Тимозин бета-4 (Tβ4): молекулярни механизми, клинични изпитвания и предклинични изследвания

Научен контекст: Тази статия представя резултатите, описани в цитираните публикации. Проучванията върху клетки и животни не потвърждават ефективността на лечението при хора. Написаните концентрации, дози и схеми на приложение се отнасят само до изследователски протоколи и не представляват медицински препоръки или указания за самостоятелна употреба. Наречените източници са от изходния материал и не са проверени независимо.

Тимозиновата бета-4 (Tβ4), известна също като тимбетасин, е малък протеин, съставен от 43 аминокиселини. Присъства естествено в организма на хората и мишките. Научните изследователи също са разработили нейни синтетични и рекомбинантни версии, използвани в лабораторни изследвания и в ранните етапи на клиничните проучвания. Сводният модел на тимозин β4 е C₂₁₂H₃₅₀N₅₆O₇₈S, а молекулната маса е около 4963 Da [1].

Тимозиновата β4 предизвиква интерес у изследователите поради участието ѝ в регенерацията на тъканите, миграцията на клетките и регулацията на възпалителния сигнал. В експериментални проучвания е описано нейното влияние върху затварянето на рани, ангиогенезата, фиброзата и увреждането на тъканите. Тези наблюдения обаче не потвърждават клиничната ефективност във всички изследвани органи.

Пептидът участва в процесите на преместване на клетките към местата на увреждане и регулирането на естествените сигнали за възстановяване, включително VEGF чрез HIF-1α. В проучванията също така са наблюдавани промени, свързани с защитата на сърдечните, белодробните, черния дроб и костните тъкани. Тозимозин β4 може също да повлиява автофагията, процесът на клетъчното унищожаване, който позволява отстраняването на повредените компоненти на клетката.

Аминокиселините в структурата на бета-4 тимозин [1]

На базата на резултатите от експерименталните изследвания учените анализираха различни потенциални клинични приложения на тимозин β4, вариращи от увреждания на сърцето и нарушения на кръвообращението до регенерация на кожата. Една от изследваните формулировки, RGN-259, се разработва под формата на капки за очи за изследвания върху заболявания на роговицата. Също така беше проведено проучване за безопасност при здрави доброволци. Това показва, че интересът към този пептид обхваща както основните му биологични функции, така и възможни медицински приложения.

Тимозин β4: безопасност и фармакокинетика в клинично проучване

В първото клинично проучване с участието на хора Уанг и колеги (2021) оцениха рекомбинантната тимозинова β4, обозначена като NL005, при здрави възрастни доброволци в Китай [2].

Проучването се състоеше от две части. В първата участниците получаваха единична интравенозна доза от 0,05 до 25,0 µg/kg. В втората се прилагаха дневни интравенозни дози от 0,5, 2,0 или 5,0 µg/kg в продължение на 10 дни.

Препаратът беше добре понасян и в двете части на изпитването. Не бяха регистрирани тежки нежелани реакции или проблеми, които да ограничават увеличаването на дозата. В групата, получаваща единична доза, около 57% участници съобщиха за леки или умерени нежелани реакции, докато в групата на плацебо този процент беше 70%. В частта, включваща многократно прилагане, леки нежелани реакции са били наблюдавани при 67% лица, получаващи NL005, и 83% лица, получаващи плацебо.

Повечето наблюдавани промени бяха преходни и включваха незначителни отклонения в резултатите от лабораторните тестове, в записаните ЕКГ данни или в маркерите за ракови заболявания.

Фармакокинетиката на лекарството беше сравнително предсказуема. След единично приложение максималното ниво в кръвта се увеличаваше с дозата, от 1,99 ng/ml при най-ниската до 230,07 ng/ml при най-високата. Общата експозиция на веществото също нарастваше пропорционално.

Периодът на полуживот се удължава леко при по-високи дози и е около 0,5–2,1 часа. По време на едномесечното приложение не се наблюдава значителна акумулиране на веществото в организма. Кларинтът и обемът на разпределение остават стабилни.

Имунологична реакция към препарата беше открита при малък брой участници: едната от тях в групата с единична доза и двете в групата с многократно приложение. Тези реакции бяха преходни.

В рамките на малкото проучване фаза I резултатите показват добра поносимост, ниска наблюдавана имуногенност и сравнително стабилна фармакокинетика. Те обаче не потвърждават дългосрочната безопасност или ефективността при пациенти с сърдечно-съдови заболявания.

Очни капки с тимозин β4 при тежко сухо око

В проучване фаза II се оценява дали капките за очи, съдържащи тимозинум β4, могат да подобрят симптомите и състоянието на повърхността на окото при хора с тежък синдром на сухи очи.

Sosne и колеги (2015) изследваха капчици RGN-259, съдържащи 0,1% тимозини β4, също при пациенти с сухота в очите, свързана с трансплантация на органи от донор на гостоприемник (GVHD) [3].

Участниците прилагаха капки шест пъти дневно в продължение на 28 дни, след което последва друг период от 28 дни без лечение.

До 56-ия ден в групата RGN-259 е наблюдавано намаляване на дискомфорта в очите с 35,1% и признаци на увреждане на повърхността на окото с 59,1% в сравнение с плацебо.

Други параметри също се подобриха, включително стабилността на сълзотворния филм и обема на сълзите. Не бяха наблюдавани значителни проблеми свързани със сигурността, а лекарството беше добре понасяно.

Предварителните резултати обосноваха допълнителни изследвания върху RGN-259, но не бяха достатъчни за потвърждаване на неговото стандартно клинично приложение.

Интравенозна тимозинова β4: ранни данни за безопасност

В ранното интравенозно проучване се оценява толерантността към тимозин β4 при здрави доброволци при различни дози.

Руф и колеги (2010) изследваха синтетичната тимозин β4, като прилагаха четири интравенозни дози: 42, 140, 420 и 1260 mg [4]. След първоначална оценка на безопасността, същите дози се прилагаха веднъж дневно в продължение на 14 дни.

Препаратът беше добре понасян и във двете фази. Съобщените нежелани реакции бяха леки до умерени по интензивност и не се съобщава за тежки реакции.

Обща системна експозиция нарастваше пропорционално на дозата, а времето на запазване на веществото в организма се удължаваше при по-високи дози.

Резултатите подкрепиха по-нататъшни изследвания върху тозизонин β4 при състояния, свързани с нарушения на кръвообращението, като инсулт или инфаркт на миокарда. Те обаче не доказваха нейната ефективност при тези заболявания.

Местната тимозин β4 при хронични венозни язви на краката

В проучване фаза II се оценява гел, съдържащ тимозин β4, като експериментално допълнение към стандартния подход при хронични венозни язви на краката.

Гуарнера и колеги (2010) проведоха проучване в осем европейски центрове, включващо 73 пациенти с хронични язви, свързани със застойна венозна недостатъчност [5].

Разгледани са различни концентрации на гела, включително 0,03%. Лекарството е прилагано заедно със стандартна грижа, която включва, наред с другото, компреси и почистване на раните.

Най-благоприятните резултати бяха отчетени за гела с концентрация 0,03%. При около 25% пациенти възпалението на раната напълно изчезна в рамките на три месеца, особено при промени с лек или умерено тежест.

Препаратът беше добре понасян и не бяха съобщени тежки нежелани реакции.

Обозначените наблюдения съвпадаха с предишни лабораторни изследвания, които показват участието на тимозин β4 в миграцията на кожните клетки, производството на колаген и образуването на нови кръвоносни съдове.

Проучване на умерено тежък вид сухо око: частично положителни резултати

В клинично проучване фаза II на Sosne и Ousler (2015) се оценяваха капките RGN-259, съдържащи 0,1% тимозин β4 при 72 възрастни с умерено или тежко сухо око [6].

Проучването се проведе в един център с рандомизиране, двойнослепи контрол и плацебо. Използва се моделът на контролирана неблагоприятна среда (Controlled Adverse Environment, CAE™), който позволява оценяване на реакцията на повърхността на окото към определени условия.

Проучването продължи 28 дни, а в рамките на 32 дни бяха планирани шест контролни посещения. Участниците бяха произволно разпределени в групата RGN-259 или плацебо.

Двата основни крайни показателя – намаляване на дискомфорта в окото и ограничаване на зачервяването на долната част на роговицата – не показаха статистически значимо подобрение при планирания преглед на 29-ия ден.

В същото време бяха наблюдавани положителни промени в няколко вторични параметри. На 28-ия ден дискомфортът, причинен от експозицията на CAE™, беше с 27% по-малко в сравнение с групата плацебо. Също така беше установено значително подобрение в състоянието на средната и горната част на роговицата.

Също така се подобряваха някои показатели за зачервяване на очите, стабилност на защитния слой на очите и ежедневните регистрирани симптоми.

Няма регистрирани нежелани реакции, свързани с изследванията с този препарат, нито проблеми при оценката на офталмологичната безопасност.

Въпреки че изпитването не постигна планираните основни крайнoви показатели, вторичните резултати обосноваха продължаване на изследването, включително оценка на по-големи групи пациенти и подходящ период за измерванията.

Тимозинова β4 при хронични язви роговицата

Дън и колеги (2010) описаха серия от четири случая при пациенти на възраст от 47 до 84 години с дълготрайни невротрофични язви на роговицата [7].

Сред причините за уврежданията бяха, наред с другото, очното полумесечие и диабетът. Предишното лечение, включващо антибиотици, овлажняващи препарати, стероидни капки и защитни лещи, не доведе до очакваното подобрение.

Пациентите получаваха капки с тимозин β4, доставени от RegeneRx Biopharmaceuticals, четири пъти дневно в продължение на четири седмици.

При един пациент загубата на роговицата се е излекувала напълно в рамките на 25 дни и е останала затворена до 56-ия ден. При вторият пациент е наблюдавано значително намаляване на размера на повредата до 28-ия ден. При третия пациент зарастването протича по-бавно, но продължава до 70-ия ден. При четвъртия пациент роговицата се е заранила до 42-ия ден и постигнат ефектът се запазва.

Никой от пациентите не съобщи за болка или нежелани реакции. Всички изпитвали подобрение в комфорта и намаляване на зачервяването.

Малък брой случаи предполагаха възможността за по-нататъшни изследвания върху тозизонин β4 при трудни за лечение увреждания на роговицата, но не позволяваха да се направят категорични заключения относно ефективността.

Затварянето на рани и времето за заздравяване: резултати от изследвания при животни и хора

Здравословни проучвания и ранни клинични изпитвания показват, че тимозин β4 може да повлияе върху скоростта на зарастване на раните и времето, необходимо за тяхното пълно затваряне.

При моделите на пълнозацериране на кожата при здрави плъхове, мишки с диабет, плъхове, получаващи стероиди, и при по-възрастни плъхове е наблюдавано по-бързо зарастване при групите, получаващи тимозинин β4 [9].

В клинични проучвания относно венозни язви и усложнения от прегрявания, пациентите, при които раните се зарастваха след приложение на тимозин β4, постигнаха този резултат средно около месец по-рано от лицата, които получаваха плацебо.

Изследванията при животни бяха фокусирани главно върху скоростта на затваряне на раните, докато в клиничните проучвания се оценяваше времето до пълното им зарастване.

Предложените механизми включват стимулиране на миграцията на клетките, участие на стволовите клетки в регенерацията на тъканите, ограничаване на възпалението, защита на клетките от увреждане и потенциално намаляване на риска от инфекции.

Резултатите показват активност в различни етапи на зарастването, но за потвърждаване на ползите, определяне на подходящите формулировки и идентифициране на групи пациенти са необходими по-големи изследвания.

Гел с тимозин β4 при венозни язви на краката

Гуарнера и колеги (2007) разработиха европейско проучване относно тимозин β4 при венозни язви, проведено в десет болници в Италия и Полша [10].

Проучването беше рандомизирано, двойно слепи и контролирано с плацебо. То обхващаше три групи с по 24 участници във всяка, като три четвърти от участниците трябваше да получават тимозинин β4.

Всички пациенти също получаваха стандартна грижа за раните, включваща компресионна терапия и почистване на раните.

В продължение на 84 дни върху раните се прилагаше гел с тимозин β4 или плацебо, след което се провеждаше допълнително 14-дневно наблюдение.

Основните оценени параметри бяха процентът на напълно излекуваните рани до 84-ия ден и средният период на заздравяване.

Беше наблюдавано и безопасността, концентрацията на тимозин β4 в кръвта и резултатите от седмичните лабораторни изследвания.

В момента на публикуването проучването все още продължаваше, а в първата група, получаваща най-ниската доза, бяха включени 21 души.

Силни страни на проекта бяха стриктното следене, подробното наблюдение и точните измервания на повърхността на раните. Ограниченията включваха малко планираното количество участници, което възлизаше на 72 души, както и липсата на окончателни резултати към момента на публикуването.

Регенерация на кожата: резултати от преглед на изследванията

Kleinman и Sosne (2016) представиха преглед на лабораторни и клинични изследвания относно влиянието на тимозин β4 върху зарастването на кожата [8].

Пептидът се среща естествено в човешките тъкани и кръвни плаки. Той е изучаван в различни форми, включително локални гелове, инжекционни препарати, както и в синтетични и димерични форми на молекулата.

При животинските модели, тимозин β4 ускорява зарастването на рани и при условия, които затрудняват регенерацията, като стареенето, диабета, употребата на стероиди и ограниченото кръвообращение.

Беше наблюдавано усилване на ангиогенезата, миграция на кожни клетки и по-органзирана структура на колагена, както и намаляване на образуването на белези.

При моделите на недохранване пептидът увеличава преживяемостта на кожните плаки и подобрява регенерацията след недохранване на крайниците, особено при използване на системи с контролирано освобождаване.

В проучванията при животни димеричните форми на тимозин β4 показват малко по-голяма активност, свързана с зарастването, отколкото обикновената мономерична форма.

В клиничните проучвания ранните оценки на безопасността не показаха значими нежелани реакции или осезаеми концентрации на веществата в кръвта след локално приложение.

Три малки проучвания фаза II относно хроничните рани, като усложнения от изтръпване, кръвоизливи и фурункулозни абсцеси, показват по-бързо зарастване при прилагане на гелове, съдържащи 0,02–0,03% тимозини β4, особено между четвъртия и деветия седмица [8].

По-ниските и по-високите концентрации не показват толкова благоприятни резултати, което подчертава значението на зависимостта между концентрацията и биологичната реакция.

Механизмите включваха ограничаване на възпалението и увреждането на клетките, регулиране на вредните вещества, подпомагане на миграцията и растежа на кожните и кръвоносните клетки, както и възможно активиране на стволови клетки и космени фоликули.

Тези ефекти са свързани с определени фрагменти на пептида и сигнални пътеки, включително ATP рецепторите, PI3K/AKT и термореактивните протеини.

В прегледа бяха обсъдени експериментални гелове с концентрации от 0,02–0,03%, използвани в проучвания, продължаващи около 8–12 седмици. Тези параметри се отнасят до протоколите на изследванията, а не до установени клинични препоръки.

Според преглед, тимозинум β4 е оценяван за безопасност при около 200 пациенти в проучвания от фаза I и II. Не са съобщени тежки нежелани реакции дори при проучвания с високи интравенозни дози [8].

Тъй като тимозин β4 участва в миграцията на клетките и ангиогенезата, процеси, които също могат да бъдат от значение за развитието на тумори, въпросът за онкологичната безопасност изисква специално внимание.

В проучванията върху кожата не е наблюдавано стимулиращо развитието на раковите заболявания, а някои резултати дори сочат противоракова активност при определени модели, като мултифокалният лимфом.

Авторите обаче подчертават необходимостта от допълнителни изследвания върху молекулярните механизми, избора на параметри според вида рани и по-напреднали формулировки, включително димери и активни фрагменти на пептида.

Тимозинова β4 при кожния епителиален отделител (EB)

Тимозин β4 също е проучван при паренхиматозното отделяне на дермата (Епидермолизата Булоза, EB) и други тежки увреждания на кожата.

EB е рядко генетично заболяване, причиняващо значима крехкост на кожата и чести образувания на мехури. Свързва се с болка, повишен риск от инфекции, белези, инвалидност и в някои случаи и кожни тумори. В източника е описано лечението като в голяма степен подпомагащо, с ограничена ефективност [11].

Тимозин β4 се среща естествено в повечето тъкани и системни течности, включително в лигавицата на раните. Той участва в регулацията на възпалението, оцеляването на клетките, ангиогенезата и организацията на външната мембрана на клетките.

Различни фрагменти на пептида отговарят за различни биологични активности. Някои от тях участват в ограничаването на възпалението и фиброзата, а други подпомагат жизнеспособността на клетките, миграцията, образуването на кръвоносни съдове или репаративните процеси в сърдечния мускул.

Предложените механизми включват инхибиране на NF-κB сигнализацията, защита на кожните клетки от увреждане, увеличаване на притока на хранителни вещества чрез ангиогенеза, подобряване на миграцията и прилепването на клетките и по-управляемо складиране на колаген.

Също така са описани противомикробните и антиоксидантните свойства, които могат да участват в ограничаването на инфекциите и оксидативните увреждания [11].

В проучване фаза II, обхващащо около 30 пациенти с EB, бяха оценени три концентрации на локалното лекарство.

Не е постигнат основната цел, която беше пълното зарастване на раните до 56-ия ден. Въпреки това на 14-ия ден повърхността на раните е била по-малка в групата, получаваща тимозинин β4, отколкото в групата плацебо.

В източника се посочва, че Американската агенция за храните и лекарствените продукти вече не изисква пълното затваряне на раните като единствен основен краен резултат при изпитванията на EB, така че частичната подобрение може да представлява също така значим резултат от изпитването.

Предварителните наблюдения относно повърхността на раните насърчиха провеждането на допълнителни изследвания, особено като се има предвид, че съвременните генетични терапии остават сложни и скъпи.

Предыдущите дерматологични изследвания показват благоприятен профил на поносимост, включително при възрастни хора, пациенти с диабет и хора с EB. Малката численост на участниците обаче ограничава възможността за изводи относно редките и дългосрочни нежелани реакции.

Други експериментални резултати от изследвания при животни и в лаборатория

Регулиране на глюкозата и чувствителност към инсулин

В проучвания при мишки с диабет тимозин β4 повлияваше върху контрола на гликемията и чувствителността на мускулите към инсулин.

Жу и колеги (2012) даваха тимозину β4 на мишки с диабет в продължение на 12 седмици [12]. Използваха щам KK Cg-Ay/J, а експерименталната доза е била 100 ng на 10 g телесно тегло, прилагана чрез инжекции.

В сравнение с нелекуваните мишки с диабет, животни, които получаваха пептид, показват по-добра оценка при тестовете за толерантност към глюкозата, имат по-ниски нива на HbA1c и триглицериди и по-високо ниво на адипонектин, хормона, участващ в регулирането на чувствителността към инсулин.

Също така се подобряваше и реакцията на мускулните клетки към инсулина, което беше съпроводено с повишаване на нивото на фосфорилирания АКТ.

Подобни промени не са наблюдавани при здрави мишки, което предполага зависимост на действието от метаболитните условия, които присъстват при диабета.

Възстановяване на кръвообращението и нервните функции при диабетна невропатия

Уанг и колеги (2012) изследваха тимозина β4 при мишки с диабет тип 2 и невропатия на диабета [13].

В изследвания модел е наблюдавано подобрение в кръвообращението и увеличаване на плътността на кръвоносните съдове в лумбалния нерв, един от основните нерви на долната част на тялото.

Параметрите на нервните функции също се подобряваха.

При увредените нерви се повишава нивото на ангиопептид-1 (Ang1), белтъкът, участващ в стабилизирането на кръвоносните съдове, а намалява се нивото на ангиопептид-2 (Ang2), свързан с нарушения в функцията на кръвоносните съдове.

Промени бяха наблюдавани в клетките на кръвоносното уплътнение и в клетките на Шван, които подпомагат правилното функциониране на нервите.

В лабораторни експерименти върху човешки клетки тимозин β4 също подпомага процесите, свързани с ангиогенезата при високи нива на глюкоза.

Механизмът е свързан с пътя PI3K/AKT, важен за стабилността и функционирането на кръвоносните съдове.

Подобряване на функциите на кръвоносните клетки при пациенти с диабет

Su и колеги (2022) анализират влиянието на тимозин β4 върху кръвоносни клетки от кръвоносни съдове, получени от индуцирани pluripotent стволови клетки при пациенти с диабет, определени като dia-hiPSC-ECs [14].

Тези клетки обикновено показват функционални нарушения.

След експозиция на 600 ng/ml тимозин β4 е наблюдавано по-голямо преживяемост, по-бърз растеж и по-бавно стареене на клетките.

Също така намалява производството на ендотеллин-1 (ET-1), свързан с стесняването на кръвоносните съдове, и MMP-1, ензим, участващ в разграждането на тъканите.

Не всички нарушения са коригирани. Не е възстановено, например, правилното ниво на клетъчната енергия или някои други метаболитни параметри.

Когато клетките, подложени на тимозин β4, бяха трансферирани на мишки с диабет и нарушения на кръвообращението в крайниците, кръвообращението в крайниците се подобри значително.

Авторите свързаха резултатите с активирането на сигнализацията на AKT и ограничаването на вредните възпалителни медиатори.

Регенерацията на кожата при мишки с диабет и при възрастни животни

Филп и колеги (2003) изследваха тимозина β4 при мишки с диабет db/db и много стари мишки на възраст 26 месеца, при които се развиха дълбоки кожни рани [15].

Препаратът се прилага локално в PBS или хидрогел разтвор.

При мишки с диабет тимозин β4 увеличава свиването на раните и производството на колаген, който участва в възстановяването на кожата.

До осмия ден всички мишки с диабет са имали пълно покритие на раните със кожа, поради което не са наблюдавани големи разлики в миграцията на кератиноцитите.

При по-възрастни мишки, при които процесите на зарастване протичат по-бавно, тимозин β4 значително ускоряваше затварянето на раните, подобряваше миграцията на кератиноцитите и повишаваше както свиването на раните, така и съдържанието на колаген.

Видът на формулировката, PBS или хидрогел, не повлиява съществено върху резултатите.

Изследователите също така оцениха кратък фрагмент от тимозин β4, съставен от седем аминокиселини, LKKTETQ.

При по-възрастните мишки този фрагмент показал активност, близка до тази на пълната молекула. Това предполагало, че важна част от действието, свързано с зарастването, може да произтича от този фрагмент, който влияе върху миграцията на клетките и регенерацията на колагена чрез регулация на актиновия скелет.

Лекуването на изгаряния на кожата при диабет

Kim и Kwon (2014) изследваха тимозина β4 при мишки с диабет и тежки кожни лезии [16].

Огледът се причиняваше с гореща вода върху площ с размер 10 mm². Тимозин β4 се прилагаше като инжекции близо до раната в доза от 5 mg/kg два пъти седмично в продължение на две седмици.

В сравнение с нелекуваните мишки, животинките, които получаваха пептид, показват по-бързо зарастване, по-голямо количество ново костенно вещество и по-силен растеж на кръвоносните съдове в раната.

Също така намалява и нивото на протеина RAGE, чиято повишена активност при диабета е свързана с хронично възпаление и нарушения в зарастването на раните.

Ограничаването на сигнализацията на RAGE е могло да намали неблагоприятната възпалителна реакция и да допринесе за възстановяването на правилното кръвообращение в увредената кожа.

Лекуването на рани при различни заболявания

Проучванията върху тозизонова β4 обхващат ожулвания, диабетни рани, венозни язви на краката, увреждания от излагане на слънце и възпалителни промени на кожата.

Наличните доказателства идват от животински опити и сравнително малко ранни клинични проучвания, които се различават по методология и оценявани резултати.

Gao и колеги (2022) направиха преглед на изследванията и установиха, че местните концентрации от около 0,02–0,03% показват най-добри резултати по отношение на ефективност и поносимост в анализираните протоколи [17].

Тимозин β4 се среща естествено в кръвните плаки и тече с кръвотечението. Участва в регулацията на възпалението, ангиогенезата, миграцията на кожните клетки и ограничаването на образуването на белези.

При модели на изгаряния при плъхове подкожното приложение на 30 mg/kg два пъти седмично значително ускоряваше заздравяването, особено в комбинация с други растежни фактори като bFGF.

В проучванията върху рани от диабет при възрастни мишки местните препарати, съдържащи 0,01–0,03% тимозини β4, подобряват възстановяването на кожата, развитието на кръвоносните съдове и ограничават възпалението.

В проучване фаза II, обхващащо 72 пациенти с увреждания на кожата, гел с 0,02% тимозин β4 ускоряваше заздравяването между четвъртия и деветия седмица.

При възпаления на вените, гел с концентрация от 0,03% свърза цялостното затваряне на раните при 33,3% пациенти, в сравнение с 17,6% в групата на плацебо.

При пациентите с EB всички изследвани концентрации, от 0,01% до 0,10%, показаха признаци на активация, свързана с зарастването, но ограничен брой участници не позволи да се постигне статистическа значимост.

Механично β4-тимозинум може да участва във всички фази на зарастването.

В ранния етап влияе върху стабилизирането на тромбозите и ограничаването на оксидативните увреждания, свързани с ROS и NO.

В пролиферативния етап може да стимулира ангиогенезата чрез VEGF, PI3K/AKT и свързани с тях пътеки.

В по-късните етапи участва в възстановяването на кожната бариера и регулирането на прекомерното натрупване на колаген и фибробласти.

За разлика от някои фактори на растежа, тимозин β4 може да се разпространява през тъканите и да модулира естествените ремоделиращи реакции без необходимостта от пряко стимулиране на прекомерната пролиферация на клетките.

Авторите на прегледа също така обърнаха внимание на значението на формулировката. След интравенозно приложение на тимозан β4 има сравнително кратък полуживот, около 2,1 часа.

Напредналите системи, като колагено-хитозанните гелове и езотамилните гелове, могат да удължат времето на локалното им действие.

Местните гелове с концентрации от 0,02–0,03% показват положителни резултати, но зависимостта на ефекта от дозата напомня на кривата на звънеца. Това означава, че увеличаването на концентрацията не трябва да води до по-силен ефект.

В проучванията при здрави доброволци не са регистрирани сериозни проблеми със сигурността, дори при високи интравенозни дози от 1260 mg. Авторите препоръчват обаче повишено внимание при интерпретирането на данните при пациенти с активна злокачествена болест поради участието на тимозин β4 в процесите на растеж и миграция на клетките.

Обсъжданите концентрации и системи за контролирано освобождаване остават научни въпроси, а не потвърдени клинични препоръки [17].

Регенерацията на нервите при диабетна невропатия

Уанг и колеги (2019) изследваха тимозина β4 при мишки с диабет и увреждане на външните нерви [18].

След четири седмици се наблюдава подобрение в проводимостта на нервите и чувствителността към температурата, увеличаване на броя на малките съдове в лумбалния нерв и по-добра защита на нервните бариери.

Изследователите анализираха пътя на ангиопоетиновата 1 и рецептора Tie2.

Когато бе блокиран рецепторът Tie2, действието на тимозин β4 отслабваше. Това показа ключовата роля на сигнализацията Ang1/Tie2 при наблюдаваните промени, свързани с регенерацията на нервите.

Регенерация на нервите без понижаване на гликемията

В отделно 16-седмично проучване Уанг и колеги (2015) установиха, че тимозиновата β4 подобрява нервната функция, въпреки че не се наблюдава понижаване на кръвната глюкоза [19].

Беше наблюдавано по-благоприятно нервно проводимост, подобрена чувствителност и по-добре запазена структура на аксоните и миелина.

В лабораторни експерименти пептидът увеличава растежа на невроните, т.е. на възлите на нервните клетки.

Този ефект изчезна след блокирането на Tie2, което отново показа участието на маршрута Ang1/Tie2.

Всички изследвания при мишки показват, че промените в кръвоснабдяването и структурата на нервите могат да възникнат независимо от контрола на гликемията. Значението на този механизъм за хората остава неизвестно.

Регенерацията на костите и структурната здравина при мишките

Brady и колеги (2014) изследваха ефекта на тимозин β4 върху зарастването на костната фрактура след хирургично лечение при мишки [20].

Жанитете са получавали физиологична сол или тимозин β4 в доза 6 mg/kg чрез интравенозно инжектиране.

На 21-ия ден костите в групата с тимозин β4 показаха с 41% по-голяма сила, необходима за тяхното чупене, и с 25% по-голяма твърдост, отколкото в контролната група.

Образните изследвания показаха с 18% повече новообразувани минерализирани костни тъкани и с 26% повече силно минерализирани, зрели кости.

В същото време обема на костната тъкан беше с 23 процента по-малък. Тя съдържаше с 47 процента по-стара костна тъкан и с 31 процента повече нова гъбична тъкан.

Резултатите показват по-ефективна реконструкция на костите и по-добри механични свойства на възстановяващата се тъкан в този модел.

Регенерация на сухожилията и механична издръжливост

Xu и колеги (2013) изследваха плъхове с хирургично нормализиран лумбален бедрен прешлен (MCL), един от основните стабилизиращи сухожилия на колянната става [21].

В непосредствена близост до повредената област се поставяше малко количество гел, съдържащ 1 µg тимозин β4.

След четири седмици, костите в групата на тимозин β4 показват по-подредена структура на колагена и по-дебели и по-силни влакна.

Тези промени се отразяваха на по-голяма механична устойчивост при тестовете.

Резултатите съвпадаха с участието на тимозин β4 в миграцията на клетките, ангиогенезата и производството на колаген, т.е. в процеси, важни за възстановяването на връзките.

Ограничаване на възпалението и загубата на кост при модели на пародонтит

Лий и колеги (2016) изследваха влиянието на тимозин β4 върху клетките, участващи в възпалението на венците и загубата на костна тъкан [22].

В човешките клетки на сухожилието при въздействие на оксидативен стрес, причинен от водородния оксид, естественият нива на тимозин β4 спадат.

С добавянето на пептида се намаляват нивата на възпалителните медиатори като азотен оксид (NO), простагландин Е₂ (PGE₂), TNF-α и интерлевкин семейството цитокини.

Също така се подобрява съотношението RANKL/OPG, което е важно за регулирането на резорбцията на костите.

В костните клетки на мишки, стимулирани за делене в остеокластични клетки, тимозин β4 потиска образуването на тези клетки и активността на гените, свързани с разграждането на костите.

Механизмът включваше отслабване на сигнализацията на MAPK и NF-κB.

Важна роля имаше и Wnt5a пътека. Нейното блокиране засилваше действието на тимозин β4, а добавянето на пептид Wnt5a оказваше слабо влияние върху наблюдаваните резултати.

Резултатите показват сложни зависимости между сигналните пътеки, регулиращи възпалението, и метаболизма на костите.

Развитието на плода и органите по време на бременността при мишки

Faa и колеги (2021) изследваха тимозина β4 при бременни мишки [23].

На животните се прилагат инжекции с 6 mg/kg пептид на 14-ия и 17-ия ден от бременността.

Потоците на женските, които са получавали тимозинум β4, са имали по-дълъг телесен размер и по-развити органи в сравнение с контролните животни.

Промените засякоха, наред с другите, белите дробове, сърцето, бъбреците, мозъка, включително мозъчната кора, както и гръбначния стълб.

Резултатите предполагат възможно участие на тимозин β4 в ангиогенезата, миграцията и диференциацията на клетките по време на развитието на мишките.

Те обаче не потвърждават ползите или безопасността на употребата при бременни жени или новородени.

Смъртността и възпалението при моделите на тежка сепсис

Бадамчиан и колеги (2003) изследваха тимозин β4 в модел на сепсис при плъхове, предизвикан от липополизахард (LPS), силен активатор на имунната реакция [24].

След експозиция на LPS при животните се намалява нивото на тимозин β4.

Подобни промени бяха наблюдавани и при хора-доброволци и пациенти с септичен шок, което предполагаше намаляване на запасите на тимозин β4 по време на силно възпаление.

Изследванията показват, че мишките, които са получили 100 µg тимозин β4 0, 2 и 4 часа след приложението на LPS, показват по-ниска смъртност и по-ниски нива на възпалителни медиатори като IL-1β и 6-keto-PGF1α.

Резултатите предполагат ограничаване на прекомерния имунен отговор и възможно защита срещу тежките последствия на възпалението в този модел.

Разширяване на белите дробове и дихателната функция

Yu и колеги (2025) изследваха въздушното рекомбинантно човешко тимозин β4 (rhTβ4) при мишки с модел на увреждане на белите дробове, причинено от беламицин [25].

Пептидът е прилаган на ранен, междинен или късен етап от развитието на увреждането.

В всички изследвани периоди се наблюдава по-малко уплътняване на белите дробове, по-ниско съдържание на колаген и по-благоприятни параметри на дихателната функция.

В лабораторни експерименти тимозин β4 ограничава пролиферацията и миграцията на фибробластите, участващи в образуването на тъканта на фибробластите.

Тя също така намалява неблагоприятните промени в белодробните клетки и регулира активността на TGF-β1, един от основните медиатори на фиброзата.

Резултатите показват активност на различни етапи на експерименталното увреждане на белите дробове.

Защита на сърцето и белите дробове при модели на възпалителен бронхит

Wei и колеги (2014) изследваха тимозин β4 при животни с възпалителен бронхит, причинен от монокритолин [26].

При мишките, получаващи пептид, се наблюдава по-ниско кръвно налягане в белодробната система и по-малко изражение на десната камера на сърцето.

Молекулярните анализи показаха промени в пътеката Notch3–Col3A1–CTGF, участваща в ремоделирането на кръвоносните съдове и тъканите.

Резултатите предполагат възможността за ограничаване на неблагоприятните артериални и структурни промени при експерименталното белодробно високо налягане.

Реставрация на тъканите на много органи: преглед на изследванията при животни

Филп и Кляйнман (2010) направиха преглед на изследванията относно тимозина β4 в различни органи [27].

При модели на увреждане на роговицата, локалното приложение на 5 µg в 5 µl два пъти дневно ускоряваше зарастването на ожулванията на роговицата, без да предизвиква нежелана ангиогенеза.

В проучванията върху кожата на животни с диабет и възрастни индивиди, пептидът подпомага преместването на клетките, производството на колаген и развитието на нови кръвоносни съдове.

Също така е наблюдаван ефект върху растежа на косата чрез активиране на космените фоликули.

В проучванията върху сърцето тимозин β4 е оценяван както при малки животни, например при мишки, които получават 400 ng, така и при по-големи животни, като прасета, които получават 15 mg.

В тези модели бяха описани намаляване на увреждането на тъканите, повишена преживяемост на сърдечните клетки и по-малко белези след нараняване.

При моделите на сепсис, причинен от LPS, е наблюдавано по-слабо възпалително отговор и по-голяма преживяемост.

В изследванията върху мозъка и централната нервна система тимозин β4 намалява увреждането на невроните и подпомага развитието на олигодендроцитите, които са клетките, произвеждащи меланина, който обгражда нервните влакна.

Предложените механизми включваха инхибиране на възпалителните медиатори, регулация на металлопротеазната активност (MMP), модулация на NF-κB и Akt сигнализацията и активация на стволовите клетки.

Проучването също така описва резултатите от толерантността при плъхове и маймуни при изследваните дози. Токсикологичните данни от животни обаче не позволяват самостоятелно определяне на широкия безопасен диапазон при хора.

Защита на белите дробове от реперфузионна увреда след запушване на артерията

Ямана и колеги (2019) изследваха тимозин β4 при плъх в модел на инсулт и реперфузия на аортата [28].

На животните се дава 10 mg/kg пептид един час преди затваряне на аортата или 15 минути преди възстановяване на кръвообращението.

И двата времеви схеми дадоха сходни резултати.

Тимозин β4 намалява оксидативния стрес, понижава нивата на възпалителните цитокини, подобрява антиоксидантните параметри в белите дробове и кръвта и ограничава увреждането на тъканите.

Резултатите показват възможна защита срещу острата пневмопатология, свързана с прекъсване и възстановяване на кръвообращението, например в експериментални модели на хирургични процедури и наранявания.

Ограничаване на ожулването на хранопровода след хирургично лечение

Wang и колеги (2019) изследваха местен гел с тимозин β4 при осем прасета, подложени на процедура с колоноскопия за разкъсване на лигавицата на хранопровода (ESD).

Този метод на лечение е свързан с риска от образуване на стеснения на хранопровода.

Четири прасета получиха местен гел с тимозин β4, а четири бяха контролната група.

При всички животни се появиха стеснения, но в групата на тимозин β4 те бяха по-леки.

Животните, които получаваха пептид, изискваха по-малко процедури за разширяване на стомаха с балон (p = 0,002), а зарастването протичаше по-бързо (p = 0,012).

Авторите свързват ефектите с ограничаването на образуването на тъкан с венозна структура, подобряването на миграцията на клетките и намаляването на прекомерното натрупване на колаген.

Няма съобщени нежелани реакции.

Поддържане на структурата на кръвоносните съдове и развитието на аортните тръбопроводи

Муншоу и колеги (2021) изследваха мишки без тимозин β4 [30].

При тези животни стените на кръвоносните съдове бяха по-слаби и често се развиваха аортните клапни артерии, особено след експозиция на ангиотензин II.

При липса на тимозин β4 клетките на гладката мускулатура на кръвоносните съдове (VSMCs) често променят своя фенотип в посока, свързана с неблагоприятна реорганизация и фиброза.

Това явление се свързва с прекомерния рециклиране на PDGFRβ рецептор, чиято активност при нормални условия се регулира от thymosin β4.

Приложението на имитаниб, лекарство, което инхибира PDGFRβ, намалява увреждането на кръвоносните съдове при мишки без тимозин β4.

Резултатите показват, че естественият тимозин β4 участва в поддържането на правилното обновяване на кръвоносните съдове чрез регулиране на растежните сигнали.

Железниковият бариер и възпалението при моделите на хроничното заболяване на зърнестата тъкан

Renga и колеги (2019) изследваха тимозин β4 при модели на хронична грануломатозна болест (CGD), генетично нарушение на имунната система [31].

Експериментите включваха човешки и миши имунни клетки, както и мишки с CGD.

Тимозиновата β4 възстановява активността на защитния белтък HIF-1α и стимулира неконвенционалната автофагия чрез DAPK1.

Тези промени подобряваха функцията на чревната бариера, намаляваха възпалението и образуването на фистули и повишаваха преживяемостта на животните.

Резултатите показват участието на тимозин β4 в регулирането на възпалителния отговор и процесите на отстраняване на повредените клетъчни компоненти в червата.

Ишемия и стабилността на кръвоносните съдове

Муншоу и колеги (2023) изследваха тимозин β4 при мишки ApoE⁻/⁻, предразположени към развитие на исхемична болест на сърцето [32].

Животните с правилна експресия на тимозин β4 бяха сравнени с мишки без това белтко.

При мишки без тимозин β4 се развиваха по-големи плаки на артериите, наблюдаваше се по-силно увреждане на средната стена на кръвоносните съдове, а клетките на гладката мускулатура губиха своите нормални свойства.

В здрави съдове тимозин β4 се срещаше в клетките, участващи в поддържането на тяхното напрежение и функции, докато нивото му спадаше в клетките с патологични промени.

Липсата на тимозин β4 води до прекомерна активност на PDGFRβ поради нарушена регулация на рецептора, което засилва неблагоприятната реструктуризация на кръвоносните съдове.

Резултатите показват защитна роля на ендогенния тимозин β4 в поддържането на стабилността на артериите.

Стабилизация на кръвоносните съдове и преживяемост при модели на сепсис

Бонджиовани и колеги (2015) използваха метода на генната терапия, за да увеличат експресията на тимозин β4 при мишки в продължение на две седмици преди предизвикването на сепсис чрез LPS [33].

Жаните с повишена експресия на тимозин β4 показват по-леки клинични симптоми, по-благоприятни стойности на кръвното налягане и по-малка пропускливост на кръвоносните съдове.

Също така е наблюдавано по-голямо преживяемост и по-добро състояние на перицитите, т.е. поддържащите клетки, които заобикалят малките кръвоносни съдове в сърцето и мускулите.

Резултатите показват, че тимозин β4 участва в поддържането на целостта на кръвоносното тяло и в ограничаването на прекомерното изтичане на течност от кръвоносните съдове по време на тежко възпаление.

Влокинация на белите дробове и клетъчни увреждания при възпалителни модели

Тиан и колеги (2022) използваха генна терапия, за да доставят тимозин β4 на мишки в модел на увреждане на белите дробове, причинено от LPS [34].

При животни с повишена експресия на thymosin β4 се наблюдава по-малко оксидативно увреждане, по-ниско отделяне на колаген и по-слаба възпателна реакция.

В лабораторни проучвания върху човешки белодробни клетки тимозин β4 подпомагаше възстановяването на повредените митохондрии, ограничаваше активацията на възпалителните клетки и забавяше клетъчните метаболитни процеси, свързани с фиброзата.

Това също така потискало разпространението на фибробластите и образуването на тъкан с белег.

Резултатите показват участието на тимозин β4 в регулирането на няколко пътя, водещи до дълготрайно увреждане на белите дробове.

Лекуването на рани чрез активиране на ензимите за възстановяване на тъканите

Филп и колеги (2006) изследваха тимозина β4 в модели на рани по кожата при мишки и в култивирани човешки клетки от кожата и имунната система [35].

С прилагането на пептида се увеличава производството на металопротеазата MMP-1, MMP-2 и MMP-9, ензими, участващи в разграждането на повредените тъканни компоненти и подготовката на мястото за нови клетки.

Ефектите бяха наблюдавани при кератиноцитите, фибробластите, мембранните клетки и активираните моноцити.

За да се предизвика този отговор беше достатъчен малък фрагмент на thymosin β4, който включва аминокиселините 17–23.

Това предполага, че пептидът участва в зарастването не само чрез подпомагане на миграцията и растежа на клетките, но и чрез регулиране на отстраняването на повредените компоненти и реконструкцията на външната мембрана на клетката.

Резултатите показват връзка между регулацията на клетъчния скелет и процесите на почистване и възстановяване на увредената кожа.

Дозите и формулите, описани в проучванията, не представляват клинични препоръки

В ранните клинични проучвания се оценяваха различни формулировки и дози на тимозин β4.

Описаните протоколи не трябва да се тълкуват като препоръки за самостоятелна употреба. Наличните данни не позволяват определяне на стандартна терапевтична доза.

В първите интравенозни проучвания с рекомбинантна тимозинова β4, NL005, се оценяваха единични дози от 0,05 до 25 µg/kg и ежедневни интравенозни дози от 0,5 до 5 µg/kg в продължение на десет дни.

Концентрациите в кръвта се увеличаваха пропорционално на дозата, а полуживотът беше около два часа. Не е наблюдавано значително натрупване на веществото в организма.

В по-ранно изследване с синтетична тимозин β4 се прилагаха много по-високи интравенозни дози, от 42 до 1260 mg дневно в продължение на два седмици, без да се съобщават сериозни нежелани реакции.

В офталмологичните проучвания се оценява разтворът на тимозин β4 с концентрация от 0,1%, който съответства на около 1 mg/ml, при различни схеми на приложение, установени в отделните протоколи.

Някои параметри се подобриха, но поне едно проучване не постигна предварително определените основни крайнни точки.

В три проучвания от фаза II относно хроничните рани по кожата най-добрите резултати се постигат при използването на гелове с концентрации от 0,02–0,03%, оценявани при приложение веднъж дневно.

И по-ниското ниво от 0,01%, и по-високото от 0,1% показаха по-неблагоприятни резултати.

В проучване при свине локалното приложение на гел с концентрация от 0,1% около хранопровода намалява образуването на белези след хирургичното отстраняване на лигавицата, което показва възможността за по-нататъшни изследвания върху локалните системи за доставка.

В малките ранни проучвания, описани по-горе, толерантността като цяло беше благоприятна, но наличните данни не са достатъчни за оценка на дългосрочните или редките нежелани реакции.

В проучването на рекомбинантния препарат леки и преходни промени в резултатите от лабораторните тестове или ЕКГ се наблюдават при малко над половината участници, с честота, близка до тази на плацебото.

Няма съобщения за тежки нежелани реакции или реакции, които ограничават увеличаването на дозата. Откритите имунологични реакции бяха леки и преходни.

В проучване с високи интравенозни дози синтетична тимозин β4 са съобщавани само леки замаяности или дискомфорт в мястото на инжектиране, без признаци на увреждане на органите.

Кремовете за очи и кремовете за кожа също бяха добре понасяни. Не се наблюдаваше дразнене на очите, свързано с препарата, а лек сърбеж или зачервяване на кожата след крема се наблюдаваше с честота, сходна с тази на плацебото.

При изследваните групи здрави доброволци многократното приложение не води до значителна кумулация, а наблюдаваните имунологични реакции бяха ограничени.

Тези резултати обаче не могат да бъдат приложени към други популации, по-дълги периоди на приложение или към хора с тежки заболявания.

Тъй като клиничните изпитвания все още са в ранния етап, много аспекти на безопасността изискват внимание.

В източника на информацията е посочено противопоказание, свързано с свръхчувствителност към пептид или към компонентите на препарата.

Въпреки че досега не е потвърдено повишено рисковост за рак, също и в проучванията, включващи пациенти с EB, способността на тимозин β4 да регулира миграцията на клетки и ангиогенезата обосновава специална предпазливост при хора с активна злокачествена болест, най-добре в рамките на контролирани проучвания.

Не е установена безопасността на тимозина β4 по време на бременност и кърмене. Също така липсват подходящи фармакокинетични и безопасностни данни при пациенти с тежки чернодробни или бъбречни заболявания.

Източните изследвания не определят правилна схема на дозиране за тези популации.

Заключения

Ранните клинични и лабораторни проучвания показват, че тимозиновата β4 участва в много процеси, свързани с регенерацията на тъканите, и като цяло показва благоприятна толерантност при условията на изпитване, които досега са били оценени.

След интравенозно приложение, синтетичната тимозинова β4 и рекомбинантният препарат NL005 бяха добре понасяни от здрави доброволци, също при многократно приложение.

Фармакокинетиката беше сравнително предсказуема. Стойността на активната субстанция в кръвта беше кратка, не се наблюдаваше значителна кумулация и не се предизвикваха само няколко преходни имунологични реакции.

В очни проучвания, с тимозин β4, се наблюдават обещаващи резултати при заболявания на повърхността на окото.

В проучванията на фаза II и в серията от случаи се наблюдава намаляване на симптомите, ограничаване на уврежданията на повърхността на окото, измерени с помощта на методи за оцветяване, и подобрение на параметрите на защитния слой на очите.

Въпреки това, в едно от изследванията, използващи CAE™ модел, не са постигнати двете основни крайнoви точки, въпреки благоприятните промени в няколко второстепенни параметри.

В дерматологични проучвания геловете, съдържащи около 0,02–0,03% тимозини β4, са свързани с по-бързото зарастване на изгаряния и венозни рани при проучванията от II фаза.

Тези резултати съвпадаха с предишни лабораторни експерименти, които показват участието на тимозин β4 в миграцията на кератиноцитите, ангиогенезата, организацията на колагеновите влакна и ограничаването на рубценосния оток.

Общо наличните изследвания показват, че тимозин β4 е важен регулатор на ремоделиращите и възпалителни процеси.

Въпреки това са необходими допълнителни изследвания относно дългосрочната безопасност, особено при хора с повишен риск от рак.

Учените също трябва да търсят биомаркери, които да позволят идентифицирането на пациентите, които могат да получат най-голяма полза, както и да определят по-добре връзката между дозата, формулата и биологичната реакция.

Ако бъдещите изследвания потвърдят досегашните резултати, тимозиновата β4 може да стане обект на по-нататъшно развитие на терапиите за очни повърхностни заболявания и трудно зарастващи рани.

Възможните системни приложения, включително при остри увреждания на сърдечно-съдовата и нервната система, обаче остават изследователски хипотези, а не потвърдени клинични ползи.

Забележка: Тази статия има само образователна цел. Тя не представлява медицински съвет или препоръки относно употребата, дозировката или прилагането на тимозинова β4. Резултатите от клетъчните и животинските изследвания не означават потвърждение на безопасността или ефективността при хора. 

Препратки

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymosin-beta4#section=NCI-Thesaurus-Tree
2. Wang, X., Liu, L., Qi, L., Lei, C., Li, P., Wang, Y., Liu, C., Bai, H., Han, C., Sun, Y., & Liu, J. (2021). Първокласно изпитване фаза I при хора, рандомизирано, двойносляпо, с единична и многократно прилагани дози, на рекомбинантен човешки тимозин β4 при здрави китайски доброволци. Клинични и транслационни науки, 14(5), 1949–1962. https://doi.org/10.1111/cts.13050
3. Sosne, G., Dunn, S. P., & Kim, C. (2015). Thymosin β4 значително подобрява признаците и симптомите на тежък сухо око при рандомизирано проучване фаза 2. Роговица, 34(5), 491–496. https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000000379
4. Ruff, D., Crockford, D., Girardi, G., & Zhang, Y. (2010). Рандомизирано, плацебо-контролирано проучване с единична и многократно прилагани дози на интравенозно приложение на тимозин бета4 при здрави доброволци. Годишник на Нюйоркската академия на науките, 1194, 223–229. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05474.x
5. Гуарнера, Г., ДеРоса, А., & Камерини, Р. (2010). Ефектът на лечението с тимозин при венозни язви. Годишник на Нюйоркската академия на науките, 1194, 207–212. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05490.x
6. Sosne, G., & Ousler, G. W. (2015). Офталмологичното разтворение на тимозин бета 4 за сухо око: рандомизирано, плацебо‑контролирано клинично изпитване фаза II, проведено с помощта на модела контролирана неблагоприятна среда (CAE™). Клинична офталмология, 9, 877-884. https://doi.org/10.2147/OPTH.S80954 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/OPTH.S80954
7. Дън, С. П., Хайдеманн, Д. Г., Чоу, Ц. Й. Ц., Крокфорд, Д., Тържуман, Н., Ангел, Дж., Алън, К. Б. и Сосне, Г. (2010). Лечение на хронични нелекуващи се невротрофични дефекти на роговия епител с тимозин бета 4. Архиви на офталмологията, 128(5), 636–638. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2010.71 https://pismin.com/10.1001/archophthalmol.2010.53
8. Kleinman, H. K., & Sosne, G. (2016). Thymosin β4 насърчава кожното зарастване. В „Витамини и хормони“ (том 102, стр. 251–275). Elsevier. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.005 https://pismin.com/10.1016/bs.vh.2016.04.005
9. Тредвел, Т., Кляйнман, Х. К., Крокфорд, Д., Харди, М. А., Гуарнера, Г. Т., и Голдщайн, А. Л. (2012). Регенеративният пептид тимозин β4 ускорява процеса на заздравяване на кожата при предклинични животински модели и при пациенти. Анналите на Нюйоркската академия на науките, 1270, 37–44. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06717.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050815/
10. Гуарнера, Г., Де Роса, А., и Камерини, Р. (2007). Тимозин β 4 и венозни язви: клинични бележки от европейско проспективно, рандомизирано проучване относно безопасността, поносимостта и ускоряването на заздравяването. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, [страници под изчакване]. https://doi.org/10.1196/annals.1415.003 https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1196/annals.1415.003
11. Yang, W. S., Kang, S., Sung, J., & Kleinman, H. K. (2019). Thymosin β4: потенциал за лечение на епидермолиза буллоза и други тежки кожни наранявания. European Journal of Dermatology, 29(5), 459-467. https://doi.org/10.1684/ejd.2019.3642 https://stm.cairn.info/revue-european-journal-of-dermatology-2019-5-page-459?lang=en
12. Жу, Дж., Су, Л.-П., Йе, Л., Лий, К.-О., и Ма, Й.-Х. (2012). Тимозин бета 4 облекчава хипергликемията и подобрява инсулиновата резистентност при мишки от вид KK Cg-Ay/J. Изследвания на диабета и клинична практика, 96(1), 53-59. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2011.12.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22217673/
13. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Liu, Z., Lu, M., Zhang, L., Zhang, J., Zhang, R. L., Morris, D., & Zhang, Z. G. (2012). Thymosin β4 насърчава възстановяването на периферната невропатия при тип II диабетични мишки. Невробиология на заболяванията, 48(3), 546–555. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.08.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922221/
14. Су, Л., Конг, Х., Луо, С., Гао, Й., Лю, Б., Су, Х., Далан, Р., Ма, Д., Йе, Л. (2022). Тимозин бета-4 подобрява ендотелната функция и репаративната активност на диабетни ендотелни клетки, диференцирани от индуцирани pluripotent стволови клетки на пациент. Изследване и терапия с стволови клетки, 13(1), 13. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02687-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35012642/
15. Philp, D., Badamchian, M., Scheremeta, B., Nguyen, M., Goldstein, A. L., & Kleinman, H. K. (2003). Тимозин бета 4 и синтетичен пептид, съдържащ неговия домен, свързващ с актин, насърчават възстановяването на кожата след рани при диабетични мишки db/db и при възрастни мишки. Лекуване и регенерация на рани, 11(1), 19–24. https://doi.org/10.1046/j.1524-475x.2003.11105.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12581423/
16. Ким, С., & Куон, Й. (2014). Тимозин бета 4 подобрява заздравяването на рани след дермално изгаряне чрез намаляване на активността на рецептора за напреднали гликирани крайни продукти при мишки db/db. Биохимия и биофизика Ака (BBA)–Общи предмети, 1840(12), 3452-3459. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2014.09.013 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230158/
17. Гао, Й. Х., Уанг, Л. Ф., Ба, С. Дж., Као, Д. Л., Ли, Ф., Ли, Б. и Чжоу, Б. (2022). Zhonghua shao shang yu chuang mian xiu fu za zhi, 38(4), 378–384. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501120-20210221-00059 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11704510/
18. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Lu, X., Lu, M., Zhang, T., & Zhang, Z. G. (2019). Сигнализиращият път на ангиоипоетин-1/Tie2 допринася за терапевтичния ефект на тимозин β4 върху диабетната периферна невропатия. Неврологични изследвания, 147, 1-8. https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30326249/
19. Wang, L., Chopp, M., Jia, L., Lu, X., Szalad, A., Zhang, Y., Zhang, R., & Zhang, Z. G. (2015). Лечебната полза от продължителното лечение с тимозин β4 е независима от нивата на кръвна глюкоза при мишки с диабетна периферна невропатия. Журнал за изследвания на диабета, 2015 г., 173656. https://doi.org/10.1155/2015/173656 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25945352/
20. Brady, R. D., Grills, B. L., Schuijers, J. A., Ward, A. R., Tonkin, B. A., Walsh, N. C., & McDonald, S. J. (2014). Прилагането на тимозин β4 подобрява заздравяването на фрактури при мишки. Журнал по ортопедични изследвания, 32(10), 1277–1282. https://doi.org/10.1002/jor.22686 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25042765/
21. Xu, B., Yang, M., Li, Z., Zhang, Y., Jiang, Z., Guan, S., & Jiang, D. (2013). Тимозин β4 подобрява заздравяването след нараняване на медиалния коланнален сухожилие при плъхове. Регулаторни пептиди, 184, 1–5. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2013.03.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23523891/
22. Lee, S. I., Yi, J. K., Bae, W. J., Lee, S., Cha, H. J., & Kim, E. C. (2016). Тимозин бета-4 потиска остеокластодиференциацията и възпалителните реакции в клетките на пародонталния лигамент при хора. PLoS ONE, 11(1), e0146708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146708 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789270/
23. Faa, G., Piras, M., Mancuso, L., Coni, P., Pichiri, G., Orrù, G., Fanni, D., Gerosa, C., Cao, G., Taibi, R., Pavone, P., & Castagnola, M. (2021). Пренаталното приложение на тимозин бета-4 подобрява развитието на плода и спира страничните ефекти при преждевременно раждане. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 25(1), 431–437. https://doi.org/10.26355/eurrev_202101_24411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506933/
24. Badamchian, M., Fagarasan, M. O., Danner, R. L., Suffredini, A. F., Damavandy, H., & Goldstein, A. L. (2003). Тимозин бета(4) намалява смъртността и понижава регулацията на възпалителните медиатори при ендотоксична септична шок. Международна имунофармакология, 3(8), 1225–1233. https://doi.org/10.1016/S1567-5769(03)00024-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860178/
25. Yu, R., Li, S., Chen, L., Hu, E., Chai, D., Liu, Z., Zhang, Q., Mao, Y., Zhai, Y., Li, K., Liu, Y., Li, X., Zhou, H., Yang, C. & Xu, J. (2025). Въздушното вливане на екзогенен тимозин бета 4 потиска белодробната фиброза, предизвикана от беломуцина, при мишки чрез сигнализиращия път TGF-β1. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 77(4), 582–592. https://doi.org/10.1093/jpp/rgae143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39579076/
26. Wei, C., Kim, I. K., Li, L., Wu, L., & Gupta, S. (2014). Тимозин бета 4 предпазва мишките от монокретоланова-индуцирана белодробна хипертония и хипертрофия на дясното предсърдие. PLoS ONE, 9(11), e110598. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110598 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25412097/
27. Филп, Д., и Кляйнман, Х. К. (2010). Проучвания върху животни с тимозин β4, многофункционален пептид за възстановяване и регенерация на тъканите. Годишник на Нюйоркската академия на науките, 1194(1), 81–86. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x https://pismin.com/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x
28. Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, O. F., Tanriverdi, G., Cakiris, A., Aksu, U., Akyol, S., Guzel, E., Uzun, H., Yelmen, N. & Sahin, G. (2019). Защитен ефект на тимозин β4 срещу остра белодробна травма, предизвикана от асистома на коремната артерия и репофрезинг. Medicina (Каунас), 55(5), 187. https://doi.org/10.3390/medicina55050187 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31121838/
29. Wang, H., Shuai, Q., Tang, J., Long, D., Xu, C., Liu, F., & Li, Z.-S. (2019). Локалната инжекция с тимозин β4 предотвратява езофагеална стриктура след циркументална ендоскопична субмукозна дисекция при прасешки модел. Дисфункционални заболявания на храносмилателната система, 37(2), 87–92. https://doi.org/10.1159/000492216 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428463/
30. Munshaw, S., Bruche, S., Redpath, A. N., Jones, A., Patel, J., Dubé, K. N., Lee, R., Hester, S. S., Davies, R., Neal, G., Handa, A., Sattler, M., Fischer, R., Channon, K. M. & Smart, N. (2021). Thymosin β4 предпазва от аортен аневризма чрез ендоцитна регулация на сигнализацията на растежните фактори. Journal of Clinical Investigation, 131(10), e127884. https://doi.org/10.1172/JCI127884 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784254/
31. Renga, G., Oikonomou, V., Moretti, S., Stincardini, C., Bellet, M. M., Pariano, M., Bartoli, A., Brancorsini, S., Mosci, P., Finocchi, A., Rossi, P., Costantini, C., Garaci, E., Goldstein, A. L. & Romani, L. (2019). Thymosin β4 насърчава автофагията и възстановяването чрез стабилизиране на HIF-1α при хроничното грануломатозно заболяване. Life Science Alliance, 2(6), e201900432. https://doi.org/10.26508/lsa.201900432 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31719116/
32. Munshaw, S., Redpath, A. N., Pike, B. T., & Smart, N. (2023). Тимозин β4 запазва фиброзния гладък мускул в случаите на атеросклероза чрез регулация на свързания с липопротеини с ниска плътност протеин 1 (LRP1). International Immunopharmacology, 115, 109702. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37724952/
33. Bongiovanni, D., Ziegler, T., D’Almeida, S., Zhang, T., Ng, J. K. M., Dietzel, S., Hinkel, R., & Kupatt, C. (2015). Thymosin β4 намалява микроциркулаторната и хемодинамичната дестабилизация при сепсис. Становище на експерт по биологична терапия, 15(Suppl 1), S203–S210. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1006193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25604254/
34. Tian, Z., Yao, N., Wang, F., & Ruan, L. (2022). Тимозин β4 потиска индуцираната от LPS фиброза на белите дробове при мишки чрез намаляване на оксидативния стрес и облекчаване на възпалението. Възпаление, 45(1), 59–73. https://doi.org/10.1007/s10753-021-01528-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34414534/
35. Philp, D., Scheremeta, B., Sibliss, K., Zhou, M., Fine, E. L., Nguyen, M., Wahl, L., Hoffman, M. P., & Kleinman, H. K. (2006). Thymosin beta4 насърчава експресията на матриксни металлопротеолити в хода на възстановяването на рани. Журнал за клетъчна физиология, 208(1), 195–200. https://doi.org/10.1002/jcp.20650 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16607611/