Timozinas β4: natūrali gydomoji molekulė, turinti vis didesnį medicininį potencialą

Straipsnis apie TB-500 (43aa) – širdis ir senėjimo prevencija


Straipsnis apie TB-500 (43aa) – akys, oda, plaukai


Straipsnis apie TB-500 (43aa) – smegenys


Straipsnis apie TB-500 (43aa) – kepenys ir inkstai

Pavadinimų paaiškinimas

Timozinas β4 – tai iš 43 aminorūgščių sudarytas peptidas. Paprastai jis taip pat vadinamas TB-500. Tai šiek tiek klaidina, nes oficialiai peptidas TB-500 yra timozino β4 fragmentas, sudarytas iš 4 arba 7 jo aminorūgščių. Praktiškai, kai kalbama apie TB-500, dauguma turi omenyje timoziną β4 (43aa) – labai gerai ištirtą peptidą, skirtą regeneracijai.

Kad šių medžiagų nesupainiotumėte, rekomenduojame visada kalbėti apie aminorūgščių kiekį peptide:

• Oficialioje ir šnekamojoje kalboje timozinas β4 visada turi 43 aminorūgštis.
• TB-500 (43aa) – tai β4-timozinas, susidedantis iš 43 aminorūgščių
• TB-500 (4aa) – tai tik 4 aminorūgštis sudarantis tymozino β4 fragmentas. Jis yra mažiau ištirtas.
• Tb-500 (7aa) – taip pat gali būti 7 aminorūgščių versija.

Galimo timozino β4 poveikio aprašymas remiantis literatūros duomenimis. (Tai nėra produkto aprašymas, atsisakymas dėl atsakomybės pateikiamas puslapio apačioje)

Timozinas β4 (Tβ4), taip pat žinomas kaip timbetasinyra nedidelis baltymas, sudarytas iš 43 aminorūgščių. Jis natūraliai randamas žmogaus ir pelės organizme. Mokslininkai taip pat sukūrė laboratorines (rekombinantines) jo versijas, skirtas naudoti moksliniams tyrimams ir ankstyviesiems medicininiams bandymams. Jo cheminė formulė yra C₂₁₂H₃₅₀N↪N₅₆O₇₈S, o masė - maždaug 4963 vienetai (daltonai) [1].

Jis geriausiai žinomas dėl savo gydomųjų ir apsauginių organizmo savybių. Tyrimai rodo, kad jis padeda greičiau gyti žaizdoms, skatina naujų kraujagyslių augimą, mažina patinimą, randus ir organų pažeidimus. Jis veikia padėdamas ląstelėms judėti į sužalojimo vietą, didindamas natūralius organizmo gijimo signalus (pvz., VEGF per HIF-1α) ir apsaugodamas tokius audinius kaip širdis, plaučiai, kepenys ir kaulai. Be to, jis suaktyvina tokius procesus kaip autofagija, kuri padeda pašalinti pažeistas ląsteles.

Galima įsigyti cheminį reagentą, kurio sudėtyje yra TB-500 43 aa Invitro tyrimams.

Aminorūgštys timozino beta 4 baltyme [1].

Dėl šių privalumų jis išbandomas įvairioms medicininėms reikmėms - nuo širdies pažeidimų ir prastos kraujotakos iki odos gijimo gerinimo. Viena iš versijų, pavadinta RGN-259, bandoma kaip akių lašas retai ragenos ligai gydyti. Jau baigtas saugumo tyrimas su sveikais savanoriais, o tai rodo, kad susidomėjimas šiuo daugiafunkciniu gydomuoju peptidu medicininiuose tyrimuose auga.

Timozino β4 saugumas ir nuspėjama farmakokinetika

Pirmajame klinikiniame tyrime su žmonėmis Wangas ir kiti (2021 m.) ištyrė laboratorinę timozino β4 versiją (vadinamą NL005) su sveikais suaugusiais savanoriais Kinijoje [2]. Tyrimą sudarė dvi dalys: vienai grupei buvo suleista vienkartinė intraveninė dozė nuo 0,05 iki 25,0 mikrogramų vienam kilogramui, o kitai grupei 10 dienų kasdien į veną buvo suleidžiamos 0,5, 2,0 arba 5,0 mikrogramų vienam kilogramui dozės. Abiejose grupėse gydymas buvo gerai toleruojamas - rimto šalutinio poveikio ar dozę ribojančių problemų nebuvo. Vienos dozės grupėje apie lengvą ar vidutinio sunkumo šalutinį poveikį pranešė maždaug 57% dalyvis, t. y. mažiau nei 70%, apie kurį pranešė placebo grupės dalyviai. Pakartotinių dozių grupėje 67% gydytų dalyvių patyrė lengvų problemų, palyginti su 83% placebo grupėje. Dauguma šalutinių poveikių buvo gerybiniai ir laikini, pavyzdžiui, nedideli laboratorinių tyrimų rezultatų, EKG rodmenų ar naviko žymenų pokyčiai.

Taip pat buvo galima nuspėti, kaip organizmas apdoroja narkotikus. Vienkartinių dozių grupėje didžiausia koncentracija kraujyje didėjo didėjant dozei - nuo 1,99 ng/ml, kai dozė buvo mažiausia, iki 230,07 ng/ml, kai dozė buvo didžiausia. Bendras vaisto poveikis taip pat proporcingai didėjo. Pusinės eliminacijos laikas (laikas, kurį vaistas išlieka organizme) šiek tiek pailgėjo vartojant didesnes dozes - maždaug nuo 0,5 iki 2,1 valandos. Daugkartinių dozių grupėje vaistas organizme nesikaupė 10 dienų. Vaisto pašalinimo iš organizmo greitis ir tūris, kuriame jis pasklido, buvo stabilūs. Svarbu tai, kad labai nedaugeliui dalyvių pasireiškė kokia nors imuninė reakcija į vaistą - tik vienam dalyviui vienos dozės grupėje ir dviem - kelių dozių grupėje, ir šios reakcijos buvo laikinos. Šie rezultatai rodo, kad vaistas yra saugus, nesukelia didelės imuninės sistemos reakcijos ir organizme elgiasi pastoviai, todėl yra geras kandidatas būsimiems tyrimams, įskaitant miokardo infarkto gydymą.

Timozinas β4 saugiai palengvina sunkaus sausų akių sindromo simptomus

Akių lašai, kurių sudėtyje yra timozino β4, labai palengvina sunkaus sausų akių sindromo simptomus. Sosne ir kiti (2015) atliko 2 fazės klinikinį tyrimą, kurio metu išbandė 0,1% timozino β4 turinčius akių lašus (pavadintus RGN-259) pacientams, sergantiems sunkiu sausų akių sindromu, įskaitant pacientus, kuriems sausos akys atsirado dėl transplantato ir šeimininko ligos (GVHD) [3]. Pacientai lašus vartojo šešis kartus per dieną 28 dienas, po to 28 dienas nebuvo gydomi. 56 dieną RGN-259 vartojusių pacientų akių diskomforto pojūtis sumažėjo 35,1%, o akių paviršiaus pažeidimo simptomai - 59,1%, palyginti su placebo grupe. Kiti simptomai, tokie kaip ašarų stabilumas ir ašarų tūris, taip pat pagerėjo. Saugumo problemų nenustatyta, gydymas buvo gerai toleruojamas. Šie rezultatai patvirtina, kad RGN-259 gali būti naudojamas žmonėms, sergantiems sunkiu sausų akių sindromu.

Timozinas β4 pasižymi didele saugumo riba

Į veną vartojamas timozinas β4 sveikiems asmenims yra labai saugus. Kitame tyrime Ruffas ir kiti (2010) sveikiems savanoriams ištyrė sintetinį timoziną β4, naudodami keturias skirtingas intravenines dozes - 42, 140, 420 ir 1260 mg [4]. Patikrinę saugumą, jie 14 dienų kartą per parą vartojo tas pačias dozes. Abiem etapais gydymas buvo gerai toleruojamas. Bet koks šalutinis poveikis buvo lengvas arba vidutinio sunkumo, rimtų reakcijų nebuvo. Vaisto veikimo organizme būdas (farmakokinetika) didėjo proporcingai dozei, o didesnėmis dozėmis jo išbuvimo organizme laikas buvo ilgesnis. Šie rezultatai pagrindžia tolesnius timozino β4 tyrimus, susijusius su būklėmis, susijusiomis su prasta kraujotaka, pavyzdžiui, insultu ar miokardo infarktu.

Timozinas β4 pagreitina lėtinių kojų opų gijimą

Vietiškai naudojamas timozino β4 gelis pagreitina kojų opų gijimą. Atlikdami 2 fazės klinikinį tyrimą aštuoniuose Europos centruose, Guarnera ir kiti (2010) 73 pacientams, sergantiems lėtinėmis kojų opomis, atsiradusiomis dėl prastos kraujotakos (venų opos), išbandė lokaliai vartojamą timozino β4 gelį (įskaitant 0,03% versiją) [5]. Gydymas buvo taikomas kartu su standartine priežiūra, pavyzdžiui, kompresiniais tvarsčiais ir žaizdų šalinimu. Paaiškėjo, kad 0,03% gelis buvo veiksmingiausias: maždaug 25% pacientams per tris mėnesius žaizdos visiškai užgijo, ypač tiems, kurių opos buvo lengvos ir vidutinio sunkumo. Gydymas buvo saugus, rimto šalutinio poveikio nepastebėta. Šis gydomasis poveikis patvirtina ankstesnius laboratorinių tyrimų rezultatus, kad timozinas β4 skatina odos regeneraciją, skatindamas odos ląstelių judėjimą, kolageno gamybą ir naujų kraujagyslių augimą.

Vidutinio sunkumo sausų akių sindromo tyrimas rodo dalinę naudą

Atlikdami II fazės klinikinį tyrimą pagal specialų aplinkos streso modelį (Controlled Adverse Environment, CAE™), Sosne ir Ousler (2015 m.) tyrė akių lašų, kurių sudėtyje yra 0,1% timozino β4 (RGN-259), poveikį 72 suaugusiems asmenims, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkiu sausų akių sindromu [6]. Šis vieno centro, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas truko 28 dienas ir apėmė šešis suplanuotus vizitus per 32 dienas. Dalyviams atsitiktinės atrankos būdu buvo paskirta gauti RGN-259 arba placebą. Pagrindiniai tyrimo tikslai - akių diskomforto ir mažesnio ragenos spalvos pakitimo sumažėjimas - statistiškai reikšmingo pagerėjimo nenustatė planuotu matavimo momentu 29 dieną. Tačiau keli kiti rezultatai buvo teigiami gydomajai grupei. 28 dieną dėl CAE™ poveikio sukeltas diskomfortas sumažėjo 27%, palyginti su placebu, o centrinės ir viršutinės ragenos būklė reikšmingai pagerėjo. Taip pat pagerėjo ir kiti simptomai, tokie kaip akių paraudimas, ašarų stabilumas ir kasdienis simptomų stebėjimas. Nepageidaujamo poveikio, susijusio su vaistu, nebuvo, o saugumo vertinimai neparodė jokių problemų atliekant įvairius akių sveikatos tyrimus. Nors pirminiai galutiniai rodikliai nebuvo pasiekti per numatytą laiką, šie rezultatai rodo, kad timozinas β4 buvo saugus ir rodė daug naudos požymių, o tai rodo, kad reikia atlikti didesnius tyrimus ir galbūt iš naujo planuoti rezultatų matavimus.

Timozinas β4 lėtinių ragenos opų gydymui

Dunn ir kt. (2010 m.) atskiroje atvejo serijoje ištyrė keturis 47-84 metų amžiaus pacientus, kuriems ilgą laiką buvo neurotrofinių ragenos opų, atsiradusių dėl tokių ligų, kaip oftalmologinė herpes zoster ophthalmicus ir diabetas [7]. Šių pacientų būklė nepagerėjo po įprastinio gydymo, pavyzdžiui, antibiotikais, drėkinančiais preparatais, steroidiniais lašais ar apsauginiais lęšiais. Keturias savaites jiems keturis kartus per dieną keturis kartus per dieną buvo lašinami akių lašai, kurių sudėtyje yra timozino β4 (tiekė "RegeneRx Biopharmaceuticals"). Rezultatai parodė individualų pagerėjimą: vienam pacientui ragenos pažeidimas visiškai užgijo per 25 dienas ir išliko uždaromas iki 56 dienos; kitam pacientui iki 28 dienos žymiai sumažėjo pažeidimo dydis; trečiam pacientui pažeidimas užgijo vėliau, bet palaipsniui iki 70 dienos; ketvirtam pacientui pažeidimas užgijo iki 42 dienos ir išliko uždaromas. Nė vienas pacientas nepranešė apie skausmą ar šalutinį poveikį, visi pacientai jautė didesnį komfortą ir mažesnį paraudimą. Yra žinoma, kad timozinas β4 padeda atkurti akies audinius, mažina uždegimą ir reguliuoja gijimą skatinančius fermentus, todėl ši nedidelė tyrimų serija patvirtina tolesnius klinikinius tyrimus, susijusius su sunkiai gydomais ragenos sužalojimais.

Timozinas β4 sutrumpina gijimo laiką

Tyrimai su gyvūnais ir žmonėmis parodė, kad timozinas β4 gali pagreitinti žaizdų gijimą ir sutrumpinti laiką, per kurį žaizdos visiškai užsitraukia. Gyvūnų modeliuose, kuriuose buvo naudojamos pilno storio odos žaizdos, pavyzdžiui, normalių žiurkių, cukriniu diabetu sergančių pelių, steroidais gydomų žiurkių ir senų pelių, jis nuolat padėjo žaizdoms greičiau užgyti [9]. Klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys venų opomis ir pragulomis, tiems, kurie gavo timozino β4, žaizdos užgijo maždaug mėnesiu greičiau nei tiems, kuriems buvo duodama placebo. Tyrimuose su gyvūnais buvo nagrinėjamas žaizdų gijimo greitis, o tyrimuose su žmonėmis daugiausia dėmesio skirta laikui, per kurį šios žaizdos visiškai užgyja. Atrodo, kad šis preparatas veikia per keletą gijimui būdingų mechanizmų, įskaitant ląstelių judėjimo skatinimą, pagalbą kamieninėms ląstelėms atkurti audinius, uždegimo mažinimą, ląstelių apsaugą nuo pažeidimų ir galbūt infekcijos rizikos mažinimą. Šie rezultatai leidžia manyti, kad tai yra universalus vaistas tiek įprastoms, tiek sunkiai gyjančioms žaizdoms gydyti. Tačiau dar reikia atlikti daugiau tyrimų, kad būtų patvirtinta jo nauda, nustatyta geriausia dozė ir forma bei nustatyti pacientai, kuriems jis gali būti naudingiausias.

Timozino β4 gelis veninių kojų opų gydymui

Guarnera ir kt. (2007), siekdami patikrinti, ar timozinas β4 gali būti naudojamas veninių kojų opų gydymui, atliko kruopščiai kontroliuojamą Europos tyrimą, kuris buvo atliktas 10 Italijos ir Lenkijos ligoninių [10]. Tai buvo atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas su trimis dozavimo grupėmis, kurių kiekvienoje dalyvavo 24 dalyviai, o trims iš keturių buvo skiriamas timozinas β4. Visiems dalyviams taip pat buvo taikoma standartinė žaizdų priežiūra, įskaitant kompresines kojines ir žaizdų valymą. Dalyviai 84 dienas ant opų tepė timozino β4 gelį arba placebo gelį n y, o po dar 14 dienų buvo atliktas tolesnis stebėjimas. Tyrėjai nustatė, kiek opų visiškai užgijo iki 84 dienos ir kiek vidutiniškai laiko užtruko jų gijimas. Jie taip pat atidžiai stebėjo saugą - tikrino timozino β4 kiekį kraujyje ir kas savaitę atliko laboratorinius tyrimus. Ataskaitos pateikimo metu tyrimas vis dar tęsėsi, į pirmąją grupę (mažiausia dozė) buvo įtrauktas 21 žmogus. Tyrimo stipriosios pusės - griežtai aklas tyrimas, kruopšti stebėsena ir tikslus žaizdos dydžio matavimas. Tačiau trūkumai buvo šie: maža bendra 72 žmonių imtis ir šiuo metu nėra duomenų apie rezultatus.

Platus timozino β4 poveikis odos gijimui

Timozinas β4 skatina odos žaizdų gijimą ir audinių regeneraciją. Kleinmano ir Sosne’o (2016) atliktoje išsamioje apžvalgoje apibendrinti tiek laboratoriniai, tiek su žmonėmis atlikti tyrimai, susiję su tymozino β4 poveikiu odos gijimui [8]. Šis peptidas natūraliai randamas žmogaus audiniuose ir trombocituose, o jo įvairios formos – pavyzdžiui, vietiniam naudojimui skirti geliai, injekcijos bei sintetinės ar dimerinės versijos – buvo tiriamos tiek su gyvūnais, tiek su žmonėmis. Gyvūnų modeliuose timozinas β4 nuosekliai padėjo greičiau gyti žaizdoms net sudėtingais atvejais, pavyzdžiui, senėjimo, diabeto, steroidų vartojimo ar prastos kraujotakos atvejais. Ji skatino kraujagyslių augimą, odos ląstelių judėjimą ir tvarkingą kolageno struktūrą, tuo pačiu mažindama randus. Modeliais su ribotu kraujo srautu ji taip pat gerino odos lopinėlių išgyvenamumą ir atsigavimą po galūnių išemijos, ypač kartu su lėto išsiskyrimo sistemomis. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad dimerinės (dvigubos) peptido formos užtikrino šiek tiek geresnius gijimo rodiklius, palyginti su įprastu monomeru.

Atlikus ankstyvuosius saugumo tyrimus su žmonėmis, nenustatyta jokio reikšmingo šalutinio poveikio ar išmatuojamo vaisto kiekio kraujyje po vietinio vartojimo. Trys nedideli II fazės tyrimai su žmonėmis, sergančiais lėtinėmis žaizdomis, pavyzdžiui, pragulomis, venų opomis ir pūsleline, parodė greitesnį gijimą naudojant gelius, kurių sudėtyje buvo 0,02-0,03% timozino β4, ypač 4-9 gydymo savaitę [8]. Didesnės ar mažesnės dozės nebuvo tokios veiksmingos, o tai patvirtina optimalaus dozavimo svarbą. Šis peptidas veikia keliais būdais: jis apsaugo ląsteles mažindamas uždegimą, ribodamas ląstelių pažeidimus ir kontroliuodamas kenksmingas molekules; jis skatina atstatymą padėdamas odos ir kraujagyslių ląstelėms judėti ir augti; ir netgi gali skatinti regeneraciją aktyvindamas kamienines ląsteles ir plaukų folikulus. Šis poveikis yra susijęs su konkrečiais peptido fragmentais ir įvairiais ląstelių signalizavimo keliais, įskaitant tuos, kuriuose dalyvauja ATP receptoriai, PI3K/AKT ir šiluminio šoko baltymai.

Praktiškai 0,02-0,03% gelio naudojimas vieną kartą per parą 8-12 savaičių, atrodo, yra perspektyvus metodas lėtinėms žaizdoms gydyti. I ir II fazės tyrimais įrodyta, kad timozinas β4 yra saugus maždaug 200 pacientų, ir net atliekant tyrimus su didelėmis dozėmis į veną, rimtų šalutinių poveikių nepastebėta [8]. Nors timozinas β4 gali skatinti ląstelių migraciją ir kraujagyslių augimą, t. y. savybes, kurios kartais siejamos su vėžio vystymusi, atliekant odos tyrimus nepastebėta jokio navikus skatinančio poveikio, o kai kurie duomenys netgi rodo, kad kai kurių vėžio rūšių, pavyzdžiui, daugybinės mielomos, atveju jis turi priešvėžinį poveikį. Apžvalgoje daroma išvada, kad būsimais tyrimais turėtų būti siekiama pritaikyti dozę pagal žaizdos tipą, geriau apibrėžti peptido veikimą molekuliniu lygmeniu ir išbandyti pažangesnes versijas, pavyzdžiui, dimerines formas arba aktyvius fragmentus, atliekant didesnius tyrimus su žmonėmis [8].

Timozinas β4 epidermolizės bulozės (EB) atveju

Įrodyta, kad timozinas β4 turi terapinį potencialą gydant pūslelinę ir kitus sunkius odos pažeidimus. Jis taip pat turi potencialo gydant sunkius odos pažeidimus, tokius kaip pūslelinė (EB) - retą genetinę ligą, dėl kurios oda tampa trapi ir dažnai atsiranda pūslių. Ši būklė yra skausminga ir didina infekcijos, randų, neįgalumo ir net odos vėžio riziką. Šiuo metu gydymas yra daugiausia palaikomasis ir suteikia ribotą palengvėjimą [11]. Tai nedidelis peptidas, natūraliai randamas daugumoje audinių ir skysčių, įskaitant ir žaizdų skysčius, kuris palaiko įvairius gijimo procesus. Jis padeda mažinti uždegimą, užkerta kelią ląstelių žūčiai, skatina kraujagyslių formavimąsi, mažina randų susidarymą ir gali apsaugoti nuo infekcijos.

Skirtingos peptido sritys atlieka specifinį vaidmenį. Pavyzdžiui, kai kurios dalys padeda mažinti uždegimą ir fibrozę, o kitos padeda ląstelėms išgyventi, skatina ląstelių judėjimą, stimuliuoja naujų kraujagyslių formavimąsi arba skatina širdies audinio atstatymą. Kalbant apie mechanizmus, jis padeda mažinti uždegimą blokuodamas tam tikrus ląstelių signalus, pavyzdžiui, NF-κB, apsaugo odos ląsteles nuo pažeidimų, didina maistinių medžiagų tiekimą skatindamas naujų kraujagyslių formavimąsi, gerina odos ląstelių migraciją ir surišimą bei mažina randus gerindamas kolageno nusėdimą odoje. Jis taip pat pasižymi antimikrobinėmis ir antioksidacinėmis savybėmis, kurios gali padėti išvengti infekcijos ir oksidacinio streso žalos [11].

II fazės tyrime, kuriame dalyvavo apie 30 dalyvių, pacientams, sergantiems EB, buvo išbandytos trys vietinės dozės. Nors galutinis tikslas - visiškai užgyti iki 56 dienos - nebuvo pasiektas, tačiau 14 dieną timoziną β4 gavusios grupės žaizdų plotai buvo mažesni, palyginti su placebo grupe. JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA) nebereikalauja, kad EB tyrimų pagrindinis rezultatas būtų visiškas žaizdos užgijimas, o tai reiškia, kad dalinis pagerėjimas vis dar yra svarbus. Timozino β4 gebėjimas sumažinti skausmą, pagerinti gijimą ir palengvinti priežiūrą daro jį tinkamu kandidatu gydyti EB, ypač atsižvelgiant į tai, kad naujesni genų terapijos būdai vis dar yra sudėtingi ir brangūs. Visuose iki šiol atliktuose odos tyrimuose jis pasižymėjo palankiu saugumo profiliu, net ir vyresnio amžiaus, diabetu ir EB sergantiems pacientams [11].

Kitos galimos naudos sveikatai, pagrįstos tyrimais su gyvūnais

Gerina glikemijos kontrolę ir jautrumą insulinui

Cukriniu diabetu sergančioms pelėms timozinas β4 pagerina gliukozės kiekio kraujyje reguliavimą ir padidina raumenų audinio jautrumą insulinui. Zhu ir kt. 2012 m. atliktame tyrime tyrėjai 12 savaičių diabetu sergančioms pelėms kasdien skyrė timozino β4 dozes, norėdami išsiaiškinti, ar jis padės reguliuoti cukraus kiekį kraujyje [12]. Cukriniu diabetu sergančioms pelėms (speciali padermė KK Cg-Ay/J) buvo sušvirkšta 100 ng timozino β4 10 g kūno svorio. Palyginti su negydytomis diabetu sergančiomis pelėmis, toms, kurioms buvo duota timozino β4, geriau sekėsi atlikti gliukozės tolerancijos testus, jų HbA1c (ilgalaikis cukraus kiekio kraujyje žymuo) buvo mažesnis, sumažėjo trigliceridų kiekis ir padidėjo adiponektino (hormono, padedančio padidinti organizmo jautrumą insulinui) kiekis. Svarbu tai, kad jis taip pat pagerino raumenų ląstelių atsaką į insuliną, nes sustiprino signalą, vadinamą fosforilintu AKT. Šis poveikis nebuvo pastebėtas sveikoms pelėms, o tai rodo, kad jis veikia būtent diabeto kontekste.

Atstato kraujotaką ir nervų funkciją sergant diabetine neuropatija

Timozinas β4 atstato pažeistas mikrokraujagysles ir gerina nervų funkciją diabetinės neuropatijos modeliuose. Wangas ir kiti (2012) ištyrė timoziną β4 su pelėmis, sergančiomis 2 tipo diabetu, kurioms išsivystė diabetinė neuropatija (nervų pažeidimas dėl didelio cukraus kiekio kraujyje) [13]. Jis padėjo atkurti kraujotaką ir kraujagyslių tankį sėdimajame nerve, kuris yra pagrindinis kojos nervas. Jis taip pat pagerino šių nervų funkciją. Diabetiniuose nervuose jis padidino gydomojo baltymo, vadinamo angiopoetinu-1 (Ang1), kiekį ir sumažino angiopoetino-2 (Ang2), kuris yra susijęs su kraujagyslių pažeidimu, kiekį. Šie pokyčiai pastebėti kraujagysles išklojančiose ląstelėse ir Švano ląstelėse, kurios palaiko nervų sveikatą. Atliekant laboratorinius tyrimus su žmogaus ląstelėmis, jis taip pat padėjo apsaugoti kraujagyslių augimą esant dideliam cukraus kiekiui. Apskritai atrodo, kad šie teigiami poveikiai veikia per PI3K/AKT kelią, kuris padeda palaikyti kraujagyslių stabilumą ir funkciją, o tai svarbu nervų pažeidimų atstatymui sergant diabetu.

Atgaivina cukriniu diabetu sergančių pacientų kraujagyslių ląsteles

Timozinas β4 atkuria pagrindines pažeistų cukriniu diabetu sergančių pacientų kraujagyslių endotelio ląstelių funkcijas. Su ir kt. (2022) tyrė, kaip timozinas β4 veikia kraujagyslių ląsteles, gautas iš kamieninių ląstelių, paimtų iš diabetu sergančių pacientų [14]. Šios laboratorijoje išaugintos ląstelės (vadinamos dia-hiPSC-EC) įprastai gerai nefunkcionuoja. Suleidus 600 ng/ml timozino β4, šios ląstelės pasižymėjo geresniu išgyvenamumu, greitesniu augimu ir lėtesniu senėjimu. Jos taip pat gamino mažiau kenksmingų baltymų, tokių kaip endotelinas-1 (ET-1), kuris gali sukelti kraujagyslių susiaurėjimą, ir MMP-1, kuris skaido audinius. Tai ne viską ištaisė - neatstatė ląstelių energijos lygio ar kai kurių kitų disbalansų, tačiau vis tiek padėjo keliais svarbiais būdais. Kai šios apdorotos ląstelės buvo persodintos tipo diabetu sergančioms pelėms, kurių kojų kraujotaka buvo prasta, kraujotaka kojose labai pagerėjo. Mokslininkai padarė išvadą, kad tai pagerino šių pacientams skirtų ląstelių išgyvenamumą ir gijimo gebėjimus, nes suaktyvino AKT signalizaciją ir sumažino kenksmingus uždegiminius veiksnius.

gerina diabetu sergančių ir senstančių pelių odos regeneraciją

Timozinas β4 pagreitina odos gijimą diabetu sergančioms pelėms ir vyresnio amžiaus pelėms, net jei skiriamas kaip trumpas peptidas. Philp ir kt. atliktame tyrime (2003 m.) tyrėjai ištyrė timoziną β4 su diabetu sergančiomis pelėmis (db/db) ir labai senomis pelėmis (26 mėnesių amžiaus), kurioms buvo padarytos gilios odos žaizdos [15]. Buvo siekiama išsiaiškinti, ar jis gali padėti šioms žaizdoms greičiau užgyti. Gydymas buvo taikomas lokaliai, naudojant PBS tirpalą arba hidrogelį. Diabetu sergančioms pelėms tai pagerino žaizdų susitraukimą (sumažino žaizdos dydį) ir padidino kolageno, kuris padeda atstatyti odą, gamybą. Visoms diabetu sergančioms pelėms iki 8 dienos buvo pastebėtas visiškas odos padengimas, todėl keratinocitų (odos ląstelių) migracija mažai skyrėsi. Vyresnėms pelėms, kurios natūraliai gyja lėčiau, timozinas β4 labai padėjo - pagreitino žaizdos užsidarymą, pagerino keratinocitų judėjimą link žaizdos ir padidino žaizdos susitraukimą bei kolageno kiekį. Svarbu tai, kad preparato tipas (PBS ar hidrogelis) neturėjo įtakos rezultatams - abu veikė vienodai gerai. Norėdami patikrinti, ar mažesnė timozino β4 molekulės dalis gali veikti savarankiškai, mokslininkai panaudojo trumpą fragmentą, sudarytą iš septynių aminorūgščių, pavadintą LKKTETQ. Vyresnėms pelėms šis nedidelis peptidas veikė taip pat gerai, kaip ir viso ilgio timozino β4 molekulė, o tai rodo, kad pagrindinį gydomąjį poveikį turi būtent ši dalis, padedanti judėti ląstelėms ir pertvarkyti kolageną per aktino citoskeletą.

Skatina diabetinių nudegimų gijimą

Timozinas β4 skatina odos nudegimų gijimą diabetikams, nes gerina kraujotaką ir mažina uždegimą. Kim ir Kwon (2014) tyrė timoziną β4 su diabetu sergančiomis pelėmis, kurios patyrė sunkius odos nudegimus. Nudegimai buvo sukelti karštu vandeniu ir apėmė 10 mm plotą [16]. Šalia žaizdos buvo švirkščiama timozino po 5 mg/kg dozę du kartus per savaitę dvi savaites. Palyginti su negydytomis pelėmis, pelės, gavusios timozino β4, greičiau gijo, jose susidarė daugiau naujo audinio (granuliuojančio audinio) ir žaizdos srityje geriau augo kraujagyslės. Be to, jis sumažino baltymo, vadinamo RAGE, kurio didelis kiekis dažnai aptinkamas diabetu sergantiems žmonėms ir kuris prisideda prie lėtinio uždegimo ir prasto žaizdų gijimo, kiekį. Sumažinus RAGE kiekį, galima sumažinti žalingą uždegimą ir padėti atkurti normalią kraujotaką, kuri yra labai svarbi sėkmingam diabetu sergančiųjų odos gijimui.

Įrodyta, kad žaizdų gijimas yra labai naudingas daugeliu atvejų.

Tymais įrodyta, kad timozinas β4 pasižymi stipriomis žaizdų gijimo savybėmis įvairiomis sąlygomis, įskaitant nudegimus, diabetines žaizdas, venines kojų opas, pragulas ir retas odos ligas, pavyzdžiui, pūslelinę (EB), ir yra labai saugus atliekant tyrimus su gyvūnais ir žmonėmis. Gao ir kt. (2022) apžvelgė daugybę tyrimų ir nustatė, kad veiksmingiausia ir geriausiai toleruojama yra maždaug 0,02-0,03% vietinio poveikio koncentracija [17]. Jo natūraliai yra trombocituose ir žaizdų skystyje, kur jis mažina uždegimą, skatina naujų kraujagyslių formavimąsi, skatina odos ląstelių migraciją ir mažina randų susidarymą. Graužikų nudegimų modeliuose poodinės injekcijos (30 mg/kg du kartus per savaitę) labai pagreitino gijimą, ypač kartu su kitais augimo veiksniais, pavyzdžiui, bFGF. Sergant diabetinėmis žaizdomis senyvoms pelėms, vietinis 0,01-0,03% timozino β4 vartojimas pagerino odos ataugimą, kraujagyslių vystymąsi ir sumažino uždegimą. Klinikiniai tyrimai parodė, kad 0,02% vietinio timozino β4 pagreitino dekubito opų gijimą nuo keturių iki devynių savaičių (II fazė, 72 dalyviai), o 0,03% leido visiškai užgydyti žaizdas 33,3% pacientams, sergantiems veninėmis kojų opomis, palyginti su 17,6% placebo grupėje. Pacientams, sergantiems EB, visos išbandytos dozės (0,01%-0,10%) rodė gijimo požymių, nors imties dydis neleido nustatyti statistinio reikšmingumo.

Pagal veikimo mechanizmą medžiaga veikia visose gijimo fazėse - ankstyvojoje fazėje stabilizuodama krešulius ir mažindama oksidacinę žalą (ROS, NO); augimo fazėje skatindama angiogenezę per VEGF, PI3K/AKT ir susijusius kelius; ir galutinėje fazėje atkurdama odos barjerą ir užkirsdama kelią per dideliam kolageno ar fibroblastų kaupimuisi. Kitaip nei kiti augimo veiksniai, ši medžiaga gali sklisti audiniuose ir sustiprina natūralias gijimo reakcijas, neskatindama nereikalingo ląstelių augimo. Gao ir kt. taip pat atkreipė dėmesį į vartojimo būdus ir saugumą: nors į veną vartojamo timozino β4 pusinės eliminacijos laikas trumpas (~2,1 val.), pažangios sistemos, pavyzdžiui, kolageno-chitozano kempinėlės ir etosominiai geliai, gali pailginti jo poveikį. Vietinio poveikio geliai, kurių sudėtyje yra 0,02-0,03%, duoda geriausius rezultatus, tačiau, kadangi jo veikimas turi varpinės kreivės pobūdį, didesnės dozės gali būti ne geresnės. Saugumo problemų nenustatyta net ir vartojant dideles dozes (iki 1260 mg) į veną sveikiems žmonėms, tačiau dėl augimą stimuliuojančių savybių patariama atsargiai elgtis su aktyviu vėžiu sergančiais žmonėmis. Lėtinėms žaizdoms gydyti autoriai rekomenduoja naudoti 0,02-0,03% timozino β4 lokaliai, naudojant lėto atpalaidavimo preparatus, pritaikytus prie tvarsčių keitimo dažnumo [17].

Atstato nervus sergant diabetine neuropatija

Timozinas β4 atkuria kraujotaką ir nervų funkciją aktyvuodamas angiopoietino-1/Tie2 signalinį kelią. Wangas ir kiti (2019) ištyrė timoziną β4 su pelėmis, sergančiomis cukriniu diabetu ir nervų pažeidimu (diabetine periferine neuropatija) [18]. Po keturių savaičių gydymo jis pagerino nervinį laidumą ir jautrumą temperatūrai, padidino smulkių kraujagyslių skaičių sėdimajame nerve ir atkūrė apsauginius nervų barjerus. Mokslininkams užblokavus Tie2 receptorių, baltymą, kuris bendradarbiauja su angiopoietinu-1 (Ang1) , jis nustojo veikti, o tai įrodo, kad Ang1/Tie2 kelias yra būtinas jo nervų atstatomajam poveikiui.

Atstato nervus nesumažindamas cukraus kiekio kraujyje

Be to, ilgalaikis gydymas timozinu β4 skatina nervų regeneraciją nedarant įtakos gliukozės kiekiui kraujyje. Atskiro 16 savaičių trukmės tyrimo metu Wang ir kiti (2015) parodė, kad nors timozinas β4 nesumažino cukraus kiekio kraujyje, jis pagerino nervų laidumą, jutimą ir atkūrė sveiką nervų struktūrą (aksono dydį ir mieliną) [19]. Atliekant laboratorinius tyrimus, jis padėjo nervinėms ląstelėms išsivystyti ilgesnėms atšakoms (neuritams), ir šis poveikis išnyko, kai buvo blokuotas Tie2, o tai dar kartą įrodo Ang1/Tie2 kelio svarbą. Šie tyrimai patvirtina, kad jis gali padėti atkurti diabeto sukeltus nervų pažeidimus, gerindamas aprūpinimą krauju ir nervų struktūrą, net kai gliukozės kiekis kraujyje išlieka nepakitęs.

Gerina pelių kaulų gijimą ir struktūrinį tvirtumą

Timozinas β4 skatina kaulų regeneraciją, gerina raiščių atstatymą ir mažina kaulų nykimą esant uždegimui. Brady ir kiti (2014 m.), atlikdami tyrimą su pelėmis, tyrė, kaip timozinas β4 veikia kaulų gijimą po kojos (blauzdikaulio) operacijos [20]. Pelėms į kūną buvo sušvirkšta fiziologinio tirpalo arba timozino β4 6 mg/kg dozė. 21 dieną timozinu β4 gydytos grupės kaulai buvo 41% stipresni pagal lūžio stiprumą ir 25% standesni nei kontrolinės grupės, o tai rodo stipresnį ir kokybiškesnį gijimą. Atliekant vaizdus nustatyta, kad 18% daugiau naujai susiformavusio mineralizuoto kaulo ir 26% daugiau labai mineralizuoto (subrendusio) kaulo. Įdomu tai, kad gyjantis audinys (vadinamasis kalusas) buvo 23% mažesnis, jame buvo 47% mažiau seno kaulo ir 31% daugiau naujo kempininio kaulo, o tai rodo geresnę kaulo remodeliaciją. Apskritai tai padėjo kaului greičiau užgyti, jis tapo struktūriškai stipresnis ir efektyvesnis.

Gerina raiščių gijimą ir mechaninį stiprumą

Timozinas β4 skatina raiščių atstatymą ir didina gijančio audinio tempimo jėgą. Xu ir kiti (2013) tyrė žiurkes su chirurginiu būdu perpjautu medialiniu šoniniu raiščiu (MCL), pagrindiniu kelio sąnario stabilizavimo raiščiu [21]. Jie tiesiai į sužalojimo vietą suleido nedidelį kiekį gelio, kuriame buvo tik 1 µg timozino β4. Po keturių savaičių timozino β4 grupės atstatyti raiščiai buvo geresnės kolageno struktūros - jie buvo labiau organizuoti, turėjo storesnes ir tvirtesnes skaidulas. Šie pokyčiai reiškė, kad bandymų metu raiščiai buvo mechaniškai stipresni. Šis pagerėjimas atitinka žinomą timozino β4 vaidmenį skatinant ląstelių judėjimą, naujų kraujagyslių augimą ir kolageno gamybą, o tai skatina geresnį raiščių gijimą.

Mažina uždegimą ir kaulo nykimą periodonto ligų modeliuose

Timozinas β4 mažina uždegimą ir apsaugo kaulus, slopindamas per didelę kaulų rezorbciją. Lee ir kiti (2016) tyrė timozino β4 poveikį ląstelėms, dalyvaujančioms periodontito ir kaulų nykimo procese [22]. Įtemptose žmogaus periodonto raiščių ląstelėse (PDLC), veikiamose vandenilio peroksido, timozino β4 kiekis natūraliai sumažėjo. Pridėjus papildomai timozino β4, jis sumažino uždegimą, sumažindamas kenksmingų medžiagų, tokių kaip azoto oksidas (NO), prostaglandinai (PGE₂) ir keletas prouždegiminių citokinų (įskaitant TNF-α ir IL šeimos narius), kiekį. Jis taip pat pakoregavo RANKL ir OPG santykį, kuris yra labai svarbus kontroliuojant kaulų masės nykimą.

Pelių kaulų čiulpų ląstelėse, skatinamose tapti kaulus ardančiomis ląstelėmis (osteoklastais), timozinas β4 blokavo jų formavimąsi ir išjungė genus, atsakingus už kaulų irimą. Mechaniškai jis slopino pagrindinius kelius (MAPK ir NF-κB), susijusius su uždegimu ir kaulų nykimu. Be to, Wnt5a signalinis kelias turėjo įtakos timozino β4 veikimui - Wnt5a blokavimas sustiprino timozino β4 veikimą, o pridėjus Wnt5a peptido, jis susilpnėjo. Tai rodo, kad jis veikia per sudėtingą ląstelių signalizavimo sąveiką, kad apsaugotų kaulus ir sumažintų uždegimą.

Palaiko vaisiaus augimą ir organų vystymąsi nėštumo metu

Timozinas β4 skatina vaisiaus augimą ir organų vystymąsi nėštumo metu. Atlikdami tyrimą su nėščiomis pelėmis, Faa ir kiti (2021) 14 ir 17 nėštumo dieną joms suleido 6 mg/kg timozino β4 [23]. Gydomų motinų gimusių pelių jaunikliai, palyginti su kontroline grupe, sparčiau augo ir turėjo labiau išsivysčiusius organus - plaučius, širdį, inkstus, smegenis (smegenų žievę) ir nugarinę striatumo dalį. Šie rezultatai rodo, kad jis padeda pagreitinti organų formavimąsi ir augimą, galbūt gerindamas kraujagyslių formavimąsi (angiogenezę), ląstelių judėjimą ir diferenciaciją, o tai gali būti naudinga priešlaikinio gimdymo ar sulėtėjusio vystymosi atvejais.

Sumažina mirtingumą ir uždegimą sunkios sepsės modeliuose

Timozinas β4 mažina mirtingumą ir sisteminį uždegimą po sunkaus sepsio. Badamchian ir kiti (2003) tyrė graužikų sepsio modelį, naudodami stiprų imuninio atsako induktorių (LPS) [24]. Po LPS poveikio gyvūnams buvo nustatytas mažesnis timozino β4 kiekis, kuris taip pat pastebėtas savanoriams ir pacientams, patyrusiems sepsinį šoką, o tai rodo, kad uždegimo metu organizmas sunaudoja timoziną β4. Pelės, kurioms 0, 2 ir 4 val. po LPS injekcijos buvo duota 100 µg timozino β4, pasižymėjo mažesniu mirtingumu ir mažesniu uždegimo signalų, tokių kaip IL-1β ir 6-keto-PGF1α, kiekiu. Tai rodo, kad jis padeda nuraminti pernelyg didelį imuninį atsaką ir gali apsaugoti nuo mirtino uždegimo.

Mažina plaučių randus ir atkuria plaučių funkciją sergant plaučių fibroze

Plaučių fibrozės modelyje timozinas β4 mažina plaučių randus ir gerina kvėpavimo funkciją. Naudodami bleomicino sukelto plaučių pažeidimo modelį, Yu ir kiti (2025 m.) pelėms ankstyvuoju, viduriniuoju arba vėlyvuoju plaučių pažeidimo etapais inhaliacijoms skyrė rekombinantinio žmogaus timozino β4 (rhTβ4) [25]. Visais atvejais gydymas timozinu β4 sumažino plaučių randus, kolageno kiekį ir pagerino plaučių funkciją. Laboratoriniai tyrimai parodė, kad jis sulėtino randus formuojančių ląstelių (fibroblastų) augimą ir judėjimą, užkirto kelią žalingiems pokyčiams plaučių gleivinės ląstelėse ir kontroliavo TGF-β1, pagrindinę fibrozės molekulę. Tai rodo, kad jis veikia keliuose etapuose, kad apsaugotų plaučių struktūrą ir funkciją.

Apsaugo širdį ir plaučius sergant plaučių hipertenzija

Be to, timozinas β4 apsaugo ir širdį, ir plaučius plaučių hipertenzijos modeliuose. Wei ir kiti (2014) nustatė, kad pelėms, kurioms toksinio junginio (monokrotalino) sukelta plaučių hipertenzija, jis sumažino kraujospūdį plaučiuose ir sumažino dešiniosios širdies pusės padidėjimą (dešiniojo skilvelio hipertrofiją) [26]. Molekuliniai tyrimai parodė, kad jis veikia Notch3-Col3A1-CTGF signalinį kelią, kuris dalyvauja kraujagyslių ir audinių remodeliacijoje. Šios išvados rodo, kad timozinas β4 gali apsaugoti širdį ir plaučius, susilpnindamas žalingus kraujagyslių pokyčius.

Skatina daugelio organų gijimą ir pasižymi dideliu saugumo profiliu

Timozinas β4 skatina gijimą ir organų apsaugą įvairiose sistemose ir pasižymi palankiu saugumo profiliu. Philp ir Kleinman (2010 m.) atliko išsamią apžvalgą, iš kurios matyti, kad timozinas β4 skatina daugelio organų gijimą ir apsaugą be reikšmingo šalutinio poveikio [27]. Akių atveju vietinis naudojimas po 5 µg 5 µl du kartus per dieną padėjo greičiau užgyti ragenos nudegimams ir nesukėlė nepageidaujamo naujų kraujagyslių augimo. Odos atveju jis pagerino žaizdų gijimą diabetu sergantiems ir pagyvenusiems gyvūnams, skatindamas odos ląstelių judėjimą, kolageno gamybą ir naujų kraujagyslių augimą. Jis taip pat padėjo ataugti plaukams, suaktyvindamas plaukų folikulus. Širdžiai jis buvo išbandytas mažų (pelėms duota 400 ng) ir didelių (kiaulėms duota 15 mg) gyvūnų modeliuose ir parodė apsauginį poveikį - sumažino audinių pažeidimus, padidino širdies ląstelių išgyvenamumą ir sumažino randus po sužalojimo. Naudojant (LPS sukelto) sepsio modelius, jis sumažino kenksmingą uždegimą ir padidino išgyvenamumą. Smegenyse ir centrinėje nervų sistemoje jis padėjo apsaugoti neuronus nuo pažeidimų ir skatino oligodendrocitų - ląstelių, kurios formuoja mieliną - apsauginį apvalkalą aplink nervų skaidulas - augimą. Mechaniškai timozinas β4 veikia blokuodamas uždegimo molekules, stabdydamas audinius ardančius fermentus (MMP), subalansuodamas pagrindinius išgyvenimo signalus, tokius kaip NF-κB ir Akt, ir skatindamas kamieninių ląstelių aktyvumą audinių atstatymui. Svarbu tai, kad saugumo tyrimai su žiurkėmis ir beždžionėmis neparodė jokio nepageidaujamo poveikio net ir vartojant dideles dozes (250 mg/kg), o tai rodo didelį saugumo rezervą ir didelį potencialą naudoti žmonėms [27].

Apsaugo plaučius nuo pažeidimų aortos reperfuzijos metu

Timozinas β4 apsaugo nuo reperfuzijos sukelto plaučių pažeidimo po aortos obstrukcijos. Yaman ir kiti (2019), taikydami aortos išeminio pažeidimo modelį, žiurkėms suleido 10 mg/kg timozino β4 likus vienai valandai iki aortos užsikimšimo arba 15 min. iki kraujotakos atkūrimo [28]. Abi laiko strategijos veikė vienodai gerai. Sumažėjo oksidacinis stresas, uždegiminių citokinų kiekis, pagerėjo antioksidantų kiekis plaučiuose ir kraujyje, sumažėjo audinių pažeidimas. Šie rezultatai rodo, kad jis yra veiksmingas užkertant kelią ūmiam plaučių pažeidimui, kurį sukelia kraujo tėkmės pertrūkiai, ypač chirurginių operacijų ar traumų metu.

Mažina stemplės randus po operacijos

Vietiškai vartojamas timozino β4 gelis palengvina rijimo sunkumus po stemplės operacijos. Wang ir kt. tyrime (2019 m.) aštuonioms kiaulėms buvo atlikta stemplės vidinės gleivinės pašalinimo operacija (perianalinė ESD), kuri paprastai sukelia striktūras [29]. Keturios kiaulės buvo gydomos vietinio poveikio geliu, kurio sudėtyje buvo timozino β4, o keturios - negydytos. Visoms išsivystė striktūros, tačiau toms, kurios gavo timozino β4, striktūros buvo ne tokios sunkios, joms reikėjo mažiau balionų procedūrų stemplei atverti (p = 0,002) ir jos greičiau užgijo (p = 0,012). Tyrėjai mano, kad tai veikė mažinant randinį audinį ir skatinant ląstelių judėjimą bei gijimą, mažinant storo kolageno, sukeliančio striktūras, kaupimąsi. Jokio šalutinio poveikio nepastebėta.

Išsaugo kraujagyslių struktūrą ir apsaugo nuo aortos aneurizmų

Timozinas β4 saugo kraujagyslių vientisumą ir padeda išvengti aortos aneurizmų vystymosi. Munshaw ir kiti (2021 m.) tyrė peles, neturinčias timozino β4, ir nustatė, kad jų kraujagyslių sienelės buvo silpnesnės ir joms dažniau išsivystė aortos aneurizmos, ypač po angiotenzino II poveikio [30]. Neturint timozino β4, kraujagyslių sienelių ląstelės (VSMC) pasikeitė į žalingesnį tipą, sukeldamos randus. Taip atsitiko dėl pernelyg didelio receptoriaus PDGFRβ, kurį paprastai kontroliuoja timozinas β4, perdirbimo. Mokslininkams panaudojus imatinibą, vaistą, blokuojantį PDGFRβ, sumažėjo pažeidimai pelėms, neturinčioms timozino β4. Tai parodė, kad timozinas β4 paprastai padeda kontroliuoti kraujagyslių remodeliaciją, palaikydamas augimo signalų pusiausvyrą.

Atkuria žarnyno barjerą ir mažina uždegimą CGD modeliuose

Sergant lėtine granulomatozine liga, timozinas β4 atkuria autofagiją ir stiprina žarnyno barjerą, kad sušvelnintų žarnyno uždegimą. Renga ir kiti (Renga et al., 2019), tirdami lėtinės granulomatozinės ligos (CGD), genetinio imuniteto sutrikimo, modelius, žmogaus ir pelės imunines ląsteles gydė timozinu β4 ir CGD peles [31]. Gydymas atkūrė apsauginį baltymą (HIF-1α) ir per DAPK1 paskatino ypatingo tipo ląstelių valymo procesą (nekanoninę autofagiją). Tai pagerino apsauginę žarnyno gleivinę, sumažino uždegimą, neleido susidaryti žalingiems audinių mazgeliams (granulomoms) ir pagerino išgyvenamumą. Rezultatai rodo, kad tai padeda subalansuoti uždegimą ir ląstelių valymą žarnyne, o tai labai svarbu sergant CGD.

Lėtina aterosklerozę ir palaiko kraujagyslių stabilumą

Timozinas β4 lėtina aterosklerozės progresavimą ir saugo kraujagyslių sveikatą. Munshaw ir kiti (2023) palygino į aterosklerozę linkusių pelių (ApoE- /- ) ir pelių, neturinčių timozino β4, normalias peles [32]. Pelėms, neturinčioms timozino β4, išsivystė didesnės aterosklerozinės plokštelės arterijose, labiau pažeistas vidurinis kraujagyslių sluoksnis, o jų lygiųjų raumenų ląstelės prarado sveiką būklę. Jo paprastai būdavo ląstelėse, kurios palaiko sveikas ir funkcionalias kraujagysles, tačiau sergančiose ląstelėse jo kiekis sumažėjo. Nesant timozino β4, žalingas augimo signalas (PDGFRβ) dėl prastos receptorių kontrolės tapo pernelyg aktyvus, o tai sukėlė nesveiką kraujagyslių remodeliaciją. Tai rodo, kad jis atlieka apsauginį vaidmenį palaikant arterijų stabilumą ir lėtinant ligos progresavimą.

Stabilizuoja kraujagysles ir pagerina išgyvenamumą sepsio atvejais

Sergant sepsiu, timozinas β4 apsaugo kraujagysles palaikančias ląsteles, todėl pagerėja kraujagyslių stabilumas ir išgyvenamumas. Bongiovanni ir kiti (2015) taikė genų terapijos metodą, kad padidintų timozino β4 kiekį pelėse likus dviem savaitėms iki sepsį sukeliančios medžiagos (LPS) [33]. Gydomų pelių ligos rodikliai buvo mažesni, jų kraujospūdis geresnis ir mažiau prakiurdavo kraujagyslės. Svarbiausia, jos gyveno ilgiau ir išsaugojo pericitus - atramines ląsteles, supančias smulkias širdies ir raumenų kraujagysles. Įrodyta, kad tai apsaugo kraujagyslių barjerą, išlaiko atramines ląsteles jų vietoje ir užkerta kelią pavojingam skysčių nutekėjimui sepsio metu.

Užkerta kelią plaučių fibrozei ir ląstelių pažeidimui uždegiminiuose modeliuose

Be to, timozinas β4 mažina plaučių pažeidimus ir fibrozę sunkaus uždegimo modeliuose. Tian ir kiti (2022), taikydami LPS sukelto plaučių pažeidimo modelį, panaudojo genų terapiją, kad pateiktų timoziną β4 pelėms [34]. Gydomoms pelėms buvo nustatyta mažesnė oksidacinė žala, mažesnė kolageno sankaupa ir mažesnis uždegimas. Laboratorijoje kultivuotose žmogaus plaučių ląstelėse jis padėjo atkurti pažeistas mitochondrijas, sumažino ląstelės pavojaus jutiklių (inflammasomų) aktyvavimą ir sulėtino ląstelių transformacijas, lemiančias fibrozę. Jis taip pat stabdė fibroblastų proliferaciją ir randų formavimąsi. Apskritai jis palaikė sveikų plaučių ląstelių aktyvumą ir blokavo kelis kelius, lemiančius ilgalaikį plaučių pažeidimą.

Pagreitina žaizdų gijimą aktyvindamas fermentus, atsakingus už audinių pertvarkymą

Timozinas β4 pagreitina žaizdų gijimą aktyvindamas fermentus, dalyvaujančius audinių remodeliavime ir šalinime. Philp ir kiti (2006), atlikdami žaizdų gijimo tyrimą, taikė timoziną β4 pelių odos sužalojimams, taip pat laboratorijoje jį išbandė su žmogaus odos ir imuninėmis ląstelėmis [35]. Jis padidino fermentų, vadinamų MMP-1, MMP-2 ir MMP-9, kurie skaido pažeistą audinį ir padeda augti naujoms ląstelėms, gamybą. Šis poveikis pastebėtas įvairių tipų ląstelėms, pavyzdžiui, keratinocitams, fibroblastams, endotelio ląstelėms ir aktyvuotiems monocitams. Šiai reakcijai sukelti pakako nedidelės timozino β4 baltymo dalies (17-23 aminorūgščių). Tai reiškia, kad jis padeda žaizdoms gyti ne tik skatindamas ląstelių judėjimą ir augimą, bet ir išvalydamas sužeidimo vietą, kad joje atsirastų vietos naujiems audiniams. Rezultatai rodo, kaip timozinas β4 susieja ląstelių vidinės struktūros kontrolę su odos valymu ir atstatymu gijimo metu.

Timozino beta 4 dozavimo rekomendacijos

Ankstyvieji klinikiniai tyrimai parodė, kad timoziną β4 galima saugiai vartoti įvairiomis dozėmis, o tinkamas jo kiekis priklauso nuo vartojimo būdo ir gydomo audinio tipo. Pirmuosiuose tyrimuose su žmonėmis, kuriuose buvo naudojama rekombinantinė versija (NL005), buvo tiriamos nuo 0,05 μg/kg iki 25 μg/kg vienkartinės dozės ir kasdienės infuzijos 0,5-5 μg/kg dozėmis dešimt dienų. Kraujyje vaisto koncentracija didėjo proporcingai, o jo pusinės eliminacijos periodas buvo trumpas - maždaug dvi valandos, o tai rodo nuspėjamą poveikį nesikaupiant organizme. Ankstesniame tyrime naudojant chemiškai susintetintą timoziną β4, daug didesnės intraveninės dozės - nuo 42 mg iki 1260 mg per parą dvi savaites - buvo skiriamos be rimto šalutinio poveikio, o tai rodo didelę sisteminio vartojimo saugumo ribą.

Akių ligų atveju 0,1% timozino β4 akių lašų tirpalas (maždaug 1 mg/ml), vartojamas 4-6 kartus per parą, palengvino sunkaus ar sukelto akių sausumo simptomus, tačiau į kraują jo nepateko daug. Atlikus tris 2 fazės tyrimus dėl lėtinių odos žaizdų, paaiškėjo, kad 0,02-0,03% gelis, vartojamas kartą per dieną, efektyviausiai pagreitino gijimą, o mažesnės (0,01%) ir didesnės (0,1%) dozės buvo mažiau veiksmingos. Be to, atliekant tyrimą su kiaulėmis, 0,1% gelio injekcija į stemplės sritį padėjo išvengti randų susidarymo po chirurginės rezekcijos, o tai leidžia manyti, kad galima taikyti labiau lokalizuotą gydymą.

Apskritai, buvo įrodyta, kad naudojimas yra labai saugus. Atliekant rekombinantinio preparato tyrimą, šiek tiek daugiau nei pusei dalyvių pasireiškė lengvi ir trumpalaikiai laboratorinių ar EKG rezultatų pokyčiai - panašiai kaip ir vartojant placebą - be jokio rimto ar su doze susijusio šalutinio poveikio. Bet kokios imunologinės reakcijos buvo lengvos ir laikui bėgant išnyko. Didelių dozių sintetinio timozino β4 į veną tyrime vieninteliai nusiskundimai buvo lengvas galvos svaigimas ar diskomfortas injekcijos vietoje, jokių organų pažeidimo požymių nebuvo. Akių lašai ir odos geliai taip pat buvo gerai toleruojami; nepastebėta jokio su vaistu susijusio akių sudirginimo, o gelis sukėlė nedidelį odos niežėjimą ar paraudimą tokiu pat mastu kaip placebas. Svarbu tai, kad pakartotinai vartojant nesusidarė medžiagų sankaupų organizme, imuninių reakcijų ar laboratorinių organų pažeidimo požymių.

Kadangi tyrimai su žmonėmis dar tik pradedami, dauguma įspėjimų apie saugą grindžiami atsargumo principu. Jo negalima vartoti žmonėms, kurie yra alergiški peptidui ar jo sudedamosioms dalims. Nors kol kas nenustatyta vėžio rizikos, net ir didelės rizikos pacientams, pavyzdžiui, sergantiems pūsleline, jo gebėjimas skatinti ląstelių judėjimą ir kraujagyslių formavimąsi reiškia, kad jis turėtų būti vartojamas atsargiai, ypač žmonėms, sergantiems aktyviu vėžiu, ir, pageidautina, tik kontroliuojamų tyrimų sąlygomis. Timozino β4 vartojimo saugumas nėštumo ar žindymo laikotarpiu nėra ištirtas, todėl jo geriau nevartoti, nebent nauda aiškiai nusveria riziką. Galiausiai, kadangi nėra farmakokinetinių duomenų apie pacientus, sergančius sunkiomis kepenų ar inkstų ligomis, gydytojai turėtų pradėti gydymą nuo mažiausios mikro intraveninės dozės ir atidžiai stebėti pacientus, jei gydymas būtinas.

Išvados

Ankstyvieji klinikiniai ir laboratoriniai tyrimai rodo, kad timozinas β4 iš esmės yra saugus ir įvairiais būdais skatina gijimą. Į veną vartojamas laboratorijoje pagamintas timozinas β4 arba panaši jo versija, vadinama NL005, buvo gerai toleruojamas sveikų tiriamųjų, net ir pakartotinai jį vartojant. Vaistas organizme judėjo nuspėjamai, kraujyje išsilaikė trumpai, nesikaupė ir sukėlė tik lengvas ir trumpalaikes imunines reakcijas. Vartojant jį akių lašų pavidalu, pasiekta daug žadančių rezultatų gydant akių paviršiaus ligas. Antrosios fazės tyrimuose ir specialiais naudojimo atvejais jis pagerino simptomus, sumažino akių paviršiaus pažeidimus (matuojant dėmėmis) ir padėjo pagerinti ašarų kokybę. Tačiau viename tyrime naudojant CAE™ modelį (sausų akių sindromo testavimo sistema), jis nepasiekė dviejų pagrindinių tikslų, tačiau vis tiek pavyko atlikti kelis svarbius antrinius matavimus.

Atliekant odos gydymą, kremai arba geliai su vidutinėmis timozino β4 dozėmis (maždaug 0,02-0,03%) 2 fazės tyrimų metu padėjo greičiau užgyti opoms ir venų opoms. Šie rezultatai atitinka ankstesnius laboratorinius tyrimus, kurie parodė, kad jis padeda odos ląstelėms (keratinocitams) judėti į žaizdos sritį, skatina naujų kraujagyslių augimą, geriau organizuoja kolageno skaidulas ir mažina randų susidarymą.

Apibendrinant galima teigti, kad timozinas β4 yra unikali terapinė medžiaga, kuri ne tik padeda atkurti pažeistus audinius, bet ir mažina kenksmingą uždegimą. Mokslininkai turi ir toliau stebėti ilgalaikį šio preparato saugumą, ypač žmonėms, kuriems gali grėsti vėžys. Jie taip pat turėtų ieškoti biologinių požymių (biomarkerių), kurie padėtų nustatyti pacientus, kuriems ši priemonė gali būti naudingiausia, ir nustatyti tinkamas dozes. Jei šios pastangos patvirtins iki šiol gautą naudą, šis preparatas gali tapti vertinga nauja galimybe gydyti akių ir žaizdų ligas. O kadangi jis yra saugus vartojant į veną, jis taip pat galėtų būti naudingas kritinėse situacijose, kai organizmui reikia greitos apsaugos ir gijimo signalų, pavyzdžiui, ištikus širdies priepuoliui ar insultui.

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis parašytas švietimo tikslais ir skirtas informuoti apie aptariamą medžiagą. Svarbu pažymėti, kad straipsnyje kalbama apie medžiagą apskritai - tai nėra konkretaus gaminio (cheminio reagento) aprašymas. Nesiūlome naudoti cheminių reagentų žmonėms - tai draudžia įstatymai, kad produktas būtų naudojamas gydymui, jis turi būti registruotas kaip vaistas. Tekste pateikta informacija pagrįsta turimais moksliniais tyrimais ir nėra skirta kaip medicininis patarimas ar savigydos skatinimas. Skaitytojas dėl visų sprendimų, susijusių su sveikata ir gydymu, turėtų konsultuotis su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu.

Nuorodos

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymosin-beta4#section=NCI-Thesaurus-Tree
2. Wang, X., Liu, L., Qi, L., Lei, C., Li, P., Wang, Y., Liu, C., Bai, H., Han, C., Sun, Y. ir Liu, J. (2021). Pirmasis I fazės, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, vienos ir kelių dozių rekombinantinio žmogaus timozino β4 tyrimas su sveikais kinų savanoriais. Klinikinis ir transliacijos mokslas, 14(5), 1949-1962. https://doi.org/10.1111/cts.13050 
3. Sosne, G., Dunn, S. P. ir Kim, C. (2015). Timozinas β4 reikšmingai palengvina sunkaus sausų akių sindromo simptomus atsitiktinių imčių II fazės tyrime. Ragena, 34(5), 491-496. https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000000379
4. Ruff, D., Crockford, D., Girardi, G. ir Zhang, Y. (2010). Atsitiktinės atrankos būdu atliktas placebu kontroliuojamas vienkartinės ir daugkartinės timozino beta4 dozės į veną tyrimas sveikiems savanoriams. Niujorko mokslų akademijos metraštis, 1194, 223-229. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05474.x
5. Guarnera, G., DeRosa, A. ir Camerini, R. (2010). Gydymo timozinu poveikis venų opoms. Niujorko mokslų akademijos metraštis, 1194, 207-212. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05490.x
6. Sosne, G. ir Ousler, G. W. (2015). Thymosin beta 4 oftalmologinis tirpalas sausų akių sindromui gydyti: atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamas II fazės klinikinis tyrimas, atliktas taikant kontroliuojamos nepageidaujamos aplinkos (CAE™) modelį. Klinikinė oftalmologija, 9, 877-884. https://doi.org/10.2147/OPTH.S80954 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/OPTH.S80954
7. Dunn, S. P., Heidemann, D. G., Chow, C. Y. C., Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, C. B. ir Sosne, G. (2010). Lėtinių negyjančių neurotrofinių ragenos epitelio defektų gydymas timozinu beta 4. Archives of Ophthalmology, 128(5), 636-638. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2010.71https://pismin.com/10.1001/archophthalmol.2010.53 
8. Kleinman, H. K. ir Sosne, G. (2016). Timozinas β4 skatina odos gijimą. In Vitaminai ir hormonai (t. 102, p. 251-275). Elsevier. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.005 https://pismin.com/10.1016/bs.vh.2016.04.005
9. Treadwell, T., Kleinman, H. K., Crockford, D., Hardy, M. A., Guarnera, G. T. ir Goldstein, A. L. (2012). Regeneracinis peptidas timozinas β4 pagreitina odos gijimą ikiklinikiniuose gyvūnų modeliuose ir pacientams. Niujorko mokslų akademijos metraštis, 1270, 37-44. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06717.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050815/
10. Guarnera, G., De Rosa, A. ir Camerini, R. (2007). Timozinas β 4 ir venų opos: klinikiniai Europos perspektyvinio atsitiktinių imčių saugumo, tolerancijos ir geresnio gijimo tyrimo stebėjimai. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, [puslapiai rengiami]. https://doi.org/10.1196/annals.1415.003   https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1196/annals.1415.003
11. Yang, W. S., Kang, S., Sung, J. ir Kleinman, H. K. (2019). Timozinas β4: potencialas gydant pūslelinę ir kitus sunkius odos pažeidimus. Europos dermatologijos žurnalas, 29(5), 459-467. https://doi.org/10.1684/ejd.2019.3642https://stm.cairn.info/revue-european-journal-of-dermatology-2019-5-page-459?lang=en 
12. Zhu, J., Su, L.-P., Ye, L., Lee, K.-O. ir Ma, J.-H. (2012). Timozinas beta 4 mažina hiperglikemiją ir gerina KK Cg-Ay/J pelių atsparumą insulinui. Diabeto tyrimai ir klinikinė praktika, 96(1), 53-59. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2011.12.009https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22217673/ 
13. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Liu, Z., Lu, M., Zhang, L., Zhang, J., Zhang, R. L., Morris, D. ir Zhang, Z. G. (2012). Timozinas β4 skatina II tipo cukriniu diabetu sergančių pelių periferinės neuropatijos atsistatymą. Ligos neurobiologija, 48(3), 546-555. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.08.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922221/
14. Su, L., Kong, X., Loo, S., Gao, Y., Liu, B., Su, X., Dalan, R., Ma, J. ir Ye, L. (2022). Timozinas beta-4 pagerina diabetinių endotelio ląstelių, išaugintų iš pacientų indukuotų pluripotentinių kamieninių ląstelių, endotelio funkciją ir atstatomąjį gebėjimą. Kamieninių ląstelių tyrimai ir terapija, 13(1), 13. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02687-xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35012642/ 
15. Philp, D., Badamchian, M., Scheremeta, B., Nguyen, M., Goldstein, A. L. ir Kleinman, H. K. (2003). Timozinas beta 4 ir sintetinis peptidas, turintis aktiną jungiančio domeno, skatina odos žaizdų gijimą diabetu sergančioms db/db ir pagyvenusioms pelėms. Žaizdų taisymas ir regeneracija, 11(1), 19-24.https://doi.org/10.1046/j.1524-475x.2003.11105.xhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12581423/ 
16. Kim, S. ir Kwon, J. (2014). Timozinas beta 4 gerina odos nudegimų gijimą mažindamas pažengusios glikacijos produktų receptorių reguliavimą db/db pelėms. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bendrosios temos, 1840 m.(12), 3452-3459. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2014.09.013https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230158/ 
17. Gao, Y. X., Wang, L. F., Ba, S. J., Cao, J. L., Li, F., Li, B. ir Zhou, B. (2022). Zhonghua shao shang yu chuang mian xiu fu za zhi, 38(4), 378–384. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501120-20210221-00059 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11704510/
18. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Lu, X., Lu, M., Zhang, T., & Zhang, Z. G. (2019). Angiopoietino-1/Tie2 signalinis kelias prisideda prie timozino β4 terapinio poveikio diabetinei periferinei neuropatijai. Neurologiniai tyrimai, 147, 1-8. https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30326249/
19. Wang, L., Chopp, M., Jia, L., Lu, X., Szalad, A., Zhang, Y., Zhang, R., & Zhang, Z. G. (2015). Ilgalaikio gydymo timozinu β4 terapinė nauda nepriklauso nuo gliukozės kiekio kraujyje pelėms, sergančioms diabetine periferine neuropatija. Diabeto tyrimų žurnalas, 2015 m, 173656. https://doi.org/10.1155/2015/173656https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25945352/ 
20. Brady, R. D., Grills, B. L., Schuijers, J. A., Ward, A. R., Tonkin, B. A., Walsh, N. C. ir McDonald, S. J. (2014). Timozino β4 vartojimas pagreitina lūžių gijimą pelėms. Journal of Orthopaedic Research, 32(10), 1277-1282. https://doi.org/10.1002/jor.22686https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25042765/ 
21. Xu, B., Yang, M., Li, Z., Zhang, Y., Jiang, Z., Guan, S. ir Jiang, D. (2013). Timozinas β4 pagreitina medialinio šoninio raiščio sužalojimų gijimą žiurkėms. Reguliaciniai peptidai, 184, 1-5. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2013.03.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23523891/
22. Lee, S. I., Yi, J. K., Bae, W. J., Lee, S., Cha, H. J. ir Kim, E. C. (2016). Timozinas beta-4 slopina osteoklastų diferenciaciją ir uždegimines reakcijas žmogaus periodonto raiščių ląstelėse. PLoS ONE, 11(1), e0146708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146708 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789270/
23. Faa, G., Piras, M., Mancuso, L., Coni, P., Pichiri, G., Orrù, G., Fanni, D., Gerosa, C., Cao, G., Taibi, R., Pavone, P. ir Castagnola, M. (2021). Prenatalinis timozino beta-4 vartojimas gerina vaisiaus vystymąsi ir apsaugo nuo šalutinio priešlaikinio gimdymo poveikio. Europos medicinos ir farmakologijos mokslų apžvalga, 25(1), 431–437. https://doi.org/10.26355/eurrev_202101_24411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506933/
24. Badamchian, M., Fagarasan, M. O., Danner, R. L., Suffredini, A. F., Damavandy, H. ir Goldstein, A. L. (2003). Timozinas beta(4) mažina mirtingumą ir slopina uždegimo mediatorius endotoksino sukelto septinio šoko metu. Tarptautinė imunofarmakologija, 3(8), 1225-1233. https://doi.org/10.1016/S1567-5769(03)00024-9https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860178/ 
25. Yu, R., Li, S., Chen, L., Hu, E., Chai, D., Liu, Z., Zhang, Q., Mao, Y., Zhai, Y., Li, K., Liu, Y., Li, X., Zhou, H., Yang, C. ir Xu, J. (2025). Inhaliacinis egzogeninis timozinas beta 4 slopina bleomicino sukeltą plaučių fibrozę pelėms per TGF-β1 signalinį kelią. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 77(4), 582-592. https://doi.org/10.1093/jpp/rgae143https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39579076/ 
26. Wei, C., Kim, I. K., Li, L., Wu, L., & Gupta, S. (2014). Timozinas beta 4 apsaugo peles nuo monokrotalino sukeltos plaučių hipertenzijos ir dešiniojo skilvelio hipertrofijos. PLoS ONE, 9(11), e110598. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110598https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25412097/ 
27. Philp, D. ir Kleinman, H. K. (2010). Tyrimai su gyvūnais su timozinu β4 - daugiafunkciniu peptidu, skirtu audinių atstatymui ir regeneracijai. Niujorko mokslų akademijos metraštis, 1194(1), 81–86. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x https://pismin.com/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x
28. Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, O. F., Tanriverdi, G., Cakiris, A., Aksu, U., Akyol, S., Guzel, E., Uzun, H., Yelmen, N., & Sahin, G. (2019). Apsauginis timozino β4 poveikis nuo ūmaus plaučių pažeidimo, sukelto pilvinės aortos išemijos ir reperfuzijos žiurkėms. Medicina (Kaunas), 55(5), 187. https://doi.org/10.3390/medicina55050187 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31121838/
29. Wang, H., Shuai, Q., Tang, J., Long, D., Xu, C., Liu, F. ir Li, Z.-S. (2019). Vietinė timozino β4 gelio injekcija apsaugo nuo stemplės striktūros po endoskopinės submukozinės rezekcijos kiaulės modelyje. Virškinimo sistemos ligos, 37(2), 87-92. https://doi.org/10.1159/000492216 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428463/
30. Munshaw, S., Bruche, S., Redpath, A. N., Jones, A., Patel, J., Dubé, K. N., Lee, R., Hester, S. S., Davies, R., Neal, G., Handa, A., Sattler, M., Fischer, R., Channon, K. M. ir Smart, N. (2021). Thymosin β4 apsaugo nuo aortos aneurizmos per endocitinį augimo veiksnių signalizavimo reguliavimą. Klinikinių tyrimų žurnalas, 131(10), e127884. https://doi.org/10.1172/JCI127884 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784254/
31. Renga, G., Oikonomou, V., Moretti, S., Stincardini, C., Bellet, M. M., Pariano, M., Bartoli, A., Brancorsini, S., Mosci, P., Finocchi, A., Rossi, P., Costantini, C., Garaci, E., Goldstein, A. L. ir Romani, L. (2019). Thymosin β4 skatina autofagiją ir reparaciją stabilizuodamas HIF-1α lėtinės granulomatozinės ligos atveju. Gyvybės mokslų aljansas, 2(6), e201900432. https://doi.org/10.26508/lsa.201900432 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31719116/
32. Munshaw, S., Redpath, A. N., Pike, B. T. ir Smart, N. (2023). Thymosin β4 išsaugo kraujagyslių lygiųjų raumenų fenotipą sergant ateroskleroze, reguliuodamas su mažo tankio lipoproteinais susijusį baltymą 1 (LRP1). Tarptautinė imunofarmakologija, 115, 109702. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37724952/
33. Bongiovanni, D., Ziegler, T., D’Almeida, S., Zhang, T., Ng, J. K. M., Dietzel, S., Hinkel, R. ir Kupatt, C. (2015). Timozinas β4 mažina mikrocirkuliacijos ir hemodinamikos sutrikimus sepsio atveju. Biologinės terapijos ekspertų nuomonė, 15(Suppl 1), S203-S210. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1006193https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25604254/ 
34. Tian, Z., Yao, N., Wang, F. ir Ruan, L. (2022). Timozinas β4 slopina LPS sukeltą pelių plaučių fibrozę, silpnindamas oksidacinę žalą ir mažindamas uždegimą. Uždegimas, 45(1), 59–73. https://doi.org/10.1007/s10753-021-01528-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34414534/
35. Philp, D., Scheremeta, B., Sibliss, K., Zhou, M., Fine, E. L., Nguyen, M., Wahl, L., Hoffman, M. P. ir Kleinman, H. K. (2006). Timozinas beta4 skatina matrikso metaloproteinazių raišką žaizdų gijimo metu. Journal of Cellular Physiology, 208(1), 195-200. https://doi.org/10.1002/jcp.20650https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16607611/ 

Cheminės medžiagos, skirtos analitiniams tyrimams, yra atskiras svetainės skyrius..