Timozine beta-4 (Tβ4): moleculaire mechanismen, klinische studies en preklinische studies

Nauwkeurige wetenschappelijke context: Dit artikel beschrijft de resultaten van gepubliceerde publicaties. Onderzoek met cellen en dieren bevestigt niet de effectiviteit van de behandeling bij mensen. De vermelde concentraties, doses en toedieningsschema's zijn uitsluitend van toepassing op onderzoeksprotocollen en vormen geen medische aanbevelingen of instructies voor zelfmedicatie. De genoemde referenties zijn afkomstig van de bron en zijn niet onafhankelijk geverifieerd.

Tymozyna beta-4 (Tβ4), ook bekend als timbetasin, is een klein eiwit dat bestaat uit 43 aminozuren. Het komt natuurlijk voor in het lichaam van mensen en muizen. Wetenschappers hebben ook synthetische en rekombineerde versies hiervan ontwikkeld die worden gebruikt in laboratoriumonderzoeken en in de vroege stadia van klinische studies. Het samengezette molecuul van thymine β4 is C₂₁₂H₃₅₀N₅₆O₇₈S en de molecuulmassa bedraagt ongeveer 4963 Da [1].

Tymozine β4 is van belang voor het herstel van weefsels, de migratie van cellen en de regulatie van ontstekingssignalen. In experimentele studies is de werking ervan beschreven bij het afsluiten van wonden, angiogenese, vezelvorming en weefselbeschadiging. Deze observaties bevestigen echter niet de klinische effectiviteit in alle onderzochte organen.

Het peptide speelt een rol bij het verplaatsen van cellen naar beschadigde gebieden en bij het reguleren van natuurlijke reparatieve signalen, onder andere via VEGF via HIF-1α. In onderzoeken zijn ook veranderingen waargenomen die verband houden met de bescherming van het hart-, long-, lever- en botweefsel. Thymozine β4 kan ook invloed hebben op autofagie, een celproces dat het verwijderen van beschadigde bestanddelen van de cel mogelijk maakt.

Aminozuren in de structuur van thymine-beta-4 [1]

Op basis van de resultaten van experimentele studies analyseerden wetenschappers verschillende mogelijke klinische toepassingen van thymine β4, variërend van schade aan het hart en circulatoire stoornissen tot huidregeneratie. Een van de onderzochte formuleringen, RGN-259, wordt ontwikkeld in de vorm van oogdruppels die zijn bedoeld voor onderzoek naar oogschade aan het oppervlak van het oog. Er werd ook een veiligheidsonderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers. Dit toont aan dat de interesse in dit peptide zowel de fundamentele biologische functies als de mogelijke medische toepassingen ervan omvat.

Tymozyna β4: veiligheid en farmacokinetiek in een klinische studie

In het eerste klinische onderzoek met mensen namen Wang en zijn collega's (2021) rekombineerde tymozine β4, aangeduid als NL005, onder controle bij gezonde volwassen vrijwilligers in China [2].

Het onderzoek omvatte twee delen. In de eerste deelnamen de deelnemers een enkele intraveneuze dosis van 0,05 tot 25,0 µg/kg. In de tweede deelnamen ze dagelijkse intraveneuze doses van 0,5, 2,0 of 5,0 µg/kg gedurende 10 dagen.

Het middel werd goed verdragen in beide delen van het onderzoek. Er werden geen ernstige bijwerkingen of beperkende problemen bij het verhogen van de dosis gemeld. In de groep die een enkele dosis kreeg, meldde ongeveer 57% deelnemers lichte of matige bijwerkingen, terwijl dit percentage in de placebogroep 70% was. In de groep die meerdere doses kreeg, kwamen er bij 67% deelnemers die NL005 kregen en bij 83% deelnemers die placebo kregen, lichte bijwerkingen voor.

De meeste waargenomen veranderingen waren tijdelijk van aard en omvatte kleine afwijkingen in laboratoriumonderzoekresultaten, ECG-gegevens of tumormarkers.

De farmacokinetiek van het middel was relatief voorspelbaar. Na een enkele toediening nam de maximale concentratie in het bloed toe met de dosis, van 1,99 ng/ml bij de laagste dosis tot 230,07 ng/ml bij de hoogste dosis. De totale blootstelling aan de stof nam eveneens proportioneel toe.

De halfwaardetijd nam licht toe bij hogere doses en bedroeg ongeveer 0,5–2,1 uur. Tijdens een tien weken durende behandeling werd geen significante accumulatie van de stof in het lichaam waargenomen. De klaring en de distributievolume bleven stabiel.

Een gering aantal deelnemers vertoonde een immunologische reactie op het middel: één persoon in de eenmalige dosisgroep en twee personen in de herhaalde dosisgroep. Deze reacties waren tijdelijk.

In het kader van een klein I-faseonderzoek toonden de resultaten aan dat de geneesmiddelstof goed werd verdragen, een laag waargenomen immunogeniteitsniveau werd waargenomen en de farmacokinetiek betrekkelijk stabiel was. Ze bevestigen echter niet de veiligheid op lange termijn of de werkzaamheid bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen.

Oogdruppels met timozina β4 in een onderzoek naar ernstige droge ogen

In een fase II-onderzoek werd beoordeeld of oogdruppels die tymozine β4 bevatten de symptomen en de toestand van het oogoppervlak bij mensen met een ernstige vorm van droge ogen kunnen verbeteren.

Sosne en collega's (2015) onderzochten de RGN-259-druppels die 0,1% tymozine β4 bevatten, ook bij patiënten met oogdruppels die verband houden met GVHD [3].

De deelnemers gebruikten de druppels zes keer per dag gedurende 28 dagen, waarna een volgende periode van 28 dagen zonder behandeling volgde.

Tot en met dag 56 werd bij groep RGN-259 een vermindering van de oogklachten met 35,1% en van de tekenen van oogbeschadiging met 59,1% gemeld in vergelijking met placebo.

Ook andere parameters zijn verbeterd, waaronder de stabiliteit van het tranfilm en de hoeveelheid tranen. Er werden geen significante veiligheidsproblemen waargenomen en het middel werd goed verdragen.

De eerste resultaten rechtvaardigden verdere studies naar RGN-259, maar waren niet voldoende om zijn routinematige klinische toepassing te bevestigen.

Intraveneuze tymozine β4: vroege veiligheidsgegevens

In een vroege intraveneuze studie werd de tolerantie voor tymozine β4 bij gezonde vrijwilligers bij verschillende doses beoordeeld.

Ruff en collega's (2010) onderzochten synthetische tymozine β4 door vier intraveneuze doses toe te dienen: 42, 140, 420 en 1260 mg [4]. Na een eerste veiligheidsbeoordeling werden dezelfde doses eenmaal per dag gedurende 14 dagen toegediend.

Het middel werd goed verdragen in beide fasen. De gemelde bijwerkingen waren van matige tot ernstige aard en er werden geen ernstige reacties gemeld.

De systemische blootstelling nam proportioneel met de dosis toe, en de tijd waarin de stof in het lichaam aanwezig was nam toe bij hogere doses.

De resultaten ondersteunden verder onderzoek naar tymozine β4 bij aandoeningen die verband houden met een verstoorde bloedstroom, zoals een beroerte of een hartaanval. Ze vormden echter geen bevestiging van de effectiviteit ervan bij deze aandoeningen.

Lokale tymozine β4 bij chronische veneuze ulcera in de onderbenen

In een fase II-onderzoek werd gel met tymozine β4 beoordeeld als een experimenteel supplement aan de standaardbehandeling voor chronische veneuze ulcera in de benen.

Guarnera en collega’s (2010) voerden een onderzoek uit in acht Europese centra, waarbij 73 patiënten met chronische wonden die verband hielden met een veneuze stasis werden betrokken [5].

Verscheidene concentraties van het gel werden onderzocht, waaronder 0,03%. Het middel werd gebruikt in combinatie met standaard zorg, die onder andere betrekking had op drukverbanden en de reiniging van wonden.

De beste resultaten werden behaald voor het gel met een concentratie van 0,03%. Bij ongeveer 25% patiënten werd de wond binnen drie maanden volledig genezen, vooral bij veranderingen met een lichte of matige ernst.

Het middel werd goed verdragen en er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld.

De observaties waren in overeenstemming met eerdere laboratoriumonderzoeken die een rol voor thymine β4 in de migratie van huidcellen, de productie van collageen en de vorming van nieuwe bloedvaten aantoonden.

Studie over een matige vorm van droge ogen: gedeeltelijk gunstige resultaten

In een klinische fase II-studie van Sosne en Ousler (2015) werden druppels RGN-259 met 0,1% tymozine β4 beoordeeld bij 72 volwassenen met een matig tot ernstig droge ogen [6].

Het onderzoek werd uitgevoerd in één onderzoekscentrum met randomisatie, dubbelblinde controle en placebo. Een gecontroleerd ongunstig milieu (Controlled Adverse Environment, CAE™) werd gebruikt om de reactie van het oogoppervlak op bepaalde omstandigheden te evalueren.

Het onderzoek duurde 28 dagen en er werden 6 controlebezoeken gepland binnen de 32 dagen. De deelnemers werden willekeurig toegewezen aan de RGN-259-groep of aan het placebo-onderdeel.

De twee hoofdpuntresultaten, namelijk vermindering van het oogcomfort en beperking van de verkleuring van de onderste deel van de roggie, vertoonden geen statistisch significant verbetering bij de geplande meting op dag 29.

Gelijkertijd werden gunstige veranderingen waargenomen bij een aantal secundaire parameters. Op dag 28 was het ongemak veroorzaakt door de CAE™-behandeling 27% minder dan in de placebogroep. Er werd ook een aanzienlijke verbetering van de toestand van het midden- en bovenste deel van de cornea waargenomen.

Ook sommige indicatoren voor roodheid van de ogen, stabiliteit van het slijmvlies en dagelijks geregistreerde symptomen verbeterden.

Er werden geen bijwerkingen gerapporteerd in verband met het onderzochte middel of problemen bij de ooggezondheidsbeoordelingen.

Hoewel het onderzoek niet de geplande hoofdcriteria bereikte, rechtvaardigden de secundaire resultaten verdere studies, waaronder een beoordeling van grotere groepen patiënten en een geschikte meetperiode.

Tymozyna β4 bij chronische oogwondontstekingen

Dunn en collega's (2010) beschreven een serie van vier gevallen bij patiënten van 47 tot 84 jaar met langdurige neurotrofische oogwondontstekingen [7].

De oorzaken van de beschadigingen waren onder andere een oogheelkundige aandoening en diabetes. Eerdere behandeling, met antibiotica, vochtinbrengende middelen, steroïde druppels en beschermende glazen, leverde geen verwachte verbetering op.

De patiënten kregen kroepjes met tymozine β4 geleverd door RegeneRx Biopharmaceuticals vier keer per dag gedurende vier weken.

Bij één patiënt verdween de roggewond volledig binnen 25 dagen en bleef deze gesloten tot de 56e dag. Bij een tweede werd de oppervlakte van de beschadiging aanzienlijk verminderd tot de 28e dag. Bij een derde verloopt het herstel langzamer, maar het duurde tot de 70e dag. Bij een vierde verdween de roggewond op de 42e dag en het bereikte effect bleef behouden.

Niemand van de patiënten meldde pijn of bijwerkingen. Voor alle patiënten werd een verbetering van het comfort en een vermindering van de roodheid waargenomen.

Een kleine reeks gevallen suggereerde de mogelijkheid van verdere studies naar toezin B4 bij moeilijk te behandelen oogschade, maar gaf geen duidelijke conclusies over de werkzaamheid.

Het sluiten van wonden en de genezingsperiode: resultaten van onderzoeken bij dieren en bij mensen

Viergebeelde studies en vroege klinische studies wijzen erop dat tymozine β4 de genezingssnelheid van wonden en de tijd die nodig is om deze volledig te sluiten, kan beïnvloeden.

In modellen met volledige wonden op de huid bij gezonde ratten, muizen met diabetes, ratten die steroïden kregen en oudere muizen werd een snellere genezing waargenomen bij de groepen die tymozine β4 kregen [9].

In klinische studies naar veneuze wonden en wonden door valse bewegingen, bereikten patiënten die na toediening van timozine β4 een genezing van de wonden hadden, gemiddeld ongeveer een maand eerder dit resultaat dan degenen die placebo kregen.

Onderzoek bij dieren richtte zich voornamelijk op de snelheid waarmee wonden dichtraken, terwijl in klinische studies de tijd tot volledige genezing werd beoordeeld.

De voorgestelde mechanismen omvatten het stimuleren van celmigratie, de rol van stamcellen bij weefselreparatie, het remmen van ontsteking, bescherming van cellen tegen beschadiging en een mogelijk verminderen van het risico op infecties.

De resultaten suggereren activiteit in verschillende fasen van het genezingsproces, maar voor het bevestigen van de voordelen, het bepalen van de juiste formuleringen en het identificeren van groepen patiënten zijn grotere studies noodzakelijk.

Gel met tymozine β4 bij veneuze ulcera op de onderbenen

Guarnera en collega’s (2007) hebben een Europees onderzoek naar thymozine β4 in veneuze ulcera uitgevoerd in tien ziekenhuizen in Italië en Polen [10].

Het onderzoek was random, dubbelblind en placebo-gecontroleerd. Het omvatte drie dosisgroepen van 24 deelnemers elk, waarbij drie vierde van de deelnemers tymozine β4 zou krijgen.

Alle patiënten kregen ook standaard zorg voor wonden, bestaande uit kompresietherapie en reiniging van de wonden.

Voor 84 dagen werd gel met tymozine β4 of een placebo op de wonden aangebracht, waarna er een extra 14-daagse follow-up werd uitgevoerd.

De belangrijkste parameters die werden beoordeeld waren het percentage volledig genezen wonden tot dag 84 en de gemiddelde genezingsduur.

Ook het veiligheidsniveau, de concentratie van tymozine β4 in het bloed en de resultaten van de wekelijkse laboratoriumtests werden gecontroleerd.

Op het moment van publicatie was het onderzoek nog steeds aan de gang en 21 personen werden opgenomen in de eerste groep die de laagste dosis kreeg.

Sterke punten van het project waren de strikte blinding, de gedetailleerde monitoring en de nauwkeurige metingen van de oppervlakken van de wonden. De beperkingen betroffen het geringe geplande aantal deelnemers, namelijk 72 personen, en het ontbreken van definitieve resultaten op het moment van publicatie.

Huidregeneratie: resultaten van een onderzoek

Kleinman en Sosne (2016) hebben een overzicht gepresenteerd van laboratorium- en klinische studies over de invloed van tymozine β4 op de genezing van de huid [8].

Het peptide komt natuurlijk voor in menselijke weefsels en bloedplaatjes. Het is onderzocht in verschillende vormen, waaronder plaatselijke gelcrèmes, injectiepreparaten en synthetische en dimere varianten van de molecule.

In dierlijke modellen versnelde tymozine β4 het genezingsproces van wonden ook onder omstandigheden die de regeneratie belemmeren, zoals veroudering, diabetes, gebruik van steroïden en een beperkte bloedstroom.

Er werd een versterking van de angiogenese, migratie van huidcellen en een meer geordende structuur van het collageen waargenomen, evenals een vermindering van de vorming van littekens.

Bij modellen van hypovolemie verhoogde peptide de overleving van de huidlagen en verbeterde de regeneratie na hypovolemie van de ledematen, vooral bij het gebruik van gecontroleerde afgifte-systemen.

In dierstudies vertoonden dimere vormen van tymosine β4 een iets grotere hechtingsactiviteit dan de gewone monomerische vorm.

In klinische studies toonden vroege veiligheidsbeoordelingen geen significante bijwerkingen of meetbare concentraties van de stof in het bloed na plaatselijke toediening.

Drie kleine fase-II-onderzoeken naar chronische wonden, zoals littekens, veneuze en blaaswonden, en het loslaten van de huidlaag, wijzen op een snellere genezing bij het gebruik van gels met 0,02–0,03% tymozine β4, vooral tussen de vierde en negende week [8].

Lagere en hogere concentraties vertoonden niet dezelfde gunstige resultaten, wat het belang benadrukt van de relatie tussen concentratie en biologische respons.

De mechanismen omvatte het beperken van ontsteking en beschadiging van cellen, het reguleren van schadelijke moleculen, het ondersteunen van de migratie en groei van huid- en bloedvaten, en mogelijk ook de activatie van stamcellen en haarfollikels.

Deze effecten werden gekoppeld aan bepaalde fragmenten van het peptide en aan signaalroutes, waaronder ATP-receptoren, PI3K/AKT en warmte-shockproteïnen.

In het overzicht werd aandacht besteed aan experimentele gels met concentraties van 0,02–0,03%, die werden gebruikt in onderzoeken van ongeveer 8 tot 12 weken. Deze parameters betreffen de onderzoeksprocedures en niet de vastgestelde klinische aanbevelingen.

Volgens een review werd tymozine β4 veiligheidsonderzocht bij ongeveer 200 patiënten in fase-I en -II studies. Er werden zelfs geen ernstige bijwerkingen gemeld bij studies met hoge intraveneuze doses [8].

Omdat thymine β4 betrokken is bij celmigratie en angiogenese, processen die ook van belang kunnen zijn voor de ontwikkeling van kanker, vereist het oncologische veiligheidsthema speciale aandacht.

In huidonderzoeken werd geen gunstig effect op de ontwikkeling van kanker waargenomen, en sommige resultaten suggereerden zelfs een anti-kankerwerking bij bepaalde modellen, zoals multipel myeloom.

De auteurs benadrukten echter de noodzaak van verdere studies naar moleculaire mechanismen, de selectie van parameters voor de soort van wonden en naar meer geavanceerde formuleringen, waaronder dimeren en actieve peptidfracties.

Tymozine β4 bij het epidermaal-epitheliale scheidingseffect (EB)

Tymozine β4 werd ook onderzocht bij het vacuolair afscheid van de epidermis (Epidermolysis bullosa, EB) en andere ernstige beschadigingen van de huid.

EB is een zeldzame genetische ziekte die een aanzienlijke kwetsbaarheid van de huid en frequente vorming van blaren veroorzaakt. Het wordt geassocieerd met pijn, een verhoogd risico op infecties, littekens, invaliditeit en in sommige gevallen ook huidkanker. In het bronmateriaal wordt de behandeling beschreven als grotendeels ondersteunend en met beperkte effectiviteit [11].

Tymozine β4 komt natuurlijk voor in de meeste weefsels en lichaamsvloeistoffen, waaronder de wondvocht. Het speelt een rol bij de regulering van ontsteking, celoverleving, angiogenese en de organisatie van de extracellulaire matrijs.

Verscheidene fragmenten van het peptide zijn verantwoordelijk voor verschillende biologische activiteiten. Sommige ervan helpen bij het remmen van ontsteking en het ontstaan van vernietiging, andere ondersteunen de overleving van cellen, de migratie, de vorming van bloedvaten of de reparatieve processen in het hartweefsel.

De voorgestelde mechanismen omvatten remming van de NF-κB-signalen, bescherming van de huidcellen tegen beschadiging, verhoging van de voedingsstofopname door angiogenese, verbetering van de migratie en het aanhechten van cellen en een meer geordende afzet van collageen.

De antimicrobiële en antioxiderende eigenschappen die kunnen bijdragen aan het beperken van infecties en oxidatieve schade werden ook beschreven [11].

In een fase II-onderzoek met ongeveer 30 patiënten met EB werden drie concentraties van het plaatselijke preparaat beoordeeld.

Het hoofddoel werd niet bereikt, namelijk de volledige genezing van de wonden tot dag 56. Echter, op dag 14 was het oppervlak van de wonden kleiner in de groep die tymozine β4 kreeg dan in de placebo-groep.

In het bronmateriaal wordt vermeld dat de Amerikaanse FDA niet langer volledige wonddichting als enige hoofddoelstelling in EB-onderzoeken vereist, waardoor een gedeeltelijke verbetering ook een belangrijk onderzoeksniveau kan opleveren.

Eerste observaties van de oppervlakken van de wonden drongen aan op verdere onderzoeken, vooral omdat moderne genetherapieën complex en duur zijn.

Eerdere dermatologische studies toonden een gunstig tolerantieprofiel aan, ook bij oudere patiënten, patiënten met diabetes en patiënten met EB. Het kleine aantal deelnemers beperkt echter de mogelijkheid om conclusies te trekken over zeldzame en langetermijnse bijwerkingen.

Andere experimentele resultaten van onderzoek bij dieren en in het laboratorium

Regulering van de glucoseconcentratie en insulinegevoeligheid

In studies met muizen met diabetes had thymozine β4 een effect op de glykemische controle en de gevoeligheid van de spieren voor insuline.

Zhu en collega's (2012) gaven tymozine β4 aan muizen met diabetes gedurende 12 weken [12]. Er werd gebruik gemaakt van het KKK-Cg-Ay/J-stamtype en de experimentele dosis bedroeg 100 ng per 10 g lichaamsgewicht, toegediend in een injectie.

In vergelijking met niet-behandelde muizen met diabetes, hadden de dieren die het peptide kregen gunstiger resultaten op tests voor glucosetolerantie, hadden ze een lager HbA1c- en triglyceridengehalte en een hoger niveau van adiponectin, een hormoon dat betrokken is bij de regulering van de insulinegevoeligheid.

Ook de respons van de spiercellen op insuline verbeterde, wat gepaard ging met een toename van het niveau van geporphoryleerd AKT.

Vergelijkbare veranderingen werden niet waargenomen bij gezonde muizen, wat suggereert dat de werking afhankelijk is van de metabolische omstandigheden die bij diabetes voorkomen.

Het herstellen van de bloedstroom en de zenuwfunctie bij diabetesneuropathie

Wang en collega’s (2012) onderzochten tymozine β4 bij muizen met type 2 diabetes en neuropathie door diabetes [13].

In het onderzochte model werd een verbetering van de bloedstroom en een verhoging van de dichtheid van de bloedvaten in de nekzenuw waargenomen, een van de belangrijkste zenuwen van de onderbeen.

De parameters van de zenuwfuncties verbeterden ook.

In beschadigde zenuwen nam het niveau van angiopoëtine-1 (Ang1), een eiwit dat betrokken is bij de stabilisatie van de bloedvaten, toe, terwijl het niveau van angiopoëtine-2 (Ang2), dat in verband staat met verstoringen van de bloedvatenfunctie, daalde.

Veranderingen werden waargenomen in de endothelcellen en Schwann-cellen, die de goede werking van de zenuwen ondersteunen.

In laboratoriumexperimenten met menselijke cellen ondersteunde tymozine β4 ook de processen die verband houden met angiogenese onder omstandigheden van een hoog glucosegehalte.

Het mechanisme werd gekoppeld aan het PI3K/AKT-systeem, dat belangrijk is voor de stabiliteit en functie van de bloedvaten.

Verbetering van de functie van de vasculaire cellen van patiënten met diabetes

Su en collega’s (2022) analyseerden de invloed van tymozine β4 op de endothelcellen van de bloedvaten die werden verkregen uit geïnduceerde pluripotente stamcellen van patiënten met diabetes, gekend als dia-hiPSC-ECs [14].

Deze cellen vertonen meestal functionele afwijkingen.

Na blootstelling aan 600 ng/ml tymosine β4 werd een grotere overleving, een snellere groei en een langzamer celverouderingsproces waargenomen.

De productie van endotelin-1 (ET-1), een eiwit dat betrokken is bij de vernauwing van de bloedvaten, en van MMP-1, een enzym dat betrokken is bij de afbraak van weefsels, nam ook af.

Niet alle afwijkingen zijn gecorrigeerd. Er is onder andere geen correcte energie-status van de cellen of sommige andere metabole parameters hersteld.

Toen de cellen die met thymozine β4 waren behandeld aan muizen met diabetes en vaatziekten in de ledematen werden gegeven, verbeterde de bloedstroom in de ledematen aanzienlijk.

De auteurs koppelden de resultaten aan de activatie van de AKT-signaalroute en de beperking van schadelijke ontstekingsmediatoren.

Herstel van de huid bij muizen met diabetes en oudere dieren

Philp en collega’s (2003) onderzochten tymozine β4 bij muizen met db/db-diabetes en zeer oude muizen van 26 maanden, waarbij diepgaande huidaandoeningen werden aangetoond [15].

Het preparaat werd lokaal gebruikt in een PBS- of hydrogeloplossing.

Bij muizen met diabetes verhoogde tymozine β4 de wondgenezing en de productie van collageen, dat betrokken is bij de regeneratie van de huid.

Tot de achtste dag vertoonde alle muizen met diabetes een volledige dekking van de wonden met huid, waardoor geen grote verschillen in de migratie van keratocyten werden waargenomen.

Bij oudere muizen, waar de genezingsprocessen natuurlijker verlopen, versnelde tymozine β4 duidelijk het sluiten van wonden, verbeterde de migratie van keratinecellen en verhoogde het zowel de zwelling van de wonden als de collageenconcentratie.

Het type formulering, PBS of hydrogel, had geen significante invloed op de resultaten.

De onderzoekers beoordeelden ook een kort fragment van tymosine β4, samengesteld uit zeven aminozuren: LKKTETQ.

Bij oudere muizen vertoonde dit fragment activiteit die vergelijkbaar was met die van een volledige molecule. Dit suggereerde dat een belangrijk deel van de genezingsactiviteit kan voortkomen uit dit fragment, dat invloed heeft op de migratie van cellen en de reconstructie van collageen door regulering van het cytoskelet van aktynow.

Het genezen van brandwonden op de huid bij diabetes

Kim en Kwon (2014) onderzochten tymozine β4 bij muizen met diabetes en ernstige brandwonden aan de huid [16].

De brandwonden werden veroorzaakt door heet water op een oppervlak van 10 mm². Tymozin β4 werd via injecties in de buurt van het letsel toegediend in een dosis van 5 mg/kg tweemaal per week gedurende twee weken.

In vergelijking met niet-behandelde muizen, vertoonden de dieren die peptyd kregen een snellere genezing, een grotere hoeveelheid nieuwe weefsel en een sterkere ontwikkeling van de bloedvaten rond de wond.

Het niveau van het eiwit RAGE, waarvan een verhoogde activiteit bij diabetes in verband staat met chronisch ontsteking en verstoringen van het genezingsproces, daalde ook.

Het beperken van de signalering van RAGE zou de ongunstige inflammatoire reactie kunnen verminderen en het herstel van een goede bloedstroom in beschadigd weefsel kunnen bevorderen.

Wondgenezing bij verschillende ziekten

Onderzoek naar tymozine β4 bestond uit brandwonden, diabetes-verwante wonden, veneuze protheses in de onderbenen, wonden door oververhitting en puistachtige afscheiding van de huid.

De beschikbare gegevens zijn afkomstig uit dierstudies en relatief kleine vroege klinische studies, die verschillen in methodologie en beoordeelde resultaten.

Gao en collega's (2022) hebben een overzicht van onderzoeken uitgevoerd en aangetoond dat lokale concentraties van ongeveer 0,02–0,03% de beste resultaten vertoonden op het gebied van effectiviteit en tolerantie in de onderzochte protocollen [17].

Tymozine β4 komt van nature voor in het bloedplaatjesweefsel en in het vocht dat uit wonden vrijkomt. Het speelt een rol bij de regulering van ontsteking, angiogenese, migratie van huidcellen en het beperken van littekens.

Bij modellen van brandwonden bij knaagdieren leidde subcutane toediening van 30 mg/kg tweemaal per week aanzienlijk tot een snellere genezing, vooral in combinatie met andere groeifactoren zoals bFGF.

In onderzoek naar wondgenezing bij oudere muizen verbeterden plaatselijke preparaten met 0,01–0,03% tymozine β4 de huidregeneratie, de ontwikkeling van bloedvaten en verminderden ze ontsteking.

In een fase II-onderzoek met 72 personen met wonden, versnelde het gel met 0,02% tymozine β4 de genezing tussen de vierde en negende week.

Bij veneuze wonden met een concentratie van 0,03%, werd volledige genezing van de wonden bij 33,3% patiënten waargenomen, vergeleken met 17,6% in de placebo-groep.

Bij patiënten met EB vertoonden alle onderzochte concentraties, van 0,01% tot 0,10%, tekenen van hechtingsgerelateerde activiteit, maar het beperkte aantal deelnemers maakte het niet mogelijk om statistische significantie te bereiken.

Mechanistisch kan thymosine β4 betrokken zijn bij alle fasen van genezing.

In een vroege fase heeft het invloed op de stabilisatie van de klonters en het beperken van oxidatieve schade die verband houdt met ROS en NO.

In de proliferatieve fase kan het angiogenese stimuleren via VEGF, PI3K/AKT en verwante signaleringsroutes.

In latere stadia neemt het deel aan het herstellen van de huidbarrière en aan het reguleren van het overmatige aanmaken van collageen en fibroblasten.

In tegenstelling tot sommige groeifactoren kan tymozine β4 door weefsels diffunderen en de natuurlijke reparatieve reacties moduleren, zonder dat er direct een overmatige celvermeerdering moet worden bevorderd.

De auteurs van de review hebben ook de betekenis van de formulering benadrukt. Nadat tymozine β4 intraveneus toegediend was, had het een relatief kort halfwaardetijd van ongeveer 2,1 uur.

Geavanceerde systemen, zoals collageen-chitozanenachtige schuimvormende materialen en etosomal gel, kunnen de duur van hun plaatselijke werking verlengen.

Lokale gels met concentraties van 0,02–0,03% vertoonden gunstige resultaten, maar de afhankelijkheid van de dosis van het effect lijkt een klokvormig patroon te vertonen. Dit betekent dat een verhoging van de concentratie niet noodzakelijkerwijs tot een sterkere werking moet leiden.

In onderzoeken bij gezonde vrijwilligers werden geen ernstige veiligheidsproblemen waargenomen, zelfs bij hoge intraveneuze doses van 1260 mg. De auteurs adviseerden echter voorzichtigheid bij de interpretatie van gegevens over patiënten met een actieve tumorziekte, vanwege de aanwezigheid van thymine β4 in de groeiprocessen en migratie van cellen.

De besproken concentraties en systemen voor gecontroleerde afgifte blijven onderzoeksmatige vraagstukken en niet bevestigde klinische aanbevelingen [17].

Regeneratie van zenuwen bij diabetesneuropathie

Wang en collega’s (2019) onderzochten tymozine β4 bij muizen met diabetes en beschadiging van de perifere zenuwen [18].

Na vier weken werd een verbetering van de zenuwgeleiding en de gevoeligheid voor temperatuur waargenomen, een toename van het aantal kleine bloedvaten in de nekzenuw en een betere werking van de beschermende zenuwbarrières.

De onderzoekers analyseerden het angiopoëtine-1-eiwit en het Tie2-receptor gen.

Wanneer de Tie2-receptor werd geblokkeerd, verdween de werking van tymozine β4. Dit wijst op de cruciale rol van de Ang1/Tie2-signalisatie bij de waargenomen veranderingen in de regeneratie van zenuwen.

Nerveregeneratie zonder verlaagde glykemie

In een afzonderlijk 16-weekse onderzoek toonde Wang en zijn collega’s (2015) aan dat tymozine β4 de functie van de zenuwen verbeterde, ondanks het feit dat de bloedglucosespiegel niet daalde [19].

Er werd een gunstiger zenuwgeleidingspatroon waargenomen, een verbetering van het gevoel en een beter behouden axon- en myelinestructuur.

In laboratoriumexperimenten verhoogde het peptide de groei van neurieten, oftewel de uitlopers van zenuwcellen.

Deze effect verdween na het blokkeren van Tie2, wat opnieuw wijst op de aanwezigheid van het Ang1/Tie2-systeem.

In totaal suggereren onderzoeken bij muizen dat veranderingen in de bloedtoevoer en de zenuwstructuur kunnen optreden onafhankelijk van de glykemiecontrole. De klinische betekenis van deze mechanismen bij mensen blijft onbekend.

Bevordering van botgroei en structurele sterkte bij muizen

Brady en collega's (2014) onderzochten de invloed van tymozine β4 op het genezen van het bot van een schotwond na chirurgische ingreep bij muizen [20].

De dieren kregen fysiologische zoutoplossing of tymozine β4 in een dosis van 6 mg/kg via een injectie in het hele lichaam.

Op dag 21 vertoonden de botten in de tymozine-β4-groep een 41% hogere kracht die nodig was om ze te breken en een 25% hogere stijfheid dan in de controlegroep.

De beeldvormende studies toonden dat er 18 procent meer nieuw gevormde mineraalvrij weefsel en 26 procent meer sterk mineraalvrij, volwassen bot was ontstaan.

Gelijkertijd was de botmassa met 23 procent kleiner. Deze botmassa bevatte 47 procent minder oud botweefsel en 31 procent meer nieuw spongiostof.

De resultaten suggereren een betere botherstel en gunstiger mechanische eigenschappen van het herstellende weefsel in dit model.

Reconstitutie van de gewrichten en mechanische sterkte

Xu en collega's (2013) onderzochten muizen met een chirurgisch normale malleolaire meniscus (MCL), een van de belangrijkste stabiliserende gewrichten van de knie [21].

Direct op de beschadigde plek werd een kleine hoeveelheid gel met 1 µg tymosine β4 geplaatst.

Na vier weken vertoonden de regenererende bindweefsels in de tymozine β4-groep een beter geordende collageenstructuur en dikkere en sterkerere vezels.

Deze veranderingen hadden een invloed op de mechanische duurzaamheid tijdens de tests.

De resultaten waren in overeenstemming met de rol van thymosin β4 bij de migratie van cellen, angiogenese en collageenproductie, processen die essentieel zijn voor het herstellen van bindweefsel.

De beperking van ontsteking en botverlies bij modellen van tandheelkundige ziekten

Lee en collega’s (2016) onderzochten de invloed van tymozine β4 op cellen die betrokken zijn bij het ontstoken van het tandvlees en de verlies van botweefsel [22].

In menselijke cellen van het perimplantaire weefsel (PDLCs) die werden blootgesteld aan oxidatieve stress veroorzaakt door waterstofperoxide, daalde het natuurlijke niveau van tymosine β4.

Na toediening van het peptide daalden de niveaus van inflammatoire mediatoren zoals zuurstofmonoxide (NO), prostaglandine E₂ (PGE₂), TNF-α en cytokinen uit de interleukin-familie.

De verhouding tussen RANKL en OPG, die belangrijk is voor de regulatie van de botresorptie, verbeterde ook.

In het beenmerg van muizen die werden aangemoedigd tot osteoclastische differentieering, remde thymine β4 de vorming van deze cellen en de activiteit van genen die betrokken zijn bij het afbraken van bot.

Het mechanisme omvatte een verzwakking van de signalering van MAPK en NF-κB.

Ook het Wnt5a-systeem was belangrijk. Het blokkeren ervan versterkte de werking van tymozine β4, terwijl het toevoegen van het Wnt5a-peptide de waargenomen effecten verzwakte.

De resultaten wijzen op complexe relaties tussen signaalroutes die ontstekingen en de metabole processen van het skelet reguleren.

De ontwikkeling van de foetus en de organen tijdens de zwangerschap bij muizen

Faa en collega’s (2021) onderzochten tymozine β4 bij zwangere muizen [23].

De dieren kregen 6 mg/kg peptyd in injecties op de 14e en 17e dag van de dracht.

De nakomelingen van vrouwtjes die tymozine β4 kregen hadden een grotere lichaamslengte en meer ontwikkelde organen dan de controle-dieren.

De veranderingen betroffen onder andere de longen, het hart, de nieren, de hersenen, inclusief de hersenschors, en de ruggengraat.

De resultaten suggereren een mogelijke rol van thymine β4 bij angiogenese, migratie en differentiëring van cellen tijdens de embryonale ontwikkeling van muizen.

Ze bevestigen echter geen voordelen of veiligheid bij het gebruik bij zwangere vrouwen of prematuren.

Sterftecijfers en ontsteking bij modellen met ernstige sepsis

Badamchian en collega’s (2003) onderzochten tymozine β4 in een model van sepsis bij knaagdieren, veroorzaakt door lipopolysacharide (LPS), een sterke activatiefactor van het immuunsysteem [24].

Naarmate de dieren blootgesteld werden aan LPS, daalde het niveau van thymine β4.

Vergelijkbare veranderingen werden waargenomen bij menselijke vrijwilligers en patiënten met septische shock, wat suggereerde dat de hoeveelheid tymozine β4 tijdens een ernstige ontsteking afnam.

Mieren die 100 µg tymozine β4 kregen 0, 2 en 4 uur na toediening van LPS vertoonden een lagere sterfte en lagere niveaus van inflammatoire mediatoren zoals IL-1β en 6-keto-PGF1α.

De resultaten suggereerden een beperking van een overmatige immunologische reactie en een mogelijke bescherming tegen ernstige ontstekingseffecten in dit model.

Luchtwerveling en ademhalingsfunctie

Yu en collega's (2025) bestudeerden de inademing van recombinante menselijke tymozine β4 (rhTβ4) in een muismodell van pulmonale schade veroorzaakt door bleomycin [25].

Het peptide werd toegediend in een vroege, middellange of late fase van de ontwikkeling van de beschadiging.

In alle onderzochte perioden werd een geringer littekenvormingsproces van de longen waargenomen, een lagere collageenconcentratie en gunstiger parameters voor de ademhalingsfunctie.

In laboratoriumexperimenten beperkte tymozine β4 de proliferatie en migratie van fibroblasten die betrokken waren bij de vorming van vezelweefsel.

Het verminderde ook de ongunstige veranderingen in de cellen van de luchtwand en regelde de activiteit van TGF-β1, een van de belangrijkste mediatoren van het verdikkingseffect.

De resultaten wijzen op activiteit op verschillende fasen van experimenteel longletsel.

Bescherming van het hart en de longen bij modellen van pulmonair hypertensie

Wei en collega's (2014) onderzochten tymozine β4 bij dieren met pulmonair hypertensie veroorzaakt door monokrotaline [26].

Bij muizen die peptyd kregen, werd een lager arteriële druk en een kleinere toename van de rechterkamer van het hart waargenomen.

Moleculaire analyses toonden veranderingen in het Notch3–Col3A1–CTGF-systeem aan, dat betrokken is bij de regeneratie van de bloedvaten en weefsels.

De resultaten suggereren de mogelijkheid om ongunstige vasculaire en structurele veranderingen in een experimenteel geval van pulmonair hypertensie te beperken.

Reparatie van weefsels van veel organen: een overzicht van dierstudies

Philp en Kleinman (2010) hebben een overzicht gemaakt van onderzoeken naar tymozine β4 in verschillende organen [27].

In modellen van cornea-beschadiging met lokale toepassing van 5 µg in 5 µl tweemaal daags versnelde het herstel van cornea-brandwonden zonder dat er ongewenste angiogenese werd veroorzaakt.

In studies met dieren met diabetes en oudere individuen, ondersteunde het peptide de migratie van cellen, de productie van collageen en de ontwikkeling van nieuwe bloedvaten.

De invloed op het haarontwikkeling werd ook waargenomen door de activatie van de haarzakjes.

In hartonderzoek werd timozina β4 zowel bij kleine dieren, zoals muizen die 400 ng kregen, als bij grotere dieren zoals varkens die 15 mg kregen, geëvalueerd.

In deze modellen werd een vermindering van de beschadiging van weefsels beschreven, een verhoogde overleving van hartcellen en een minder zichtbare littekens na een blessure.

In modellen van LPS-geïnduceerde sepsis werd een zwakker immuunrespons en een grotere overleving waargenomen.

In hersen- en centraal zenuwstelselonderzoeken beperkte tymozine β4 de schade aan de zenuwcellen en bevorderde het de ontwikkeling van oligodendrocyten, de cellen die de hersenmembraan vormen en de zenuwvezels omringen.

De voorgestelde mechanismen omvatte remming van inflammatoire mediatoren, regulatie van matriçemetaaloproteïneremmers (MMP), modulatie van NF-κB en Akt-signalen en activatie van stamcellen.

De review beschreef ook de tolerantie-resultaten bij ratten en apen bij de onderzochte doses. Toch kunnen de toxicologische gegevens bij dieren niet automatisch een breed veiligheidsinterval voor mensen bepalen.

Bescherming van de longen tegen reperfusie-schade na het afsluiten van de aorta

Yaman en collega's (2019) onderzochten tymozine β4 in een muismodell van hypoxie en reperfusie van de aorta [28].

De dieren kregen 10 mg/kg peptyd een uur voor het afsluiten van de aorta of 15 minuten voor het herstellen van de bloedstroom toegediend.

Beide tijdschema's gaven vergelijkbare resultaten.

Tymozyna β4 verminderde oxidatieve stress, verlaagde de niveaus van inflammatoire cytokinen, verbeterde de anti-oxiderende parameters in de longen en bloed en beperkte de weefselbeschadiging.

De resultaten wijzen op een mogelijke bescherming tegen ernstige longbeschadiging die wordt veroorzaakt door het onderbreken en herstellen van de bloedstroom, bijvoorbeeld in experimentele modellen van chirurgische ingrepen en verwondingen.

Vermindering van de bijholteblessures na een chirurgische ingreep

Wang en collega's (2019) onderzochten een plaatselijk gel met tymozine β4 bij acht varkens die een endoscopische rectale verkleining van de slokdarm (ESD) kregen [29].

Deze procedure houdt het risico in dat slokdarmverstoppingen kunnen ontstaan.

Vier varkens kregen plaatselijk gel met tymozine β4 en de vier andere vormden de controlegroep.

Bij alle dieren ontstonden verstoppingen, maar in de groep met tymozine β4 waren deze minder ernstig.

Dieren die peptyd kregen, hadden minder inhalaties met een balontje in hun slokdarm nodig (p = 0,002), en de genezing verliep sneller (p = 0,012).

De auteurs koppelden de effecten aan een vermindering van het ontstaan van het littekenweefsel, een verbetering van de migratie van cellen en een vermindering van de overmatige aanmaak van collageen.

Er zijn geen bijwerkingen gemeld.

Het behoud van de structuur van de slagaders en de ontwikkeling van aortatromben

Munshaw en collega's (2021) onderzochten muizen die thymine β4 ontbraken [30].

Bij deze dieren waren de wanden van de slagaders zwakker en ontwikkelden zich aorta-aortaklieren vaker, vooral na blootstelling aan angiotensine II.

Bij gebrek aan tymine β4 veranderden de smooth muscle cells (VSMCs) vaker hun fenotype in een richting die gekoppeld was aan een ongunstige remodelering en verwikkeling.

Dit verschijnsel werd geassocieerd met een overmatige recyclage van de PDGFRβ-receptor, waarvan de activiteit onder normale omstandigheden wordt gereguleerd door thymosin β4.

De toepassing van imatinib, een medicijn dat de werking van PDGFRβ remt, verminderde de vaatbeschadiging bij muizen die niet de tymozine β4-receptor hadden.

De resultaten suggereren dat de natuurlijke tymosine β4 betrokken is bij het handhaven van een goede vasculaire regeneratie door regulering van groeifactoren.

Darmbarrière en ontsteking bij modellen van chronische ziekte van het zaadgat

Renga en collega's (2019) bestudeerden tymozine β4 in modellen van chronische granulomatose (CGD), een genetische aandoening die de functie van het immuunsysteem aantast [31].

De experimenten omvatte menselijke en muizen immuuncellen en muizen met CGD.

Tymozine β4 herstelde de activiteit van het beschermende eiwit HIF-1α en stimuleerde onnatuurlijke autofagie via DAPK1.

Deze veranderingen verbeterden de functie van de darmbarrière, verminderden ontsteking en de vorming van darmontsteking en verhoogden de overleving van de dieren.

De resultaten suggereren de aanwezigheid van thymine β4 bij de regulatie van de inflammatoire respons en bij de processen voor het verwijderen van beschadigde celcomponenten in de darmen.

Myocarditis en vasculaire stabiliteit

Munshaw en collega's (2023) onderzochten thymosin β4 bij ApoE⁻/⁻-muizen die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van een hartaandoening [32].

Dieren met een juiste expressie van tymosin β4 werden vergeleken met muizen die dit eiwit ontbraken.

Bij muizen zonder tymosine β4 ontwikkelden zich grotere atherosclerotische plaqueën, er werd een sterkere beschadiging van de centrale laag van de bloedvaten waargenomen en de gladde spiercellen verloren hun normale eigenschappen.

In gezonde bloedvaten was tymozine β4 aanwezig in de cellen die betrokken waren bij het handhaven van hun spanning en functie, terwijl het niveau ervan daalde in ziekteveranderde cellen.

Het ontbreken van thymine β4 leidde tot overmatige activiteit van PDGFRβ als gevolg van een verstoorde receptormodulatie, wat de ongunstige remodellering van de bloedvaten nog verder verergerde.

De resultaten suggereren een beschermende rol van endogeen thymine β4 bij het handhaven van de vasculaire stabiliteit.

Stabilisatie van de bloedvaten en overleving bij modellen van sepsis

Bongiovanni en collega's (2015) gebruikten een genetische therapie om de expressie van thymine β4 bij muizen te verhogen twee weken voor de aanleiding van sepsis door middel van LPS [33].

Dieren met een verhoogde expressie van thymine-β4 vertoonden mildere ziekteverschijnselen, gunstiger bloeddrukwaarden en een geringere vasculaire permeabiliteit.

Er werd ook een grotere overleving en een betere gezondheid van de pericyten waargenomen, dat zijn ondersteunende cellen die de kleine bloedvaten in het hart en de spieren omringen.

De resultaten suggereren dat tymozine β4 bijdraagt aan het behouden van de integriteit van de vasculaire barrière en het beperken van overmatige vloeistofafvoer vanuit de bloedvaten bij ernstige ontsteking.

Luchtwerveling en cellulaire schade in inflammatoire modellen

Tian en collega's (2022) gebruikten genetherapie om tymozine β4 aan muizen te leveren in een model van luchtwegbeschadiging veroorzaakt door LPS [34].

Bij dieren met een verhoogde expressie van tymozine β4 werden minder oxidatieve schade, een lagere collageenafzetting en een zwakkere ontstekingsreactie waargenomen.

In laboratoriumonderzoeken op menselijke longcellen ondersteunde tymozine β4 de reparatie van beschadigde mitochondriën, beperkte de activatie van inflammatoir celreactie en vertraagde de celveranderingen die verband hielden met het fibroseproces.

Het remde ook de proliferatie van fibroblasten en de vorming van littekenweefsel.

De resultaten wijzen op de rol van thymine β4 bij de regulatie van verschillende signaleringsroutes die leiden tot langdurige schade aan de longen.

Het genezen van wonden door het activeren van weefselherstelenzymen

Philp en collega’s (2006) bestudeerden thymosin β4 in modellen van huidwonden bij muizen en in cellijnen van menselijke huid en het immuunsysteem [35].

Na toediening van het peptide nam de productie van MMP-1, MMP-2 en MMP-9, enzymen die betrokken zijn bij de afbraak van beschadigde weefselcomponenten en bij het voorbereiden van de plaats voor nieuwe cellen, toe.

De effecten werden waargenomen bij keratinecellen, fibroblasten, endothelcellen en geactiveerde monocyten.

Voor het oproepen van deze reactie was slechts een klein fragment van thymine β4 nodig, bestaande uit aminozuren 17-23.

Dit suggereert dat het peptide niet alleen betrokken is bij regeneratie door het ondersteunen van de migratie en de groei van cellen, maar ook door de regulering van het verwijderen van beschadigde bestanddelen en de reconstructie van de extracellulaire matrijs.

De resultaten wijzen op een verband tussen de regulatie van het celmembraan en processen die de beschadigde huid reinigen en herstellen.

De doses en formuleringen die in de onderzoeken worden beschreven – zijn geen klinische aanbevelingen.

In vroege klinische studies werden verschillende formuleringen en doseringsbereiken van tymozine β4 beoordeeld.

De beschreven protocollen mogen niet worden geïnterpreteerd als aanbevelingen voor zelfmedicatie. De beschikbare gegevens maken het niet mogelijk om een standaard therapeutische dosis vast te stellen.

In de eerste intraveneuze studies met recombinant tymozine β4, NL005, werden individuele doses van 0,05 tot 25 µg/kg en dagelijkse toedieningen van 0,5 tot 5 µg/kg gedurende tien dagen beoordeeld.

De concentraties in het bloed namen proportioneel met de dosis toe en de halfwaardetijd bedroeg ongeveer twee uur. Er werd geen significante accumulatie van de stof in het lichaam waargenomen.

In een eerder onderzoek met synthetische thymozine β4 werden veel hogere intraveneuze doses gebruikt, van 42 tot 1260 mg per dag gedurende twee weken, zonder melding van ernstige bijwerkingen.

In oogonderzoeken werd de 0,1% oplosmiddelvorm van tymozine β4 geëvalueerd, wat ongeveer 1 mg/ml overeenkomt, bij verschillende toedieningsschema's die in de afzonderlijke protocollen zijn vastgesteld.

Sommige parameters verbeterden, maar ten minste één onderzoek bereikte niet eerder de vooraf vastgestelde hoofdcriteria.

In drie fase-II-onderzoeken naar chronische huidaandoeningen werden de beste resultaten behaald bij het gebruik van gels met concentraties van 0,02 tot 0,03%, die werden beoordeeld bij een dosering eenmaal daags.

Zowel een lagere concentratie van 0,01% als een hogere concentratie van 0,1% vertoonden minder gunstige resultaten.

In een onderzoek bij varkens verminderde de plaatselijke toediening van een gel met een concentratie van 0,1% in de buurt van de slokdarm de vorming van littekens na chirurgische verwijdering van de slijmvliezen, wat wijst op de mogelijkheid van verdere studies naar plaatselijke toedelingssystemen.

In de kleine vroege studies die hierboven worden beschreven, was de tolerantie over het algemeen gunstig, maar de beschikbare gegevens zijn niet voldoende om de langetermijneffecten of de zeldzame bijwerkingen te beoordelen.

In het onderzoek met het recombinant preparaat kwamen lichte en tijdelijke veranderingen in de laboratoriumonderzoeken of de ECG-uitslagen voor bij iets meer dan de helft van de deelnemers, met een frequentie die vergelijkbaar was met die van het placebo.

Er werden geen ernstige bijwerkingen of reacties waargenomen die de dosisverhoging beperkten. De ontdekte immunologische reacties waren mild en tijdelijk.

In een onderzoek naar hoge intraveneuze doses synthetische tymozine β4 werden slechts milde hoofdpijn of ongemak op de injectieplaats gemeld, zonder tekenen van orgaanbeschadiging.

De oogdruppels en huidcrèmes waren ook goed te verdragen. Er werd geen oogirritatie waargenomen in verband met het middel, en er werd een geringe roodheid of verbranding van de huid na het gebruik van het gel waargenomen met een frequentie die vergelijkbaar was met die van het placebo.

In de onderzochte groepen gezonde vrijwilligers leidde de herhaalde toediening niet tot een significante accumulatie, en de waargenomen immunologische reacties waren beperkt.

Deze resultaten kunnen echter niet worden gegeneraliseerd naar andere populaties, langere behandelperioden of personen met ernstige ziekten.

Omdat klinische studies nog in een vroeg stadium zijn, moet er voorzichtigheid worden betracht met betrekking tot veel veiligheidsaspecten.

In het bronmateriaal werd een contra-indicatie aangegeven die verband houdt met overgevoeligheid voor het peptide of de bestanddelen van het preparaat.

Hoewel tot nu toe geen verhoogd risico op kanker is bevestigd, rechtvaardigt de mogelijkheid van tymozine β4 om de migratie van cellen en angiogenese te reguleren ook de speciale voorzichtigheid bij patiënten met een actieve tumorziekte, bij voorkeur in de vorm van gecontroleerde onderzoeken.

De veiligheid van timozine β4 tijdens de zwangerschap en borstvoeding is niet vastgesteld. Er zijn ook geen relevante farmacokinetische gegevens en geen informatie over de veiligheid bij patiënten met ernstige lever- of nierziekten.

Uitgangsonderzoek laat geen juiste doseringsschema voor deze populaties zien.

Conclusies

Vroege klinische en laboratoriumonderzoeken wijzen erop dat tymozine β4 betrokken is bij veel processen die samenhangen met weefselreparatie en over het algemeen een gunstige tolerantie vertoont in de beoordeelde onderzoeksomstandigheden.

Na intraveneuze toediening waren synthetische tymozine β4 en het recombinante preparaat NL005 goed verdragen door gezonde vrijwilligers, ook bij herhaalde toedieningen.

De farmacokinetiek was relatief voorspelbaar. Het middel had een korte halfwaardetijd in het bloed, vertoonde geen significante accumulatie en veroorzaakte slechts enkele tijdelijke immunologische reacties.

In oogonderzoek toonden kroepjes met tymozine β4 veelbelovende resultaten voor oogweefselziekten.

In fase II-onderzoeken en in seriegevallen werd een vermindering van de symptomen waargenomen, een beperking van de beschadiging van het oogoppervlak door kleurbehandelingen en een verbetering van de parameters van het slijmvlies.

In één van de onderzoeken waarbij het CAE™-model werd gebruikt, werden echter geen van de twee hoofdpuntresultaten behaald, ondanks de gunstige veranderingen in een aantal secundaire parameters.

In dermatologische studies bleken gels die ongeveer 0,02–0,03% tymozine β4 bevatten een snellere genezing van littekens en veneuze wonden in fase II-onderzoeken te veroorzaken.

Deze resultaten waren in overeenstemming met eerdere laboratoriumexperimenten die aantoonden dat thymosine β4 betrokken is bij keratijnocytenmigratie, angiogenese, de organisatie van collageenvezels en het beperken van littekenvorming.

In totaal suggereren beschikbare onderzoeken dat tymozine β4 een belangrijk regulerend middel is voor reparatieve en ontstekingsprocessen.

Er zijn echter verdere studies nodig naar de langetermijnveiligheid, vooral bij mensen met een verhoogd risico op kanker.

Wetenschappers moeten ook biomarkers zoeken die het mogelijk maken om patiënten te identificeren die het meeste baat kunnen hebben, en om de relatie tussen dosis, formulering en biologische respons beter te bepalen.

Als toekomstige studies de huidige resultaten bevestigen, kan tymozine β4 het onderwerp kunnen worden van verdere ontwikkeling van de behandeling van ooginfecties en moeilijk te genezen wonden.

De mogelijke systemische toepassingen, waaronder bij ernstige beschadigingen van het cardiovasculaire en zenuwstelsel, blijven echter onderzoekshypothesen en niet bevestigde klinische voordelen.

Let op: Dit artikel is uitsluitend educatief bedoeld. Het vormt geen medisch advies of aanbevelingen over het gebruik, de dosering of de toediening van tymozine β4. De resultaten van laboratorium- en dierstudies zijn niet gelijk aan een bevestiging van de veiligheid of de werkzaamheid bij mensen. 

Referenties

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymosin-beta4#section=NCI-Thesaurus-Tree
2. Wang, X., Liu, L., Qi, L., Lei, C., Li, P., Wang, Y., Liu, C., Bai, H., Han, C., Sun, Y., & Liu, J. (2021). Een eerste fase I-studie bij mensen met recombinant humane thymosin β4 bij gezonde Chinese vrijwilligers. Klinische en Translational Wetenschap, 14(5), 1949–1962. https://doi.org/10.1111/cts.13050
3. Sosne, G., Dunn, S. P., & Kim, C. (2015). Thymosin β4 verbetert significant de tekenen en symptomen van ernstige droge ogen in een fase 2 gerandomiseerd onderzoek. Hoornvlies, 34(5), 491–496. https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000000379
4. Ruff, D., Crockford, D., Girardi, G. & Zhang, Y. (2010). Een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek naar intraveneuze toediening van thymosin beta4 bij gezonde vrijwilligers met meerdere doses. Annalen van de Academie van Wetenschappen van New York, 1194, 223–229. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05474.x
5. Guarnera, G., DeRosa, A., & Camerini, R. (2010). Het effect van thymosinbehandeling van veneuze ulcera. Annalen van de Academie van Wetenschappen van New York, 1194, 207–212. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05490.x
6. Sosne, G., & Ousler, G. W. (2015). Thymosin beta 4 oogdruppels voor droge ogen: een gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische fase II-studie uitgevoerd met behulp van het gecontroleerde ongunstige omgevingenmodel (CAE™). Klinische Oogheelkunde, 9, 877-884. https://doi.org/10.2147/OPTH.S80954 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/OPTH.S80954
7. Dunn, S. P., Heidemann, D. G., Chow, C. Y. C., Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, C. B., & Sosne, G. (2010). Behandeling van chronische niet-genezende neurotrofische corneaepitheeldefecten met thymosin beta 4. Archieven van Oogheelkunde, 128(5), 636–638. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2010.71 https://pismin.com/10.1001/archophthalmol.2010.53
8. Kleinman, H. K., & Sosne, G. (2016). Thymosin β4 bevordert de genezing van de huid. In Vitaminen en hormonen (Vol. 102, pp. 251–275). Elsevier. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.005 https://pismin.com/10.1016/bs.vh.2016.04.005
9. Treadwell, T., Kleinman, H. K., Crockford, D., Hardy, M. A., Guarnera, G. T., & Goldstein, A. L. (2012). Het regeneratieve peptide thymosin β4 versnelt de snelheid van de genezing van de huid bij preclinische diermodellen en bij patiënten. Annals van de New York Academy of Sciences, 1270, 37–44. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06717.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050815/
10. Guarnera, G., De Rosa, A., & Camerini, R. (2007). Thymosin β 4 en veneuze wonden: Klinische opmerkingen over een Europees prospectief, gerandomiseerd onderzoek naar veiligheid, verdraagbaarheid en verbetering van de genezing. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, [pagina’s onder voorbehoud]. https://doi.org/10.1196/annals.1415.003 https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1196/annals.1415.003
11. Yang, W. S., Kang, S., Sung, J., & Kleinman, H. K. (2019). Thymosin β4: potentieel voor de behandeling van epidermolysis bullosa en andere ernstige huidletsels. Europees Tijdschrift voor Dermatologie, 29(5), 459-467. https://doi.org/10.1684/ejd.2019.3642 https://stm.cairn.info/revue-european-journal-of-dermatology-2019-5-page-459?lang=en
12. Zhu, J., Su, L.-P., Ye, L., Lee, K.-O., & Ma, J.-H. (2012). Thymosin beta 4 verbetert hyperglykemie en verbetert de insulineresistentie bij de muis KK Cg-Ay/J. Diabetesonderzoek en klinische praktijk, 96(1), 53-59. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2011.12.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22217673/
13. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Liu, Z., Lu, M., Zhang, L., Zhang, J., Zhang, R. L., Morris, D., & Zhang, Z. G. (2012). Thymosin β4 bevordert de herstel van perifere neuropathie bij type II-diabetische muizen. Neurobiologie van ziekte, 48(3), 546–555. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.08.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922221/
14. Su, L., Kong, X., Loo, S., Gao, Y., Liu, B., Su, X., Dalan, R., Ma, J., & Ye, L. (2022). Thymosin beta‑4 verbetert de endothelfunctie en de reparatieve potentie van diabetische endothelcellen die zijn gedifferentieerd uit geïnjecteerde pluripotentie-stamcellen. Stamcelonderzoek en -therapie, 13(1), 13. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02687-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35012642/
15. Philp, D., Badamchian, M., Scheremeta, B., Nguyen, M., Goldstein, A. L., & Kleinman, H. K. (2003). Thymosin beta 4 en een synthetisch peptide dat de actine‑bindende regio bevat, bevorderen de wondherstelprocessen in de huid bij db/db-diabetische muizen en bij oudere muizen. Wondherstel en -regeneratie, 11(1), 19–24. https://doi.org/10.1046/j.1524-475x.2003.11105.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12581423/
16. Kim, S., & Kwon, J. (2014). Thymosin beta 4 verbetert de genezing van brandwonden door een daling van de activiteit van de receptor voor geavanceerde glycatie-afvalproducten bij db/db-muizen. Biochemica et Biophysica Acta (BBA) – Algemene onderwerpen, 1840(12), 3452-3459. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2014.09.013 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230158/
17. Gao, Y. X., Wang, L. F., Ba, S. J., Cao, J. L., Li, F., Li, B., & Zhou, B. (2022). Zhonghua shao shang yu chuang mian xiu fu za zhi, 38(4), 378–384. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501120-20210221-00059 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11704510/
18. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Lu, X., Lu, M., Zhang, T., & Zhang, Z. G. (2019). Het angiopoëtine-1/Tie2-signaalweg is betrokken bij het therapeutische effect van thymosin β4 op diabetische perifere neuropathie. Neurowetenschappelijk onderzoek, 147, 1-8. https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30326249/
19. Wang, L., Chopp, M., Jia, L., Lu, X., Szalad, A., Zhang, Y., Zhang, R., & Zhang, Z. G. (2015). Therapeutisch voordeel van verlengde behandeling met thymosin β4 is onafhankelijk van de bloedglucosespiegel bij muizen met diabetische perifere neuropathie. Journal of Diabetes Research, 2015, 173656. https://doi.org/10.1155/2015/173656 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25945352/
20. Brady, R. D., Grills, B. L., Schuijers, J. A., Ward, A. R., Tonkin, B. A., Walsh, N. C., & McDonald, S. J. (2014). Thymosin β4 verhoogt het genezingsproces van fracturen bij muizen. Journal of Orthopaedic Research, 32(10), 1277–1282. https://doi.org/10.1002/jor.22686 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25042765/
21. Xu, B., Yang, M., Li, Z., Zhang, Y., Jiang, Z., Guan, S., & Jiang, D. (2013). Thymosin β4 verbetert de genezing van een blessure aan het mediale collateral ligament bij ratten. Regulerende peptiden, 184, 1–5. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2013.03.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23523891/
22. Lee, S. I., Yi, J. K., Bae, W. J., Lee, S., Cha, H. J., & Kim, E. C. (2016). Thymosin beta-4 remt osteoclastische differentiatie en inflammatoire reacties bij humane cellen van het periodontale bindweefsel. PLoS EEN, 11(1), e0146708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146708 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789270/
23. Faa, G., Piras, M., Mancuso, L., Coni, P., Pichiri, G., Orrù, G., Fanni, D., Gerosa, C., Cao, G., Taibi, R., Pavone, P., & Castagnola, M. (2021). De prenatale toediening van thymosin beta-4 verbetert de foetale ontwikkeling en voorkomt bijwerkingen die het gevolg zijn van een vroeggeboorte. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 25(1), 431–437. https://doi.org/10.26355/eurrev_202101_24411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506933/
24. Badamchian, M., Fagarasan, M. O., Danner, R. L., Suffredini, A. F., Damavandy, H., & Goldstein, A. L. (2003). Thymosin beta(4) vermindert de mortaliteit en reguleert inflammatoire mediatoren bij endotoxines geïnduceerd septische shock. Internationale immunofarmacie, 3(8), 1225–1233. https://doi.org/10.1016/S1567-5769(03)00024-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860178/
25. Yu, R., Li, S., Chen, L., Hu, E., Chai, D., Liu, Z., Zhang, Q., Mao, Y., Zhai, Y., Li, K., Liu, Y., Li, X., Zhou, H., Yang, C. & Xu, J. (2025). Inhaled exogene thymosin beta 4 remt bleomicine-geïnduceerde longfibrose bij muizen via de TGF-β1-signaalweg. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 77(4), 582–592. https://doi.org/10.1093/jpp/rgae143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39579076/
26. Wei, C., Kim, I. K., Li, L., Wu, L., & Gupta, S. (2014). Thymosin Beta 4 beschermt muizen tegen pulmonale hypertensie en hypertrofie van het rechterventrikel veroorzaakt door monocrotaline. PLoS EEN, 9(11), e110598. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110598 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25412097/
27. Philp, D., & Kleinman, H. K. (2010). Dierstudies met thymosin β4, een multifunctioneel peptide voor weefselherstel en regeneratie. Annalen van de Academie van Wetenschappen van New York, 1194(1), 81–86. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x https://pismin.com/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x
28. Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, O. F., Tanriverdi, G., Cakiris, A., Aksu, U., Akyol, S., Guzel, E., Uzun, H., Yelmen, N. & Sahin, G. (2019). Beschermend effect van thymosine β4 tegen acute longbeschadiging veroorzaakt door abdominale aortaischemi-reperfusie bij ratten. Medicina (Kaunas), 55(5), 187. https://doi.org/10.3390/medicina55050187 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31121838/
29. Wang, H., Shuai, Q., Tang, J., Long, D., Xu, C., Liu, F., & Li, Z.-S. (2019). Lokaal thymosin β4-gelinjectie voorkomt oesofageale striktur na circumpolair endoscopisch submucoosale dissectie bij een varkensmodel. Spijsverteringsziekten, 37(2), 87–92. https://doi.org/10.1159/000492216 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428463/
30. Munshaw, S., Bruche, S., Redpath, A. N., Jones, A., Patel, J., Dubé, K. N., Lee, R., Hester, S. S., Davies, R., Neal, G., Handa, A., Sattler, M., Fischer, R., Channon, K. M., & Smart, N. (2021). Thymosin β4 beschermt tegen aortaaneurysma door endocytoïde regulatie van de groeifactor-signalisatie. Journal of Clinical Investigation, 131(10), e127884. https://doi.org/10.1172/JCI127884 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784254/
31. Renga, G., Oikonomou, V., Moretti, S., Stincardini, C., Bellet, M. M., Pariano, M., Bartoli, A., Brancorsini, S., Mosci, P., Finocchi, A., Rossi, P., Costantini, C., Garaci, E., Goldstein, A. L., & Romani, L. (2019). Thymosin β4 bevordert autofagie en reparatie door stabilisatie van HIF-1α bij chronische granulomatose. Life Science Alliance, 2(6), e201900432. https://doi.org/10.26508/lsa.201900432 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31719116/
32. Munshaw, S., Redpath, A. N., Pike, B. T., & Smart, N. (2023). Thymosin β4 behoudt het vasculaire gladde weefselfenotype bij atherosclerose door regulering van het laagdichtheidlipoproteïne-relatieve eiwit 1 (LRP1). Internationale immunofarmacologie, 115, 109702. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37724952/
33. Bongiovanni, D., Ziegler, T., D’Almeida, S., Zhang, T., Ng, J. K. M., Dietzel, S., Hinkel, R., & Kupatt, C. (2015). Thymosin β4 remt de microcirculatoire en hemodynamische destabilisatie bij sepsis. Expertise over biologische therapie, 15(Suppl 1), S203–S210. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1006193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25604254/
34. Tian, Z., Yao, N., Wang, F., & Ruan, L. (2022). Thymosin β4 remt LPS-geïnduceerde longfibrose bij muizen door oxidatieve schade te verminderen en ontsteking te verlichten. Ontsteking, 45(1), 59–73. https://doi.org/10.1007/s10753-021-01528-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34414534/
35. Philp, D., Scheremeta, B., Sibliss, K., Zhou, M., Fine, E. L., Nguyen, M., Wahl, L., Hoffman, M. P., & Kleinman, H. K. (2006). Thymosin beta4 bevordert de expressie van matrix-metallo-proteïnen tijdens wondherstel. Journal of Cellular Physiology, 208(1), 195–200. https://doi.org/10.1002/jcp.20650 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16607611/