Thymosine bêta-4 (Tβ4) : mécanismes moléculaires, études cliniques et études précliniques

Contrôle scientifique : Le présent article présente les résultats décrits dans les publications citées. Les études sur les cellules et les animaux n’attestent pas de l’efficacité du traitement chez l’homme. Les concentrations, doses et schémas d’administration mentionnés concernent uniquement les protocoles de recherche et ne constituent pas de recommandations médicales ni d’instructions d’utilisation autonome. Les références citées proviennent de la source et n’ont pas été vérifiées indépendamment.

La thymosine bêta-4 (Tβ4), également connue sous le nom timbetasin, La β-4-timoïne est un petit peptide composé de 43 acides aminés. Elle existe naturellement dans les organismes humains et chez les souris. Les scientifiques ont également développé des versions synthétiques et recombinantes de cette molécule, utilisées dans les études de laboratoire et dans les premières phases des études cliniques. Le schéma d’ensemble de la timoïne β4 est C₂₁₂H₃₅₀N₅₆O₇₈S, et la masse moléculaire est d’environ 4963 Da [1].

La thymosine β4 suscite l’intérêt des chercheurs en raison de son rôle dans la réparation tissulaire, la migration des cellules et la régulation de la signalisation inflammatoire. Dans les études expérimentales, son effet sur l’enduction des plaies, l’angiogenèse, le fibrose et les lésions tissulaires a été décrit. Cependant, ces observations ne confirment pas son efficacité clinique dans tous les organes étudiés.

Le peptide participe aux processus de déplacement des cellules vers les zones endommagées et à la régulation des signaux de réparation naturels, notamment le VEGF via HIF-1α. Des modifications liées à la protection des tissus cardiaques, pulmonaires, hépatiques et osseux ont également été observées dans les études. La thymosine β4 peut également influer sur l’autophagie, un processus cellulaire permettant la dégradation des composants cellulaires endommagés.

Les acides aminés dans la structure de la thymine bêta-4 [1]

Sur la base des résultats des études expérimentales, les scientifiques ont analysé les différents applications cliniques potentielles de la thymosine β4, allant des lésions cardiaques et des troubles circulatoires à la régénération de la peau. L’une des formulations étudiées, RGN-259, est mise au point sous forme de gouttes pour les yeux destinées à l’étude des maladies de la cornée. Une étude de sécurité a également été réalisée chez des volontaires sains. Cela montre que l’intérêt pour ce peptide inclut à la fois ses fonctions biologiques fondamentales et ses applications médicales possibles.

Thymosin β4 : sécurité et pharmacocinétique dans une étude clinique

Dans la première étude clinique menée chez des personnes, Wang et ses collaborateurs (2021) ont évalué la thymozine recombinant β4, désignée sous le nom NL005, chez des volontaires adultes sains en Chine [2].

L’étude comprenait deux parties. Dans la première, les participants recevaient une dose unique par voie intraveineuse de 0,05 à 25,0 µg/kg. Dans la deuxième, des doses injectables quotidiennes de 0,5, 2,0 ou 5,0 µg/kg étaient administrées pendant 10 jours.

Le médicament a été bien toléré dans les deux parties de l’étude. Aucune réaction grave ni aucun problème limitant l’augmentation de la dose n’ont été observés. Dans le groupe recevant une dose unique, environ 57% participants ont signalé des effets indésirables légers ou modérés, tandis que dans le groupe placebo, ce pourcentage était de 70%. Dans la partie comprenant des administrations multiples, des effets indésirables légers ont été observés chez 67% personnes recevant NL005 et chez 83% personnes recevant placebo.

La plupart des changements observés étaient transitoires et comprenaient de légères anomalies dans les résultats des tests de laboratoire, des enregistrements d'électrocardiogrammes ou des marqueurs tumoraux.

La pharmacocinétique du médicament était relativement prévisible. Après une administration unique, le taux maximal dans le sang augmentait avec la dose, allant de 1,99 ng/ml avec la dose la plus faible à 230,07 ng/ml avec la dose la plus élevée. L’exposition totale à la substance augmentait également proportionnellement.

La demi-vie s'allongeait légèrement avec des doses plus élevées et était d'environ 0,5–2,1 heures. Durant une période de dix semaines, aucune accumulation significative de la substance dans l'organisme n'a été observée. Le clairance et la volume de distribution sont restés stables.

Une faible proportion des participants ont montré une réponse immunitaire au produit : une personne dans le groupe de la dose unique et deux personnes dans le groupe de la posologie multiple. Ces réactions étaient transitoires.

Dans le cadre d’une petite étude de phase I, les résultats ont montré une bonne tolérance, une faible immunogénité observée et une pharmacocinétique relativement stable. Toutefois, ils n’attestent ni de la sécurité à long terme ni de l’efficacité chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires.

Les gouttes oculaires à thioxiné B4 dans une étude sur le syndrome de sécheresse oculaire sévère

Dans une étude de phase II, il a été évalué si les gouttes oculaires contenant la thymozine β4 peuvent améliorer les symptômes et l’état de la surface de l’œil chez les personnes présentant un syndrome grave d’œil sec.

Sosne et ses collaborateurs (2015) ont étudié des gouttes RGN-259 contenant 0,1% thymozine β4, également chez des patients présentant une sécheresse oculaire liée à une GVHD [3].

Les participants ont pris des gouttes six fois par jour pendant 28 jours, puis un nouveau cycle de 28 jours sans traitement a suivi.

Au 56e jour, le groupe RGN-259 a enregistré une réduction du dysfonctionnement oculaire de 35,1% et des signes de lésions de la surface oculaire de 59,1% par rapport au placebo.

D'autres paramètres ont également été améliorés, notamment la stabilité du film lacrymal et la quantité de larmes. Aucune problématique de sécurité significative n'a été observée et le produit a été bien toléré.

Les résultats préliminaires justifiaient des études supplémentaires sur RGN-259, mais ils n’étaient pas suffisants pour confirmer son utilisation clinique courante.

Thymoquinone β4 par voie intraveineuse : premiers résultats de sécurité

Dans une étude initiale par voie intraveineuse, la tolérance de la thymosine β4 chez des volontaires sains a été évaluée à différentes doses.

Ruff et ses collaborateurs (2010) ont étudié la thymosine synthétique β4 en administrant quatre doses par voie intraveineuse : 42, 140, 420 et 1260 mg [4]. Après une évaluation initiale de la sécurité, ces mêmes doses ont été administrées une fois par jour pendant 14 jours.

Le médicament a été bien toléré dans les deux phases de traitement. Les effets indésirables signalés étaient de nature légère ou modérée et aucune réaction grave n'a été observée.

L’exposition systémique augmentait proportionnellement à la dose, et le temps de présence de la substance dans l’organisme se prolongeait à des doses plus élevées.

Les résultats ont soutenu la poursuite des recherches sur la thymozine β4 dans les conditions associées à des troubles du flux sanguin, tels que les AVC ou les infarctus cardiaques. Toutefois, ils n’ont pas confirmé son efficacité dans ces pathologies.

La thymosine β4 locale dans les ulcères veineux chroniques des jambes

Dans une étude de phase II, le gel contenant la thymozine β4 a été évalué comme complément expérimental au traitement standard pour les ulcères veineux chroniques des jambes.

Guarnera et ses collaborateurs (2010) ont mené une étude dans huit centres européens, comprenant 73 patients atteints d’ulcères chroniques liés à un stase veineuse [5].

Des concentrations de gel différentes ont été étudiées, y compris 0,03%. Le produit a été utilisé en conjonction avec une prise en charge standard comprenant notamment des pansements de pression et le nettoyage des plaies.

Les résultats les plus favorables ont été enregistrés pour le gel à un taux de concentration de 0,03%. Chez environ 25% patients, l'ulcération s'est complètement guérie en trois mois, surtout dans le cas de lésions de grade léger ou modéré.

Le médicament a été bien toléré et aucune réaction indésirable grave n'a été signalée.

Ces observations concordaient avec des études précédentes indiquant la participation de la thymosine β4 à la migration des cellules cutanées, à la production de collagène et à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins.

Étude sur le syndrome de sécheresse oculaire modéré : résultats partiellement positifs

Dans une étude clinique de phase II, Sosne et Ousler (2015), ils ont évalué des gouttes RGN-259 contenant 0,1% thymozine β4 chez 72 adultes atteints d’un syndrome oclusif oculaire modéré ou sévère [6].

L'étude a été menée dans un seul centre, par randomisation, double aveugle et contrôle placebo. Un modèle d'environnement adverse contrôlé (Controlled Adverse Environment, CAE™) a été utilisé pour évaluer la réaction de la surface de l'œil aux conditions spécifiques.

L'étude a duré 28 jours et six visites de suivi ont été planifiées au cours des 32 jours suivants. Les participants ont été randomisés pour être répartis dans le groupe RGN-259 ou le groupe placebo.

Les deux principaux objectifs, à savoir réduire le désagrément oculaire et limiter la coloration de la partie inférieure de la cornée, n'ont pas montré d'amélioration statistiquement significative lors de la mesure prévue le 29e jour.

En même temps, des changements bénéfiques ont été observés dans plusieurs paramètres secondaires. Le 28e jour, le désagrément provoqué par l’exposition à CAE™ était de 27% inférieur à celui du groupe placebo. Une amélioration significative de l’état de la partie médiane et supérieure de la cornée a également été constatée.

Certains des indicateurs de rougeur des yeux, de stabilité du film lacrymal et des symptômes enregistrés quotidiennement ont également été améliorés.

Aucun effet indésirable lié au produit étudié n'a été observé, ni aucun problème concernant les évaluations de sécurité oculaire.

Bien que l’étude n’ait pas atteint les principaux objectifs prévus, les résultats secondaires justifiaient des études supplémentaires, notamment l’évaluation de groupes plus importants de patients et le temps de mesure approprié.

La thymosine β4 dans les ulcérations chroniques de la cornée

Dunn et ses collaborateurs (2010) ont décrit une série de quatre cas de patients âgés de 47 à 84 ans présentant des ulcérations corne-corne neurotrophiques persistantes [7].

Les causes des lésions étaient notamment un œdème oculaire et le diabète. Le traitement précédent, comprenant des antibiotiques, des agents hydratants, des gouttes stéroïdiennes et des lentilles protectrices, n’avait pas donné les résultats escomptés.

Les patients recevaient des gouttes de thymozine β4 fournies par RegeneRx Biopharmaceuticals quatre fois par jour pendant quatre semaines.

Chez un patient, la perte de la cornée s’est complètement résorbée en 25 jours et était toujours fermée au 56e jour. Chez un autre, la surface de la lésion a été considérablement réduite au 28e jour. Chez un troisième, la cicatrisation s’est faite plus lentement, mais elle a progressé jusqu’au 70e jour. Chez un quatrième, la cornée s’est résorbée au 42e jour et l’effet obtenu s’est maintenu.

Aucun des patients n’a signalé de douleurs ni d’effets indésirables. Une amélioration du confort et une réduction de la rougeur ont été observées chez tous les patients.

Une petite série d'études a suggéré la possibilité d'étudier davantage la tozine β4 dans les lésions de la cornée difficiles à traiter, mais n'a pas permis d'en tirer des conclusions claires quant à l'efficacité.

La cicatrisation des plaies et le temps de guérison : résultats d'études sur les animaux et chez l'homme

Des études animales et des études cliniques précoce ont montré que la thymosine β4 pourrait influer sur le taux de cicatrisation des plaies et le temps nécessaire pour leur fermeture complète.

Dans des modèles de lésions cutanées complètes chez des rats sains, des souris atteintes de diabète, des rats traités avec des stéroïdes et des souris âgées, on a observé une guérison plus rapide dans les groupes traités avec la thymozine β4 [9].

Dans les études cliniques concernant les varices et les ecchymoses, les patients ayant guéri leurs plaies après l’administration de timozine β4 ont atteint ce résultat en moyenne environ un mois plus tôt que les personnes recevant le placebo.

Les études sur les animaux se sont principalement concentrées sur la vitesse de cicatrisation des plaies, tandis que les études cliniques ont évalué le temps nécessaire pour leur guérison complète.

Les mécanismes proposés comprennent l’activation de la migration des cellules, la participation des cellules souches à la réparation tissulaire, la limitation de l’inflammation, la protection des cellules contre les dommages et une réduction potentielle du risque d’infections.

Les résultats suggèrent une activité dans les différentes phases de la cicatrisation, mais des études plus approfondies sont nécessaires pour confirmer les bénéfices, identifier les formulations appropriées et identifier les groupes de patients.

Gel à thiosyne β4 dans les varices du pied

Guarnera et ses collaborateurs (2007) ont conçu une étude européenne sur la thymosine β4 dans les varices, menée dans dix hôpitaux en Italie et en Pologne [10].

L’étude était randomisée, double-blinde et contrôlée par placebo. Elle comprenait trois groupes de doses, avec 24 participants chacun, trois quarts des participants recevant de la thymosine β4.

Tous les patients recevaient également une prise en charge standard des plaies, comprenant la compression et le nettoyage des plaies.

Durant 84 jours, un gel à base de thymozine β4 ou un placebo a été appliqué sur les plaies, puis une observation supplémentaire de 14 jours a été effectuée.

Les principaux paramètres évalués étaient le pourcentage de lésions ulcérées complètement guéries au 84e jour et le temps moyen de guérison.

La sécurité, le taux de thymosine β4 dans le sang et les résultats des examens de laboratoire hebdomadaires ont également été surveillés.

Au moment de la publication de l’étude, l’essai était toujours en cours et 21 personnes ont été incluses dans le premier groupe, recevant la dose la plus faible.

Les points forts du projet étaient une mise en place rigoureuse des conditions préalables, un suivi détaillé et des mesures précises de la surface des plaies. Les limitations comprenaient un nombre prévu de participants de 72 personnes et l’absence de résultats définitifs au moment de la publication.

Réhabilitation de la peau : résultats d’un examen des études

Kleinman et Sosne (2016) ont présenté un aperçu des études de laboratoire et cliniques concernant l’effet de la thymosine β4 sur la cicatrisation de la peau [8].

Le peptide se trouve naturellement dans les tissus humains et dans le sang. Il a été étudié sous différentes formes, notamment sous forme de gels locaux, de préparations injectables ainsi que sous forme de variantes synthétiques et dimériques de la molécule.

Dans les modèles animaux, la thymosine β4 accélère la cicatrisation des plaies, même dans des conditions qui entravent la régénération, telles que l’âge, le diabète, l’utilisation de stéroïdes et un flux sanguin réduit.

On a observé une intensification de l’angiogenèse, une migration des cellules cutanées et une structure du collagène plus ordonnée, ainsi qu’une réduction de l’athrose.

Dans les modèles de déshydratation, le peptide a augmenté la survie des tissus cutanés et amélioré la régénération après l’insuffisance veineuse des membres, surtout lorsque des systèmes de libération contrôlée étaient utilisés.

Dans les études sur les animaux, les formes dimériques de la thymosine β4 ont montré une activité de cicatrisation légèrement plus importante que la forme monomérique classique.

Dans les études cliniques, les évaluations préliminaires de sécurité n’ont révélé aucun effet indésirable significatif ni aucune concentration mesurable des substances dans le sang après une application locale.

Trois petits essais de phase II concernant les plaies chroniques telles que les ecchymoses, les ulcérations veineux et les vésicules de décollement de la peau ont montré une guérison plus rapide lorsque des gels contenant 0,02–0,03% thymozines β4 ont été utilisés, surtout entre le quatrième et le neuvième semaine [8].

Des concentrations plus faibles et plus élevées n'ont pas donné des résultats aussi bénéfiques, ce qui souligne l'importance de la relation entre la concentration et la réponse biologique.

Ces mécanismes comprenaient la limitation de l’inflammation et des lésions des cellules, la régulation des particules nocives, le soutien de la migration et de la croissance des cellules de la peau et des vaisseaux sanguins, ainsi que l’activation possible des cellules souches et des follicules pileux.

Ces effets étaient liés à des fragments spécifiques du peptide et à des voies de signalisation, notamment aux récepteurs ATP, PI3K/AKT et aux protéines du choc thermique.

Dans l’étude, on a examiné des gels expérimentaux à des concentrations de 0,02 à 0,03%, utilisés dans des études d’environ 8 à 12 semaines. Ces paramètres concernent les protocoles de recherche et non les recommandations cliniques établies.

Selon une revue, la thymosine β4 a été évaluée en termes de sécurité chez environ 200 patients dans des études de phase I et II. Aucun effet indésirable grave n’a été signalé, même dans les études avec des doses élevées par voie intraveineuse [8].

Puisque la thymosine β4 participe à la migration des cellules et à l’angiogenèse, processus susceptibles également d’avoir une incidence sur le développement des tumeurs, la question de la sécurité oncologique nécessite une attention particulière.

Dans les études sur la peau, aucune activité favorable à l’apparition de tumeurs n’a été observée, et certains résultats ont même suggéré une activité antitumournelle chez certains modèles, tels que le chlamydia trachomatis.

Les auteurs soulignaient toutefois la nécessité de poursuivre les recherches sur les mécanismes moléculaires, le choix des paramètres en fonction du type de lésions et des formulations plus avancées, notamment les dimères et les fragments actifs du peptide.

La thymosine β4 dans la sécrétion epidermique (EB)

La thymozine β4 a également été étudiée dans le processus de ségrégation kératinique (épidermolyse bulleuse, EB) et d'autres lésions graves de la peau.

EB est une maladie génétique rare qui entraîne une fragilité importante de la peau et des poussées fréquentes. Elle est associée à des douleurs, à un risque accru d’infections, à des cicatrices, à une invalidité et, dans certains cas, également à des cancers de la peau. Dans le document de référence, le traitement est décrit comme étant en grande partie adjuvant et peu efficace [11].

La thymosine β4 se trouve naturellement dans la plupart des tissus et fluides corporels, notamment dans le liquide des plaies. Elle participe à la régulation de l’inflammation, de la survie cellulaire, de l’angiogenèse et de l’organisation de la matrice extracellulaire.

Des fragments différents du peptide sont responsables d’activités biologiques différentes. Certains participent à la réduction de l’inflammation et de la fibrose, d’autres favorisent la survie des cellules, la migration, la formation de vaisseaux ou les processus de réparation du muscle cardiaque.

Les mécanismes proposés comprennent l’inhibition de la signalisation NF-κB, la protection des cellules cutanées contre les dommages, l’augmentation de l’apport nutritionnel grâce à l’angiogenèse, une amélioration de la migration et de l’adhérence des cellules ainsi qu’une meilleure régulation du dépôt du collagène.

Les propriétés antimicrobiennes et antioxydantes qui pourraient contribuer à limiter les infections et les dommages oxydatifs ont également été décrites [11].

Dans une étude de phase II comprenant environ 30 patients atteints d’EB, trois concentrations du produit localisé ont été évaluées.

L’objectif principal n’a pas été atteint, à savoir une guérison complète des plaies jusqu’au 56e jour. Cependant, au 14e jour, la surface des plaies était inférieure dans le groupe recevant la thymozine β4 que dans le groupe placebo.

Dans le document source, il est indiqué que la FDA américaine n’exige plus la fermeture complète des plaies comme seul critère final dans les études EB, ce qui signifie que la partie de la guérison peut également être un résultat important de l’étude.

Les premières observations concernant la surface des lésions incitèrent à poursuivre les recherches, notamment parce que les thérapies génétiques modernes restent complexes et coûteuses.

Les études dermatologiques précédentes indiquaient un profil de tolérance favorable, notamment chez les personnes âgées, les patients atteints de diabète et les personnes atteintes d’EB. Toutefois, le faible nombre d’involontaires limite la possibilité de tirer des conclusions sur les effets indésirables rares et à long terme.

Autres résultats expérimentaux dans des études sur des animaux et en laboratoire

La régulation de la glycémie et la sensibilité à l’insuline

Dans des études chez les souris diabétiques, la thymosine β4 a influencé le contrôle glycémique et la sensibilité des muscles à l’insuline.

Zhu et ses collaborateurs (2012) ont administré de la thymozine β4 à des souris atteintes de diabète pendant 12 semaines [12]. Ils ont utilisé le SNP KK Cg-Ay/J et la dose expérimentale était de 100 ng par 10 g de masse corporelle, administrée par injection.

Comparé aux souris non traitées, les animaux recevant le peptide ont obtenu des résultats plus favorables aux tests de tolérance à l’insuline, un niveau inférieur d’HbA1c et de triglycérides, ainsi qu’un taux plus élevé d’adiponectine, un hormone impliqué dans la régulation de la sensibilité à l’insuline.

La réponse des cellules musculaires à l’insuline s’améliorait également, ce qui était accompagné d’une augmentation du niveau d’ACT phosphorylé.

Des changements similaires n’ont pas été observés chez des souris en santé, ce qui suggère une dépendance de l’activité aux conditions métaboliques présentes dans le diabète.

Récupération du flux sanguin et des fonctions nerveuses dans la neuropathie diabétique

Wang et ses collaborateurs (2012) ont étudié la thymosine β4 chez des souris atteintes de diabète de type 2 et de neuropathie diabétique [13].

Dans le modèle étudié, on a observé une amélioration du flux sanguin et une augmentation de la densité des vaisseaux sanguins dans le nerf sciatique, l’un des principaux nerfs de la partie inférieure du corps.

Les paramètres des fonctions nerveuses se sont également améliorés.

Chez les nerfs endommagés, le niveau d’angiopoïétine-1 (Ang1), une protéine impliquée dans la stabilisation des vaisseaux, était augmenté, tandis que le niveau d’angiopoïétine-2 (Ang2), associé à des dysfonctionnements des vaisseaux, était diminué.

Des changements ont été observés dans les cellules de la membrane épinière et dans les cellules de Schwanna, qui contribuent au bon fonctionnement des nerfs.

Dans des expériences de laboratoire sur des cellules humaines, la thymosine β4 a également soutenu les processus liés à l’angiogenèse dans des conditions de forte concentration de glucose.

Ce mécanisme a été lié au chemin PI3K/AKT, important pour la stabilité et les fonctions des vaisseaux sanguins.

Amélioration des fonctions des cellules vasculaires provenant de patients atteints de diabète

Su et ses collaborateurs (2022) ont analysé l’effet de la thymosine β4 sur les cellules endotéliales des vaisseaux sanguins obtenues à partir de cellules souches pluripotentes induites chez des patients atteints de diabète, désignées comme dia-hiPSC-ECs [14].

Ces cellules présentent généralement des dysfonctionnements fonctionnels.

Après une exposition à 600 ng/ml de thymosine β4, une meilleure survie, une croissance plus rapide et un vieillissement cellulaire plus lent ont été observés.

La production d'endothéline-1 (ET-1), associée à l'hypertension artérielle, et de MMP-1, un enzyme impliqué dans la dégradation des tissus, diminuait également.

Tous les troubles n'ont pas été corrigés. Il n'a pas été rétabli, entre autres, le niveau correct d'énergie cellulaire ni certains autres paramètres métaboliques.

Lorsque les cellules exposées à la thymosine β4 ont été transplantées chez des souris atteintes de diabète et de dysfonctionnement circulatoire des membres, le flux sanguin dans les membres a considérablement augmenté.

Les auteurs ont lié les résultats à l’activation de la signalisation AKT et à la limitation des médiateurs inflammatoires nocifs.

La régénération de la peau chez les souris atteintes de diabète et chez les animaux âgés

Philp et ses collaborateurs (2003) ont étudié la thymosine β4 chez des souris db/db atteintes de diabète et chez des souris très âgées de 26 mois, dont des lésions cutanées profondes ont été observées [15].

Le produit a été administré localement dans un milieu PBS ou un hydrogel.

Chez les souris diabétiques, la thymosine β4 augmente le rétablissement des plaies et la production de collagène, qui participe à la régénération de la peau.

Au huitième jour, toutes les souris atteintes de diabète présentaient une couverture complète des plaies par la peau, de sorte qu'aucune différence importante n'a été observée dans la migration des kératinocytes.

Chez les souris âgées dont les processus de cicatrisation se déroulent naturellement plus lentement, la thymosine β4 accéléra nettement la cicatrisation des plaies, améliorait la migration des cellules kératiniques et augmenta à la fois la contractilité des plaies et la teneur en collagène.

Le type de formulation, PBS ou hydrogel, n'a pas eu d'effet significatif sur les résultats.

Les chercheurs ont également évalué un fragment court de thymosine β4 composé de sept acides aminés, LKKTETQ.

Chez les souris âgées, ce fragment présentait une activité proche de celle d’une molécule complète. Cela suggérait que la partie importante de l’action liée à la cicatrisation pourrait découler de ce fragment, qui influence la migration des cellules et la régénération du collagène grâce à la régulation du cytosquelette actinique.

Le traitement des brûlures de la peau chez les personnes atteintes de diabète

Kim et Kwon (2014) ont étudié la thymosine β4 chez des souris atteintes de diabète et de brûlures graves de la peau [16].

Les brûlures étaient provoquées par de l’eau chaude sur une zone d’une taille de 10 mm. La thiosynèse β4 était administrée par injection près de la plaie en doses de 5 mg/kg deux fois par semaine pendant deux semaines.

Par rapport aux souris non traitées, les animaux recevant le peptide ont montré une guérison plus rapide, une plus grande quantité de tissu cicatriciel et un développement plus intense des vaisseaux sanguins dans la plaie.

Le niveau de protéine RAGE diminuait également, dont l'activité accrue dans le diabète est associée à l'inflammation chronique et aux dysfonctionnements de la cicatrisation.

La limitation de la signalisation RAGE pourrait réduire la réponse inflammatoire défavorable et favoriser le rétablissement d’un bon flux sanguin dans la peau endommagée.

La cicatrisation des plaies dans différentes maladies

Les études sur la toxiène β4 ont porté sur les brûlures, les lésions diabétiques, les ulcérations des veines des jambes, les ecchymoses et les fissures cutanées.

Les preuves disponibles proviennent d’expériences animales et de relativement peu d’études cliniques précliniques, qui diffèrent par leur méthodologie et leurs résultats évalués.

Gao et ses collaborateurs (2022) ont passé en revue les études et ont indiqué que les concentrations locales d’environ 0,02–0,03% présentaient les meilleurs résultats en termes d’efficacité et de tolérance dans les protocoles analysés [17].

La thymosine β4 se trouve naturellement dans les plaquettes sanguines et dans le sang des plaies. Elle participe à la régulation de l’inflammation, de l’angiogenèse, de la migration des cellules de la peau et à la réduction des cicatrices.

Dans les modèles d'écorchures chez les rongeurs, l'administration sous-cutanée de 30 mg/kg deux fois par semaine a considérablement accéléré la cicatrisation, notamment en combinaison avec d'autres facteurs de croissance tels que le bFGF.

Dans les études sur les lésions vasculaires chez les souris âgées, les préparations locales contenant 0,01–0,03% thymozines β4 améliorèrent la régénération de la peau, le développement des vaisseaux sanguins et réduisirent l’inflammation.

Dans une étude de phase II comprenant 72 personnes atteintes de varices, un gel contenant 0,02% thymozines β4 a accéléré la cicatrisation entre le quatrième et le neuvième mois.

Dans le cas des ulcères veineux, le gel à un taux de 0,03% a entraîné une fermeture totale des plaies chez 33,3% patients, contre 17,6% dans le groupe placebo.

Chez les patients atteints d’EB, tous les taux étudiés, de 0,01% à 0,10%, présentaient des signes d’activité liée à la cicatrisation, mais le faible nombre d’involontaires n’a pas permis d’obtenir une signification statistique.

Mécaniquement, la thymosine β4 peut participer à toutes les phases de la cicatrisation.

À un stade précoce, il contribue à la stabilisation des caillots et à la réduction des dommages oxydatifs liés aux ROS et au NO.

Dans la phase de prolifération, il peut stimuler l’angiogenèse via le VEGF, le PI3K/AKT et les voies associées.

Dans les étapes ultérieures, il participe à la reconstruction de la barrière cutanée et à la régulation du dépôt excessif de collagène et de fibroblastes.

Contrairement à certains facteurs de croissance, la thymosine β4 peut diffuser à travers les tissus et moduler les réponses réparatrices naturelles sans nécessiter une stimulation directe de la prolifération excessive des cellules.

Les auteurs de l’étude ont également attiré l’attention sur l’importance de la formulation. Après administration intraveineuse, la thiosynthèse β4 présente un délai d’élimination relativement court, d’environ 2,1 heures.

Les systèmes avancés, tels que les gousses collagéniques-chitozaniques et les gels étopsomiques, peuvent allonger le temps de leur action locale.

Les gels locaux à des concentrations de 0,02–0,03% ont montré des résultats positifs, mais la relation entre la dose et l’effet ressemble à une courbe de Glocken. Cela signifie que l’augmentation de la concentration ne doit pas nécessairement entraîner une action plus forte.

Dans des études menées chez des volontaires en bonne santé, aucun problème grave de sécurité n’a été observé même à des doses très élevées par voie intraveineuse, allant jusqu’à 1260 mg. Les auteurs ont toutefois recommandé de faire preuve de prudence lors de l’interprétation des données concernant les personnes atteintes d’une maladie cancéreuse active, en raison de la participation de la thymosine β4 aux processus de croissance et de migration des cellules.

Les concentrations et les systèmes de libération contrôlée décrits demeurent des questions de recherche et non des recommandations cliniques confirmées [17].

La régénération des nerfs dans la neuropathie diabétique

Wang et ses collaborateurs (2019) ont étudié la thymosine β4 chez des souris atteintes de diabète et présentant une atteinte des nerfs périphériques [18].

Après quatre semaines, une amélioration de la conduction nerveuse et de la sensibilité à la température a été observée, une augmentation du nombre de vaisseaux microscopiques dans le nerf sciatique et une meilleure conservation des barrières nerveuses protectrices.

Les chercheurs ont analysé le chemin d'action de l'angiopoéine-1 et du récepteur Tie2.

Lorsque le récepteur Tie2 a été bloqué, l’activité de la thymosine β4 a disparu. Cela indiquait un rôle crucial de la signalisation Ang1/Tie2 dans les changements observés concernant la régénération des nerfs.

Réhabilitation des nerfs sans réduction de la glycémie

Dans une étude séparée de 16 semaines, Wang et ses collaborateurs (2015) ont montré que la thymosine β4 améliorait la fonction des nerfs, malgré un taux de glucose sanguin stable [19].

On a observé une conduction nerveuse plus favorable, une amélioration de la sensibilité et une structure axonale et myélinique mieux préservée.

Dans les expériences de laboratoire, le peptide a augmenté la croissance des neurites, c’est-à-dire des bosses de cellules nerveuses.

Cet effet disparaissait après l'inhibition de Tie2, ce qui indiquait à nouveau la participation du chemin Ang1/Tie2.

Dans l'ensemble, les études chez les souris suggèrent que les modifications dans l'apport en oxygène et dans la structure des nerfs peuvent se produire indépendamment de la glycémie contrôlée. La signification clinique de ce mécanisme chez l'homme reste inconnue.

La régénération osseuse et la résistance structurelle chez les souris

Brady et ses collaborateurs (2014) ont étudié l’effet de la thymosine β4 sur la cicatrisation des os de la jambe après une intervention chirurgicale chez les souris [20].

Les animaux ont reçu de la selaine physiologique ou de la thymozine β4 à une dose de 6 mg/kg par injection systémique.

Le 21e jour, les os dans le groupe thymosine β4 affichaient une force de fracture de 41% supérieure et une rigidité de 25% supérieure que dans le groupe témoin.

Les examens radiologiques ont révélé 18% de tissu osseux nouveau-créé, moins minéralisé, et 26% de os mature, fortement minéralisés.

Parallèlement, la masse osseuse était de 23% mâchons inférieure. Elle contenait 47% mâchons de tissu osseux plus vieux et 31% mâchons de tissu spongieux plus nouveau.

Les résultats suggèrent une reconstruction osseuse plus efficace et des propriétés mécaniques plus favorables de la tissu cicatriciel dans ce modèle.

Réhabilitation des ligaments et résistance mécanique

Xu et ses collaborateurs (2013) ont étudié des rats présentant une articulation interosseuse du genou (MCL), une des principales articulations stabilisant l’articulation de la cheville [21].

Une petite quantité de gel contenant 1 µg de thymosine β4 était placée directement sur le lieu de l'endommagement.

Après quatre semaines, les ligaments en rétablissement dans le groupe traité avec la thymosine β4 présentaient une structure collagénique mieux structurée ainsi que des fibres plus épaisses et plus fortes.

Ces modifications se sont traduites par une plus grande résistance mécanique lors des essais.

Les résultats concordaient avec la participation de la thymosine β4 à la migration des cellules, à l’angiogenèse et à la production de collagène, des processus essentiels à la réparation des ligaments.

La réduction de l’inflammation et de la perte osseuse dans les modèles de maladies parodontales

Lee et ses collaborateurs (2016) ont étudié l’effet de la thymosine β4 sur les cellules impliquées dans l’inflammation de la gencive et dans la perte de tissu osseux [22].

Dans les cellules humaines des ligaments périarticulaires (PDLCs) exposées à un stress oxydatif induit par l’oxygène libre, le niveau naturel de thymosine β4 diminuait.

Après l’ajout du peptide, les niveaux de médiateurs inflammatoires tels que l’oxyde nitrique (NO), la prostaglandine E₂ (PGE₂), le TNF-α et les cytokines de la famille des interleukines diminuèrent.

La proportion de RANKL/OPG, qui est importante pour la régulation de la résorption osseuse, s'est également améliorée.

Dans les cellules osseuses de souris stimulées à se différencier en osteoclastes, la thymosine β4 inhibait la formation de ces cellules ainsi que l’activité des gènes associés à la dégradation osseuse.

Le mécanisme impliquait une diminution de la signalisation MAPK et NF-κB.

La voie Wnt5a était également importante. Son blocage accentuait l’action de la thymosine β4, tandis que l’ajout du peptide Wnt5a affaiblit les effets observés.

Les résultats indiquent des relations complexes entre les voies signalantes régulant l’inflammation et le métabolisme osseux.

Le développement du fœtus et des organes pendant la grossesse chez la souris

Faa et ses collaborateurs (2021) ont étudié la thymosine β4 chez des souris enceintes [23].

Les animaux ont reçu 6 mg/kg de peptide par injection le 14e et le 17e jour de la gestation.

La progéniture des femelles traitées avec la thymozine β4 avait une longueur corporelle plus importante et des organes plus développés que les animaux témoins.

Ces modifications concernaient notamment les poumons, le cœur, les reins, le cerveau, notamment la zone cérébrale, ainsi que la corde cardiaque.

Les résultats suggèrent une possible participation de la thymine β4 à l'angiogenèse, à la migration et à la différenciation des cellules lors du développement embryonnaire chez la souris.

Ils n'attestent toutefois ni des bénéfices ni de la sécurité d'utilisation chez les femmes enceintes ou les prématurés.

Mortality and inflammation in models of severe sepsis

Badamchian et ses collaborateurs (2003) ont étudié la thymosine β4 dans un modèle de septicémie chez les rongeurs, induite par le lipopolysaccharide (LPS), un puissant déclencheur de la réponse immunitaire [24].

Après l’exposition aux LPS chez les animaux, le niveau de thymosine β4 diminuait.

Des changements similaires ont été observés chez des volontaires humains et chez des patients atteints d’un syndrome septique, ce qui suggérait une diminution des réserves de thymosine β4 lors d’une inflammation sévère.

Les souris ayant reçu 100 µg de thymosine β4 0, 2 et 4 heures après l’administration de LPS ont montré une mortalité plus faible et des niveaux inférieurs de médiateurs inflammatoires tels que l’IL-1β et le 6-keto-PGF1α.

Les résultats ont suggéré une limitation de la réponse immunitaire excessive et une possible protection contre les effets graves de l'inflammation dans ce modèle.

Fibrose pulmonaire et fonction respiratoire

Yu et ses collaborateurs (2025) ont étudié la thymosine β4 recombinante inalable (rhTβ4) chez un modèle animal de lésions pulmonaires induites par la bleomycine [25].

Le peptide a été administré à un stade précoce, intermédiaire ou tardif du développement de la lésion.

Dans tous les périodes étudiées, on a observé une fibrose pulmonaire moindre, une teneur en collagène plus faible et des paramètres fonctionnels respiratoires plus favorables.

Dans les expériences de laboratoire, la thymosine β4 a limité la prolifération et la migration des fibroblastes impliqués dans la formation de la fibre musculaire.

Elle réduisait également les changements indésirables des cellules de la muqueuse pulmonaire et régulait l'activité de TGF-β1, l'un des principaux médiateurs de la fibrose.

Les résultats indiquent une activité à différents stades de la lésion pulmonaire expérimentale.

La protection du cœur et des poumons chez les patients souffrant de hypertension pulmonaire

Wei et ses collaborateurs (2014) ont étudié la thiosinyle β4 chez des animaux atteints de hypertension pulmonaire induite par le monochlorotylamine [26].

Une diminution de la pression artérielle dans le système circulatoire pulmonaire et une réduction de l'hypertrophie de la chambre droite du cœur ont été observées chez les souris traitées avec le peptide.

Les analyses moléculaires ont révélé des modifications dans le gène Notch3–Col3A1–CTGF, impliqué dans la remodelage des vaisseaux sanguins et des tissus.

Les résultats suggèrent la possibilité de limiter les changements vasculaires et structurels néfastes dans le surpression pulmonaire expérimentale.

Réparation des tissus de nombreux organes : revue des études animales

Philp et Kleinman (2010) ont réuni les résultats des études concernant la thymosine β4 dans différents organes [27].

Dans les modèles de lésions de la cornée, l'application locale de 5 µg dans 5 µl deux fois par jour a accéléré la cicatrisation des brûlures de la cornée sans provoquer d'angiogenèse indésirable.

Dans les études sur la peau chez les animaux atteints de diabète et chez les sujets âgés, le peptide a favorisé la migration des cellules, la production de collagène et le développement de nouvelles vaisseaux sanguins.

L’effet sur la croissance des cheveux a également été observé grâce à l’activation des follicules pileux.

Dans les études cardiovasculaires, la thymosine β4 a été évaluée chez des petits animaux, comme les souris recevant 400 ng, ainsi que chez des animaux plus grands, tels que les porcs recevant 15 mg.

Dans ces modèles, on a décrit une réduction des lésions tissulaires, une augmentation de la survie des cellules cardiaques et une réduction des cicatrices après une blessure.

Dans les modèles de sépsis induite par LPS, on a observé une réponse inflammatoire plus faible et une plus grande survie.

Dans les études sur le cerveau et le système nerveux central, la thymosine β4 limitait les dommages aux neurones et favorisait le développement des oligodendrocytes, des cellules qui fabriquent la membrane entourant les fibres nerveuses.

Les mécanismes proposés comprenaient l’inhibition des médiateurs inflammatoires, la régulation des métalloproteases maternelles (MMP), la modulation de la signalisation NF-κB et Akt ainsi que l’activation des cellules souches.

L’étude a également décrit les résultats de la tolérance chez les rats et les singes à des doses testées. Cependant, les données toxicologiques obtenues chez les animaux ne permettent pas de déterminer de manière indépendante un large seuil de sécurité chez l’homme.

Protection des poumons contre les lésions réperfusionnelles après l’arrêt de l’artère

Yaman et ses collaborateurs (2019) ont étudié la thymosine β4 dans un modèle animal de sténose et de réperfusion aortique [28].

Les animaux ont reçu 10 mg/kg de peptide une heure avant la fermeture de l'artère ou 15 minutes avant le rétablissement du flux sanguin.

Les deux schémas temporels donnaient des résultats similaires.

La thymosine β4 réduisait le stress oxydatif, abaissait les niveaux de cytokines inflammatoires, améliorait les paramètres anti-oxydants dans les poumons et le sang et limitait les lésions tissulaires.

Les résultats indiquent une possible protection contre les lésions pulmonaires graves liées à l’interruption et au rétablissement du flux sanguin, par exemple dans des modèles expérimentaux de procédures chirurgicales et d’accidents.

Réduction des cicatrices de l’estomac après une intervention chirurgicale

Wang et ses collaborateurs (2019) ont étudié un gel à base de thymozine β4 chez huit porcs ayant subi une intervention chirurgicale d’endoscopie rectale pour l’ablation de la muqueuse sous-valvulaire de l’œsophage (ESD).

Cette intervention est associée à un risque de formation de fistules de l'estomac.

Quatre porcs ont reçu un gel local à base de thiosynate β4, tandis que les quatre autres ont constitué le groupe témoin.

Des rétrécissements se sont produits chez toutes les espèces, mais dans le groupe de thymosine β4, ils étaient moins accentués.

Les animaux recevant le peptide ont nécessité moins de procédures de dilatation de l’œsophage avec un ballon (p = 0,002), et la cicatrisation s’est déroulée plus rapidement (p = 0,012).

Les auteurs ont lié les effets à une réduction de la formation de tissu cicatriciel, à une amélioration de la migration des cellules et à une réduction de la formation excessive de collagène.

Aucun effet indésirable n'a été signalé.

Conservation de la structure des vaisseaux sanguins et développement des caillots artériels

Munshaw et ses collaborateurs (2021) ont étudié des souris dépourvues de thymosine β4 [30].

Chez ces animaux, les parois des vaisseaux sanguins étaient plus fragiles et des dilatations aortiques se développaient plus souvent, surtout après l'exposition à l'angiotensine II.

En l’absence de thymosine β4, les cellules musculaires striées des vaisseaux sanguins (VSMCs) ont plus souvent changé leur phénotype vers une évolution associée à une remodelage et une fibrose défavorable.

Cette manifestation était liée à un recyclage excessif du récepteur PDGFRβ, dont l'activité est régulée dans des conditions normales par la thymosine β4.

L'administration d'imatinib, un médicament inhibant PDGFRβ, a réduit les lésions vasculaires chez les souris dépourvues de thymozine β4.

Les résultats suggèrent que la thymosine β4 naturelle participe au maintien d’une régénération vasculaire normale en régulant les signaux de croissance.

Barrière intestinale et inflammation chez les modèles de la maladie chronique des grains d'orge

Renga et ses collaborateurs (2019) ont étudié la thymosine β4 dans des modèles de maladie granulomatose chronique (CGD), une maladie génétique du système immunitaire [31].

Les expériences comprenaient des cellules immunitaires humaines et de souris ainsi que des souris présentant le CGD.

La thymosine β4 rétablit l’activité du protéine protectrice HIF-1α et stimule l’autophagie non-canonique via DAPK1.

Ces modifications améliorèrent la fonction de la barrière intestinale, réduisirent l'inflammation et la formation de granulomes, et augmentèrent la survie des animaux.

Les résultats suggèrent une participation de la thymosine β4 dans la régulation de la réponse inflammatoire et des processus de dégradation des composants cellulaires endommagés dans les intestins.

La cardiopathie et la stabilité des vaisseaux sanguins

Munshaw et ses collaborateurs (2023) ont étudié la thymosine β4 chez des souris ApoE⁻/⁻ prédisposées au développement de la thrombose [32].

Des animaux présentant une expression correcte de la thymine β4 ont été comparés à des souris dépourvues de ce gène.

Chez les souris dépourvues de thymosine β4, des plaques d’athérosclérose plus importantes se développaient, des dommages plus importants étaient observés à l’intérieur de la couche centrale de la paroi des vaisseaux sanguins, et les cellules musculaires lisses perdent leurs propriétés normales.

Dans les vaisseaux sains, la thymosine β4 était présente dans les cellules impliquées dans le maintien de leur tension et de leurs fonctions, tandis que son niveau diminuait dans les cellules pathologiquement modifiées.

L'absence de thymine β4 a conduit à une activité excessive de PDGFRβ en raison d'une régulation du récepteur perturbée, ce qui a aggravé la remodelage pathogène des vaisseaux sanguins.

Les résultats suggèrent un rôle protecteur de la thymosine β4 endogène dans la maintenance de la stabilité des artères.

La stabilisation des vaisseaux sanguins et la survie dans les modèles de sepsis

Bongiovanni et ses collaborateurs (2015) ont utilisé la méthode de la thérapie génique pour augmenter l’expression de la thymine β4 chez les souris deux semaines avant l’induction de la septicémie par LPS [33].

Les animaux présentant une expression augmentée de la thymine β4 présentaient des symptômes cliniques plus légers, des valeurs de pression artérielle plus favorables et une moindre perméabilité des vaisseaux sanguins.

Une plus grande survie a également été observée, ainsi que des performances plus élevées des pericytes, des cellules protectrices entourant les petits vaisseaux sanguins dans le cœur et les muscles.

Les résultats suggèrent que la thymosine β4 participe au maintien de l’intégrité de la barrière vasculaire et à la limitation de la fuite excessive de liquide des vaisseaux lors d’une inflammation sévère.

Fibrose pulmonaire et lésions cellulaires dans les modèles inflammatoires

Tian et ses collaborateurs (2022) ont utilisé la thérapie génique pour administrer la thymosine β4 aux souris dans un modèle de lésions pulmonaires induites par le LPS [34].

Chez les animaux présentant une expression augmentée de la thymine β4, on a observé des lésions oxydatives plus faibles, une dépôts de collagène plus faible et une réponse inflammatoire plus faible.

Dans des études de laboratoire sur des cellules pulmonaires humaines, la thymosine β4 a soutenu la réparation des mitochondries endommagées, a limité l’activation des inflammocytes et a ralenti les processus cellulaires liés à la fibrose.

Elle inhibait également la prolifération des fibroblastes et la formation de tissu cicatriciel.

Les résultats indiquent la participation de la thymosine β4 dans la régulation de plusieurs voies conduisant à une altération à long terme des poumons.

La cicatrisation des plaies grâce à l’activation des enzymes de régénération tissulaire

Philp et ses collaborateurs (2006) ont étudié la thymosine β4 dans des modèles de lésions cutanées chez les souris ainsi que dans des cultures de cellules cutanées et d’organes immunitaires humains [35].

Après l’administration du peptide, la production de métalloproteases MMP-1, MMP-2 et MMP-9, des enzymes impliquées dans la dégradation des éléments endommagés des tissus et dans la préparation du site pour de nouvelles cellules, a augmenté.

Ces effets ont été observés chez les kératinocytes, les fibroblastes, les cellules épithéliales et les monocytes activés.

Un petit fragment de thymosine β4 comprenant les acides aminés 17–23 suffisait pour provoquer cette réponse.

Cela suggère que le peptide participe au processus de cicatrisation non seulement en favorisant la migration et la croissance des cellules, mais également en régulant la dégradation des éléments endommagés et la reconstruction de la matrice extracellulaire.

Les résultats indiquent un lien entre la régulation du cytosquelette cellulaire et les processus de nettoyage et de réparation de la peau endommagée.

Les doses et les formulations décrites dans les études ne constituent pas des recommandations cliniques.

Dans les études cliniques précliniques, différentes formulations et doses de thymosine β4 ont été évaluées.

Les protocoles décrits ne doivent pas être interprétés comme des recommandations concernant l’utilisation indépendante. Les données disponibles ne permettent pas d’établir une dose thérapeutique standard.

Dans les premiers essais à base d'intraveneux de thymozine recombinant β4, NL005, des doses uniques allant de 0,05 à 25 µg/kg ont été évaluées ainsi que des injections quotidiennes de 0,5 à 5 µg/kg pendant dix jours.

Les concentrations sanguines augmentaient proportionnellement à la dose, et la demi-vie était d'environ deux heures. Aucune accumulation significative de la substance dans l'organisme n'a été observée.

Dans une étude antérieure sur la thymosine β4 synthétique, des doses injectables beaucoup plus élevées ont été utilisées, allant de 42 à 1260 mg par jour pendant deux semaines, sans que des effets indésirables graves aient été signalés.

Dans les études ophtalmiques, on a évalué le solution 0,1% de thymosine β4, correspondant à environ 1 mg/ml, à différents horaires d’administration fixés dans les différents protocoles.

Certains paramètres ont été améliorés, mais au moins une étude n'avait pas atteint les principaux objectifs cibles précédemment fixés.

Dans trois études de phase II concernant les plaies chroniques de la peau, les meilleurs résultats ont été obtenus avec des gels à des concentrations de 0,02 à 0,03%, évalués lorsqu’ils étaient administrés une fois par jour.

Tant le faible taux de 0,01% que le taux plus élevé de 0,1% ont montré des résultats moins favorables.

Dans une étude chez les lapins, l’administration locale d’un gel à un taux de 0,1% dans la région de l’œsophage limitait les cicatrices après l’ablation chirurgicale de la muqueuse, indiquant la possibilité de poursuivre les recherches sur les systèmes de délivrance locaux.

Dans les petits essais prévus ci-dessus, la tolérance était généralement favorable, mais les données disponibles ne sont pas suffisantes pour évaluer les effets à long terme ou les effets indésirables rares.

Dans l'étude du produit recombinant, des modifications légères et temporaires des résultats des tests de laboratoire ou de l'ECG se sont produites chez un peu plus de la moitié des participants, avec une fréquence similaire à celle du placebo.

Aucun effet indésirable grave n'a été observé ni aucune réaction limitant l'augmentation de la dose. Les réponses immunologiques détectées étaient légères et transitoires.

Dans une étude portant sur des doses élevées d’imatinib en perfusion intraveineuse, seuls des étourdissements légers ou un inconfort au niveau de l’injection ont été rapportés, sans signes de lésions des organes.

Les gouttes pour les yeux et les gels cutanés ont également été bien tolérés. Aucune irritation oculaire liée au produit n’a été observée, et une légère sensation de picotement ou de rougeur de la peau après le gel a été observée avec une fréquence similaire à celle du placebo.

Dans les groupes de volontaires sains étudiés, les administrations répétées n'ont pas entraîné une accumulation significative, et les réactions immunologiques observées étaient limitées.

Ces résultats ne peuvent toutefois pas être généralisés à d'autres populations, à des périodes d'utilisation plus longues ni à des personnes souffrant de maladies graves.

Comme les études cliniques sont encore à un stade précoce, de nombreuses questions de sécurité nécessitent une prudence particulière.

Dans le document source, un contre-indication liée à une hypersensibilité au peptide ou aux composants du médicament a été indiquée.

Bien que le risque accru de cancer n’ait pas encore été confirmé, les études portant également sur des patients atteints d’EB justifient également une prudence particulière chez les personnes atteintes d’une maladie cancéreuse active, de préférence dans le cadre de recherches contrôlées.

La sécurité de l'utilisation de la thymosine β4 pendant la grossesse et l'allaitement n'a pas été établie. Il n'existe également pas de données pharmacocinétiques et de sécurité adéquates chez les personnes présentant des maladies hépatiques ou rénales graves.

Les études de référence ne définissent pas le schéma de dosage approprié pour ces populations.

Conclusions

Les études cliniques et de laboratoire précliniques indiquent que la thymosine β4 participe à de nombreux processus liés à la réparation tissulaire et présente généralement une tolérance favorable dans les conditions d’étude évaluées jusqu’à présent.

Après administration intraveineuse, la thymozine β4 synthétique et le composé recombinant NL005 ont été bien tolérés par des volontaires sains, même lors de doses multiples.

La pharmacocinétique était relativement prévisible. La substance avait un délai de demi-vie court dans le sang, ne présentait aucune accumulation significative et déclençait uniquement des réponses immunologiques passagères et mineures.

Dans les études oculaires, les gouttes à thiosynine β4 ont montré des résultats prometteurs concernant les maladies de la surface de l’œil.

Dans les études de phase II et dans les séries d'études cliniques, on a observé une réduction des symptômes, une limitation des lésions de la surface de l'œil évaluées par des méthodes de coloration et une amélioration des paramètres du film lacrymal.

Cependant, dans l'un des essais utilisant le modèle CAE™, deux objectifs principaux n'ont pas été atteints, malgré des modifications positives dans plusieurs paramètres secondaires.

Dans des études dermatologiques, les gels contenant environ 0,02–0,03% thymozines β4 ont été associés à une cicatrisation plus rapide des ecchymoses et des ulcères veineux dans des études de phase II.

Ces résultats étaient conformes aux expériences de laboratoire précédentes indiquant la participation de la thymosine β4 à la migration des kératinocytes, à l’angiogenèse, à l’organisation des fibres collagènes et à la régulation de la cicatrisation.

Les études disponibles indiquent que la thymosine β4 est un important régulateur des processus réparateurs et inflammatoires.

Des études supplémentaires sur la sécurité à long terme sont toutefois nécessaires, notamment chez les personnes à risque accru de développer un cancer.

Les scientifiques devraient également rechercher des biomarqueurs permettant d’identifier les patients susceptibles de bénéficier le plus grand bénéfice, ainsi que de mieux déterminer la relation entre la dose, la formulation et la réponse biologique.

Si les études futures confirment les résultats obtenus jusqu’à présent, la thymosine β4 pourrait devenir l’objet d’une nouvelle approche thérapeutique des maladies de la surface de l’œil et des plaies difficiles à guérir.

Les utilisations systémiques possibles, notamment dans les lésions graves du système cardiovasculaire et nerveux, restent toutefois des hypothèses de recherche et non des bénéfices cliniques confirmés.

Remarque : Cet article a un caractère purement éducatif. Il ne constitue pas de conseil médical ni de recommandations concernant l’utilisation, la posologie ou l’administration de la thymosine β4. Les résultats des études cellulaires et animales ne sont pas équivalents à une confirmation de la sécurité ou de l’efficacité chez l’homme. 

Références

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymosin-beta4#section=NCI-Thesaurus-Tree
2. Wang, X., Liu, L., Qi, L., Lei, C., Li, P., Wang, Y., Liu, C., Bai, H., Han, C., Sun, Y., & Liu, J. (2021). Une première étude de phase I randomisée, double-blinde, à dose unique et multiple chez l’humain, utilisant le thymosine recombinant humaine β4 chez des volontaires chinois sains. Science clinique et translationnelle, 14(5), 1949–1962. https://doi.org/10.1111/cts.13050
3. Sosne, G., Dunn, S. P., & Kim, C. (2015). Le thymosine β4 améliore significativement les signes et symptômes de la sécheresse oculaire sévère dans une étude randomisée de phase 2. Cornée, 34(5), 491–496. https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000000379
4. Ruff, D., Crockford, D., Girardi, G. & Zhang, Y. (2010). Une étude randomisée, contrôlée par placebo, à dose unique et à dose multiple de thymosine beta4 par voie intraveineuse chez des volontaires sains. Annales de l'Académie des sciences de New York, 1194, 223–229. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05474.x
5. Guarnera, G., DeRosa, A., & Camerini, R. (2010). L’effet du traitement par thymosine des ulcères veineux. Annales de l'Académie des sciences de New York, 1194, 207–212. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05490.x
6. Sosne, G., & Ousler, G. W. (2015). Solution oculaire de thymosine bêta 4 pour les yeux secs : un essai clinique de phase II randomisé, contrôlé par placebo, réalisé à l’aide du modèle contrôlé de l’environnement adverse (CAE™). Ophtalmologie clinique, 9, 877-884. https://doi.org/10.2147/OPTH.S80954 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/OPTH.S80954
7. Dunn, S. P., Heidemann, D. G., Chow, C. Y. C., Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, C. B., & Sosne, G. (2010). Traitement des déficits épithéliaux cornéens neurotrophiques chroniques non cicatrisables par la thymosine bêta 4. Archives d'ophtalmologie, 128(5), 636–638. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2010.71 https://pismin.com/10.1001/archophthalmol.2010.53
8. Kleinman, H. K., & Sosne, G. (2016). La thymosine β4 favorise la cicatrisation de la peau. Dans Vitamins and Hormones (Vol. 102, pp. 251–275). Elsevier. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.005 https://pismin.com/10.1016/bs.vh.2016.04.005
9. Treadwell, T., Kleinman, H. K., Crockford, D., Hardy, M. A., Guarnera, G. T., & Goldstein, A. L. (2012). Le peptide régénérateur thymosine β4 accélère le taux de guérison de la peau dans des modèles animaux précliniques et chez les patients. Annales de l'Académie des sciences de New York, 1270, 37–44. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06717.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050815/
10. Guarnera, G., De Rosa, A., & Camerini, R. (2007). Thymosine β 4 et ulcères veineux : observations cliniques d’une étude prospective et randomisée européenne sur la sécurité, la tolérance et l’amélioration de la cicatrisation. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, [pages en attente]. https://doi.org/10.1196/annals.1415.003 https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1196/annals.1415.003
11. Yang, W. S., Kang, S., Sung, J., & Kleinman, H. K. (2019). Thymosine β4 : potentiel pour traiter l’épidermolyse bulleuse et d’autres lésions cutanées graves. Journal européen de dermatologie, 29(5), 459-467. https://doi.org/10.1684/ejd.2019.3642 https://stm.cairn.info/revue-european-journal-of-dermatology-2019-5-page-459?lang=en
12. Zhu, J., Su, L.-P., Ye, L., Lee, K.-O., & Ma, J.-H. (2012). La thymosine bêta 4 améliore l’hyperglycémie et améliore la résistance à l’insuline chez les souris KK Cg-Ay/J. Recherche et pratique clinique sur le diabète, 96(1), 53-59. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2011.12.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22217673/
13. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Liu, Z., Lu, M., Zhang, L., Zhang, J., Zhang, R. L., Morris, D. et Zhang, Z. G. (2012). La thymosine β4 favorise la récupération de la neuropathie périphérique chez des souris diabétiques de type II. Neurobiologie de la maladie, 48(3), 546–555. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.08.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922221/
14. Su, L., Kong, X., Loo, S., Gao, Y., Liu, B., Su, X., Dalan, R., Ma, J., & Ye, L. (2022). La thymosine bêta‑4 améliore la fonction endothéliale et la capacité de réparation des cellules endothéliales diabétiques différenciées à partir de cellules souches pluripotentes induites par le patient. Recherche et thérapie des cellules souches, 13(1), 13. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02687-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35012642/
15. Philp, D., Badamchian, M., Scheremeta, B., Nguyen, M., Goldstein, A. L., & Kleinman, H. K. (2003). La thymosine bêta 4 et un peptide synthétique contenant son domaine d’adhérence à l’actine favorisent la cicatrisation des plaies cutanées chez les souris diabétiques db/db et chez les souris âgées. Réparation et régénération des plaies, 11(1), 19–24. https://doi.org/10.1046/j.1524-475x.2003.11105.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12581423/
16. Kim, S., & Kwon, J. (2014). Le thymosine bêta 4 améliore la cicatrisation des brûlures cutanées en régulant la récepception des produits de glycation avancés chez les souris db/db. Biomécanique et Biophysique Acta (BBA) – Matières générales, 1840(12), 3452-3459. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2014.09.013 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230158/
17. Gao, Y. X., Wang, L. F., Ba, S. J., Cao, J. L., Li, F., Li, B., & Zhou, B. (2022). Zhonghua shao shang yu chuang mian xiu fu za zhi, 38(4), 378–384. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501120-20210221-00059 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11704510/
18. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Lu, X., Lu, M., Zhang, T., & Zhang, Z. G. (2019). La voie de signalisation angiopoïétine-1/Tie2 contribue à l’effet thérapeutique de la thymosine β4 sur la neuropathie périphérique diabétique. Recherche en neurosciences, 147, 1-8. https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30326249/
19. Wang, L., Chopp, M., Jia, L., Lu, X., Szalad, A., Zhang, Y., Zhang, R., & Zhang, Z. G. (2015). L’intérêt thérapeutique du traitement prolongé par la thymosine β4 est indépendant du niveau de glucose sanguin chez les souris présentant une neuropathie périphérique diabétique. Journal of Diabetes Research, 2015, 173656. https://doi.org/10.1155/2015/173656 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25945352/
20. Brady, R. D., Grills, B. L., Schuijers, J. A., Ward, A. R., Tonkin, B. A., Walsh, N. C., & McDonald, S. J. (2014). L’administration de thymosine β4 améliore la cicatrisation des fractures chez les souris. Journal of Orthopaedic Research, 32(10), 1277–1282. https://doi.org/10.1002/jor.22686 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25042765/
21. Xu, B., Yang, M., Li, Z., Zhang, Y., Jiang, Z., Guan, S., & Jiang, D. (2013). La thymosine β4 améliore la cicatrisation des lésions du ligament collatéral médian chez le rat. Peptides réglementaires, 184, 1–5. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2013.03.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23523891/
22. Lee, S. I., Yi, J. K., Bae, W. J., Lee, S., Cha, H. J., & Kim, E. C. (2016). La thymosine bêta-4 inhibe la différenciation ostéoclastique et les réponses inflammatoires dans les cellules du ligament periodontal humain. PLoS ONE, 11(1), e0146708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146708 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789270/
23. Faa, G., Piras, M., Mancuso, L., Coni, P., Pichiri, G., Orrù, G., Fanni, D., Gerosa, C., Cao, G., Taibi, R., Pavone, P., & Castagnola, M. (2021). L’administration pré-natale de thymosine bêta-4 améliore le développement foetal et arrête les effets secondaires liés à une accouchement prématuré. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 25(1), 431–437. https://doi.org/10.26355/eurrev_202101_24411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506933/
24. Badamchian, M., Fagarasan, M. O., Danner, R. L., Suffredini, A. F., Damavandy, H., & Goldstein, A. L. (2003). La thymosine bêta(4) réduit la létalité et régule la sécrétion des médiateurs inflammatoires dans le syndrome septic induit par l’endotoxin. Immunopharmacologie internationale, 3(8), 1225–1233. https://doi.org/10.1016/S1567-5769(03)00024-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860178/
25. Yu, R., Li, S., Chen, L., Hu, E., Chai, D., Liu, Z., Zhang, Q., Mao, Y., Zhai, Y., Li, K., Liu, Y., Li, X., Zhou, H., Yang, C. & Xu, J. (2025). L’inhalede thymosine bêta 4 exogène supprime la fibrose pulmonaire induite par le bleomycine chez les souris via la voie de signalisation TGF-β1. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 77(4), 582–592. https://doi.org/10.1093/jpp/rgae143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39579076/
26. Wei, C., Kim, I. K., Li, L., Wu, L., & Gupta, S. (2014). La thymosine bêta 4 protège les souris contre l’hypertension pulmonaire induite par le monocrotaline et l’hypertrophie ventriculaire droite. PLoS ONE, 9(11), e110598. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110598 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25412097/
27. Philp, D., & Kleinman, H. K. (2010). Études animales sur la thymosine β4, un peptide multifonctionnel de réparation et de régénération tissulaires. Annales de l'Académie des sciences de New York, 1194(1), 81–86. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x https://pismin.com/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x
28. Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, O. F., Tanriverdi, G., Cakiris, A., Aksu, U., Akyol, S., Guzel, E., Uzun, H., Yelmen, N., & Sahin, G. (2019). Effet protecteur de la thymosine β4 contre les lésions pulmonaires aiguës induites par l’ischémie-réperfusion de l’aorte abdominale chez les rats. Medicina (Kaunas), 55(5), 187. https://doi.org/10.3390/medicina55050187 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31121838/
29. Wang, H., Shuai, Q., Tang, J., Long, D., Xu, C., Liu, F., & Li, Z.-S. (2019). L’injection locale de gel de thymosine β4 prévient les strictures œsophagiennes après une dissection endoscopique circonférentielle sous la muqueuse chez un modèle porcin. Maladies digestives, 37(2), 87–92. https://doi.org/10.1159/000492216 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428463/
30. Munshaw, S., Bruche, S., Redpath, A. N., Jones, A., Patel, J., Dubé, K. N., Lee, R., Hester, S. S., Davies, R., Neal, G., Handa, A., Sattler, M., Fischer, R., Channon, K. M., & Smart, N. (2021). La thymosine β4 protège contre l’aneurysme aortique grâce à une régulation endocytique des signaux de signalisation des facteurs de croissance. Journal of Clinical Investigation, 131(10), e127884. https://doi.org/10.1172/JCI127884 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784254/
31. Renga, G., Oikonomou, V., Moretti, S., Stincardini, C., Bellet, M. M., Pariano, M., Bartoli, A., Brancorsini, S., Mosci, P., Finocchi, A., Rossi, P., Costantini, C., Garaci, E., Goldstein, A. L., & Romani, L. (2019). La thymosine β4 favorise l’autophagie et la réparation grâce à la stabilisation du HIF-1α dans la granulomatose chronique. Alliance des sciences de la vie, 2(6), e201900432. https://doi.org/10.26508/lsa.201900432 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31719116/
32. Munshaw, S., Redpath, A. N., Pike, B. T., & Smart, N. (2023). Le thymosine β4 préservait le phénotype des muscles lisses vasculaires dans l’athérosclérose grâce à la régulation de la protéine LRP1 (low density lipoprotein related protein 1). International Immunopharmacology, 115, 109702. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37724952/
33. Bongiovanni, D., Ziegler, T., D’Almeida, S., Zhang, T., Ng, J. K. M., Dietzel, S., Hinkel, R., & Kupatt, C. (2015). La thymosine β4 atténue la déstabilisation microcirculatoire et hémodynamique dans la septicémie. Évaluation d’un expert sur la thérapie biologique, 15(Suppl 1), S203–S210. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1006193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25604254/
34. Tian, Z., Yao, N., Wang, F., & Ruan, L. (2022). La thymosine β4 supprime la fibrose pulmonaire murine induite par le LPS en atténuant les lésions oxydatives et en réduisant l’inflammation. Inflammation, 45(1), 59–73. https://doi.org/10.1007/s10753-021-01528-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34414534/
35. Philp, D., Scheremeta, B., Sibliss, K., Zhou, M., Fine, E. L., Nguyen, M., Wahl, L., Hoffman, M. P., & Kleinman, H. K. (2006). Thymosine beta4 favorise l’expression des métalloproteinases de la matrice lors de la réparation des plaies. Journal of Cellular Physiology, 208(1), 195–200. https://doi.org/10.1002/jcp.20650 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16607611/