعد الدماغ على الشفاء بعد أنواع مختلفة من الإصابات عن طريق تنشيط أنظمة الإصلاح الخاصة بالجسم.

إخلاء المسؤولية

تمت كتابة هذه المقالة لأغراض تعليمية وتهدف إلى زيادة الوعي بالمادة قيد المناقشة. من المهم ملاحظة أن المقال يتعلق بالمادة بشكل عام - وليس وصفاً لمنتج معين (كاشف كيميائي). لا نقترح استخدام الكواشف الكيميائية على البشر - فهذا محظور بموجب القانون. لاستخدام المنتج في العلاج، يجب أن يكون مسجلاً كدواء. تستند المعلومات الواردة في النص إلى الأبحاث العلمية المتاحة وليس المقصود منها أن تكون نصيحة طبية أو أن تروج للتداوي الذاتي. يجب على القارئ استشارة أخصائي صحي مؤهل لاتخاذ جميع القرارات الصحية والعلاجية.

المراجع

1. Xiong, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. and Chopp, M. (2011). علاج إصابات الدماغ الرضحية باستخدام الثيموسين β4 في الفئران. مجلة جراحة الأعصاب, 114(1), 102-115. https://doi.org/10.3171/2010.4.JNS10118https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20486893/ 
2. Xiong, Y., Zhang, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. and Chopp, M. (2012). التأثيرات الوقائية العصبية والترميمية العصبية لعلاج الثيموسين بيتا 4 الذي بدأ بعد 6 ساعات من إصابة الدماغ الرضحية في الفئران. مجلة جراحة الأعصاب, 116(5), 1081-1092. https://doi.org/10.3171/2012.1.JNS111729 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22324420/
3. Popoli, P., Pepponi, R., Martire, A., Armida, M., Pèzzola, A., Galluzzo, M., Domenici, M. R., Potenza, R. L., Tebano, M. T., Mollinari, C., Merlo, D., & Garaci, E. (2007). التأثيرات الوقائية العصبية للثيموسين بيتا 4 في النماذج التجريبية للسمية المثيرة. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم, 1112, 219-224. https://doi.org/10.1196/annals.1415.033https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17947590/ 
4. Yang, H., Cui, G. B., Jiao, X. Y., Wang, J., Ju, G., & You, S. W. (2010). ثيموسين بيتا 4 يخفف من السمية العصبية التي يسببها الإيثانول في الخلايا النجمية القشرية الدماغية المستزرعة عن طريق تثبيط موت الخلايا المبرمج. البيولوجيا العصبية الخلوية والجزيئية، 30(1)، 149-160. https://doi.org/10.1007/s10571-009-9439-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19688260/
5. عثمان، O., O., Marshall, H., Masterson, M., Winlow, P., Gibson, G., Ding, Y. and Pardon, M.-C. (2023). يمنع الثيموسين بيتا 4 الثيموسين بيتا 4 عبء الصفائح الدموية الجهازية الناجم عن عديد السكاريد الشحمي في الفئران متوسطة العمر APP/PS1. علم الأدوية المناعي الدولي, 117, 109951. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109951 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36878045/
6. Kim, S., Choi, J. and Kwon, J. (2023). ثيموسين بيتا 4 يحمي الخلايا العصبية الحصينية من بروتين (106-126) عن طريق إشارات عامل التغذية العصبية. الجزيئات, 28(9), 3920. https://doi.org/10.3390/molecules28093920https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37175330/ 
7. Song, K., Han, H.-J., Kim, S. and Kwon, J. (2020). ثيموسين بيتا 4 يخفف من الخلل الوظيفي للخلايا البطانية في الدماغ البشري الناجم عن PrP(106-126). المجلة الأوروبية لعلم الأدوية, 869, 172891. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172891https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31877278/
8. Osei, J., Kelly, W., Toffolo, K., Donahue, K., Levy, B., B., B., B., J., Wang, J., Levy, E., Nowak, N. and Poulsen, D. (2018). يستحث ثيموسين بيتا 4 تغيرات كبيرة في ملف تعريف الحمض النووي الريبي في البلازما بعد إصابة الدماغ الشديدة في نموذج الفئران لإصابة السائل الجانبي. رأي الخبراء في العلاج البيولوجي, 18 (فوق 1)، 159-164. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1484102https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29873258/ 
9. Chopp, M. and Zhang, Z. G. (2015). الثيموسين بيتا 4 كعلاج تجديدي/ترميمي للإصابات العصبية والأمراض العصبية التنكسية. رأي الخبراء في العلاج البيولوجي، 15 (ملحق 1)، S9-S12. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1005596 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25613458/
10. Pardon, M. C. (2018). الإمكانات المضادة للالتهابات للثيموسين بيتا 4 في الجهاز العصبي المركزي: الآثار المترتبة على الأمراض العصبية التنكسية التقدمية. رأي الخبراء في العلاج البيولوجي، 18(ملحق 1)، 165-169. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1486817 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30063850/
11. Morris, D. C., Zhang, Z. G., Zhang, J., Xiong, Y., Zhang, L. and Chopp, M. (2012). علاج الإصابات العصبية باستخدام الثيموسين β4. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم، 1269(1)، 110-116. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06651.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045978/
12. Morris, D. C., Cheung, W. L., Loi, R., Zhang, T., Lu, M., Zhang, Z. G. and Chopp, M. (2017). ثيموسين بيتا 4 في علاج السكتة الدماغية الحادة في الفئران المسنة. رسائل علم الأعصاب, 659, 7-13. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.08.064 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28864242/
13. Morris, D. C., Cui, Y., Cheung, W. L., Lu, M., Zhang, L., Zhang, Z. G. and Chopp, M. (2014). دراسة الاستجابة للجرعة على استخدام الثيموسين β4 في علاج السكتة الدماغية الحادة. مجلة العلوم العصبية, 345(1-2), 61-67. https://doi.org/10.1016/j.jns.2014.07.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25060418/
14. Xiong, Y., Mahmood, A., Meng, Y., Zhang, Y., Zhang, Z. G., Morris, D. C. and Chopp, M. (2012). التأثيرات العصبية والترميمية العصبية لعلاج الثيموسين بيتا 4 بعد إصابة الدماغ التجريبية. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم، 1270، 51-58. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06683.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050817/
15. كيم، د. H., Moon, E. Y. Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y. K., Kim, H. C., Lee, S. S. and Ryu, J. H. (2015). جزء الببتيد ثيموسين بيتا 4 يعزز تكوين الخلايا العصبية في الحصين ويسهل الذاكرة المكانية. علم الأعصاب, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
16. Zhang, J., Zhang, Z. G., Morris, D., Li, Y., Roberts, C., Elias, S. B. and Chopp, M. (2009). استعادة الوظيفة العصبية بعد علاج الثيموسين بيتا 4 في الفئران المصابة بالتهاب الدماغ والنخاع الذاتي التجريبي. علم الأعصاب, 164(4), 1887-1893. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2009.09.054 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19782721/
17. Choi, S. Y., Noh, M. R., Kim, D. K., Sun, W. and Kim, H. (2007). الوظيفة الواقية للأعصاب للثيموسين بيتا وببتيداته في موت الخلايا المبرمج للكتاكيت والخلايا العصبية للفئران والجرذان. أبحاث الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية الاتصالات, 362(3), 587-593. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2007.08.031   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17716628/ 
18. Zhou, T., Huang, Y., Song, J. and Ma, Q. (2015). ثيموسين بيتا 4 يثبط تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة من خلال الحمض النووي الريبي الميكروي 146أ في الفئران حديثة الولادة بعد الإصابة بنقص الأكسجين. التقرير العصبي، 26(17)، 1032-1038. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000000463 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26457369/
19. Wang, M., Feng, L.-R., Li, Z.-L., Ma, K.-G., Chang, K.-W., Chen, X.-L., ... & Qian, Y.-H. (2021). ثيموسين بيتا 4 يعكس القطبية المظهرية للخلايا الدبقية والضعف الإدراكي من خلال التنظيم السلبي لمحور إشارات NF-κB في فئران APP/PS1. مجلة الالتهاب العصبي, 18(1), 146. https://doi.org/10.1186/s12974-021-02166-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34183019/
20. Zhang, Z., Liu, S. and Huang, S. (2019). تأثيرات الثيموسين بيتا 4 على موت الخلايا المبرمج العصبي المبرمج في نموذج الفئران لإصابة الدماغ الناجمة عن نقص التروية الناجم عن نقص التروية. تقارير الطب الجزيئي، 20(5)، 4186-4192. https://doi.org/10.3892/mmr.2019.10683 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31545437/
21. Morris, D. C., Chopp, M., Zhang, L., Lu, M. and Zhang, Z. G. (2010). يحسن ثيموسين بيتا 4 من النتائج العصبية الوظيفية في نموذج الفئران للسكتة الدماغية الانصمامية، وهو نموذج للفئران. علم الأعصاب, 169(2), 674-682. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.05.017https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20627173/ 
22. Vartiainen, N., Pykönen, I., Hökfelt, T. and Koistinaho, J. (1996). تحريض الثيموسين بيتا (4) mRNA بعد الإصابة بنقص التروية الدماغية البؤرية. التقرير العصبي، 7(10)، 1613-1616. https://doi.org/10.1097/00001756-199607080-00017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8904767/
23. Zhang, J., Zhang, Z. G., Li, Y., Lu, M., Zhang, Y., Elias, S. B., & Chopp, M. (2016). يعمل ثيموسين بيتا 4 على تعزيز تكوين التغصنات القليلة التنسج في الجهاز العصبي المركزي المزيل للميالين. البيولوجيا العصبية للأمراض، 88, 85-95. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2016.01.010https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26805386/ 
24. Morris, D. C., Chopp, M., Zhang, L., & Zhang, Z. G. (2010). ثيموسين بيتا 4: مرشح لعلاج السكتة الدماغية؟ حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم, 1194, 112–117. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05469.x https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3146053/
25. Morris, D. C., Zhang, Z. G. and Chopp, M. (2018). الثيموسين بيتا 4 في علاج السكتة الدماغية الحادة: ترميمي عصبي أم وقائي عصبي؟ رأي الخبراء في العلاج البيولوجي, 18(sup1), 149–158. https://doi.org/10.1080/14712598.2018.1484100 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6481613/
26. Cheng, P., Kuang, F., Zhang, H., Ju, G. and Wang, J. (2014). الآثار المفيدة للثيموسين بيتا 4 على إصابة الحبل الشوكي في الفئران. علم الأدوية العصبية، 85, 408-416. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2014.06.004 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24937047/
27. Ji, H., Xu, L., Wang, Z., Fan, X. and Wu, L. (2018). تأثيرات الثيموسين بيتا 4 على نقص الأكسجين والضرر الناجم عن إعادة الأكسجين. المجلة الدولية للطب الجزيئي, 41(3), 1749-1755. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3369 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29328391/