Epitalons (Epitalons, AEDG): molekulārie mehānismi, novecošanas pētījumi un eksperimentālie pierādījumi

Epitalons, pazīstams arī kā Epithalons vai Epithalone, ir sintētisks tetrapeptīds, ko pēta bioloģiskās novecošanās, hormonālo ritmu, šūnu regulācijas un dažādu eksperimentālo slimību modeļu kontekstā.

Liela daļa zinātniskās literatūras attiecas uz šūnu kultūrām vai pētījumiem ar dzīvniekiem. Šie rezultāti sniedz hipotēzes par peptīda bioloģisko aktivitāti, bet neapstiprina, ka Epitalons pagarina cilvēka mūžu vai ārstē ar vecumu saistītas slimības.

Kas ir Epitalon?

Epitalons sastāv no četrām aminoskābēm, kas sakārtotas secībā alanīns–glutamāts–asparagīns–glicīns (Ala–Glu–Asp–Gly, AEDG).

Tā izstrāde ir saistīta ar čiekurveida dziedzera izcelsmes peptīdu vielu pētījumiem.

Sintētisko AEDG secību vajadzētu atšķirt no Epitalamīna – sarežģītāka preparāta, kas iegūts no čiekurveida dziedzera un tiek analizēts saistīto pētījumu daļā.

Rezultātus, kas iegūti vienam preparātam, nevar automātiski attiecināt uz otru.

Čiekurveidīgais dziedzeris piedalās diennakts ritmu regulēšanā, izdalot melatonīnu.

Tā kā tās hormonālā aktivitāte ar vecumu mainās, zinātnieki pētīja, vai ar čiekurveida dziedzeri saistīti peptīdi ietekmē hormonu izdalīšanos, gēnu ekspresiju vai citus bioloģiskos marķierus.

Šie jautājumi ir noveduši līdz pētījumiem, kas aptver vairākas fizioloģiskās sistēmas, tomēr to klīniskā nozīme joprojām nav skaidra.

Epitalons un bioloģiskā novecošanās: ko rāda eksperimenti?

Hormonālās un vielmaiņas izmaiņas vecākiem primātiem

Pētījumā ar rēzus pērtiķiem zinātnieki dokumentēja ar vecumu saistītās izmaiņas čiekurveida dziedzera un aizkuņģa dziedzera darbībā.

Vecākiem dzīvniekiem novēroja augstāku glikozes un insulīna koncentrāciju un mazāku nakts melatonīna sekrēciju.

Pēc epitalona ekspozīcijas vecākiem pērtiķiem novēroja zemākas glikozes un insulīna vērtības, palielinātu nakts melatonīna sekrēciju, kā arī glikozes tolerances uzlabošanos.

Jaunākiem dzīvniekiem līdzīgas izmaiņas netika konstatētas.

Rezultāti norāda uz no vecuma atkarīgu hormonālo atbildes reakciju šajā modelī, nevis uz pierādītu vielmaiņas traucējumu ārstēšanas metodi cilvēkiem [1].

Papildu eksperimentā tika novēroti žurkas, kuras tika pakļautas Epitalona iedarbībai no aptuveni četru mēnešu vecuma.

Vecākiem dzīvniekiem tika konstatēta izvēlēto mācīšanās un atmiņas parametru uzlabošanās.

Šie rezultāti rosina veikt turpmākus pētījumus par ar peptīdiem saistīto regulējošo mehānismu ietekmi uz novecošanai raksturīgajām kognitīvajām izmaiņām.

Tomēr pētījums nepierāda atmiņas uzlabošanos cilvēkiem [2].

Hromatīns, mijiedarbība ar DNS un hromosomu stabilitāte

Vairākos pētījumos tika analizēts, vai AEDG ietekmē ģenētiskā materiāla organizāciju.

Eksperimenti ar limfocītiem, kas iegūti no vecākiem cilvēkiem, uzrādīja hromatīna aktivitātes izmaiņas pēc pakļaušanas Epitalona iedarbībai.

Hromatīns ir DNS un ar to saistīto olbaltumvielu komplekss, kas palīdz regulēt gēnu pieejamību transkripcijai.

Pētnieki interpretēja novērojumus kā iespējamu ar vecumu saistītu gēnu ekspresijas modeļu reaktivāciju.

Tomēr hromatīna marķieru izmaiņas nav pielīdzinājamas bioloģiskās novecošanas atgriezeniskumam [3,4].

Ir novērots arī, ka ar fluorescenci marķēti īsi peptīdi iekļūst eksperimentālajās šūnās, tostarp to kodolos.

Laboratoriskie mērījumi uzrādīja mijiedarbību ar DNS, ar RNS saistītām sistēmām un noteiktām DNS sekvencēm.

Šāda mijiedarbība var palīdzēt izskaidrot, kā īsie peptīdi ietekmē gēnu regulāciju.

Tomēr priekšroka noteiktai secībai kontrolētā testā neapstiprina konkrētu fizioloģisko efektu [5].

Saistītie vecāku donoru limfocītu pētījumi uzrādīja heterohromatīna organizācijas izmaiņas pēc ekspozīcijas pret peptīdu bioregulatoriem.

Heterohromatīns ir salīdzinoši blīva ahromatīna forma, tāpēc tā struktūras izmaiņas var ietekmēt DNS pieejamību transkripcijai.

Novērojumi pamato turpmākus hromatīna regulācijas pētījumus, taču tie neļauj secināt, ka ir atjaunots jaunāks šūnas vecums [6,7].

Pētnieki arī novēroja mazāk hromosomu aberāciju pelēm ar paātrinātu novecošanos grupā, kas saņēma Epitalonu.

Tā kā hromosomālas patoloģijas var uzkrāties dažādu šūnu stresa veidu ietekmē, šim rezultātam ir nozīme genoma stabilitātes pētījumos.

Tomēr nav noskaidrots, vai tas ļauj prognozēt ilgtermiņa veselības rezultātus [8].

Fiziskās aktivitātes un oksidatīvie marķieri

Divus gadus ilgs eksperiments ar žurkām ietvēra apgaismojuma apstākļus, novecošanu, fiziskās aktivitātes un antioksidantu mērījumus.

Pētnieki aprakstīja, ka Epitalons mazināja daļu no ar vecumu saistītā fiziskās aktivitātes samazinājuma un oksidatīvā līdzsvara izmaiņām.

Apgaismojuma apstākļi bija būtisks modeļa elements.

Tas apgrūtina vispārējās pretnovecošanās darbības atdalīšanu no diennakts ritma regulācijas, vides un vecuma mijiedarbības [9].

Melatonīns, kortizols un diennakts ritmu regulācija

Čiekurveidīgā dziedzera hormonālie ritmi vecākiem pērtiķiem

Rēzus makaku mātīšu pētījumi (Rēzusa pērtiķis) novērtēja Epitalona ietekmi uz melatonīna un kortizola ritmiem vecākiem dzīvniekiem.

Melatonīna koncentrācija parasti palielinās bioloģiskās nakts laikā, savukārt kortizolam ir atšķirīgs diennakts ritms, kas saistīts ar stresa atbildes reakcijas sistēmu.

Pēc ekspozīcijas peptīdam pētnieki aprakstīja palielinātu vakara vai nakts melatonīna sekrēciju un kortizola ritmu nobīdi tipiskāka modeļa virzienā [11].

Citā pētījumā ar primātiem arī tika konstatēts melatonīna nakts koncentrācijas pieaugums, kas iepriekš samazinājās līdz ar vecumu.

Novērojumi saista Epitalona pētījumus ar čiekurveida dziedzera hormonu regulāciju.

Tomēr tie neapstiprina efektīvu iedarbību uz cilvēka bezmiegu vai diennakts ritma traucējumiem [13].

Pinealocītu kultūras un melatonīna sintēze

Eksperimenti uz kultivētiem žurku pinealocītiem bija veltīti melatonīna ražošanas molekulārajiem posmiem.

Epitalons un radniecīgais peptīds Vilons ietekmēja arilalkilamīna N-acetiltransferāzi (AANAT), melatonīna sintēzes ceļa galveno enzīmu, un fosforilēto CREB proteīnu (pCREB), kas piedalās ar transkripciju saistītajā signālpārnadzē.

Kad bija klāt arī noradrenalīns, AANAT un pCREB izmaiņas bija izteiktākas.

Rezultāti norāda uz potenciāliem molekulārajiem mehānismiem kultivētajās čiekurveida dziedzera šūnās, nevis uz pierādītu ietekmi uz miega kvalitāti [12].

Citi pētījumi analizēja Epitalonu vai Epitalamīnu saistībā ar ar vecumu saistīto melatonīna sekrēciju un cirkasfēras ritmu organizāciju.

Avota manuskriptā ir apskatīti novērojumi gados vecākiem cilvēkiem un pētījumi ar dzīvniekiem, taču citētie materiāli atšķiras pēc dizaina un izmantotā preparāta.

Tāpēc katra klīniskā interpretācija prasa atšķirt sintētisko tetrapeptīdu no čiekurveida dziedzera ekstraktiem un atsevišķi izvērtēt ar cilvēkiem saistītos pierādījumus [14–16].

Vides stress un reproduktīvās sistēmas hormonālie ritmi

Mātīšu žurku modeļos, kas bija pakļauti nelabvēlīgiem vides apstākļiem, tika pētīta melatonīns un čiekurveidīgā dziedzera peptīdi saistībā ar pagale–hipofīzes–gonādu asi.

Iejaukšanās bija saistīta ar reproduktīvās sistēmas hormonālās regulācijas izmaiņām, tostarp dažu traucēto parametru atjaunošanos jauniem un vecākiem dzīvniekiem [17].

Saistītais eksperiments novērtēja kateholamīnu diennakts mainību un vairošanās ciklus pēc vides iedarbības.

Gan melatonīns, gan ar čiekurveidīgo dziedzi saistītie peptīdi modificēja izjauktos ritmus.

Rezultāti attiecas uz eksperimentālo reproduktīvo fizioloģiju, un tos nevar tieši attiecināt uz apgalvojumiem par auglības saglabāšanu vai priekšlaicīgas novecošanās novēršanu cilvēkiem [18].

Kuņģa-zarnu trakta darbība un barības vielu transports

Gremošanas fermenti novecojošām žurkām

Wistāras žurku pētījumos tika analizēts, vai Epitalons ietekmē gremošanas enzīmus tievajā zarnā.

Pēc apmēram mēnesi ilgas perorālas ekspozīcijas vecākiem dzīvniekiem novēroja zarnu audos mērīto enzīmu aktivitātes palielināšanos.

Enzīmu aktivitāte var atspoguļot dažus gremošanas un epitēlija fizioloģijas aspektus.

Tomēr pētījumi neuzrādīja uztura stāvokļa uzlabošanos cilvēkiem [19].

Atsevišķā eksperimentā salīdzināja jaunus un vecākus žurkas, atkal konstatējot kuņģa un zarnu trakta enzīmu aktivitātes izmaiņas, un pamanāmākas atbildes reakcijas bija vecākajā grupā.

Vecuma starpība ir svarīga, jo zarnu enzīmu regulācija dzīves laikā mainās.

Enzīmu aktivitātes izmaiņas tomēr paliek netiešs laboratorijas galapunkts, nevis pierādījums gremošanas trakta veselības uzlabošanai [20].

Kuņģa endokrīnās šūnas un čiekurveida dziedzera izņemšana

Zinātnieki pētīja saikni starp čiekurveida dziedzeri un kuņģa endokrīnajām šūnām.

Žurkām pēc pinealektomijas jeb ķirurģiskas čiekurveida dziedzera izņemšanas Epitalons bija saistīts ar kuņģa endokrīnās sistēmas šūnu morfoloģijas vai aktivitātes izmaiņām.

Eksperimenti tika izstrādāti, lai izpētītu neiroendokrīnās sakarības, nevis lai novērtētu noteiktas kuģa-zarnu trakta slimības ārstēšanu [21].

Papildu izmeklējumi uzrādīja izmaiņas kuņģa un vairogdziedzera audos pēc pinealektomijas, turklāt daļa šo izmaiņu tika mazināta, pakļaujoties ar čiekurveidīgo dziedzeri saistītu peptīdu iedarbībai.

Tā kā čiekurveidīgā dziedzera izņemšana ir mākslīga iejaukšanās, modelim ir ierobežota līdzība ar dabisku cilvēka novecošanos [22].

Gremošanas enzīmu reakcijas tika analizētas arī dabīgā un nepārtrauktā apgaismojuma apstākļos.

Amilāzes aktivitāte atšķirās atkarībā no vecuma un apgaismojuma apstākļiem, un melatonīns un epitalons izraisīja atšķirīgus atbildes modeļus.

Tas liecina par mijiedarbības iespēju starp apkārtējo gaismu, hormonālajiem ritmiem un gremošanas fizioloģiju [23].

Glikozes regulācija un zarnu uzsūkšanās

Vecākām rēzus makaku mātītēm zinātnieki pētīja glikozes toleranci un aizkuņģa dziedzera hormonālās atbildes reakcijas.

Uzlabojumi, kas novēroti pēc ekspozīcijas uz Epitalonu, veicināja hipotēzi, ka ar čiekurveida dziedzeri saistīti peptīdi var ietekmēt no vecuma atkarīgu metabolisko regulāciju.

Tomēr primātu pētījumu rezultātus nevajadzētu uzskatīt par pierādījumu tam, ka Epitalons ārstē cukurslimību [24].

Eksperimentos ar novecojošām žurkām tika vērtēts arī glikozes un glicīna transports caur dažādiem tievās zarnas posmiem.

Gan Vilons, gan Epitalons mainīja mērītos transporta parametrus, kas liecina par ietekmi uz zarnu uzsūkšanās mehānismiem.

Nav zināms, vai šīm izmaiņām būtu būtiska nozīme cilvēka uztura stāvoklī [25].

Aknu antioksidantu sistēmas, oksidatīvais stress un iekaisums

Gaismas iedarbība un aknu antioksidatīvā regulācija

Žurku pētījumā tika novērtēti aknu antioksidantiskie marķieri dažādās vecuma grupās, abiem dzimumiem un dažādos apgaismojuma apstākļos.

Nepārtraukts apgaismojums bija saistīts ar īpaši manāmām izmaiņām, savukārt melatonīns un epitalons ietekmēja daļu no novērotajiem modeļiem.

Eksperiments parāda, kā cirkadānā ritma traucējumi var mijiedarboties ar aknu oksidatīvo regulāciju.

Tomēr tas neapstiprina Epitalona efektivitāti aknu slimību ārstēšanā [26].

Antyoksidatīvā aktivitāte eksperimentālos modeļos

Pētījumi par epifīzei raksturīgiem peptīdu preparātiem, tostarp epitalamīnu un epitalonu, ir uzrādījuši ietekmi uz antioksidantu marķieriem vecākām žurkām.

Autori aprakstīja oksidatīvo rādītāju un antioksidatīvo enzīmu sistēmu izmaiņas, kas dažos testos bija labvēlīgi salīdzināmas ar melatonīnu.

Pirms konkrēta mehānisma piedēvēšanas pašam AEDG tomēr ir jāņem vērā pētījuma apstākļi un izmantotie preparāti [27].

Citā eksperimentā ar dzīvniekiem pēc ekspozīcijas bioaktīvajam tetrapeptīdam tika konstatēta samazināta lipīdu peroksidācija un olbaltumvielu oksidatīvā modifikācija.

Abi parametri tiek plaši izmantoti oksidatīvo bojājumu novērtēšanai.

To vērtības samazināšanās laboratorijas izmeklējumos ne必ず nozīmē klīnisku slimību profilaksi [28].

Iekaisuma signalizācija THP-1 šūnās

Cilvēka THP-1 šūnas ar monocītu vai makrofāgu īpašībām tika izmantotas, lai analizētu Epitalona un citu īso peptīdu ietekmi uz proliferāciju un iekaisuma ceļiem.

Pētnieki aprakstīja šūnu augšanas, adhēzijas un iekaisuma mediatoru, tostarp TNF un IL-6, izmaiņas.

Tā kā tika novērtēti vairāki peptīdi, to individuālo ieguldījumu nevajadzētu pielīdzināt.

In vitro novērojumi pamato turpmākus mehanistiskos pētījumus, taču tie neapstiprina pretiekaisuma efektivitāti pacientiem [29].

Hipotalamiskā imūnā signalizācija stresa laikā

Eksperimentā ar žurkām, kuras tika pakļautas vieglam stresam, tika vērtētas ar interlukīnu 2 saistītās izmaiņas hipotalāma struktūrās pēc peptīda ievadīšanas.

Pētnieki novēroja ar IL-2 saistīto šūnu skaita vai izvietojuma izmaiņas.

Tas norāda uz iespējamām neiroimunoloģiskajām mijiedarbībām stresā, lai gan bioloģiskais ceļš un klīniskā nozīme joprojām nav pilnībā noskaidroti [30].

Epitalons un imunitātes regulācija

Ar interferonist saistīto gēnu regulācija

Imunitātes gēnu regulācijas pētījumos tika analizētas iespējamās sakarības starp AEDG secību un promotoru reģioniem, kas piedalās interferona gamma (IFN-γ) ekspresijā.

Avots apraksta ietekmi uz T-limfocītu signalizāciju un aizkrūtes dziedzera limfocītu aktivitāti.

Šādas molekulārās attiecības nav pietiekamas, lai apgalvotu, ka Epitalons stiprina imunitāti vai novērš infekcijas cilvēkiem [31].

Putnu hipofīzes izņemšanas modelis

Vairākos eksperimentos izmantoja jaunus cāļus vai vecākas vistas pēc hipofīzes izņemšanas.

Procedūra izraisa būtiskus hormonālos traucējumus un var ietekmēt asinsradi, vairogdziedzera struktūru, imunitāti un hemostāzi.

Pakļaušana Epitalona iedarbībai bija saistīta ar daļēju dažu noviržu, tostarp imūno un hematoloģisko rādītāju, korekciju [32].

Citos pētījumos tika analizēta pelžu timocītu atbilde uz stresu.

Konstatēts, ka Epitalons modificēja proliferāciju un signalizāciju, kas saistīta ar interleikīnu 1β.

Pētnieki apsvēra arī saistību ar smadzeņu enzīmu aktivitāti, kas liecina par iespējamu saikni starp neiroendokrīno stresa atbildes reakciju un imūnšūnu uzvedību [33].

Putniem pēc hipofīzes izņemšanas papildu izmeklējumi uzrādīja vairogdziedzera atrofijas, imūno, koagulācijas un fibrinolīzes parametru izmaiņas pēc ekspozīcijas pret peptīdiem.

Atbildes dažreiz atšķirās atkarībā no vecuma vai eksperimentālās intervences piemērošanas brīža.

Rezultāti attiecas uz smagu hormonālu traucējumu modeļiem, nevis uz pierādījumiem par ikdienas imunitātes atbalstu [34,35].

Lliesas morfoloģija pēc pinealektomijas

Vecākiem žurkām bez čiekurveida dziedzim Epitalons un Epitalamīns ietekmēja liesas morfoloģiju, limfatisko audu proliferāciju un ekstraulāro asinsrades šūnu veidošanos.

Rezultāti liecina, ka ar čiekurveida dziedzeri saistītā signālu pārraide var ietekmēt imūnsistēmas orgānu struktūru.

Tomēr tās neuzrāda imunitātes rādītāju uzlabošanos veseliem cilvēkiem [36].

Neironu diferenciācija un smadzeņu aktivitāte

Gēnu ekspresija cilvēka smaganu cilmes šūnās

Laboratorijas pētījumā izmantoja cilvēka smaganu mezenhimālās cilmes šūnas, lai pārbaudītu, vai AEDG maina ar neironālo diferencēšanos saistītos marķierus.

Pakļaušana bija saistīta ar augstāku Nestīna, GAP43, β-tubulīna III un Dublekortīna ekspresiju.

Šie olbaltumvielas parasti tiek izmantotas kā neirālas attīstības vai ar neironu šūnu līniju saistīto izmaiņu marķieri [37].

Molekulārā modelēšana tajā pašā pētījumā uzrādīja Epitalona mijiedarbību ar histonu olbaltumvielām H1/3 un H1/6.

Autori ierosināja, ka šāda mijiedarbība var ietekmēt neironu diferenciācijā iesaistīto gēnu transkripciju.

Tomēr modelēšana, marķieru ekspresija un pilnībā funkcionālu neironu veidošanās ir dažādi pierādījumu līmeņi.

Eksperiments neapstiprina nervu reģenerāciju pacientiem [37].

Jaunās garozas elektriskā aktivitāte žurkām

Elektrofizioloģiskajos eksperimentos uz žurkām tika pētīta neironu aktivitāte pēc Epitalona ekspozīcijas caur degunu.

Ir aprakstītas straujas spontāno izlāžu izmaiņas neokorteksā, tostarp novēroto neironu izlāžu biežuma palielināšanās aptuveni par divām līdz divarpus reizēm [38,39].

Pētījumi liecina, ka peptīds noteiktos eksperimentālos apstākļos var ietekmēt neironu aktivitāti.

Tomēr viņi neapstiprina, ka ievadīšana caur degunu droši apiet asins-smadzeņu barjeru cilvēkiem, un ka paaugstināta neironu aktivitāte uzlabo kognitīvās funkcijas vai ārstē neiroloģiskas slimības.

Mūža ilgums, telomerāze un eksperimentālie ilgmūžības pētījumi

Rezultāti par augļu mušiņu dzīves ilgumu

U Drosophila melanogaster Epitalona pievienošana barotnei attīstības laikā bija saistīta ar pieaugušo īpatņu dzīves ilguma palielināšanos par aptuveni 11–16%.

Pētnieki novēroja ietekmi pie ļoti zemām koncentrācijām un nekonstatēja vienkāršu saistību ar devu.

Rezultāti, kas iegūti ar kukaiņiem, sniedz interesējošu eksperimentālu signālu, taču tie neļauj paredzēt analogu cilvēka dzīves ilguma pagarināšanos [40].

Novecošanās marķieri un peļu dzīvildze

Ilgstošā CBA pelīšu mātīšu pētījumā tika analizēta atkārtota ekspozīcija Epitalonam, sākot no aptuveni sešu mēnešu vecuma.

Pētnieki aprakstīja ar vecumu saistīto parametru, oksidatīvo procesu, dzīvildzes un spontāno audzēju sastopamības izmaiņas bez lielām barības patēriņa vai ķermeņa masas atšķirībām.

Tā kā izdzīvošanu var ietekmēt celms, turēšanas apstākļi, slimību modeļi un eksperimenta plānojums, pirms rezultāta interpretēšanas kā vispārējas ilgmūžības efekta ir svarīgi to neatkarīgi atkārtot [41].

Citā eksperimentā ar pelēm Epitalons būtiski neietekmēja ķermeņa masu vai barības patēriņu, bet tas bija saistīts ar lēnāku estrālo funkciju pasliktināšanos, mazāku hromosomu anomāliju skaitu kaulu smadzenēs un ziņoto maksimālā dzīves ilguma palielinājumu par 12,3%.

Autori aprakstīja arī retāku leikēmijas sastopamību.

Rezultāti ir specifiski dzīvnieku modelim un nav pamats apgalvojumiem par cilvēku dzīves ilguma pagarināšanu [43].

Tēviņu žurkām, kas tika pētītas dažādos apgaismojuma apstākļos, pēc AEDG iedarbības tika konstatētas dzīves ilguma un spontāno audzēju sastopamības izmaiņas.

Tā kā gaisma ietekmē hormonālos ritmus un ar novecošanos saistītos rādītājus grauzējiem, vides faktoriem ir izšķiroša nozīme šo rezultātu interpretācijā [44].

Telomerāze un cilvēka šūnu kultūras

Viens no visbiežāk apspriestajiem rezultātiem ir novērojumi par kultivētiem cilvēka augļa fibroblastiem.

Zinātnieki ir aprakstījuši palielinātu ar telomerāzi saistīto sistēmu ekspresiju vai aktivitāti, ieskaitot tās katalītisko komponentu, kopā ar telomēru pagarināšanos un šūnu dalīšanās limitu izmaiņām pēc ekspozīcijas pret Epitalonu [42,45].

Telomēri ir atkārtojošas DNS struktūras, kas atrodas hromosomu galos, un telomerāze var piedalīties to uzturēšanā noteiktās šūnās.

Telomēru pagarināšana šūnu kultūrā tomēr nepierāda cilvēka dzīves ilguma pagarināšanos.

Telomerāzes regulācija ir bioloģiski sarežģīta, arī vēža pētījumu kontekstā.

Tāpēc šos eksperimentus nevajadzētu pasniegt kā pierādījumu tam, ka Epitalons droši aptur vai novērš novecošanos.

HER-2/neu peles modelis

Transgēnisko pelu mātītes, kas satur HER-2/neu onkogēnu, tika izmantotas arī novecošanas, piena dziedzera audzēju attīstības un izdzīvošanas pētījumos.

Avots apraksta garāku vidējo un maksimālo dzīves ilgumu, mazāk ar vecumu saistītu reproduktīvo izmaiņu, kā arī krūts adenokarcinomas un plaušu metastāžu rādītāju samazināšanos dzīvniekiem, kuri saņēma peptīdu.

Novērojumi ir jāinterpretē konkrētā peles modeļa ar ģenētisku noslieci uz audzējiem kontekstā [46].

Pārskati par čiekurveida dziedzieru novecošanu un peptīdu bioregulatoriem sniedz kontekstu, taču tie nav neatkarīgs klīnisks mūža pagarināšanas efekta apstiprinājums [47,48].

Tīklenes darbība un eksperimentālie acu pētījumi

Iedzimtas tīklenes deģenerācijas modelis

Pētījumos ar žurkām ar iedzimtu tīklenes deģenerāciju tika vērtēts, vai Epitalons ietekmē tās struktūru un elektrisko funkciju.

Vienā ziņojumā tika ziņots par funkcionālo mērījumu uzlabošanos un tīklenes struktūras saglabāšanos.

Labvēlīga atbilde saskaņā ar piemērotajiem eksperimentālajiem kritērijiem tika novērota aptuveni 90% no skartajām žurkām.

Šo procentuālo rādītāju nevajadzētu interpretēt kā cilvēku ārstēšanas efektivitātes rādītāju [49].

Atsevišķā eksperimentā analizēja ekspozīciju grūtniecības laikā un pēcnācējiem.

Avots norāda, ka tīklenes struktūra un funkcija saglabājās apmēram divas reizes ilgāk dažās grupās, un izteiktāki efekti tika novēroti, kad ekspozīcijai pakļāva gan mātes, gan pēcnācējus.

Tie ir dzīvnieku attīstības eksperimenti, nevis pierādījumi, kas pamato lietošanu grūtniecības laikā cilvēkiem [50].

Tīklenes šūnu proliferācija

Šūnu kultūru pētījumos tika vērtēta tīklenes un pigmentepitēlija šūnu proliferācija atbildes reakcijā uz Epitalonu un radniecīgu preparātu Retinalamīnu.

Palielināta proliferācija šajās eksperimentālajās sistēmās rada mehāniskus jautājumus par tīklenes audu regulāciju.

Tomēr pats šūnu skaita pieaugums nepierāda redzes atjaunošanu [51].

Papildu pētījumi ar žurkām ar iedzimtu tīklenes distrofiju uzrādīja labāku tīklenes organizāciju, bioelektrisko aktivitāti un funkcionālos parametrus pēc ekspozīcijas agrīnā dzīves posmā.

Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai noteiktu šo rezultātu nozīmi cilvēka iedzimtajām tīklenes slimībām [52].

Epitalons un audzēju bioloģija: tikai preklīniskie pierādījumi

Resnās zarnas kanceroģenēze

Eksperimentā par resnās zarnas vēzi žurkām tika analizēta šūnu proliferācija un apoptoze pēc pakļaušanas Epitalona iedarbībai.

Pētnieki aprakstīja mazāku proliferācijas aktivitāti un lielāku programmētajai šūnu nāvei pakļauto šūnu skaitu audzēja audos, turklāt atšķirības bija atkarīgas no eksperimentālās intervences ilguma.

Rezultāti nav pierādījums tam, ka ilgstoša lietošana novērš kolorektālo vēzi vai to ārstē cilvēkiem [53].

Citā C3H/He pelīšu mātīšu pētījumā tika analizēti spontāni ļaundabīgie audzēji un aprakstīts to retāks sastopamības biežums un ar metastāzēm saistīto parametru izmaiņas.

Tāpat kā citos dzīvnieku audzēju modeļos, rezultāti ir atkarīgi no celma un pētījuma apstākļiem [54].

Žurkām, kas bija pakļautas kancerogēna 1,2-dimetilhidrazīna iedarbībai, Epitalons bija saistīts ar mazāku resnās zarnas audzēju skaitu vai izmēru.

Ir reģistrētas arī izmaiņas saistībā ar audzējiem citos zarnu posmos, tostarp tukšajā un līkumainajā zarnā.

Modelis novērtē eksperimentāli izraisītu kanceroģenēzi, nevis diagnosticēta cilvēka kolorektālā vēža ārstēšanu [55].

Ģenētiski modificētu peļu piena dziedzera audzēji

Ar HER-2/neu transgēnajām pelēm pētnieki aprakstīja mazāku piena dziedzeru audzēju slogu pēc pakļaušanas Epitalon iedarbībai, tostarp mazāku audzēju skaitu, mazākus veidojumus un ar HER-2/neu saistītās ekspresijas atšķirības.

Citā pētījumā ar erbB-2/neu pelēm tika konstatēts mazāk dzīvnieku ar vairākiem audzējiem un zemāki piena dziedzera adenokarcinomas mērījumu rādītāji.

Rezultāti attiecas uz ģenētiski modificētiem grauzēju modeļiem, nevis uz klīniskiem krūts vēža ārstēšanas rezultātiem [56,57].

Sarkoma un audzēja mikrovide

M-1 sarkomas modelī zinātnieki aprakstīja audzēja augšanas un audu morfoloģijas izmaiņas.

Avots daļu no efekta piedēvē audzēja asinsrites izmaiņām, nevis tiešai toksiskai iedarbībai uz vēža šūnām.

Atšķirība ir svarīga, jo ietekmi uz audzēja mikrovidi nevar automātiski attiecināt uz citiem ļaundabīgiem audzējiem [58].

Epīfīzes bioloģijas un krūts vēža apskatā tika analizēti eksperimentālie pierādījumi par ar epīfīzi saistītiem savienojumiem piena dziedzera kanceroģenēzē.

Secinājumi ir zinātniskas hipotēzes, nevis profilakses ieteikums personām ar paaugstinātu risku [59].

Genomiskā stabilitāte ar krūts vēzi saistītās šūnās

Veicot invazīvā krūts vēža materiāla izpēti, tika novērtēta hromosomu vai genomiskā stabilitāte pēc ekspozīcijas Epitalonam un niķeļa joniem.

Avots apraksta aizsargājošās izmaiņas kultivētajās šūnās.

Tomēr šādi laboratoriskie mērījumi neapstiprina audzēja riska samazināšanos vai klīnisko rezultātu uzlabošanos pacientiem [60].

Klīniskā interpretācija: Neviens no šiem vēža eksperimentiem neapstiprina, ka Epitalons ir apstiprināta pretvēža terapija, vēža profilakses metode vai uz zinātniskiem pierādījumiem balstītas onkoloģiskās aprūpes aizstājējs.

Vairogdziedziena hormoni un endokrinoloģiskie modeļi

Gaismas iedarbība un vairogdziedzera regulācija žurkām

Eksperimentā salīdzināja vairogdziedzika hormonu koncentrāciju žurkām, kuras atradās pastāvīga apgaismojuma, tumsas un dabiskā sezonālā apgaismojuma apstākļos.

Hormonu līmenis atšķirās atkarībā no apgaismojuma, gadalaika un vecuma.

Ir aprakstīts, ka melatonīns un epitalons modificēja daļu ar vecumu saistīto izmaiņu, kas liecina par mijiedarbību starp diennakts ritma apstākļiem un vairogdziedzera fizioloģiju [61].

Cāļi pēc hipofīktomijas un vecākas vistas

Putnu pētījumos pēc hipofīzes izņemšanas tika analizēta AEDG un cita tetrapeptīda – Liz–Glu–Asp–Gly – ietekme uz vairogdziedzera struktūru un hormonu veidošanos.

Pēc aptuveni 40 eksperimentālās ekspozīcijas dienām dažos protokolos tika novērota daļēja vairogdziedzera parametru atjaunošanās, kas bieži vien bija izteiktāka jaunākiem putniem [62,63].

Saistīts pētījums par pieaugušiem un vecākiem putniem arī uzrādīja vairogdziedzera struktūras un funkcijas izmaiņas hipofīzes hormonu deficīta apstākļos.

Tā kā eksperimentos tika izmantots vairāk nekā viens peptīds un mākslīgi izraisīts hormonu traucējums, tie neapstiprina, ka Epitalons ārstē parastas vairogdziedzera slimības cilvēkiem [64].

Citi pētītie bioloģiskie efekti

Ar rabdomiolīzi saistīts nieru bojājums

Eksperimentālā pētījumā tika vērtēts, vai Epitalons modificē nieru bojājumu pēc rabdomiolīzes – stāvokļa, kurā muskuļu sabrukšanas produkti var bojāt nieru audus.

Avots apraksta oksidatīvo bojājumu un vielmaiņas traucējumu izmaiņas, kas atbilst iespējamam aizsargājošam efektam izmantotajā modelī.

Tomēr nav pierādīts, ka tas novērstu vai ārstētu akūtu nieru bojājumu cilvēkiem [65].

Hromosomu nestabilitāte hipertrofiskajā kardiomiopātijā

Zinātnieki pētīja ar genomu saistītus marķierus personām ar hipertrofisku kardiomiopātiju un viņu ģimenes locekļiem, aprakstot palielinātu hromosomu anomāliju skaitu analizētajā materiālā.

Pakļaušana Epitalona iedarbībai bija saistīta ar nevainojamības marķieru izmaiņām.

Rezultāti ir uztverami kā laboratoriski vai citoģenētiski novērojumi, nevis kā pierādījums tam, ka peptides novērš iedzimtu kardiomiopātiju [66].

Gēnu ekspresijas profilēšana peles smadzenēs

Mikromasīva eksperimentā tika aprakstītas 53 transkriptu izmaiņas peles smadzenēs pēc ekspozīcijas pret Epitalonu.

Modificētie gēni bija saistīti ar tādiem procesiem kā šūnu cikla kontrole, programmēta šūnu nāve un biosintēze.

Ekspresijas izmaiņas norāda uz potenciāliem molekulārajiem ceļiem, taču tās nenosaka, vai šie efekti ir labvēlīgi dzīvajam organismam [67].

Aizkuņģa dziedzera un kuņģa proteolītiskie enzīmi

Žurkām dažādā vecumā un apgaismojuma apstākļos Epitalons bija saistīts ar izmaiņām aizkuņģa dziedzera un kuņģa gļotādas proteolītisko enzīmu aktivitātē.

Ar pepsīnu saistītie mērījumi bija īpaši nozīmīgi nepārtraukta apgaismojuma apstākļos.

Rezultāti papildina agrākos kuņģa-zarnu trakta pētījumus, uzsverot mijiedarbību starp vides apstākļiem un gremošanas enzīmu regulāciju [68].

Apoptoze, nekroze un šūnu membrānu stabilitāte

In vitro pētījumi par īsiem regulējošiem peptīdiem ir uzrādījuši lipīdu peroksidācijas, eritrocītu membrānu stabilitātes, reaktīvo skābekļa formu, apoptozes un nekrozes izmaiņas.

Tā kā tika izmantoti daudzi peptīdi un dažādas testa sistēmas, rezultātus nevar universāli attiecināt uz Epitalonu vai uzskatīt par klīniskas audu aizsardzības pierādījumu [69,70].

Peles oocitu novecošana in vitro

Pētījumā par peļu oocītu novecošanos pēc ovulācijas tika konstatēts, ka Epitalons mainīja intracelulāro reaktīvo skābekļa formu līmeni un mitohondriju membrānas potenciālu.

Citi rādītāji liecināja par mazāku ar vecumu saistītu kultivēto šūnu stāvokļa pasliktināšanos.

Rezultāti var būt svarīgi dīgļšūnu bioloģijai, taču tie neapstiprina auglības uzlabošanos vai drošumu grūtniecības laikā cilvēkiem [71].

Čiekurdziedzera atbilde uz stresu

Žurkām, kas bija pakļautas stresam, pētnieki novēroja čiekurveidīgā dziedzera sekrēcijas un audu struktūras izmaiņas pēc ekspozīcijas pret Epitalonu.

Aprakstītie efekti norāda uz konteksta atkarīgu čiekurveida dziedzera regulāciju, neapstiprinot ar stresu saistītu traucējumu ārstēšanas efektivitāti [72].

Epitalona formulācijas un ievadīšanas veidi pētījumos

Avota manuskriptā ir aprakstīti iekšķīgi lietojamie preparāti, deguna aerosoli un injekciju zāļu formas.

Šie ir atsevišķi iedarbības ceļi, kas saistīti ar dažādiem peptīdu stabilitātes, uzsūkšanās, zāļu formas kvalitātes un drošuma jautājumiem.

To klātbūtne tirdzniecības aprakstos neapstiprina līdzvērtīgu biopieejamību vai klīnisko efektivitāti.

Mutvārdu ekspozīciju izmantoja daļā dzīvnieku kuņģa-zarnu trakta pētījumu, savukārt intranazālo ievadīšanu analizēja neironu pētījumos žurkām.

Citajos eksperimentos tika izmantoti injekciju veidā ievadāmi preparāti.

Rezultātus, kas iegūti vienam ievadīšanas veidam, nevar automātiski attiecināt uz citu.

Neviena no avokadā apskatītajām formulām nav uzrādījusi ticamus pretnovecošanās ieguvumus cilvēkiem.

Avots min arī dažādas ierosinātās devu shēmas, sākot no mikrogramos izteiktiem daudzumiem līdz miligramu shēmām un atkārtotiem injekciju cikliem.

Tomēr šīs shēmas manuskriptā nav apstiprinātas ar pamatīgiem pētījumiem, kas nosaka cilvēka devas ilgmācībai vai citām piedāvātajām indikācijām.

Tās nevajadzētu pasniegt kā validētus norādījumus vai pārrēķināt no dzīvnieku protokoliem par ieteikumiem lietošanai cilvēkiem.

Drošība, blakusparādības un pierādījumu nepilnības

Sākotnējā rakstā ir aprakstīts neliels skaits būtisku blakusparādību un ir minētas iespējamās vietējās reakcijas pēc injekcijas, piemēram, sāpes, apsārtums un tūska.

Tomēr ziņoto gadījumu ierobežotais skaits nenozīmē pierādītu ilgtermiņa drošuma profilu.

Avots nesniedz visaptveroši datus par farmakokinētiku cilvēkiem, reproduktīvo drošumu, onkoloģisko drošumu, zāļu mijiedarbību vai ilgstošas lietošanas risku.

Pierādījumu bāze arī nav vienveidīga.

Tas ietver šūnu kultūras, kukaiņu dzīves ilguma eksperimentus, dzīvnieku slimību modeļus, nepilnveidīgos primātus un mazāku novērojumu grupu, kurā iekļautas no cilvēkiem iegūtas šūnas vai cilvēki.

Vairākos pētījumos tika analizēta Epitalamīna vai vairāku peptīdu preparātu lietošana pati par sevi AEDG vietā.

Šīs atšķirības ierobežo secinājumu spēku, ko var izdarīt no visas literatūras.

Kādus secinājumus var izdarīt no Epitalona pētījumiem?

Epitalons ir pētīts daudzās bioloģiskajās sistēmās.

Daļa pētījumu apraksta melatonīna ritmu izmaiņas, ahromatīna organizāciju, gremošanas enzīmu aktivitāti, oksidatīvos marķierus, imūnšūnu signalizāciju, neironu diferenciācijas marķierus, tīklenes fizioloģiju, telomerāzes aktivitāti un eksperimentālo dzīvnieku dzīves ilgumu.

Rezultāti padara AEDG par interesantu mehānisko pētījumu objektu.

Tajā pat laikā telomēru pagarināšana laboratorijā nepierāda cilvēka mūža pagarināšanu, audzēju augšanas kavēšana dzīvniekiem neapstiprina vēža ārstēšanu, un hormonālo marķieru izmaiņas nenodibina terapiju miega traucējumiem vai endokrīnajām slimībām.

Lai ticami novērtētu ierosinātos klīniskos lietojumus, būtu nepieciešami lielāki, labi kontrolēti pētījumi ar cilvēkiem, izmantojot skaidri definētus preparātus, galapunktus un ilgtermiņa drošuma uzraudzību.

Medicīniskā atruna

Raksts ir paredzēts tikai izglītojošiem un informatīviem mērķiem. Tajā ir sniegti zinātnisko pētījumu rezultāti par epitalonu (AEDG), tostarp laboratorijas eksperimentiem, pētījumiem ar dzīvniekiem un ierobežotiem novērojumiem, kas saistīti ar cilvēkiem.

Nav medicīnisks padoms, devu instrukcija vai ieteikums par Epitalona lietošanu, sagatavošanu vai pašrocīgu ievadīšanu.

Prakliniecisko pētījumu rezultātus nevajag pielīdzināt apstiprinātai efektivitātei vai drošumam cilvēkiem. Rakstā ietvertā informācija neaizstāj konsultāciju ar kvalificētu veselības aprūpes speciālistu.

Atsauces

1. Gončarova, N. D., Vengerin, A. A., Khavinson, V. K.h, & Lapin, B. A. (2005). Epifīzes peptīdi atjauno ar vecumu saistītos epifīzes un aizkuņģa dziedzera hormonālo funkciju traucējumus. Experimental gerontology, 40(1-2), 51-57. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.10.004 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15664732/
2. Vinogradova I. A. (2006). Eksperimental’naia i klinicheskaia farmakologiia, 69(6), 13–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17209456/
3. Khavinson, V. K.h, Lezhava, T. A., Monaselidze, J. R., Yokhadze, T. A., Dvalishvili, N. A., Bablishvili, N. K., & Trofimova, S. V. (2003). Epitalona peptīds aktivizē hromatīnu vecumdienās. Neuroendocrinology letters, 24(5), 329-333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14647006/
4. Anisimov, S. V., Bokheler, K. R., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Vilona un epitalona ietekmes uz gēnu ekspresiju peļu sirdī pētījumi, izmantojot DNS mikromarķējuma tehnoloģiju. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 133(3), 293-299. https://doi.org/10.1023/a:1015859322630 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360356/
5. Fedoreyeva, L. I., Kireev, I. I., Khavinson, V. K., & Vanyushin, B. F. (2011). Īsu ar fluorescenci marķētu peptīdu iekļūšana HeLa šūnu kodolā un peptīdu specifiska mijiedarbība ar dezoksiribooligonukleotīdiem un DNS in vitro. Biokhimiia, 76(11), 1210–1219. https://doi.org/10.1134/S0006297911110022 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22117547/
6. Lezhava, T., Monaselidze, J., Kadotani, T., Dvalishvili, N., & Buadze, T. (2006). Anti-aging peptide bioregulators induce reactivation of chromatin. Georgian medical news, (133), 111–115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16705247/
7. Lezhava, T., Jokhadze, T., Monaselidze, J., Buadze, T., Gaiozishvili, M., Sigua, T., Khujadze, I., Gogidze, K., Mikaia, N., & Chigvinadze, N. (2023). EPIGENĒTISKĀ MODIFIKĀCIJA PEPTĪDU BIOREGULATORU IETEKMĒ UZ „VECĀ” CHROMATĪNA. Georgian medical news, (335), 79–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37042594/
8. Rosenfeld, S. V., Togo, E. F., Mikheev, V. S., Popovich, I. G., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Epitalona ietekme uz hromosomu aberāciju biežumu peļu, kas paātrināti novecošanās procesā. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 133(3), 274-276. https://doi.org/10.1023/a:1015899003974 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360351/
9. Vingradova, I. A., Iliukha, V. A., Fedorova, A. S., Khizhkin, E. A., Unzhakov, A. R., & Iunash, V. D. (2007). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 20(1), 66-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969589/
10. Ivko, O. M., Drobintseva, A. O., Leont’eva, D. O., Kvetnoy, I. M., Polyakova, V. O., & Linkova, N. S. (2020). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 33(4), 741–747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33342107/
11. Khavinson, V., Goncharova, N., & Lapin, B. (2001). Sintētiskais tetrapeptīdu epitēlijs atjauno traucētu neiroendokrīno regulāciju senescentiem pērtiķiem. Neuroendocrinology letters, 22(4), 251-254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11524632/
12. Khavinson, V. K.h, Linkova, N. S., Kvetnoy, I. M., Kvetnaia, T. V., Polyakova, V. O., & Korf, H. W. (2012). Melatonīna sintēzes regulēšanas ar peptīdiem molekulāršūnu mehānismi epifenalocītu kultūrā. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 153(2), 255-258. https://doi.org/10.1007/s10517-012-1689-5 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22816096/
13. Gončarova, N. D., Veņgerins, A. A., Šmaļijs, A. V., & Havinsons, V. K. (2003). Ar vecumu saistīto epifīzes funkciju traucējumu peptīdu korekcija pērtiķiem. Gerontoloģijas sasniegumi = Uspehi gerontologii, 12, 121–127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14743609/
14. Korkushko, O. V., Lapin, B. A., Goncharova, N. D., Khavinson, V. K.h, Shatilo, V. B., Vengerin, A. A., Antoniuk-Shcheglova, I. A., & Magdich, L. V.. (2007). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 20(1), 74-85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/
15. Khavinson, V. K., Yakovleva, N. D., Popuchiev, V. V., Kvetnoi, I. M., & Manokhina, R. P. (2001). Epitalona reparatīvā iedarbība uz epifīzes ultrastruktūru gamma apstarotām žurkām. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 131(1), 81-85. https://doi.org/10.1023/a:1017599100641 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11329090/
16. Gončarova, N. D., Khavinson, B. K., & Lapin, B. A. (2001). Epitalona regulējošā ietekme uz melatonīna un kortizola veidošanos veciem pērtiķiem. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 131(4), 394-396. https://doi.org/10.1023/a:1017928925177 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11550036/
17. Korenevsky, A. V., Milyutina, Y. P., Bukalyov, A. V., Baranova, Y. P., Vinogradova, I. A., & Arutjunyan, A. V. (2013). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 26(2), 263-274. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28976150/
18. Arutjunyan, A., Kozina, L., Milyutina, Y., Korenevsky, A., Stepanov, M., & Arutyunov, V. (2012). Melatonīns un epifīzes peptīdi spēj koriģēt reproduktīvo ciklu traucējumus žurkām. Current aging science, 5(3), 178-185. https://doi.org/10.2174/1874609811205030003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23237594/
19. Khavinson, V. K.h, Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Nikitina, A. A. (2002). Vilona un epitalona ietekme uz enzīmu aktivitāti epitēlija un subepitēlija slāņos vecu žurku tievajās zarnās. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 134(6), 562-564. https://doi.org/10.1023/a:1022913228900 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660839/
20. Khavinson, V. K.h, Malinin, V. V., Timofeeva, N. M., Egorova, V. V., & Nikitina, A. A. (2002). Epitalona ietekme uz kuņģa un zarnu trakta enzīmu aktivitāti jaunām un vecām žurkām. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 133(3), 290-292. https://doi.org/10.1023/a:1015807305791 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360355/
21. Khavinson, V. K., Popuchiev, V. V., Kvetnoii, I. M., Yuzhakov, V. V., & Kotlova, L. N. (2000). Epitalona regulējošā iedarbība uz kuņģa endokrīnajām šūnām epifenalektomētām žurkām. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 130(12), 1169-1171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11276313/
22. Khavinson, V. K.h, Kvetnoĭ, I. M., Popuchiev, V. V., Iuzhakov, V. V., & Kotlova, L. N. (2001). Vliianie peptidov pineal’noĭ zhelezy na neĭroéndokrinnye vzaimosviazi posle pinealéktomii [Pineālas dziedzeru peptīdu ietekme uz neiroendokrīnajām attiecībām pēc pinealektomijas]. Arkhiv patologii, 63(3), 18–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11452647/
23. Svechkina, E. B., Tiutiunnik, N. N., & Vinogradova, I. A. (2006). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 19, 66-71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152723/
24. Gončarova, N. D., Vengerin, A. A., Oganyan, T. E., & Lapin, B. A. (2004). Ar vecumu saistītās izmaiņas aizkuņģa dziedzera hormonālajā funkcijā un glikozes līmeņa regulācijā pērtiķiem. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 137(3), 280-283. https://doi.org/10.1023/b:bebm.0000031570.81043.f9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15232640/
25. Khavinson, V. K.h, Egorova, V. V., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Gromova, L. V.. (2002). Vilona un epitalona ietekme uz glikozes un glicīna uzsūkšanos dažādos tievās zarnas rajonos novecojušām žurkām. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 133(5), 494-496. https://doi.org/10.1023/a:1019878224754 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12420071/
26. Il’ina, T. N., Vinogradova, I. A., Iliukha, V. A., Khizhkin, E. A., Anisimov, V. N., & Khavinson, V. K.h (2008). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 21(3), 386–393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19432171/
27. Kozina, L. S., Arutjunyan, A. V., & Khavinson, V. K.h (2007). Epifīzes geroprotektīvo peptīdu antioksidatīvās īpašības. Archives of gerontology and geriatrics, 44 Suppl 1, 213-216. https://doi.org/10.1016/j.archger.2007.01.029 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17317455/
28. Kozina L. S. (2007). Bioaktīvo tetrapeptīdu ietekme uz brīvradikāliem procesiem. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 143(6), 744-746. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0230-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18239817/
29. Avolio, F., Martinotti, S., Khavinson, V. K., Esposito, J. E., Giambuzzi, G., Marino, A., Mironova, E., Pulcini, R., Robuffo, I., Bologna, G., Simeone, P., Lanuti, P., Guarnieri, S., Trofimova, S., Procopio, A. D., & Toniato, E. (2022). Peptidi, kas regulē proliferatīvo aktivitāti un iekaisuma ceļus monocītu/makrofāgu THP-1 šūnu līnijā. International journal of molecular sciences, 23(7), 3607. https://doi.org/10.3390/ijms23073607 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35408963/
30. Barabanova, S. V., Artyukhina, Z. E., Kazakova, T. B., Khavinson, V. K.h, Malinin, V. V., & Korneva, E. A. (2006). Interleikīna-2 koncentrācija žurku hipotalāma struktūrās, kuras saņem peptīdus viegla stresa laikā. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 141(4), 390-393. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0179-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152351/
31. Lin’kova, N. S., Kuznik, B. I., & Khavinson, V. K.h (2012). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 25(3), 478–482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23289226/
32. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Baranchugova, L. M., & Rusaeva, N. S. (2008). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 21(3), 372-381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19432169/
33. Khavinson, V. K.h, Korneva, E. A., Malinin, V. V., Rybakina, E. G., Pivanovich, I. Y., & Shanin, S. N. (2002). Epitalona ietekme uz interleikīna-1beta signāla pārnesi un timocītu blastveida transformācijas reakciju stresa apstākļos. Neuroendocrinology letters, 23(5-6), 411-416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500162/
34. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M., & Obydenko, V. I. (2010). Patologicheskaia fiziologiia i eksperimental’naia terapiia, (1), 14–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20731122/
35. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Khavinson, V. K.h, & Malinin, V. V.. (2004). Vliianie épitalona na immunitet i gemostaz u gipofizéktomocheskikh tsypliat i starykh kur [Epitalona ietekme uz imunitāti un hemostāzi hipofiziķētām vistām un vecām vistām]. Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 13, 90-93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15490730/
36. Khavinson, V. K., Konovalov, S. S., Yuzhakov, V. V., Popuchiev, V. V., & Kvetnoi, I. M. (2001). Epitalamīna un epitalona modulējošā ietekme uz liesas funkcionālo morfoloģiju vecām epifenalektomētām žurkām. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 132(5), 1116-1120. https://doi.org/10.1023/a:1017989113287 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11865335/
37. Khavinson, V., Diomede, F., Mironova, E., Linkova, N., Trofimova, S., Trubiani, O., Caputi, S., & Sinjari, B. (2020). AEDG peptīds (Epitalon) stimulē gēnu ekspresiju un olbaltumvielu sintēzi neirogēzes laikā: iespējams epigenētiskais mehānisms. Molecules (Basel, Switzerland), 25(3), 609. https://doi.org/10.3390/molecules25030609 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32019204/
38. Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nozdrachev, A. D. (2007). Effects of intranasal administration of epitalon on neuron activity in the rat neocortex. Neuroscience and behavioral physiology, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17955380/
39. Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nosdrachev, A. D. (2006). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 92(8), 949–956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17217245/
40. Khavinson, V. K., Izmaylov, D. M., Obukhova, L. K., & Malinin, V. V.. (2000). Epitalona ietekme uz dzīves ilguma palielināšanos Drosophila melanogaster. Mechanisms of Ageing and Development, 120(1-3), 141-149. https://doi.org/10.1016/s0047-6374(00)00217-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11087911/
41. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Zavarzina, N. I.u, Zabezhinskiĭ, M. A., Zimina, O. A., Popovich, I. G., Shtylik, A. V., Arutiunian, A. V., Oparina, T. I., & Prokopenko, V. M. (2001). Epifīza peptīda ietekme uz peles bioloģiskā vecuma rādītājiem un dzīves ilgumu. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 87(1), 125–136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11227856/
42. Khavinson, V. K.h, Bondarev, I. E., & Butyugov, A. A. (2003). Epitalona peptīds inducē telomerāzes aktivitāti un telomēru pagarināšanos cilvēka somatiskajās šūnās. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 135(6), 590-592. https://doi.org/10.1023/a:1025493705728 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12937682/
43. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Rosenfeld, S. V., Zavarzina, N. Y., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Epitalona ietekme uz novecošanās biomarķieriem, dzīves ilgumu un spontānu audzēju sastopamību Šveices peļu mātītēm SHR. Biogerontology, 4(4), 193-202. https://doi.org/10.1023/a:1025114230714 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14501183/
44. Vinogradova, I. A., Bukalev, A. V., Zabezhinski, M. A., Semenchenko, A. V., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2008). Ala-glu-asp-gly peptīda geroprotektīvā iedarbība žurku tēviņiem, kas pakļauti dažādiem apgaismojuma režīmiem. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 145(4), 472-477. https://doi.org/10.1007/s10517-008-0121-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19110597/
45. Khavinson, V. K.h, Bondarev, I. E., Butyugov, A. A., & Smirnova, T. D. (2004). Peptids veicina dalīšanās robežas pārvarēšanu cilvēka somatiskajā šūnā. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 137(5), 503-506. https://doi.org/10.1023/b:bebm.0000038164.49947.8c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15455129/
46. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Alimova, I. N., Semchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2002). Epitalons palēnina novecošanu un nomāc krūts adenokarcinomu attīstību transgēnām her-2/neu pelēm. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 134(2), 187-190. https://doi.org/10.1023/a:1021104819170 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12459848/
47. Khavinson V. K.h (2002). Peptidi un novecošanās. Neuro endocrinology letters, 23 Suppl 3, 11-144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12374906/
48. Khavinson, V. K.h, & Golubev, A. G. (2002). Starenie épifiza [Aging of the pineal gland]. Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 9, 67-72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12096440/
49. Khavinson, V., Razumovsky, M., Trofimova, S., Grigorian, R., & Razumovskaya, A. (2002). Epifīzes regulējošais tetrapeptīds epitalons uzlabo acs tīklenes stāvokli pigmentozā retinīta gadījumā. Neuroendocrinology letters, 23(4), 365-368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12195242/
50. Khavinson, V. K.h, Razumovsky, M. I., Trofimova, S. V., & Razumovskaya, A. M. (2003). Epitalona retinoprotektīvais efekts dažāda vecuma Campbell žurkām. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 135(5), 495-498. https://doi.org/10.1023/a:1024931812822 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12910293/
51. Khavinson, V. K.h, Zemchikhina, V. N., Trofimova, S. V., & Malinin, V. V.. (2003). Peptīdu ietekme uz tīklenes un pigmentētā epitēlija šūnu proliferatīvo aktivitāti. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 135(6), 597-599. https://doi.org/10.1023/a:1025497806636 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12937684/
52. Khavinson, V. K.h, Razumovskis, M. I., Trofimova, S. V., Grigorjans, R. A., Čabana, T. V., Oļeiņika, T. L., & Razumovska, A. M. (2002). Epitālona ietekme uz vecuma izraisītām izmaiņām tīklenē žurkām ar iedzimtu pigmenta distrofiju. Bulletin of experimental biology and medicine, 133(1), 87–89. https://doi.org/10.1023/a:1015125031829 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12170316/
53. Kossoy, G., Zandbank, J., Tendler, E., Anisimov, V., Khavinson, V., Popovich, I., Zabezhinski, M., Zusman, I., & Ben-Hur, H. (2003). Epitalons un resnās zarnas kanceroģenēze žurkām: proliferatīvā aktivitāte un apoptoze resnās zarnas audzējos un gļotādā. International journal of molecular medicine, 12(4), 473-477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12964022/
54. Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N., & Zusman, I. (2006). Sintētiskā epifīzes epitēlija ietekme uz spontānu kanceroģenēzi C3H/He peļu mātītēm. In vivo (Atēnas, Grieķija), 20(2), 253-257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/
55. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Popovich, I. G., & Zabezhinski, M. A. (2002). Peptīda Epitalon inhibējošā ietekme uz 1,2-dimetilhidrazīna izraisītu resnās zarnas kanceroģenēzi žurkām. Cancer letters, 183(1), 1-8. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(02)00090-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12049808/
56. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Provinciali, M., Alimova, I. N., Baturin, D. A., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Imyanitov, E. N., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). Peptīda epitalona inhibējošā ietekme uz spontānu krūts audzēju attīstību HER-2/neu transgēnām pelēm. International journal of cancer, 101(1), 7-10. https://doi.org/10.1002/ijc.10570 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12209581/
57. Alimova, I. N., Bashurin, D. A., Popovich, I. G., Zabezhinskiĭ, M. A., Volkov, M. A., Provinciali, M., Franceschi, C., Khavincon, B. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Vliianie épitalona i vilona na prodolzhitel’nost’ zhizni i razvitie opukholeĭ molochnoĭ zhelezy u samok transgennykh misheĭ erB-2/neu [Epitalona un vilona ietekme uz krūtsdziedzeru audzēju attīstību transgenic erbB-2/NEU peļu mātītēm]. Voprosy onkologii, 48(1), 57–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12101568/
58. Khavinson, V. K.h, Iuzhakov, V. V., Kvetnoĭ, I. M., & Malinin, V. V. (2001). Epitalona ietekme uz M-1 sarkomas augšanas kinētiku un funkcionālo morfoloģiju [Effect of epithalone on growth kinetics and functional morphology of M-1 sarcoma]. Voprosy onkologii, 47(4), 461–466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11710291/
59. Anisimovs V. N. (2003). Epifīzes loma krūts vēža attīstībā. Critical reviews in oncology/hematology, 46(3), 221-234. https://doi.org/10.1016/s1040-8428(03)00021-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12791421/
60. Jokhadze, T., Monaselidze, J., Nemsadze, G., Buadze, T., Gaiozishvili, M., & Lezhava, T. (2017). Georgian medical news, (262), 88-92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28252435/
61. Vinogradova I. A. (2009). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 22(4), 631-638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20405731/
62. Kuznik, B. I., Pateyuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M., un Obydenko, V. I. (2011). Peptīdu Liz-Glu-Asp-Gly un Ala-Glu-Asp-Gly ietekme uz vairogdziedzera hormonālo aktivitāti un struktūru hipofizektomētiem jauniem cāļiem un vecām vistām. Bulletin of experimental biology and medicine, 150(4), 495–499. https://doi.org/10.1007/s10517-011-1177-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22268052/
63. Kuzņiks, B. I., Patejuks, A. V., & Rusajeva, N. S. (2008). Tetrapeptīdu Liz-Glu-Asp-Gly un Ala-Glu-Asp-Gly ietekme uz vairogdziedzera struktūru un funkciju neonatāli hipofizektomētiem cāļiem. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 145(1), 104–107. https://doi.org/10.1007/s10517-008-0033-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19024016/
64. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M., & Obydenko, V. I. (2011). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 24(1), 93-98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21809626/
65. Zamorskiĭ, I. I., & Shchudrova, T. S. (2014). Biofizika, 59(5), 1023-1026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25730989/
66. Dzhokhadze, T. A., Buadze, T. Z.h, Gaĭozishvili, M. N., Rogava, M. A., & Lazhava, T. A. (2013). Georgian medical news, (225), 94-97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24423684/
67. Anisimov, S. V., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2004). Melatonīna un tetrapeptīda ietekme uz gēnu ekspresiju peļu smadzenēs. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 138(5), 504-509. https://doi.org/10.1007/s10517-005-0082-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15723138/
68. Morozov, A. V., Khizhkin, E. A., Svechkina, E. B., Vinogradova, I. A., Ilyukha, V. A., Anisimov, V. N., & Khavinson, V. K.h (2015). Geroprotektoru ietekme uz ar vecumu saistītām proteolītisko gremošanas fermentu aktivitātes izmaiņām dažādos apgaismojuma apstākļos. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 159(6), 761-763. https://doi.org/10.1007/s10517-015-3069-4 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26519279/
69. Kozina, L. S., Arutiunian, A. V., Stvolinskiĭ, S. L., & Khavinson, V. K.h (2008). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 21(1), 68-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18546826/
70. Khavinson, V. K., & Kvetnoii, I. M. (2000). Apoptozes inhibēšana ar peptīdu bioregulatoriem. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 130(12), 1175-1176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11276315/
71. Yue, X., Liu, S. L., Guo, J. N., Meng, T. G., Zhang, X. R., Li, H. X., Song, C. Y., Wang, Z. B., Schatten, H., Sun, Q. Y., & Guo, X. P. (2022). Epitalons aizsargā peļu oocītus in vitro pret ar novecošanos saistītiem postovulācijas bojājumiem. Aging, 14(7), 3191-3202. https://doi.org/10.18632/aging.204007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35413689/
72. Sibarov, D. A., Kovalenko, R. I., Malinin, V. V., & Khavinson, V. K.h (2002). Epitalona ietekme uz epifīzes sekrēciju stresam pakļautām žurkām dienas laikā. Neuroendocrinology letters, 23(5-6), 452-454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500171/