Thymosin beta-4 (Tβ4): molekulare Mechanismen, klinische Studien und präklinische Untersuchungen

Wissenschaftlicher Kontext: Dieser Artikel stellt die Ergebnisse vor, die in den zitierten Publikationen beschrieben wurden. Studien an Zellen und Tieren bestätigen die Wirksamkeit der Behandlung bei Menschen nicht. Die genannten Konzentrationen, Dosen und Verabreichungsformen beziehen sich ausschließlich auf die Forschungsprotokolle und stellen keine medizinischen Empfehlungen oder Anweisungen zur selbstständigen Anwendung dar. Die zitierten Referenzen stammen aus der Quellenangabe und wurden nicht unabhängig überprüft.

Tymozyna beta-4 (Tβ4), auch bekannt als timbetasin, ist ein kleines Protein, das aus 43 Aminosäuren besteht. Es kommt natürlich in den Organismen von Menschen und Mäusen vor. Wissenschaftler haben auch synthetische und rekombinante Varianten dieser Proteine entwickelt, die in Labortests und in frühen Stadien klinischer Studien eingesetzt werden. Das Summenbild der Thymosin β4 ist C₂₁₂H₃₅₀N₅₆O₇₈S und die Molmasse beträgt etwa 4963 Da [1].

Tymosin β4 weckt das Interesse von Forschern aufgrund seiner Rolle bei der Gewebereparatur, der Zellmigration und der Regulierung der entzündlichen Signalgebung. In experimentellen Studien wurde ihr Einfluss auf die Wundheilung, die Angiogenese, das Verknöchern und die Gewebeschädigung beschrieben. Diese Beobachtungen bestätigen jedoch nicht die klinische Wirksamkeit in allen untersuchten Organen.

Der Peptid nimmt an den Prozessen der Zellmigration zu den beschädigten Stellen sowie an der Regulierung natürlicher Reparationssignale teil, unter anderem durch VEGF über HIF-1α. In Studien wurden auch Veränderungen beobachtet, die mit der Gewebeschutzung von Herz, Lunge, Leber und Knochen zusammenhängen. Thymosin β4 kann auch die Autophagie beeinflussen, ein zellulärer Prozess, der die Entfernung beschädigter Zellbestandteile ermöglicht.

Aminosäuren in der Struktur der Thymosin beta-4 [1]

Auf der Grundlage der Ergebnisse von experimentellen Studien analysierten Wissenschaftler verschiedene potenzielle klinische Anwendungen von Thymosin β4, von Herzschädigungen und Kreislaufstörungen bis hin zur Hautregeneration. Eine der untersuchten Formulierungen, RGN-259, wird in Form von Augentropfen zur Untersuchung von Erkrankungen der Hornhautoberfläche entwickelt. Ebenfalls wurde eine Sicherheitsstudie an gesunden Freiwilligen durchgeführt. Dies zeigt, dass das Interesse an diesem Peptid sowohl an seinen grundlegenden biologischen Funktionen als auch an möglichen medizinischen Anwendungen besteht.

Tymosin β4: Sicherheit und Pharmakokinetik in einer klinischen Studie

In der ersten klinischen Studie mit Menschen bewerteten Wang und seine Kollegen (2021) die rekombinante Thymosin β4, die als NL005 bezeichnet wurde, bei gesunden Erwachsenen Freiwilligen in China [2].

Die Studie umfasste zwei Teile. In der ersten erhielten die Teilnehmer eine einzelne intravenöse Dosis von 0,05 bis 25,0 µg/kg. In der zweiten wurden täglich intravenöse Dosen von 0,5, 2,0 oder 5,0 µg/kg über 10 Tage verabreicht.

Das Präparat wurde in beiden Teilen der Studie gut vertragen. Es wurden keine schweren Nebenwirkungen oder Probleme beobachtet, die die Dosierung erhöhen würden. In der Gruppe, die eine einzige Dosis erhielt, meldeten etwa 57% Teilnehmer leichte oder moderate Nebenwirkungen, während in der Placebo-Gruppe dieser Anteil bei 70% lag. In der Teilgruppe, die mehrmalige Verabreichung erhielt, traten bei 67% Personen, die NL005 erhielten, und bei 83% Personen, die Placebo erhielten, leichte Nebenwirkungen auf.

Die meisten beobachteten Veränderungen waren vorübergehend und umfassten kleine Abweichungen in den Ergebnissen von Labortests, EKG-Aufzeichnungen oder Krebsmarkerwerten.

Die Pharmakokinetik des Arzneimittels war relativ vorhersehbar. Nach einer Einzelgabe nahm die maximale Konzentration im Blut mit der Dosis zu, von 1,99 ng/ml bei der niedrigsten Dosis bis zu 230,07 ng/ml bei der höchsten. Die gesamte Exposition gegenüber der Substanz nahm ebenfalls proportional zu.

Die Halbwertszeit verlängerte sich bei höheren Dosen leicht und betrug etwa 0,5–2,1 Stunden. Während der zehnwöchigen Verabreichung wurde keine signifikante Ansammlung der Substanz im Körper beobachtet. Der Clearance und die Volumenstromverteilung blieben stabil.

Eine geringe Anzahl der Teilnehmer zeigte eine immunologische Reaktion auf das Präparat an: eine Person in der Einzelimpfgruppe und zwei Personen in der Mehrfachimpfgruppe. Diese Reaktionen waren vorübergehend.

In einem kleinen Phase-I-Studie ergaben die Ergebnisse eine gute Verträglichkeit, eine geringe beobachtete Immunogenität und eine relativ stabile Pharmakokinetik. Sie bestätigen jedoch weder die Langzeitstabilität noch die Wirksamkeit bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Augentropfen mit Tizinin β4 in einer Studie zur schweren trockenen Augen-Form

In einer Phase-II-Studie wurde untersucht, ob Augentropfen, die Thymosin β4 enthalten, die Symptome und den Zustand der Oberflächen des Auges bei Personen mit schwerem trockenen Augensyndrom verbessern können.

Sosne und seine Kollegen (2015) untersuchten Tropfen mit RGN-259, die 0,1% Thymosin β4 enthielten, auch bei Patienten mit Augenschleimhauttrophie infolge von GVHD [3].

Die Teilnehmer verwendeten die Tropfen sechs Mal täglich über 28 Tage, woraufhin ein weiterer Zeitraum von 28 Tagen ohne Behandlung folgte.

Bis zum 56. Tag in der RGN-259-Gruppe wurde ein Rückgang des Sehkomforts um 35,1% und der Zeichen einer Schädigung der Augenschicht um 59,1% gegenüber dem Placebo beobachtet.

Auch andere Parameter, wie die Stabilität des Tränenfilms und die Tränenmenge, verbesserten sich. Keine wesentlichen Sicherheitsprobleme wurden beobachtet und das Präparat wurde gut vertragen.

Die vorläufigen Ergebnisse rechtfertigten weitere Studien zu RGN-259, waren jedoch nicht ausreichend, um seine routinemäßige klinische Anwendung zu bestätigen.

Intravenöse Thymosin β4: frühe Sicherheitsdaten

In einer frühen intravenösen Studie wurde die Toleranz gegenüber Thymosin β4 bei gesunden Probanden bei verschiedenen Dosen untersucht.

Ruff und seine Mitarbeiter (2010) untersuchten synthetische Thymosin β4 und verwendeten vier intravenöse Dosen: 42, 140, 420 und 1260 mg [4]. Nach einer anfänglichen Sicherheitsbewertung wurden dieselben Dosen einmal täglich über 14 Tage verabreicht.

Das Präparat war in beiden Phasen gut verträglich. Die gemeldeten Nebenwirkungen waren leicht oder mäßig ausgeprägt und es wurden keine schweren Reaktionen beobachtet.

Die systemische Exposition nahm proportional zur Dosis zu, und die Halbwertszeit des Wirkstoffs verlängerte sich bei höheren Dosen.

Die Ergebnisse begünstigten weitere Studien zur Tymin-β4 bei Zuständen, die mit Blutflussstörungen wie einem Schlaganfall oder einem Herzinfarkt in Verbindung stehen. Sie bestätigten jedoch nicht ihre Wirksamkeit bei diesen Erkrankungen.

Lokale Thymosin β4 bei chronischen venösen Ulzern im Unterschenkelbereich

In der Phase-II-Studie wurde Gel mit Thymosin β4 als experimentelle Ergänzung zum standardmäßigen Vorgehen bei chronischen venösen Beinverletzungen bewertet.

Guarnera und seine Kollegen (2010) führten eine Studie in acht europäischen Zentren durch, in der 73 Patienten mit chronischen Geschwüren im Zusammenhang mit venösen Stagnationen untersucht wurden [5].

Verschiedene Gelkonzentrationen wurden untersucht, einschließlich einer Konzentration von 0,03%. Das Präparat wurde zusammen mit der standardmäßigen Behandlung angewendet, die unter anderem Schmerzlinderung durch Druckverband und die Reinigung der Wunden umfasste.

Die besten Ergebnisse wurden für ein Gel mit einem Konzentrationsniveau von 0,03% gemeldet. Bei etwa 25% Patienten erfolgte die vollständige Heilung der Wunde innerhalb von drei Monaten, insbesondere bei Veränderungen mit leichter oder mäßiger Intensität.

Das Präparat wurde gut vertragen und es wurden keine schweren Nebenwirkungen gemeldet.

Die Beobachtungen stimmten mit früheren Labortests überein, die auf die Beteiligung von Thymosin β4 bei der Migration von Hautzellen, der Kollagenproduktion und der Bildung neuer Blutgefäße hindeuteten.

Studie über das moderate trockene Augen-Syndrom: teilweise positive Ergebnisse

In einer klinischen Phase-II-Studie von Sosne und Ousler (2015) wurden Tropfen mit RGN-259, die 0,1% Thymosin β4 enthielten, bei 72 Erwachsenen mit mäßigem oder schwerem trockenen Augen-Syndrom untersucht [6].

Die Studie wurde in einem einzigen Zentrum durchgeführt, mit Randomisierung, doppelter Maskierung und Placebo-Kontrolle. Das Modell des kontrollierten unvorteiligen Umfelds (Controlled Adverse Environment, CAE™) wurde verwendet, das es ermöglicht, die Reaktion der Augenschicht auf bestimmte Bedingungen zu bewerten.

Die Studie dauerte 28 Tage, und innerhalb von 32 Tagen wurden sechs Kontrollbesuche geplant. Die Teilnehmer wurden zufällig in die RGN-259-Gruppe oder in die Placebogruppe eingeteilt.

Die beiden wichtigsten Endpunkte, nämlich die Verringerung des Augenschmerzes und die Verringerung der Färbung der unteren Hornhaut, zeigten bei der geplanten Messung am 29. Tag keine signifikante statistische Verbesserung.

Gleichzeitig wurden positive Veränderungen in mehreren sekundären Parametern beobachtet. Am 28. Tag war der durch die CAE™-Exposition verursachte Schmerz um 27 Prozent geringer als in der Placebogruppe. Außerdem wurde eine signifikante Verbesserung des Zustands der mittleren und oberen Hornhaut festgestellt.

Auch einige der Indikatoren für die Rötung der Augen, die Stabilität des Tränenfilms und die täglich gemessenen Symptome verbesserten sich.

Es wurden keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem untersuchten Arzneimittel oder Probleme bei den Augenheilkundlichen Sicherheitsbewertungen festgestellt.

Obwohl die Studie nicht die geplanten Hauptendpunkte erreichte, rechtfertigten die sekundären Ergebnisse eine weitere Untersuchung, einschließlich der Untersuchung größerer Patientengruppen und einer angemessenen Messzeitdauer.

Tymozyna β4 bei chronischen Hornhautverletzungen

Dunn und seine Kollegen (2010) beschrieben eine Reihe von vier Fällen von Patienten im Alter von 47 bis 84 Jahren mit anhaltenden neurotrophischen Hornhautwunden [7].

Zu den Ursachen der Schäden gehörten unter anderem eine Augenentzündung und Diabetes. Eine frühere Behandlung mit Antibiotika, Feuchtigkeitscremen, Steroid-Tropfen und Schutzgläsern brachte keine gewünschte Verbesserung.

Die Patienten erhielten Tropfen mit Thymosin β4, die von RegeneRx Biopharmaceuticals vier Mal täglich über vier Wochen verabreicht wurden.

Bei einem Patienten verschwand der Hornhautabbau vollständig innerhalb von 25 Tagen und blieb bis zum 56. Tag geschlossen. Bei einem anderen wurde innerhalb von 28 Tagen die Oberfläche des Beschädigungsbereichs deutlich reduziert. Bei einem dritten verlief die Heilung langsamer, aber bis zum 70. Tag fortschritt sie. Bei einem vierten verschwand die Hornhaut bis zum 42. Tag, und der erzielte Effekt blieb bestehen.

Kein Patient berichtete von Schmerzen oder Nebenwirkungen. Für alle wurde eine Verbesserung des Komforts und eine Verringerung der Rötung beobachtet.

Eine kleine Anzahl von Fällen deutete auf die Möglichkeit weiterer Studien zur Behandlung von toxinen β4-Verletzungen der Hornhaut hin, erlaubte jedoch keine eindeutigen Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit.

Die Heilung von Wunden und die Heilungszeit: Ergebnisse von Studien an Tieren und Menschen

Tierstudien und frühe klinische Studien zeigten, dass Thymosin β4 die Heilungsgeschwindigkeit und die Zeit für die vollständige Erneuerung von Wunden beeinflussen kann.

In vollwertigen Wundmodellen auf der Haut gesunder Ratten, von Diabetes erkrankter Mäuse, von Ratten, die Steroide erhielten, und von älteren Mäusen wurde ein schnellerer Heilungsprozess bei den Gruppen beobachtet, die Thymosin β4 erhielten [9].

In klinischen Studien zu venösen Geschwüren und Verbrennungen erzielten Patienten, bei denen nach Anwendung von Thymosin β4 die Wunden geheilt waren, durchschnittlich etwa einen Monat früher dieses Ergebnis als Personen, die Placebo erhielten.

Tierstudien konzentrierten sich hauptsächlich auf die Geschwindigkeit der Wundheilung, während in klinischen Studien die Zeit bis zur vollständigen Erholung der Wunden bewertet wurde.

Die vorgeschlagenen Mechanismen umfassen die Anregung der Zellmigration, die Beteiligung von Stammzellen bei der Gewebereparatur, die Reduzierung der Entzündung, die Schutzfunktion der Zellen vor Schäden und die potenzielle Verringerung des Infektionsrisikos.

Die Ergebnisse deuten auf Aktivität in verschiedenen Stadien der Heilung hin, doch größere Studien sind erforderlich, um die Vorteile zu bestätigen, die geeigneten Formulierungen zu bestimmen und die Patientengruppen zu identifizieren.

Gel mit Thymosin β4 bei venösen Geschwüren des Unterschenkels

Guarnera und seine Mitarbeiter (2007) entwickelten eine europäische Studie zur Thymosin β4 bei venösen Geschwüren, die in zehn Krankenhäusern in Italien und Polen durchgeführt wurde [10].

Die Studie war randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert. Sie umfasste drei Dosisgruppen mit je 24 Teilnehmern, wobei drei Viertel der Teilnehmer die Thymosin β4 erhalten sollten.

Alle Patienten erhielten außerdem die standardmäßige Behandlung von Wunden, die Kompressionstherapie und die Reinigung der Wunden umfasste.

Für 84 Tage wurde Gel mit Thymosin β4 oder Placebo auf die Wunden aufgetragen und anschließend eine weitere 14-tägige Beobachtung durchgeführt.

Die wichtigsten gemessenen Parameter waren der Anteil der vollständig geheilten Wunden am 84. Tag sowie die durchschnittliche Heilungszeit.

Auch die Sicherheit, der Thiamin-β4-Gehalt im Blut und die Ergebnisse der wöchentlichen Labortests wurden überwacht.

Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung war die Studie noch in vollem Gange, und 21 Personen aus der ersten Gruppe, die die niedrigste Dosis erhielt, wurden dazu hinzugefügt.

Stärken des Projekts waren die strenge Verschleierung, die detaillierte Überwachung und die genauen Messungen der Wundoberflächen. Einschränkungen umfassten die geringe geplanten Teilnehmerzahl von 72 Personen sowie das Fehlen endgültiger Ergebnisse zum Zeitpunkt der Veröffentlichung.

Hautregeneration: Ergebnisse einer Überprüfung der Studien

Kleinman und Sosne (2016) präsentierten eine Übersicht über Labor- und klinische Studien zur Wirkung von Thymosin β4 auf die Wundheilung [8].

Der Peptid tritt natürlich in menschlichen Geweben und Blutplättchen vor. Er wurde in verschiedenen Formen untersucht, darunter in örtlichen Gelen, Injektionspräparaten sowie synthetischen und dimeren Formen der Moleküle.

In Tiermodellen beschleunigte Thymosin β4 die Wundheilung auch unter Bedingungen, die die Regeneration erschweren, wie Alterung, Diabetes, Steroidbehandlung und eingeschränkter Blutfluss.

Eine Verstärkung der Angiogenese, die Migration von Hautzellen und eine besser geordnete Struktur des Kollagens wurden beobachtet, sowie eine Reduzierung der Narbenbildung.

Bei Nierendegenerationen erhöhte das Peptid die Überlebensrate der Hautschichten und verbesserte die Regeneration nach Nierendegeneration der Extremitäten, insbesondere bei der Verwendung von kontrolliertem Freisetzungs-Systemen.

In Tierversuchen zeigten dimere Formen der Thymosin β4 eine etwas höhere hemmende Aktivität im Zusammenhang mit der Wundheilung als die normale monomeren Form.

In klinischen Studien zeigten frühe Sicherheitsbewertungen keine wesentlichen Nebenwirkungen oder messbaren Konzentrationen der Substanz im Blut nach der lokalen Anwendung.

Drei kleine Phase-II-Studien zu chronischen Wunden wie Verbrennungen, venösen und blasenartigen Abszessen und der Abstoßung der Epidermis zeigten eine schnellere Heilung bei der Anwendung von Gelen, die 0,02–0,03% Thymosin β4 enthielten, insbesondere zwischen dem vierten und neunten Woche [8].

Niedrige und höhere Konzentrationen zeigten nicht so gute Ergebnisse wie höhere Konzentrationen, was die Bedeutung der Beziehung zwischen Konzentration und biologischer Reaktion unterstreicht.

Die Mechanismen umfassten die Reduzierung von Entzündungen und Schäden an Zellen, die Regulierung schädlicher Moleküle, die Unterstützung der Migration und das Wachstum von Haut- und Blutgefäßen sowie die mögliche Aktivierung von Stammzellen und Haarfollikeln.

Diese Effekte wurden mit bestimmten Fragmenten des Proteins und Signalwegen in Verbindung gebracht, darunter mit ATP-Rezeptoren, PI3K/AKT und thermotoxischen Proteinen.

Die Übersicht befasste sich mit experimentellen Gele mit Konzentrationen von 0,02–0,03%, die in Studien mit einer Dauer von etwa 8–12 Wochen eingesetzt wurden. Diese Parameter beziehen sich auf die Studienprotokolle und nicht auf festgelegte klinische Empfehlungen.

In einer Überprüfung wurden die Tyminine β4 hinsichtlich ihrer Sicherheit bei etwa 200 Patienten in Phase-I- und -II-Studien bewertet. Keine schweren Nebenwirkungen wurden berichtet, selbst bei hochdosen intravenösen Studien [8].

Da das Thymosin β4 an der Zellmigration und der Angiogenese beteiligt ist, können diese Prozesse auch für die Entwicklung von Krebs verantwortlich sein; das Thema der onkologischen Sicherheit erfordert daher besondere Aufmerksamkeit.

In Hautuntersuchungen wurde keine fördernde Wirkung auf die Krebsentwicklung beobachtet, und einige Ergebnisse deuteten sogar auf eine krebshemmende Wirkung in bestimmten Modellen wie der multigenen Scharlachblase hin.

Die Autoren betonten jedoch die Notwendigkeit weiterer Studien zu molekularen Mechanismen, zur Auswahl von Parametern für die Art der Wunden sowie zu fortschrittlicheren Formulierungen, einschließlich Dimere und aktiven Peptidfragmenten.

Tymosin β4 in der epithelialen Zellteilung (EB)

Tymosin β4 wurde auch in der epithyalischen Epithelzellenteilung untersucht (Epidermolysis bullosa, EB) und anderen schweren Beschädigungen der Haut.

EB ist eine seltene genetische Erkrankung, die eine starke Schwäche der Haut und häufige Blasenbildung verursacht. Sie ist mit Schmerzen, einem erhöhten Infektionsrisiko, Narbenbildung, Behinderungen und in einigen Fällen auch Hautkrebs verbunden. In der Quellenmaterialisierung wurde die Behandlung als weitgehend unterstützend beschrieben, mit eingeschränkter Wirksamkeit [11].

Tymosin β4 kommt natürlich in den meisten Geweben und Körperflüssigkeiten vor, einschließlich des Wundflusses. Es ist an der Regulierung von Entzündungen, der Überlebensfähigkeit von Zellen, der Angiogenese und der Organisation der extrazellulären Matrix beteiligt.

Verschiedene Peptidfragmente sind für unterschiedliche biologische Aktivitäten verantwortlich. Einige beteiligen sich an der Reduzierung von Entzündungen und der Verknüpfung, andere unterstützen die Überlebensfähigkeit von Zellen, die Migration, die Bildung von Gefäßen oder die reparativen Prozesse im Herzmuskel.

Die vorgeschlagenen Mechanismen umfassen die Hemmung der NF-κB-Signalierung, die Schutzfunktion der Hautzellen vor Schäden, die Verbesserung des Nährstoffflusses durch Angiogenese, die Verbesserung der Migration und des Anhaftens der Zellen sowie eine besser geordnete Ablagerung von Kollagen.

Auch antimikrobielle und antioxidative Eigenschaften wurden beschrieben, die bei der Reduzierung von Infektionen und oxidativen Schäden beteiligt sein können [11].

In einer Phase-II-Studie mit etwa 30 Patienten mit EB wurden drei Konzentrationen des lokalen Präparats untersucht.

Das Hauptziel, nämlich die vollständige Erneuerung der Wunden bis zum 56. Tag, wurde nicht erreicht. Allerdings war die Wundfläche am 14. Tag bei der Gruppe, die Thymosin β4 erhielt, geringer als bei der Placebo-Gruppe.

In dem Quellenmaterial wird angegeben, dass die US-amerikanische FDA die vollständige Wundversorgung nicht mehr als einziges Hauptkriterium in EB-Studien vorschreibt, sodass eine teilweise Verbesserung auch ein wesentlicher Forschungserfolg darstellen kann.

Die ersten Beobachtungen bezüglich der Oberfläche der Wunden ermutigten zu weiteren Untersuchungen, insbesondere da moderne Gentherapien noch komplex und kostspielig sind.

Bisherige dermatologische Studien zeigten einen günstigen Verträglichkeitsprofil, auch bei älteren Personen, Patienten mit Diabetes und Personen mit EB. Eine geringe Teilnehmerzahl beschränkt jedoch die Möglichkeit, Rückschlüsse auf seltene und langfristige Nebenwirkungen zu ziehen.

Andere experimentelle Ergebnisse aus Tierversuchen und in Laboren

Glukoseregulation und Insulinempfindlichkeit

In Studien an Mäusen mit Diabetes führte Thymozin β4 zu einer besseren Blutzuckerkontrolle und einer besseren Insulinempfindlichkeit der Muskeln.

Zhu und seine Kollegen (2012) gaben Tyminin β4 12 Wochen lang an Mäusen mit Diabetes zu, [12]. Das KK Cg-Ay/J-Stamm wurde verwendet und die experimentelle Dosis betrug 100 ng pro 10 g Körpergewicht, verabreicht als Injektionen.

Im Vergleich zu unbehandelten Mäusen mit Diabetes zeigten die Tiere, die das Peptid erhielten, bessere Ergebnisse bei den Tests zur Glukosesensitivität, einen niedrigeren HbA1c- und Triglyceridspiegel sowie ein höheres Niveau der Adiponectin, eines Hormons, das an der Regulierung der Insulinempfindlichkeit beteiligt ist.

Die Reaktion der Muskelzellen auf Insulin verbesserte sich ebenfalls, was ein Anstieg des phosphorylierten AKT mit sich brachte.

Bei gesunden Mäusen wurden keine ähnlichen Veränderungen beobachtet, was auf eine Abhängigkeit der Wirkung von den metabolischen Bedingungen in der Diabeteserkrankung hindeutet.

Die Wiederherstellung des Blutflusses und der Nervenfunktion bei einer diabetischen Neuropathie

Wang und seine Kollegen (2012) untersuchten Thyminin β4 bei Mäusen mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Neuropathie [13].

Im untersuchten Modell wurde eine Verbesserung des Blutflusses und eine Erhöhung der Gefäßdichte in dem Nervus cervicis, einem der wichtigsten Nerven des Unterschenkels, beobachtet.

Die Parameter der Nervenfunktionen verbesserten sich ebenfalls.

In beschädigten Nerven führte ein Anstieg des Angiopoietin-1 (Ang1)-Wertes zu einer Erhöhung der Stabilität der Gefäße, während der Wert des Angiopoietin-2 (Ang2)-Wertes, der mit Gefäßstörungen verbunden ist, abnahm.

Veränderungen wurden bei den Endothelzellen und den Schwann-Zellen beobachtet, die die normale Funktion der Nerven unterstützen.

In Laborexperimenten mit menschlichen Zellen unterstützte Thymosin β4 auch die Prozesse der Angiogenese unter Bedingungen mit hohem Glukosegehalt.

Der Mechanismus wurde mit dem PI3K/AKT-Signalweg in Verbindung gebracht, der für die Stabilität und Funktion der Blutgefäße wichtig ist.

Verbesserung der Funktion von Gefäßzellen von Patienten mit Diabetes

Su und seine Kollegen (2022) untersuchten die Wirkung von Thymozin β4 auf die Kapillarkollagenzellen von Gefäßen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen von Patienten mit Diabetes gewonnen wurden, die als dia-hiPSC-ECs bezeichnet werden [14].

Diese Zellen zeigen in der Regel funktionelle Störungen auf.

Nach Exposition gegenüber 600 ng/ml Thymosin β4 wurde eine höhere Überlebensrate, ein schnellerer Wachstumszyklus und eine verlangsamte Zellalterung beobachtet.

Die Produktion von Endothelin-1 (ET-1), die mit der Verengung der Blutgefäße zusammenhängt, und von MMP-1, einem Enzym, das an der Abbau von Gewebe beteiligt ist, nahm ebenfalls ab.

Nicht alle Störungen wurden korrigiert. Insbesondere nicht der normale Energiepegel der Zellen oder einige andere metabolische Parameter wurden wiederhergestellt.

Wenn Zellen, die mit Thymosin β4 behandelt wurden, an Mäusen mit Diabetes und peripheren Blutgefäßerkrankungen transplantiert wurden, verbesserte sich der Blutfluss in den Extremitäten signifikant.

Die Autoren verbanden die Ergebnisse mit der Aktivierung der AKT-Signalierung und der Hemmung schädlicher entzündlicher Mediatoren.

Regeneration der Haut bei Mäusen mit Diabetes und älteren Tieren

Philp und seine Kollegen (2003) untersuchten Thymosin β4 bei Mäusen mit der Zuckerkrankheit db/db sowie bei sehr alten Mäusen im Alter von 26 Monaten, bei denen tiefe Hautverletzungen entstanden waren [15].

Das Präparat wurde lokal in einem PBS- oder Hydrogel-Lösung angewendet.

Bei Mäusen mit Diabetes erhöht Thymozin β4 die Wundheilung und die Produktion von Kollagen, das an der Hautreparatur beteiligt ist.

Bis zum achten Tag zeigten alle Mäuse mit Diabetes eine vollständige Deckung der Wunden mit der Haut, weshalb keine großen Unterschiede in der Migration der Keratinozyten beobachtet wurden.

Bei älteren Mäusen, bei denen die Heilungsprozesse natürlicherweise langsamer verlaufen, beschleunigte Thymosin β4 deutlich die Wundheilung, verbesserte die Migration von Keratinozyten und erhöhte sowohl die Schrumpfung der Wunden als auch die Kollagenkonzentration.

Die Art der Formulierung, PBS oder Hydrogel, hatte keine signifikante Auswirkung auf die Ergebnisse.

Die Forscher bewerteten auch einen kurzen Fragment von Thymosin β4, bestehend aus sieben Aminosäuren, LKKTETQ.

Bei älteren Mäusen zeigte dieser Abschnitt eine Aktivität ähnlich der vollständigen Zelle. Dies deutete darauf hin, dass ein wichtiger Teil der hemmenden Wirkung auf die Wundheilung möglicherweise auf diesen Abschnitt zurückzuführen ist, der die Migration von Zellen und die Kollagenrestrukturierung durch die Regulierung des aktinischen Zytoskeletts beeinflusst.

Die Heilung von Verbrennungen der Haut bei Diabetes

Kim und Kwon (2014) untersuchten Thymosin β4 bei Mäusen mit Diabetes und schweren Verbrennungen der Haut [16].

Die Verbrennungen wurden mit heißem Wasser in einem Bereich von 10 mm groß verursacht. Tyminin β4 wurde intravenös in Injektionen in der Nähe der Wunde in einer Dosis von 5 mg/kg zweimal pro Woche über zwei Wochen verabreicht.

Im Vergleich zu unbehandelten Mäusen zeigten die Tiere, die das Peptid erhielten, eine schnellere Heilung, eine größere Menge neuer Zellgewebe und eine stärkere Entwicklung der Blutgefäße innerhalb der Wunde.

Auch der Gehalt an RAGE-Protein ging zurück; eine erhöhte Aktivität dieses Proteins in der Diabeteserkrankung ist mit chronischem Entzündungszustand und Störungen der Heilungsprozesse verbunden.

Die Reduzierung der RAGE-Signalierung konnte eine negative inflammatorische Reaktion verringern und den Wiederaufbau des normalen Kreislaufs in beschädigter Haut begünstigen.

Die Heilung von Wunden in verschiedenen Krankheitszuständen

Die Studien zu Thymozin β4 umfassten Verbrennungen, diabetesbedingte Wunden, venöse Beinverletzungen, Verbrennungen und blasenförmige Abstoßung der Hautoberfläche.

Die verfügbaren Beweise stammen aus Tierversuchen und aus relativ wenigen frühen klinischen Studien, die sich hinsichtlich der verwendeten Methoden und der erreichten Ergebnisse unterscheiden.

Gao und seine Kollegen (2022) überprüften die Studien und stellten fest, dass lokale Konzentrationen von etwa 0,02–0,03% die günstigsten Ergebnisse in Bezug auf Wirksamkeit und Verträglichkeit in den untersuchten Protokollen zeigten [17].

Thymosin β4 kommt natürlich in den Blutplättchen und in den Wunden vor. Sie beteiligt sich an der Regulierung der Entzündung, der Angiogenese, der Migration von Hautzellen und der Verringerung von Narbenbildung.

Bei Verbrennungen bei Ratten führte die subkutanen Injektionen von 30 mg/kg zwei Mal pro Woche zu einer signifikanten Beschleunigung der Heilung, insbesondere in Kombination mit anderen Wachstumsfaktoren wie bFGF.

In Studien zu diabetischen Wunden bei älteren Mäusen verbesserten lokale Präparate mit 0,01–0,03% Thymozin β4 die Hautwiederherstellung, die Gefäßentwicklung und verringerten die Entzündung.

In einer Phase-II-Studie mit 72 Personen mit Wunden, die Gel mit 0,02% Thymozin β4 enthielten, wurde die Heilung zwischen dem vierten und neunten Tag beschleunigt.

Bei venösen Geschwüren führte die Anwendung eines Gel mit einem Konzentrationsniveau von 0,03% zu einer vollständigen Wundheilung bei 33,3 Prozent der Patienten, im Vergleich zu 17,6 Prozent in der Placebo-Gruppe.

Bei Patienten mit EB zeigten alle untersuchten Konzentrationen zwischen 0,01% und 0,10% Anzeichen einer hemmenden Aktivität, jedoch erlaubte die begrenzte Teilnehmerzahl keine statistische Signifikanz.

Mechanistisch kann Thiamin β4 in allen Phasen der Heilung beteiligt sein.

In der frühen Phase wirkt es zur Stabilisierung von Blutgerinnseln und zur Verringerung oxidativer Schäden, die mit ROS und NO zusammenhängen, beitragen.

In der proliferativen Phase kann es die Angiogenese durch VEGF, PI3K/AKT und verwandte Wege stimulieren.

In späteren Stadien beteiligt sie sich an der Wiederherstellung der Hautbarriere und an der Regulierung des übermäßigen Ansammels von Kollagen und Fibroblasten.

Im Gegensatz zu einigen Wachstumsfaktoren kann Thymosin β4 durch die Gewebe diffundieren und die natürlichen Reparaturreaktionen modulieren, ohne dass eine direkte Beeinflussung der übermäßigen Zellproliferation erforderlich ist.

Die Autoren der Übersichtsarbeit betonten außerdem die Bedeutung der Formulierung. Nach intravenöser Verabreichung hat Thiamin β4 eine relativ kurze Halbwertszeit von etwa 2,1 Stunden.

Fortgeschrittenere Systeme, wie kollagen-chitozanische Schwämme und etosomalische Gele, können die lokale Wirkdauer verlängern.

Lokale Gele mit Konzentrationen von 0,02–0,03% zeigten positive Ergebnisse, aber die Abhängigkeit des Effekts von der Dosis erinnerte an eine Glockenkurve. Dies bedeutet, dass eine Erhöhung der Konzentration nicht zwangsläufig zu einer stärkeren Wirkung führen muss.

In Studien mit gesunden Probanden wurden keine ernsthaften Sicherheitsprobleme, selbst bei hohen intravenösen Dosen von 1260 mg, beobachtet. Die Autoren rieten jedoch zur Vorsicht bei der Interpretation der Daten für Personen mit aktiver Krebskrankheit, da Thymozin β4 in den Wachstums- und Migrationsprozessen von Zellen beteiligt ist.

Die besprochenen Konzentrationen und Kontrollsysteme der Freisetzung bleiben Forschungsfragen und nicht durch bestätigte klinische Empfehlungen bestätigt [17].

Regeneration der Nerven bei diabetischer Neuropathie

Wang und seine Kollegen (2019) untersuchten Thymosin β4 bei Mäusen mit Diabetes und Schädigung der peripheren Nerven [18].

Nach vier Wochen wurde eine Verbesserung der Nervenleitfähigkeit und der Temperaturempfindlichkeit beobachtet, eine Erhöhung der Anzahl der feinen Gefäße im Schulternerv sowie eine bessere Funktion der schützenden Nervenbarrieren.

Die Forscher analysierten den Angiopoetin-1- und den Tie2-Rezeptor.

Wenn der Tie2-Rezeptor blockiert wurde, ging die Wirkung von Thymosin β4 verloren. Dies deutete auf eine entscheidende Rolle der Ang1/Tie2-Signalgebung bei den beobachteten Veränderungen der Nervenregeneration hin.

Neurowirbel ohne Senkung der Glykämie

In einer separaten 16-wöchigen Studie zeigten Wang und seine Kollegen (2015), dass Thymin-β4 die Nervenfunktion verbessert, auch wenn die Glukosekonzentration im Blut nicht gesenkt wurde [19].

Es wurde ein günstigerer Nervenleitungsverlauf, eine Verbesserung der Sensibilität und eine besser erhaltene Struktur der Axone sowie der Myelinhaut beobachtet.

In Laborexperimenten erhöhte ein Peptid das Wachstum der Neurite, also der Faltungen der Nervenzellen.

Dieser Effekt verschwand nach der Blockierung von Tie2, was erneut auf die Beteiligung des Ang1/Tie2-Reisens deutete.

Insgesamt deuten Untersuchungen an Mäusen darauf hin, dass Veränderungen im Blutkreislauf und in der Nervenstruktur unabhängig von der Glukosekontrolle auftreten können. Die klinische Bedeutung dieses Mechanismus bei Menschen ist unbekannt.

Knochenheilung und strukturelle Festigkeit bei Mäusen

Brady und seine Kollegen (2014) untersuchten die Wirkung von Thymozin β4 auf die Heilung von Knochen nach chirurgischer Behandlung bei Mäusen [20].

Die Tiere erhielten entweder physiologische Salze oder Thymosin β4 in einer Dosis von 6 mg/kg in einer systemischen Injektion.

Am 21. Tag zeigten die Knochen in der Thymosin-β4-Gruppe eine um 41% höhere Bruchkraft und eine um 25% höhere Steifigkeit als in der Kontrollgruppe.

Bildgebungsergebnisse zeigten 18% weitere neu gebildete mineralisierte Knochengewebe sowie 26% weitere stark mineralisierte, reife Knochen.

Gleichzeitig war die Knochenmasse um 23% geringer. Sie enthielt um 47% weniger alter Knochengewebe und um 31% mehr neues Knorpelfasern.

Die Ergebnisse deuten auf eine effizientere Knochenrekonstruktion und bessere mechanische Eigenschaften der heilenden Gewebe in diesem Modell hin.

Regeneration der Gelenke und mechanische Festigkeit

Xu und seine Kollegen (2013) untersuchten Mäuse mit einer chirurgisch korrekten Schienbeinscheibe (MCL), einer der wichtigsten Gelenkschützer des Kniegelenks [21].

In unmittelbarer Nähe des Schadens wurde eine kleine Menge Gel mit 1 µg Thymosin β4 eingebracht.

Nach vier Wochen zeigten die regenerierenden Gelenke in der Thymosin-β4-Gruppe eine besser geordnete Kollagenstruktur sowie dicker und stärkerer Faserzuschnitt.

Diese Änderungen führten zu einer höheren mechanischen Festigkeit bei den Tests.

Die Ergebnisse stimmten mit der Beteiligung von Thymosin β4 an der Zellmigration, der Angiogenese und der Kollagenproduktion überein, wobei diese Prozesse für die Reparatur der Gelenkstrukturen von entscheidender Bedeutung sind.

Die Reduzierung von Entzündungen und Knochenverlust bei Zahnkrankheitstypen

Lee und seine Kollegen (2016) untersuchten die Wirkung von Thymosin β4 auf Zellen, die an der Entzündung der Zahnfleischtaschen und an der Knochengewebetod beteiligt sind [22].

In menschlichen Knochenmarkzellen (PDLCs), die einem oxidativen Stress durch Wasserstoffperoxid ausgesetzt waren, fiel der natürliche Thymin-β4-Gehalt.

Nachdem das Peptid hinzugefügt wurde, sanken die Konzentrationen von entzündlichen Mitteln wie Stickstoffmonoxid (NO), Prostaglandin E₂ (PGE₂), TNF-α und Interleukin-Familien-Zytokine.

Die Verhältnisse von RANKL und OPG, die für die Regulierung der Knochenresorption von Bedeutung sind, verbesserten sich ebenfalls.

In Knochenzellen von Mäusen, die zur Differenzierung in Osteoklaster angeregt wurden, hämmerte Thymin-β4 die Bildung dieser Zellen sowie die Aktivität von Genen, die mit dem Abbau von Knochen beteiligt sind, ab.

Der Mechanismus umfasste eine Störung der MAPK- und NF-κB-Signalgebung.

Auch die Wnt5a-Reihe war von Bedeutung. Ihre Blockierung verstärkte die Wirkung von Thymosin β4, während die Zugabe des Wnt5a-Peptids die beobachteten Effekte verringerte.

Die Ergebnisse zeigen komplexe Zusammenhänge zwischen Signalwegen, die Entzündung regulieren, und dem Knochenstoffwechsel.

Die Entwicklung des Fötus und der Organe während der Schwangerschaft bei Mäusen

Faa und seine Kollegen (2021) untersuchten Thymozin β4 bei schwangeren Mäusen [23].

Die Tiere erhielten 6 mg/kg Peptid als Injektionen an den 14. und 17. Tag der Schwangerschaft.

Die Nachkommen der Weibchen, die Thymosin β4 erhielten, hatten eine längere Körperlänge und entwickelten sich weiter entwickelte Organe als die Kontrolltiere.

Die Veränderungen betrafen unter anderem die Lunge, das Herz, die Nieren und das Gehirn, einschließlich der Großhirnrinde, sowie die Wirbelsäule.

Die Ergebnisse deuten auf eine mögliche Rolle der Thymosin β4 bei der Angiogenese, der Migration und der Differenzierung von Zellen während der embryonalen Entwicklung von Mäusen hin.

Sie bestätigen jedoch weder die Vorteile noch die Sicherheit der Anwendung bei schwangeren Frauen oder Neugeborenen.

Sterblichkeit und Infektionen bei Modellen mit schwerer Sepsis

Badamchian und seine Mitarbeiter (2003) untersuchten Thymosin β4 in einem Modell der Salmonellose bei Ratten, die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöst wurde, einem starken Aktivator der Immunantwort [24].

Nach der Exposition gegenüber LPS sanken die Konzentrationen von Thymosin β4 bei Tieren.

Ähnliche Veränderungen wurden bei menschlichen Freiwilligen und Patienten mit septischem Schock beobachtet, was auf eine Verringerung der Thrombin-β4-Konzentration während einer starken Entzündung hindeutet.

Mäuse, die 100 µg Thymosin β4 0, 2 und 4 Stunden nach der LPS-Injektion erhielten, zeigten eine niedrigere Mortalität und niedrigere Werte der entzündlichen Mediatoren wie IL-1β und 6-keto-PGF1α.

Die Ergebnisse deuteten eine Reduzierung der übermäßigen Immunantwort und eine mögliche Schutzwirkung vor schweren Entzündungsereignissen in diesem Modell an.

Lungenembolie und Atmungsfunktion

Yu und seine Kollegen (2025) untersuchten die inhalative rekombinante menschliche Thymosin β4 (rhTβ4) bei einem Mäusemodell für pulmonäre Schäden, ausgelöst durch Bleomycin [25].

Der Peptid wurde in einem frühen, mittleren oder späten Stadium der Schädigung verabreicht.

In allen untersuchten Zeiträumen wurde eine geringere Lungenfibrose, eine niedrigere Kollagenkonzentration und bessere Atemfunktionstests beobachtet.

In Laborexperimenten verringerte Thymosin β4 die Proliferation und Migration von Fibroblasten, die an der Bildung der Knochengewebe beteiligt waren.

Sie verringerte auch die negativen Veränderungen der Zellen des Lungenepithels und regulierte die Aktivität von TGF-β1, einem der wichtigsten Verknüpfungsprodukte.

Die Ergebnisse weisen auf Aktivität in verschiedenen Stadien einer experimentellen Lungenschädigung hin.

Schutz des Herzens und der Lunge bei Modellen für pulmonale Hypertonie

Wei und seine Kollegen (2014) untersuchten die β4-Tyrozin bei Tieren mit pulmonaler Hypertonie, ausgelöst durch Monokrotalin [26].

Bei Mäusen, die das Peptid erhielten, wurde ein niedrigerer Blutdruck im Lungenkreislauf und eine geringere Überlastung der rechten Herzkammer beobachtet.

Molekulare Analysen zeigten Veränderungen im Notch3–Col3A1–CTGF-Reversen, die an der Neubildung von Gefäßen und Geweben beteiligt sind.

Die Ergebnisse deuten auf die Möglichkeit einer Reduzierung von negativen arteriellen und strukturellen Veränderungen im experimentellen pulmonalen Hypertonus hin.

Reparatur von Geweben vieler Organe: eine Übersicht über Tierversuche

Philp und Kleinman (2010) haben eine Übersicht über Studien zu Thymozin β4 in verschiedenen Organen durchgeführt [27].

Bei Modellen der Hornhautschädigung führte die lokale Anwendung von 5 µg in 5 µl zweimal täglich zu einer schnelleren Heilung von Hornhautverletzungen ohne unerwünschte Angiogenese.

In Studien an der Haut von Tieren mit Diabetes und älteren Individuen unterstützte ein Peptid die Migration von Zellen, die Kollagenproduktion und die Entwicklung neuer Blutgefäße.

Auch die Beeinflussung des Haarwachstums durch die Aktivierung der Haarfollikel wurde beobachtet.

In Herzstudien wurde Thymosin β4 sowohl bei kleinen Tieren wie Mäusen, die 400 ng erhielten, als auch bei größeren Tieren wie Schweinen, die 15 mg erhielten, untersucht.

In diesen Modellen wurden eine Verringerung der Gewebeschäden, eine erhöhte Überlebensrate der Herzzellen und eine geringere Narbenbildung nach Verletzungen beschrieben.

In Studien mit LPS-induzierter Sepsis wurde eine schwächere inflammatorische Reaktion und eine höhere Überlebensrate beobachtet.

In Studien an Gehirn und zentralem Nervensystem verringerte Thymosin β4 die Schädigung der Nervenzellen und unterstützte die Entwicklung von Oligodendrozyten, also Zellen, die Myelin, die die Nervenfasern umgibt, produzieren.

Die vorgeschlagenen Mechanismen umfassten die Hemmung entzündlicher Mediatoren, die Regulierung von Metalloproteinasen (MMP), die Modulation der NF-κB- und Akt-Signalgebung sowie die Aktivierung von Stammzellen.

Die Übersicht beschrieb auch die Toleranzergebnisse bei Ratten und Affen bei den untersuchten Dosen. Toxikologische Daten von Tieren erlauben jedoch nicht, ein breites Sicherheitsintervall für Menschen selbst zu bestimmen.

Schutz der Lunge vor post-aortalen Reperfusionsschäden nach der Aortenverschleißung

Yaman und seine Kollegen (2019) untersuchten Thymozin β4 in einem Mäusemodell für Nierenschwäche und Reperfusion der Aorta [28].

Die Tiere wurden eine Stunde vor dem Verschluss der Aorta mit 10 mg/kg Peptid oder 15 Minuten vor Wiederherstellung des Blutflusses verabreicht.

Beide Zeitpläne lieferten ähnliche Ergebnisse.

Die Thymosin β4 verringerte den oxidativen Stress, senkte die Werte der entzündlichen Zytokine, verbesserte die antioxidativen Parameter in Lungen und Blut und reduzierte die Gewebeschäden.

Die Ergebnisse deuten auf eine mögliche Schutzwirkung gegen akuten Lungenschaden im Zusammenhang mit der Unterbrechung und Wiederherstellung des Blutflusses hin, beispielsweise in experimentellen Modellen für chirurgische Eingriffe und Verletzungen.

Die Reduzierung der Schluckbeschwerden nach einer chirurgischen Operation

Wang und seine Kollegen (2019) untersuchten eine lokale Zelle mit Thymosin β4 bei acht Schweinen, die eine endoskopische endoskopische Dekompartition der Unterleibswand (ESD) erhielten [29].

Dieser Eingriff birgt das Risiko von Schlauchverschlüssen im Magen-Darm-Trakt.

Vier Schweine erhielten lokalisiertes Tizozin-β4-Gel, die vier anderen bildeten die Kontrollgruppe.

Bei allen Tieren traten Verengungen auf, aber in der Gruppe mit Thymosin β4 waren diese weniger ausgeprägt.

Die Tiere, die Peptid erhielten, benötigten weniger Ballon-Vergrößerungen der Speiseröhre (p = 0,002), und die Heilung verlief schneller (p = 0,012).

Die Autoren verbanden die Effekte mit einer Einschränkung der Bildung von Narbengewebe, einer Verbesserung der Zellmigration und einer Verringerung des übermäßigen Ansammels von Kollagen.

Es wurden keine Nebenwirkungen gemeldet.

Die Struktur der Gefäße und die Entwicklung von Aneurysmen der Aorta

Munshaw und seine Kollegen (2021) untersuchten Mäuse, die Thymosin β4 entzogen waren [30].

Bei diesen Tieren waren die Gefäßwände schwächer und es entwickelten sich häufiger Aortenklappen, insbesondere nach Exposition gegenüber Angiotensin II.

Ohne Thymosin β4 wechselten die vaskulären glatten Muskelzellen (VSMCs) häufiger zu einer Störung, die mit einer unvorteilhaften Umwandlung und Verklebung verbunden war.

Dieses Phänomen wurde mit einer übermäßigen Resorption des PDGFRβ-Rezeptors in Verbindung gebracht, dessen Aktivität unter normalen Bedingungen durch Thymosin β4 reguliert wird.

Die Anwendung von Imatinib, einem PDGFRβ-hemmenden Medikament, verringerte die Gefäßschädigung bei Mäusen, die Thymosin β4 nicht hatten.

Die Ergebnisse legen nahe, dass die natürliche Thymosin β4 an der Aufrechterhaltung einer normalen Gefäßneubildung beteiligt ist, indem sie die Wachstumssignale reguliert.

Mündungsbarriere und Entzündung bei Modellen einer chronischen Zöliakie

Renga und seine Kollegen (2019) untersuchten Thymosin β4 in Modellen der chronischen Granulozytose (CGD), einer genetischen Erkrankung des Immunsystems [31].

Die Experimente umfassten menschliche und Mäuse-Immunzellen sowie Mäuse mit CGD.

Tymosin β4 brachte die Aktivität des Schutzproteins HIF-1α wiederherzustellen und förderte die nicht-normale Autophagie über DAPK1.

Diese Veränderungen verbesserten die Funktion der Darmbarriere, verringerten Entzündungen und die Bildung von Granulozyten und erhöhten die Überlebensrate der Tiere.

Die Ergebnisse deuten auf eine Rolle der Thymosin β4 bei der Regulierung der Entzündungsreaktion und der Prozesse zur Entfernung beschädigter Zellen aus dem Darm hin.

Herzinsuffizienz und Gefäßstabilität

Munshaw und seine Kollegen (2023) untersuchten Thymosin β4 bei ApoE⁻-/⁻- Mäusen, die einer Entstehung von Arteriosklerose ausgesetzt waren [32].

Die Tiere mit der richtigen Expression der Thymosin β4 wurden mit Mäusen verglichen, die dieses Protein nicht produzieren.

Bei Mäusen ohne Thymosin β4 entwickelten sich größere Atherosklerose, es wurden stärkeren Schäden an der mittleren Schicht der Gefäßwand beobachtet und die glatten Muskelzellen verloren ihre normale Funktion.

In gesunden Gefäßen war Thymosin β4 in den Zellen vorhanden, die an der Aufrechterhaltung ihrer Spannung und Funktion beteiligt waren, während ihr Gehalt in krankhaft veränderten Zellen abnahm.

Das Fehlen von Thymosin β4 führte zu einer übermäßigen Aktivität von PDGFRβ infolge einer gestörten Rezeptorregulierung, was die negative Neubildung der Gefäße verstärkte.

Die Ergebnisse deuten auf eine schützende Rolle der endogenen Thymosin β4 bei der Stabilisierung der Arterien zu.

Stabilität der Gefäße und Überlebensfähigkeit in Sehnsucht-Modellen

Bongiovanni und seine Kollegen (2015) verwendeten eine Gentherapie-Methode, um die Expression der Thymosin β4 bei Mäusen zwei Wochen vor der Entstehung einer Seuche durch LPS zu erhöhen [33].

Tiere mit erhöhter Expression der Thymosin β4 zeigten mildere Krankheitszeichen, bessere Blutdruckwerte und eine geringere Durchlässigkeit der Blutgefäße.

Es wurde auch eine höhere Überlebensrate und eine bessere Funktion der Pericyten beobachtet, also der Stützzellen, die die kleinen Blutgefäße im Herzen und in den Muskeln umgeben.

Die Ergebnisse legen nahe, dass Thymin B4 an der Aufrechterhaltung der Integrität der Gefäßbarriere und der Begrenzung des übermäßigen Flüssigkeitsaustritts aus den Gefäßen bei schwerem Entzündungszustand beteiligt ist.

Lungenfibrose und zelluläre Schäden in entzündlichen Modellen

Tian und seine Kollegen (2022) verwendeten Gentherapie, um Tymin-β4 an Mäusen in einem Modell der Lungenverletzung durch LPS zu liefern [34].

Bei Tieren mit erhöhter Expression der Thymosin β4 wurden geringere oxidative Schäden, eine geringere Kollagenanlagerung und eine schwächere Entzündungsreaktion beobachtet.

In Labortests mit menschlichen Lungenzellen unterstützte Thymozin β4 die Reparatur beschädigter Mitochondrien, verringerte die Aktivierung von Entzündungszellen und verlangsamte die zellulären Veränderungen im Zusammenhang mit der Verknüpfung.

Es verhinderte auch die Proliferation von Fibroblasten und die Bildung von Narbengewebe.

Die Ergebnisse deuten auf die Beteiligung von Thymosin β4 bei der Regulierung mehrerer Wege hin, die zu langfristigen Lungenschäden führen.

Die Wundheilung durch die Aktivierung von Geweberegenerierungsenzymen

Philp und seine Mitarbeiter (2006) untersuchten Thymosin β4 in Modellen von Wundrissen in Mäusen sowie in Kulturen menschlicher Haut- und Immunsystemzellen [35].

Nach der Anwendung des Peptids erhöhte sich die Produktion von Metalloproteinasen MMP-1, MMP-2 und MMP-9, von Enzymen, die an der Zerstörung beschädigter Gewebeteile und der Vorbereitung des Platzes für neue Zellen beteiligt sind.

Die Effekte wurden bei Keratinocyten, Fibroblasten, Endothelzellen und aktivierten Monocyten beobachtet.

Für die Auslösung dieser Reaktion genügte ein kleiner Ausschnitt der Thymosin β4, der Aminosäuren 17–23 umfasste.

Dies deutet darauf hin, dass der Peptidase nicht nur durch die Förderung der Migration und des Wachstums von Zellen beteiligt ist, sondern auch durch die Regulierung des Abbau von beschädigten Bestandteilen und der Wiederaufbau der Zelleinnenschicht.

Die Ergebnisse deuten auf einen Zusammenhang zwischen der Regulierung des zellulären Skeletts und den Prozessen der Reinigung und Wiederherstellung beschädigter Haut hin.

Die in den Studien beschriebenen Dosen und Formulierungen sind keine klinischen Empfehlungen.

In frühen klinischen Studien wurden verschiedene Formulierungen und Dosisbereiche von Thymosin β4 untersucht.

Die beschriebenen Protokolle sollten nicht als Empfehlungen zur Selbstbehandlung interpretiert werden. Die verfügbaren Daten ermöglichen es nicht, eine standardmäßige therapeutische Dosis festzulegen.

In den ersten intravenösen Studien mit rekombinierter Thymosin β4, NL005, wurden Einzeldosen von 0,05 bis 25 µg/kg sowie tägliche Injektionen von 0,5 bis 5 µg/kg über zehn Tage untersucht.

Die Konzentrationen im Blut nahmen proportional zur Dosis zu, und die Halbwertszeit betrug etwa zwei Stunden. Eine signifikante Substanzkombination im Körper wurde nicht beobachtet.

In einer früheren Studie mit synthetischer Thymosin β4 wurden deutlich höhere intravenöse Dosen von 42 bis 1260 mg pro Tag über zwei Wochen angewendet, ohne dass schwere Nebenwirkungen gemeldet wurden.

In okulären Studien wurde der 0,1%-ige Thymozin-β4-Lösung, der etwa 1 mg/ml entspricht, bei verschiedenen Verabreichungszeiten untersucht, die in den einzelnen Protokollen festgelegt wurden.

Einige Parameter verbesserten sich, aber mindestens eine Studie erreichte zuvor nicht die festgelegten Hauptendpunkte.

In drei Phase-II-Studien zu chronischen Wunden der Haut wurden die besten Ergebnisse bei der Anwendung von Cremes mit Konzentrationen von 0,02–0,03% mg erzielt, die einmal täglich angewendet wurden.

Sowohl die niedrigere Konzentration von 0,01% als auch die höhere Konzentration von 0,1% zeigten weniger positive Ergebnisse.

In einer Studie an Schweinen führte die lokale Applikation eines Gels mit einem Konzentration von 0,1% im Bereich des Speichelblasens zur Reduzierung der Narbenbildung nach der chirurgischen Entfernung der Schleimhaut, was auf die Möglichkeit weiterer Untersuchungen zu lokaler Applikationssystemen hinweist.

In den kleinen früheren Studien, die oben beschrieben wurden, war die Verträglichkeit in der Regel günstig, doch die verfügbaren Daten reichen nicht aus, um Langzeitwirkungen oder seltene Nebenwirkungen zu bewerten.

In einer Studie mit rekombinantem Präparat traten bei etwas mehr als der Hälfte der Teilnehmer leichte und vorübergehende Veränderungen in den Laboruntersuchungen oder im EKG auf, mit einer Häufigkeit, die derjenigen mit Placebo vergleichbar war.

Keine schweren Nebenwirkungen oder Reaktionen, die die Dosissteigerung einschränkten, wurden beobachtet. Die entdeckten Immunantworten waren mild und vorübergehend.

Bei einer Studie mit hohen intravenösen Dosen synthetischer Thymosin β4 wurden nur mäßige Kopfschmerzen oder Beschwerden am Injektionsort berichtet, ohne Anzeichen für Organverletzungen.

Die Augentropfen und die Hautcremes waren ebenfalls gut verträglich. Es wurde keine Augenerkrankung im Zusammenhang mit dem Arzneimittel beobachtet, und bei geringer Häufigkeit traten nach der Anwendung des Gels leichtes Jucken oder Rötungen der Haut auf.

In den untersuchten Gruppen gesunder Freiwillige führte die Mehrfachgabe keinerlei signifikante Kumulierung, und die beobachteten immunologischen Reaktionen waren begrenzt.

Diese Ergebnisse können jedoch nicht auf andere Populationen, längere Anwendungsdauer oder Personen mit schweren Erkrankungen übertragen werden.

Da klinische Studien noch in einem frühen Stadium sind, müssen viele Sicherheitsprobleme vorsichtig angegangen werden.

In dem Quellenmaterial wurde eine Kontraindikation angegeben, die auf eine Überempfindlichkeit gegen das Peptid oder die Bestandteile des Arzneimittels zurückzuführen ist.

Obwohl bisher kein erhöhtes Krebsrisiko bestätigt wurde, rechtfertigt auch die Fähigkeit von Thymosin β4, die Zellmigration und die Angiogenese zu regulieren, bei Patienten mit EB eine besondere Vorsicht; dies gilt vor allem in kontrollierten Studien.

Die Sicherheit von Thymin-β4 während der Schwangerschaft und bei der Stillzeit ist nicht ermittelt worden. Außerdem fehlen geeignete farmakokinetische und Sicherheitsdaten bei Personen mit schweren Leber- oder Nierenerkrankungen.

Quellenstudien legen für diese Populationen kein geeignetes Dosierungsschema fest.

Schlussfolgerungen

Frühe klinische und laboratorische Studien zeigen, dass Thymosin β4 an zahlreichen Prozessen im Zusammenhang mit der Gewebereparatur beteiligt ist und in den bisher untersuchten Studien im Allgemeinen eine positive Verträglichkeit aufweist.

Nach intravenöser Verabreichung waren synthetische Thymosin β4 und das rekombinante Präparat NL005 bei gesunden Probanden gut verträglich, auch bei wiederholter Verabreichung.

Die Pharmakokinetik war relativ vorhersehbar. Die Substanz hatte einen kurzen Halbwertszeit im Blut, zeigte keine signifikante Kumulierung und verursachte nur wenige, vorübergehende Immunantworten.

In okulären Studien zeigten Tropfen mit Thymosin β4 vielversprechende Ergebnisse bei Erkrankungen der Oberflächen der Augen.

In Phase-II-Studien und Fallstudien wurden eine Verringerung der Symptome, eine Verringerung der Schäden an den Augenoberflächen, die mit Färbeverfahren untersucht wurden, und eine Verbesserung der Parameter des Tränenfilms beobachtet.

In einer Studie mit dem CAE™-Modell wurde jedoch nicht erreicht, dass zwei Hauptkriterien erreicht wurden, obwohl es zu günstigen Veränderungen in mehreren Nebendarstellerparametern kam.

In dermatologischen Studien nahmen Gelformulierungen, die etwa 0,02–0,03% Thymosin β4 enthielten, eine schnellere Heilung von Verbrennungen und venösen Wunden in Phase-II-Studien vor.

Diese Ergebnisse stimmten mit früheren Laborexperimenten überein, die auf die Beteiligung von Thymosin β4 bei der Keratinozytenmigration, der Angiogenese, der Organisation der Kollagenfasern und bei der Verringerung der Narbenbildung hindeuteten.

Insgesamt deuten die verfügbaren Studien darauf hin, dass Thymosin β4 ein wichtiges Regulator des reparativen und entzündlichen Prozesses ist.

Weitere Studien zum Langzeitrisiko sind jedoch erforderlich, insbesondere bei Personen mit erhöhtem Krebsrisiko.

Die Wissenschaftler sollten auch Biomarker suchen, die es ermöglichen, Patienten zu identifizieren, die die größten Vorteile erzielen können, und die Abhängigkeit zwischen Dosis, Formulierung und biologischer Reaktion besser bestimmen.

Wenn zukünftige Studien die bisherigen Ergebnisse bestätigen, könnte Thiamin β4 zur Grundlage einer weiteren Therapie bei Augeninfektionen und schwer zu heilenden Wunden werden.

Die möglichen systemischen Anwendungen, einschließlich bei akuten Herz-Kreislauf- und Nervenverletzungen, bleiben jedoch Forschungstheorien und nicht durch bestätigte klinische Vorteile belegt.

Hinweis: Dieser Artikel dient ausschließlich der Information. Er stellt weder eine medizinische Beratung noch Empfehlungen zur Anwendung, Dosierung oder Verabreichung von Thiamin β4 dar. Die Ergebnisse von Zell- und Tierversuchen sind nicht gleichbedeutend mit einer Bestätigung der Sicherheit oder Wirksamkeit bei Menschen. 

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