Timozina beta-4 (Tβ4): mecanismos moleculares, estudos clínicos e pré-clínicos

Contexto científico: Este artigo apresenta os resultados descritos nas publicações citadas. Os estudos em células e animais não confirmam a eficácia do tratamento em humanos. As concentrações, doses e esquemas de administração mencionados referem-se exclusivamente a protocolos de pesquisa e não constituem recomendações médicas nem instruções para uso autônomo. As referências citadas são provenientes de fontes confiáveis e não foram verificadas independentemente.

Timoquinase beta-4 (Tβ4), também conhecida como timbetasina, A β-timoína é um pequeno polipeptídeo composto por 43 aminoácidos. É encontrada naturalmente nos organismos humanos e em ratos. Os cientistas também desenvolveram suas versões sintéticas e recombinantes, utilizadas em estudos laboratoriais e em estágios iniciais de estudos clínicos. O padrão de amônia deste polipeptídeo é C₂₁₂H₃₅₀N₅₆O₇₈S, e a massa molecular é de cerca de 4963 Da [1].

A timozina β4 tem despertado o interesse dos pesquisadores devido ao seu papel na reparação de tecidos, na migração celular e na regulação da sinalização inflamatória. Em estudos experimentais, foi descrito seu efeito no fechamento de feridas, na angiogênese, na fibrose e na lesão tecidual. No entanto, essas observações não confirmam a eficácia clínica em todos os órgãos estudados.

O peptídeo participa nos processos de deslocamento das células para os locais de dano e na regulação de sinais de reparação naturais, entre outros, o VEGF através do HIF-1α. Também foram observados na pesquisa alterações relacionadas à proteção das células cardíacas, pulmonares, hepáticas e ósseas. A timozina β4 também pode influenciar a autofagia, um processo celular que permite a remoção de componentes danificados da célula.

Ácidos aminados na estrutura da timozina beta-4 [1]

Com base nos resultados de estudos experimentais, os cientistas analisaram diferentes potenciais aplicações clínicas da timozina β4, desde danos cardíacos e distúrbios circulatórios até a regeneração da pele. Uma das formulações estudadas, RGN-259, está sendo desenvolvida como uma gota para os olhos destinada a estudos sobre doenças da superfície da córnea. Além disso, foi realizado um estudo de segurança em voluntários saudáveis. Isso demonstra que o interesse pelo peptídeo inclui tanto suas funções biológicas básicas quanto possíveis aplicações médicas.

Timozina β4: segurança e farmacocinética em um estudo clínico

Em um primeiro estudo clínico envolvendo humanos, Wang e colegas (2021) avaliaram a timozina recombinante β4, identificada como NL005, em voluntários adultos saudáveis na China [2].

O estudo consistiu em duas partes. Na primeira, os participantes receberam uma dose intravenosa única de 0,05 a 25,0 µg/kg. Na segunda, foram administradas doses intravenosas diárias de 0,5, 2,0 ou 5,0 µg/kg durante 10 dias.

O medicamento foi bem tolerado em ambas as partes do estudo. Não foram notados efeitos colaterais graves nem problemas que impedissem o aumento da dose. No grupo que recebeu uma dose única, cerca de 57% participantes relataram efeitos colaterais leves ou moderados, enquanto no grupo placebo esse percentual foi de 70%. Na parte que incluía administração múltipla, os efeitos colaterais leves ocorreram em 67% pessoas que receberam NL005 e em 83% pessoas que receberam placebo.

A maioria das alterações observadas foi transitória e incluía pequenas variações nos resultados de testes laboratoriais, registros de ECG ou marcadores de neoplasias.

A farmacocinética do medicamento foi relativamente previsível. Após uma administração única, a concentração máxima no sangue aumentou com a dose, variando de 1,99 ng/ml na dose mais baixa para 230,07 ng/ml na dose mais alta. A exposição total à substância também aumentou proporcionalmente.

O tempo de meia-vida aumentou ligeiramente com doses maiores e variou entre cerca de 0,5 e 2,1 horas. Durante a administração de dez semanas, não foi observada uma acumulação significativa da substância no organismo. O clearance e a volume de distribuição permaneceram estáveis.

A resposta imunológica ao medicamento foi detectada em um pequeno número de participantes: uma pessoa no grupo de dose única e duas pessoas no grupo de administração múltipla. Essas reações foram transitórias.

Nos limites de um pequeno estudo de fase I, os resultados indicaram boa tolerância, baixa imunogenicidade observada e farmacocinética relativamente estável. No entanto, não confirmaram a segurança a longo prazo nem a eficácia em pacientes com doenças cardiovasculares.

Glicose com timozina β4 em um estudo sobre a síndrome de olho seco grave

No estudo de fase II, foi avaliada a capacidade das gotas para os olhos que contêm timozina β4 de melhorar os sintomas e o estado da superfície ocular em pessoas com síndrome grave de olho seco.

Sosne e colaboradores (2015) avaliaram gotas RGN-259 contendo 0,1% timozina β4, também em pacientes com hipersensibilidade ocular associada à doença de transplante contra o hospedeiro (GVHD) [3].

Os participantes aplicaram as gotas seis vezes por dia durante 28 dias, após o que ocorreu um novo período de 28 dias sem tratamento.

Até o 56.º dia, no grupo RGN-259, foi notado uma redução do desconforto ocular de 35,1% e de sinais de dano na superfície ocular de 59,1% em comparação com o placebo.

Outros parâmetros também melhoraram, incluindo a estabilidade do filme lacrimal e a quantidade de lágrimas. Não foram observados problemas significativos relacionados com a segurança, e o medicamento foi bem tolerado.

Os resultados preliminares justificaram estudos adicionais sobre o RGN-259, mas não foram suficientes para confirmar sua utilização clínica habitual.

Timozina intravenosa β4: dados preliminares sobre segurança

Em um estudo preliminar intravenoso, a tolerância à timosina β4 foi avaliada em voluntários saudáveis com diferentes doses.

Ruff e colaboradores (2010) avaliaram a timozina β4 sintética aplicando quatro doses intravenosas: 42, 140, 420 e 1260 mg [4]. Após uma avaliação inicial da segurança, essas mesmas doses foram administradas uma vez por dia durante 14 dias.

O medicamento foi bem tolerado em ambas as fases. Os efeitos colaterais relatados foram de gravidade leve ou moderada e não foram notados reações graves.

A exposição sistêmica aumentava proporcionalmente à dose, e o tempo de permanência da substância no organismo aumentava com doses mais elevadas.

Os resultados apoiaram estudos adicionais sobre a tozina β4 em condições associadas a distúrbios do fluxo sanguíneo, como um derrame ou um infarto do miocárdio. No entanto, não confirmaram a sua eficácia nessas doenças.

A timozina β4 local em lesões venosas crônicas dos pés

No estudo de fase II, o gel contendo timozina β4 foi avaliado como um complemento experimental ao tratamento padrão para as úlceras venosas crônicas dos membros inferiores.

Guarnera e colaboradores (2010) realizaram um estudo em oito centros europeus, envolvendo 73 pacientes com úlceras crônicas associadas a estase venosa [5].

Foram estudados diferentes concentrações de gel, incluindo 0,03%. O preparo foi utilizado juntamente com cuidados padrão, que incluíam, entre outras coisas, bandagens compressivas e limpeza das feridas.

Os resultados mais favoráveis foram observados para o gel com concentração de 0,03%. Em cerca de 25% pacientes, a cicatrização completa da ferida ocorreu em até três meses, especialmente em casos de alterações de gravidade leve ou moderada.

O medicamento foi bem tolerado e não foram relatados efeitos adversos graves.

As observações foram consistentes com estudos laboratoriais anteriores que indicavam a participação da timozina β4 na migração de células da pele, na produção de colágeno e na formação de novos vasos sanguíneos.

Estudo sobre a síndrome de olho seco moderada: resultados parcialmente positivos

Em um estudo clínico de fase II, Sosne e Ousler (2015), avaliaram gotas de RGN-259 contendo 0,1% timozina β4 em 72 adultos com espondiloartrite idiopática moderada ou grave [6].

O estudo foi realizado em um único centro, com randomização, dupla ocultação e controle placebo. Utilizou-se o modelo de Ambiente Adverso Controlado (CAE™), que permite avaliar a resposta da superfície ocular a condições específicas.

O estudo durou 28 dias e, ao longo dos 32 dias seguintes, foram realizadas seis visitas de acompanhamento. Os participantes foram aleatoriamente distribuídos para o grupo RGN-259 ou para o placebo.

Os dois principais objetivos finais, ou seja, a redução do desconforto ocular e a redução da coloração da parte inferior da córnea, não demonstraram uma melhoria estatisticamente significativa no ensaio programado no dia 29.

Ao mesmo tempo, foram observadas mudanças positivas em vários parâmetros secundários. No 28.º dia, o desconforto causado pela exposição ao CAE™ foi 27% menor do que no grupo placebo. Além disso, foi observada uma melhoria significativa no estado da parte média e superior da córnea.

Alguns dos indicadores de vermelhidão ocular, estabilidade do filme lacrimal e dos sintomas registados diariamente também melhoraram.

Não foram notificados efeitos adversos relacionados ao medicamento em estudo nem problemas nas avaliações de segurança ocular.

Embora o estudo não tenha alcançado os principais objetivos previstos, os resultados secundários justificaram estudos adicionais, incluindo a avaliação de grupos maiores de pacientes e o tempo adequado para os testes.

Timozin β4 em úlceras crônicas da córnea

Dunn e colaboradores (2010) descreveram uma série de quatro casos de pacientes com idades entre 47 e 84 anos com feridas corneanas neurotróficas persistentes [7].

As causas dos danos incluíam, entre outras, a síndrome de Sjögren e a diabetes. O tratamento prévio, que incluía antibióticos, hidratantes, colírios esteroides e lentes de contato protetoras, não proporcionou a melhoria esperada.

Os pacientes receberam gotas de timozina β4 fornecidas pela RegeneRx Biopharmaceuticals quatro vezes ao dia durante quatro semanas.

Em um paciente, a perda de córnea desapareceu completamente em 25 dias e permaneceu fechada até o 56.º dia. Em outro, a superfície da lesão diminuiu significativamente até o 28.º dia. Em um terceiro, a cicatrização foi mais lenta, mas continuou até o 70.º dia. Em um quarto paciente, a córnea se recuperou até o 42.º dia e o efeito alcançado se manteve.

Nenhum dos pacientes relatou dor ou efeitos colaterais. A melhoria no conforto e a redução da vermelhidão foram observadas em todos os casos.

Uma pequena série de casos sugeriu a possibilidade de estudos adicionais sobre a tozina β4 em lesões corneanas difíceis de tratar, mas não permitiu tirar conclusões inequívocas sobre a eficácia.

A cura das feridas e o tempo de cicatrização: resultados de estudos em animais e em humanos

Estudos animais e estudos clínicos iniciais indicaram que a timozina β4 pode influenciar o tempo de cicatrização das feridas e o tempo necessário para sua completa cura.

Em modelos de feridas completas na pele de ratos saudáveis, ratos com diabetes, ratos que recebiam esteróides e ratos idosos, foi observado um processo de cicatrização mais rápido nos grupos que receberam timozina β4 [9].

Em estudos clínicos sobre úlceras venosas e escoriações, os pacientes que apresentaram cicatrização das feridas após o uso de timozina β4 obtiveram esse resultado, em média, cerca de um mês antes do que as pessoas que receberam o placebo.

Os estudos em animais concentraram-se principalmente na velocidade de cicatrização das feridas, enquanto os estudos clínicos avaliaram o tempo até a cicatrização completa.

Os mecanismos propostos incluem a estimulação da migração celular, a participação das células progenitoras na reparação tecidual, a redução da inflamação, a proteção das células contra danos e a possível redução do risco de infecções.

Os resultados sugerem atividade em diferentes estágios do processo de cicatrização, no entanto, para confirmar os benefícios, a definição de formulações adequadas e a identificação de grupos de pacientes são necessários estudos maiores.

Gel com timozina β4 em úlceras venosas dos membros inferiores

Guarnera e colaboradores (2007) desenvolveram um estudo europeu sobre a timozina β4 em úlceras venosas, realizado em dez hospitais na Itália e na Polônia [10].

O estudo foi de natureza randomizada, dupla ocultação e controlada por placebo. Incluía três grupos de doses, com 24 participantes cada, sendo que três quartos dos participantes receberam timozina β4.

Todos os pacientes também recebiam cuidados padrão para as feridas, que incluía compressão e limpeza dos ferimentos.

Durante 84 dias, gel com timozina β4 ou placebo foi aplicado nas feridas, sendo seguida de uma observação adicional de 14 dias.

Os principais parâmetros avaliados foram a porcentagem de feridas completamente cicatrizadas até o dia 84 e o tempo médio de cicatrização.

Também foi monitorado o nível de segurança, o nível de timozina β4 na corrente sanguínea e os resultados dos testes laboratoriais semanais.

No momento da publicação do estudo, o estudo ainda estava em curso e 21 pessoas foram incluídas no primeiro grupo, que recebeu a dose mais baixa.

As principais vantagens do projeto foram o anonimato rigoroso, a monitorização detalhada e as medições precisas das superfícies das feridas. As limitações incluíam a pequena quantidade prevista de participantes, de 72 pessoas, e a falta de resultados finais no momento da publicação.

Regeneração da pele: resultados de uma revisão de estudos

Kleinman e Sosne (2016) apresentaram uma revisão de estudos laboratoriais e clínicos sobre o efeito da timozina β4 no processo de cicatrização da pele [8].

O peptídeo existe naturalmente nas células humanas e nos tecidos sanguíneos. Foi estudado em várias formas, incluindo géis locais, preparações para injeção e variantes sintéticas e diméricas da molécula.

Em modelos animais, a timozina β4 acelerou a cicatrização de feridas também em condições que dificultam a regeneração, como o envelhecimento, a diabetes, o uso de esteróides e o fluxo sanguíneo reduzido.

Observou-se um aumento na angiogênese, na migração de células da pele e na estrutura mais ordenada do colágeno, além de uma redução da formação de cicatrizes.

Nos modelos de hipóxia, o peptídeo aumentou a sobrevivência das camadas cutâneas e melhorou a regeneração após a hipóxia das extremidades, especialmente quando os sistemas de liberação controlada foram utilizados.

Em estudos em animais, as formas diméricas da timozina β4 apresentaram uma atividade de cicatrização ligeiramente maior do que a forma monomérica comum.

Em estudos clínicos, as avaliações iniciais de segurança não revelaram efeitos adversos significativos nem concentrações mensuráveis de substâncias no sangue após a aplicação local.

Três pequenos estudos de fase II sobre feridas crônicas, como úlceras, feridas venosas e feridas abertas, indicaram uma cicatrização mais rápida com a aplicação de geleias contendo 0,02–0,03% timozina β4, especialmente entre o quarto e o nono semana [8].

Concentrações mais baixas e mais altas não apresentaram resultados tão favoráveis, o que destaca a importância da relação entre concentração e resposta biológica.

Os mecanismos incluíam a redução da inflamação e danos nos tecidos, a regulação de moléculas nocivas, o apoio à migração e crescimento das células da pele e dos vasos sanguíneos, além da possível ativação de células-tronco e folículos pilosos.

Esses efeitos foram associados a fragmentos específicos do peptídeo e a vias de sinalização, incluindo os receptores ATP, PI3K/AKT e os proteínas do choque térmico.

Na revisão, foram abordados os géis experimentais com concentrações de 0,02–0,03%, utilizados em estudos de duração de cerca de 8–12 semanas. Estes parâmetros referem-se aos protocolos de investigação e não às recomendações clínicas estabelecidas.

De acordo com uma revisão, a timozina β4 foi avaliada quanto à segurança em cerca de 200 pacientes em estudos de fase I e II. Não foram relatados efeitos adversos graves mesmo em estudos com doses altas intravenosas [8].

Como a timozina β4 participa na migração celular e na angiogênese, processos que também podem ser importantes para o desenvolvimento de tumores, a questão da segurança oncológica exige atenção especial.

Em estudos de pele não foram observados efeitos promotoras do desenvolvimento de tumores, e alguns resultados sugeriram até mesmo atividade antitumoral em modelos específicos, como o sarcoma de Kaposi.

Os autores, no entanto, destacaram a necessidade de mais pesquisas sobre os mecanismos moleculares, a seleção de parâmetros para o tipo de feridas e formulações mais avançadas, incluindo di-méricos e fragmentos ativos do peptídeo.

Timozin β4 no processo de separação epidérmica (EB)

A timozina β4 também foi estudada no processo de desprendimento epidérmico (Epidermólise bulosa, EB) e outras lesões graves na pele.

EB é uma doença genética rara que causa uma fragilidade significativa da pele e a formação frequente de úlceras. Ela está associada a dor, risco aumentado de infecções, cicatrizes, deficiência funcional e, em alguns casos, também a cânceres de pele. No material de origem, o tratamento é descrito como em grande parte paliativo, com eficácia limitada [11].

A timozina β4 ocorre naturalmente na maioria das células e fluidos corporais, incluindo o líquido das feridas. Participa na regulação da inflamação, da viabilidade celular, da angiogênese e na organização da matriz extracelular.

Diversas partes do peptídeo são responsáveis por atividades biológicas distintas. Alguns participam na redução da inflamação e da fibrose, outros promovem a viabilidade celular, a migração, a formação de vasos sanguíneos ou os processos de reparação do músculo cardíaco.

Os mecanismos propostos incluem a inibição da sinalização NF-κB, a proteção das células da pele contra danos, o aumento do fluxo de nutrientes através da angiogênese, a melhoria da migração e adesão das células e a deposição mais ordenada do colagénio.

Também foram descritas propriedades antimicrobianas e antioxidantes que podem contribuir para a redução de infecções e danos oxidativos [11].

No estudo de fase II, que incluiu cerca de 30 pacientes com EB, foram avaliados três concentrações do preparo local.

O objetivo principal não foi alcançado, que era a cicatrização completa das feridas até o 56.º dia. No entanto, no 14.º dia, a área das feridas foi menor no grupo que recebeu timozina β4 do que no grupo placebo.

O material de origem indica que a FDA americana já não exige a completa cicatrização das feridas como único critério final nos estudos EB, de modo que uma melhoria parcial também pode constituir um resultado significativo do estudo.

As observações iniciais sobre a superfície das feridas incentivaram estudos adicionais, especialmente porque as terapias genéticas modernas são complexas e dispendiosas.

Investigações dermatológicas anteriores indicaram um perfil de tolerância favorável, também em pessoas idosas, pacientes com diabetes e pessoas com EB. No entanto, a pequena quantidade de participantes limita a possibilidade de tirar conclusões sobre os efeitos colaterais raros e de longo prazo.

Outros resultados experimentais de estudos em animais e em laboratório

Regulação da glicose e sensibilidade à insulina

Em estudos em ratos com diabetes, a timozina β4 influenciou o controle da glicemia e a sensibilidade dos músculos à insulina.

Zhu e colaboradores (2012) administraram tiomozina β4 a ratos com diabetes durante 12 semanas [12]. Utilizou-se o cepa KK Cg-Ay/J e a dose experimental foi de 100 ng por 10 g de peso corporal, administrada por injeção.

Em comparação com ratos não tratados com diabetes, os animais que receberam o peptídeo apresentaram melhores resultados nos testes de tolerância à glicose, apresentaram um nível mais baixo de HbA1c e triglicérides e níveis mais elevados de adiponectina, hormônio envolvido na regulação da sensibilidade à insulina.

A resposta das células musculares à insulina também melhorou, o que foi acompanhado por um aumento no nível de AKT fosforilado.

Nenhuma alteração semelhante foi observada em ratos saudáveis, o que sugere uma dependência da ação dos fatores metabólicos presentes na diabetes.

Restaurando o fluxo sanguíneo e as funções nervosas na neuropatia diabética

Wang e colaboradores (2012) avaliaram a timozina β4 em ratos com diabetes tipo 2 e neuropatia diabética [13].

No modelo estudado, observou-se uma melhoria no fluxo sanguíneo e um aumento da densidade das artérias no nervo ciático, um dos principais nervos da extremidade inferior.

Os parâmetros das funções nervosas também melhoraram.

Nos nervos danificados, o nível de angiopoetina-1 (Ang1), uma proteína envolvida na estabilização dos vasos sanguíneos, aumentou, enquanto o nível de angiopoetina-2 (Ang2), associada a distúrbios funcionais dos vasos sanguíneos, diminuiu.

As alterações foram observadas nas células endoteliais e nas células Schwanna, que são essenciais para o funcionamento normal dos nervos.

Em experimentos laboratoriais em células humanas, a timozina β4 também apoiou os processos relacionados à angiogênese em condições de alto nível de glicose.

O mecanismo foi associado ao caminho PI3K/AKT, importante para a estabilidade e função dos vasos sanguíneos.

Melhora nas funções das células vasculares provenientes de pacientes com diabetes

Su e colaboradores (2022) analisaram o efeito da timozina β4 nas células endoteliais dos vasos sanguíneos obtidas a partir de células estaminais pluripotentes induzidas em pacientes com diabetes, denominadas dia-hiPSC-ECs [14].

Estas células geralmente apresentam distúrbios funcionais.

Após a exposição a 600 ng/ml de timozina β4, foi observada maior viabilidade celular, crescimento mais rápido e envelhecimento celular mais lento.

A produção de endotelina-1 (ET-1), associada à contração dos vasos sanguíneos, e de MMP-1, um enzima envolvido na degradação das células, também diminuiu.

Não todos os distúrbios foram corrigidos. Além disso, não foi restaurado o nível adequado de energia celular nem alguns outros parâmetros metabólicos.

Quando as células submetidas ao efeito da timozina β4 foram transplantadas a ratos com diabetes e distúrbios circulatórios nas extremidades, o fluxo sanguíneo nas extremidades melhorou significativamente.

Os autores relacionaram os resultados com a ativação da sinalização AKT e a redução dos mediadores inflamatórios nocivos.

Regeneração da pele em ratos com diabetes e em animais idosos

Philp e colaboradores (2003) estudaram a timozina β4 em ratos db/db com diabetes e em ratos muito velhos com 26 meses de idade, nos quais foram produzidos ferimentos profundos na pele [15].

O preparato foi aplicado localmente em solução de PBS ou hidrogel.

Em ratos com diabetes, a timozina β4 aumentou a cicatrização das feridas e a produção de colágeno, que participa na regeneração da pele.

Até o oitavo dia, todas as ratas com diabetes apresentaram uma cobertura completa das feridas com pele, razão pela qual não foram observadas grandes diferenças na migração dos queratinócitos.

Em ratos idosos, nos quais os processos de cicatrização ocorrem naturalmente mais lentamente, a timozina β4 acelerou significativamente a cicatrização das feridas, melhorou a migração de células queratinosas e aumentou tanto a contração das feridas quanto a quantidade de colágeno.

O tipo de formulação, PBS ou hidrogel, não influenciou significativamente nos resultados.

Os pesquisadores também avaliaram um fragmento curto da timozina β4 composto por sete aminoácidos, LKKTETQ.

Em ratos mais velhos, este fragmento apresentava atividade semelhante à da molécula completa. Isso sugere que uma parte importante do efeito relacionado à cicatrização pode resultar desse fragmento, que influencia a migração celular e a remodelação do colágeno através da regulação do cytosqueletro actiniano.

Curativos para queimaduras na pele em diabetes

Kim e Kwon (2014) estudaram a timozina β4 em ratos com diabetes e queimaduras graves da pele [16].

As queimaduras eram provocadas com água quente numa área de 10 mm de diâmetro. A timozina β4 era administrada por injeção perto da ferida em doses de 5 mg/kg duas vezes por semana durante dois semanas.

Em comparação com os ratos não tratados, os animais que receberam o peptídeo apresentaram uma cicatrização mais rápida, uma maior quantidade de tecido novo e um desenvolvimento mais forte dos vasos sanguíneos na área da ferida.

O nível de proteína RAGE também diminuiu, cuja atividade aumentada na diabetes está associada a inflamação crônica e a distúrbios de cicatrização.

A redução da sinalização RAGE poderia reduzir a resposta inflamatória adversa e favorecer a restauração do fluxo sanguíneo adequado na pele lesionada.

A cicatrização de feridas em diferentes estados de doença

Os estudos sobre a tosinina β4 incluíram queimaduras, feridas diabéticas, feridas venosas nas pernas, escoriações e ulcerações cutâneas.

As evidências disponíveis são provenientes de experiências em animais e de estudos clínicos relativamente pequenos e com metodologias e resultados de avaliação diferentes.

Gao e colaboradores (2022) realizaram uma revisão de estudos e apontaram que concentrações locais de cerca de 0,02–0,03% apresentaram os melhores resultados em termos de eficácia e tolerância nos protocolos analisados [17].

A timozina β4 existe naturalmente nas plaquetas e flui das feridas. Participa na regulação da inflamação, da angiogênese, da migração de células da pele e na redução da cicatrização.

Nos modelos de queimaduras em roedores, a administração subcutânea de 30 mg/kg duas vezes por semana acelerou significativamente a cicatrização, especialmente em combinação com outros fatores de crescimento, como o bFGF.

Em estudos de feridas diabéticas em ratos idosos, preparações locais contendo 0,01–0,03% timozina β4 melhoraram a reparação da pele, o crescimento dos vasos sanguíneos e reduziram a inflamação.

Em um estudo de fase II envolvendo 72 pessoas com úlceras venosas, um gel contendo 0,02% timozina β4 acelerou a cicatrização entre o quarto e o nono semana.

No caso de feridas venosas, o gel com concentração de 0,03% foi associado a uma cicatrização completa das feridas em 33,3% pacientes, em comparação com 17,6% no grupo placebo.

Em pacientes com EB, todos os valores de concentração estudados, de 0,01% a 0,10%, apresentaram sinais de atividade relacionada à cicatrização, no entanto, a pequena quantidade de participantes não permitiu obter significância estatística.

Mecanisticamente, a timozina β4 pode participar em todas as fases de cicatrização.

Na fase inicial, ele contribui para a estabilização dos coágulos e para a redução dos danos oxidativos associados aos ROS e NO.

Na fase proliferativa, pode estimular a angiogênese através do VEGF, do PI3K/AKT e de vias relacionadas.

Em fases posteriores, participa na reconstrução da barreira cutânea e na regulação da acumulação excessiva de colagénio e fibroblastos.

Ao contrário de alguns fatores de crescimento, a timozina β4 pode difundir-se através das células e modular respostas reparadoras naturais sem a necessidade de forçar diretamente a proliferação excessiva das células.

Os autores da revisão também salientaram a importância da formulação. Após a administração intravenosa, a timozina β4 apresenta um período de meia-vida relativamente curto, cerca de 2,1 horas.

Sistemas avançados, como as esponjas colageno-chitozanadas e os géis etosomais, podem prolongar o tempo de ação local dessas substâncias.

Os géis locais com concentrações de 0,02–0,03% apresentaram resultados favoráveis, mas a relação entre a dose e o efeito era semelhante a uma curva de sino. Isto significa que um aumento da concentração não precisa necessariamente conduzir a um efeito mais forte.

Em estudos com voluntários saudáveis, não foram notados problemas de segurança graves mesmo com doses intravenosas elevadas, que atingiram 1260 mg. No entanto, os autores recomendaram cautela na interpretação dos dados relativos a pessoas com doença oncológica ativa, devido à participação da timozina β4 nos processos de crescimento e migração celular.

As concentrações e os sistemas de liberação controlada abordados permanecem questões de investigação e não recomendações clínicas confirmadas [17].

Regeneração dos nervos na neuropatia diabética

Wang e colaboradores (2019) estudaram a timozina β4 em ratos com diabetes e lesão nervosa periférica [18].

Após quatro semanas, observou-se uma melhoria na condução nervosa e na sensibilidade à temperatura, um aumento no número de pequenos vasos sanguíneos no nervo cervicofacial e uma melhor conservação das barreiras nervosas protetoras.

Os pesquisadores analisaram o caminho da angiopoetina-1 e do receptor Tie2.

Quando o receptor Tie2 foi bloqueado, o efeito da timozina β4 desapareceu. Isso indicou a importância fundamental da sinalização Ang1/Tie2 nas alterações observadas na regeneração nervosa.

Regeneração dos nervos sem redução da glicemia

Em um estudo separado de 16 semanas, Wang e colaboradores (2015) demonstraram que a timozina β4 melhorava a função nervosa, apesar da ausência de redução da glicemia [19].

Foi observado um conduíte nervoso mais favorável, melhoria da sensibilidade e uma estrutura axonal e mielínica mais preservada.

Em experimentos laboratoriais, o peptídeo aumentou o crescimento das neuritas, ou espículas de células nervosas.

Esse efeito desapareceu após o bloqueio de Tie2, o que novamente indicou a participação do caminho Ang1/Tie2.

Em conjunto, os estudos em ratos sugerem que as alterações no fluxo sanguíneo e na estrutura dos nervos podem ocorrer independentemente da glicemia controlada. A importância clínica desse mecanismo em humanos permanece desconhecida.

Remodelação óssea e resistência estrutural em camundongos

Brady e colaboradores (2014) avaliaram o efeito da timozina β4 no processo de cicatrização das ossas da perna após um procedimento cirúrgico em ratos [20].

Os animais receberam sal fisiológico ou timozina β4 em uma dose de 6 mg/kg por injeção sistêmica.

No dia 21, as ossas do grupo de timozina β4 apresentaram uma força de fratura 41% maior e uma rigidez 25% maior do que no grupo controle.

Os estudos de imagem mostraram 18% mais novas células ósseas desmineralizadas e 26% mais células ósseas maduras e fortemente desmineralizadas.

Ao mesmo tempo, a massa óssea era 23% menor. Continha 47% menos tecido ósseo antigo e 31% mais tecido esponjoso novo.

Os resultados sugerem uma remodelação mais eficiente dos ossos e propriedades mecânicas mais favoráveis da tecelagem cicatrizante neste modelo.

Regeneração dos tecidos conjuntivos e resistência mecânica

Xu e colaboradores (2013) estudaram ratos com um ligamento cruzado anterior do joelho (MCL) com média de deformidade, um dos principais ligamentos estabilizadores do joelho [21].

Uma pequena quantidade de gel contendo 1 µg de timozina β4 era colocada diretamente no local da lesão.

Após quatro semanas, os tecidos conjuntivos regenerados no grupo que recebeu timozina β4 apresentaram uma estrutura de colágeno mais ordenada e fibras mais espessas e fortes.

Estas alterações se traduziram em maior resistência mecânica durante os testes.

Os resultados foram consistentes com a participação da timozina β4 na migração celular, na angiogênese e na produção de colágeno, processos importantes para a reparação das junções.

Redução da inflamação e da perda óssea em modelos de doenças periodontais

Lee e colaboradores (2016) avaliaram o efeito da timozina β4 sobre as células envolvidas no processo de gengivite e perda de massa óssea [22].

Nas células humanas dos ligamentos adjacentes (PDLCs) expostas a estresse oxidativo causado pelo óxido nítrico, o nível natural de timozina β4 diminuía.

Após a adição do peptídeo, os níveis de mediadores inflamatórios, como o óxido nítrico (NO), a prostaglandina E₂ (PGE₂), o TNF-α e as citocinas da família das interleucinas, diminuíram.

A proporção de RANKL/OPG também melhorou, o que é importante para a regulação da resorção óssea.

Nas células do osso de ratos induzidos à diferenciação em osteoclastos, a timozina β4 inibiu a formação dessas células e a atividade dos genes relacionados com a degradação óssea.

O mecanismo incluía a diminuição da sinalização MAPK e NF-κB.

A via Wnt5a também era importante. Seu bloqueio intensificava o efeito da timozina β4, enquanto a adição do peptídeo Wnt5a mitigava os efeitos observados.

Os resultados indicam relações complexas entre os caminhos sinalizadores que regulam a inflamação e o metabolismo ósseo.

O desenvolvimento do feto e dos órgãos durante a gestação em ratos

Faa e colaboradores (2021) estudaram a timozina β4 em ratas gestantes [23].

Os animais receberam 6 mg/kg de peptídeo em injeções nos dias 14 e 17 de gestação.

A descendência das fêmeas que receberam timozina β4 apresentou um comprimento corporal maior e órgãos mais desenvolvidos do que os animais de controle.

As alterações afetaram, entre outros órgãos, os pulmões, o coração, os rins, o cérebro, incluindo a corteza cerebral, e a corda vocal.

Os resultados sugerem a possível participação da timozina β4 na angiogênese, migração e diferenciação celulares durante o desenvolvimento embrionário de camundongos.

No entanto, não confirmam os benefícios nem a segurança do uso em mulheres grávidas ou bebês prematuros.

Mortality and inflammation in models of severe sepsis

Badamchian e colaboradores (2003) estudaram a timozina β4 em um modelo de septicemia em ratos, induzida pelo lipopolisacárido (LPS), um potente fator que ativa a resposta imunológica [24].

Após a exposição aos LPS, o nível de timozina β4 diminuiu em animais.

Mudanças semelhantes foram observadas em voluntários humanos e pacientes com convulsão séptica, o que sugeria uma diminuição dos níveis de timozina β4 durante a inflamação grave.

Ratos que receberam 100 µg de timozina β4 após 0, 2 e 4 horas após a administração de LPS apresentaram uma mortalidade mais baixa e níveis mais baixos de mediadores inflamatórios, como IL-1β e 6-keto-PGF1α.

Os resultados sugeriram uma redução na resposta imunológica excessiva e uma possível proteção contra os efeitos graves da inflamação neste modelo.

Fibrose pulmonar e função respiratória

Yu e colaboradores (2025) estudaram a timozina β4 recombinante inalável (rhTβ4) em um modelo de pulmão de rato danificado por bleomicina [25].

O peptídeo foi administrado no início, no meio ou no final do desenvolvimento da lesão.

Em todos os períodos estudados, foi observado um menor fibronema pulmonar, uma menor concentração de colágeno e parâmetros de função respiratória mais favoráveis.

Em experimentos laboratoriais, a timozina β4 restringiu a proliferação e a migração dos fibroblastos envolvidos na formação da tecelagem fibrosa.

Ela também reduzia as alterações celulares indesejáveis nos tecidos brônquicos e regulava a atividade do TGF-β1, um dos principais mediadores da fibrose.

Os resultados indicam atividade em diferentes estágios de dano experimental aos pulmões.

Proteção do coração e dos pulmões em modelos de hipertensão pulmonar

Wei e colaboradores (2014) avaliaram a tozina β4 em animais com hipertensão pulmonar induzida por monocrotalina [26].

Em ratos que receberam o peptídeo, foi observado uma pressão arterial mais baixa no sistema circulatório pulmonar e um aumento menor no volume da cavidade direita do coração.

As análises moleculares revelaram alterações no caminho Notch3–Col3A1–CTGF, envolvido na remodelação dos vasos sanguíneos e tecidos.

Os resultados sugerem a possibilidade de limitar alterações vasculares e estruturais adversas no hipertensão pulmonar experimental.

Reparação de tecidos de vários órgãos: uma revisão de estudos em animais

Philp e Kleinman (2010) realizaram uma revisão de estudos sobre a timozina β4 em diferentes órgãos [27].

No tratamento de lesões corneanas, a aplicação local de 5 µg em 5 µl duas vezes ao dia acelerou a cicatrização de lesões corneanas sem provocar angiogênese indesejada.

Em estudos com animais com diabetes e indivíduos idosos, o peptídeo promoveu a migração de células, a produção de colágeno e o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos.

Também foi observado um efeito sobre o crescimento dos cabelos através da ativação dos folículos pilosos.

Em estudos cardíacos, a timozina β4 foi avaliada tanto em animais pequenos, como por exemplo em ratos que receberam 400 ng, como em animais maiores, como por exemplo em porcos que receberam 15 mg.

Nesses modelos, foram descritos um menor número de danos nos tecidos, uma maior viabilidade celular do coração e menos cicatrizes após a lesão.

Em modelos de septicemia induzida por LPS, foi observada uma resposta inflamatória mais fraca e uma maior viabilidade.

Em estudos do cérebro e do sistema nervoso central, a timozina β4 limitava as lesões neuronais e promovia o desenvolvimento de oligodendrocitos, células que produzem a mielina que envolve os nervos.

Os mecanismos propostos incluíram a inibição dos mediadores inflamatórios, a regulação das metaloproteinases maternas (MMP), a modulação da sinalização NF-κB e Akt e a ativação de células progenitoras.

O estudo também descreveu os resultados de tolerância em ratos e macacos com as doses estudadas. No entanto, os dados toxicológicos em animais não permitem determinar o amplo intervalo de segurança para o uso em humanos.

Proteção das vias aéreas contra danos reperfusórios após a oclusão da artéria pulmonar

Yaman e colaboradores (2019) estudaram a timozina β4 em um modelo de isquemia e reperfusão da artéria em camundongos [28].

Os animais receberam 10 mg/kg de peptídeo uma hora antes do fechamento da artéria ou 15 minutos antes da reativação do fluxo sanguíneo.

Os dois esquemas cronológicos apresentaram resultados semelhantes.

A timozina β4 reduziu o estresse oxidativo, reduziu os níveis de citocinas inflamatórias, melhorou os parâmetros antioxidantes nos pulmões e no sangue e limitou os danos nos tecidos.

Os resultados indicam uma possível proteção contra danos agudos nos pulmões associados à interrupção e restabelecimento do fluxo sanguíneo, por exemplo, em modelos experimentais de procedimentos cirúrgicos e lesões.

Redução da cicatrização do esôfago após cirurgia

Wang e colaboradores (2019) avaliaram um gel de timozina β4 local em oito porcas submetidas a uma cirurgia de endoscopia endoscópica de desfragmentação do esôfago (ESD).

Este procedimento está associado a um risco de formação de estenose da laringe.

Quatro suínos receberam gel de timozina β4 local, enquanto os outros quatro constituíram o grupo controle.

Todos os animais apresentaram estreitamento, mas no grupo de timozina β4 estes foram menos intensos.

Os animais que receberam o peptídeo necessitaram de menos procedimentos de expansão do esôfago com balão (p = 0,002), e a cicatrização ocorreu mais rapidamente (p = 0,012).

Os autores associaram os efeitos a uma redução na formação de tecido cicatricial, uma melhoria na migração celular e uma redução na acumulação excessiva de colagénio.

Não foram notificados efeitos adversos.

A manutenção da estrutura das artérias e o desenvolvimento dos aneurismas da artéria

Munshaw e colaboradores (2021) estudaram ratos privados da timozina β4 [30].

Em estes animais, as paredes dos vasos sanguíneos eram mais fracas e mais frequentemente ocorriam dilatações das artérias, especialmente após a exposição à angiotensina II.

Na ausência de timozina β4, as células musculares lisas (VSMCs) alteraram mais frequentemente seu fenótipo em direção a uma alteração adversa e fibrose.

Este fenômeno foi associado a um excesso de reciclo do receptor PDGFRβ, cuja atividade em condições normais é regulada pela timozina β4.

O uso de imatinib, um medicamento que inibe a PDGFRβ, reduziu os danos nos vasos sanguíneos em ratos que não tinham a timozina β4.

Os resultados sugerem que a timozina β4 natural participa no suporte da regeneração vascular normal através da regulação de sinais de crescimento.

Barreira intestinal e inflamação em modelos de doença de Crohn crônica

Renga e colaboradores (2019) avaliaram a timozina β4 em modelos de doença de granuloma persistente (CGD), um distúrbio genético da função do sistema imunológico [31].

Os experimentos incluíram células imunitárias humanas e de rato e ratos com CGD.

A timozina β4 restaurou a atividade do proteogênico HIF-1α e estimulou a autofagia não-canônica através da DAPK1.

Estas alterações melhoraram a função da barreira intestinal, reduziram a inflamação e a formação de granulomas e aumentaram a sobrevivência dos animais.

Os resultados sugerem a participação da timozina β4 na regulação da resposta inflamatória e nos processos de remoção de componentes celulares danificados no intestino.

Isquemia e estabilidade vascular

Munshaw e colaboradores (2023) avaliaram a timozina β4 em ratas ApoE⁻/⁻ predispostas ao desenvolvimento de aterosclerose [32].

Os animais com expressão normal da timozina β4 foram comparados com ratos que não tinham esse aminoácido.

Em ratos sem timozina β4, desenvolveram-se placas ateroscleróticas maiores, foram observados danos mais intensos na camada média da parede das artérias e as células musculares lisas perderam suas propriedades normais.

Em vasos saudáveis, a timozina β4 estava presente nas células envolvidas no seu tônico e função, enquanto seu nível diminuía nas células alteradas por doença.

A ausência de timozina β4 levou a uma atividade excessiva do PDGFRβ devido a uma regulação do receptor alterada, o que intensificou a remodelação adversa dos vasos sanguíneos.

Os resultados sugerem um papel protetor da timozina β4 endógena no apoio à estabilidade arterial.

Estabilização dos vasos sanguíneos e sobrevida em modelos de sepsis

Bongiovanni e colaboradores (2015) aplicaram a técnica de terapia genética para aumentar a expressão da timozina β4 em ratos dois semanas antes da indução de septicemia por meio de LPS [33].

Os animais com expressão aumentada da timozina β4 apresentaram sintomas clínicos mais leves, valores de pressão arterial mais favoráveis e menor permeabilidade vascular.

Também foi observada uma maior sobrevivência e um melhor desempenho dos pericitos, ou seja, das células de suporte que rodeiam os pequenos vasos sanguíneos no coração e nos músculos.

Os resultados sugerem que a timozina β4 participa no suporte da integridade da barreira vascular e no controle do extravasamento excessivo de líquido das artérias durante a inflamação grave.

Fibrose pulmonar e danos celulares em modelos inflamatórios

Tian e colaboradores (2022) utilizaram a terapia genética para administrar timozina β4 a ratos no modelo de lesão pulmonar provocada pelo LPS [34].

Em animais com expressão elevada da timozina β4, foram observados danos oxidativos menores, uma deposição de colágeno inferior e uma resposta inflamatória mais fraca.

Em estudos laboratoriais em células pulmonares humanas, a timozina β4 promoveu a reparação de mitocôndrias danificadas, limitou a ativação das células inflamatórias e retardou as alterações celulares associadas ao fibrose.

Ela também inibia a proliferação de fibroblastos e a formação de tecido cicatricial.

Os resultados indicam a participação da timozina β4 na regulação de vários circuitos que levam a danos pulmonares de longa duração.

A cicatrização de feridas através da ativação de enzimas de reparação tecidual

Philp e colaboradores (2006) estudaram a timozina β4 em modelos de feridas cutâneas em ratos e em culturas de células da pele e do sistema imunológico humanos [35].

Após a aplicação do peptídeo, aumentou-se a produção de metaloproteinases MMP-1, MMP-2 e MMP-9, enzimas envolvidas no desmantelamento das estruturas danificadas dos tecidos e na preparação do local para a regeneração de novas células.

Os efeitos foram observados em células queratinocíticas, fibroblastos, células endoteliais e células mononucleares ativadas.

Para provocar essa resposta era suficiente um pequeno fragmento da timozina β4 que incluía as aminoácidas 17–23.

Isso sugere que o peptídeo participa no processo de cicatrização não apenas através do apoio à migração e ao crescimento das células, mas também através da regulação da remoção de componentes danificados e da reconstrução da matriz extracelular.

Os resultados indicam uma relação entre a regulação do citosqueleto celular e os processos de limpeza e reparação da pele danificada.

As doses e formulações descritas nos estudos não constituem recomendações clínicas.

Em estudos clínicos iniciais, diferentes formulações e doses de timozina β4 foram avaliadas.

Os protocolos descritos não devem ser interpretados como recomendações para uso autônomo. Os dados disponíveis não permitem determinar uma dose terapêutica padrão.

Em estudos intravenosos iniciais com timozina recombinante β4, NL005, foram avaliadas doses individuais de 0,05 a 25 µg/kg e injecções diárias de 0,5 a 5 µg/kg durante dez dias.

As concentrações no sangue aumentaram proporcionalmente à dose, e o período de meia-vida foi de aproximadamente duas horas. Não foi observada uma acumulação significativa da substância no organismo.

Em um estudo anterior com timozina β4 sintética, doses intravenosas muito mais altas, de 42 a 1260 mg por dia, foram utilizadas durante dois semanas, sem relatos de efeitos colaterais graves.

Em estudos oftalmológicos, foi avaliado o 0,1% solução de timozina β4, correspondente a cerca de 1 mg/ml, em diferentes horários de administração estabelecidos em protocolos específicos.

Alguns parâmetros melhoraram, mas pelo menos um estudo não atingiu os principais pontos finais previamente definidos.

Em três estudos de fase II sobre feridas crônicas da pele, os melhores resultados foram obtidos com a aplicação de cremes com concentrações de 0,02–0,03%, avaliados quando administrados uma vez por dia.

Tanto os níveis mais baixos de 0,01% quanto os mais elevados de 0,1% apresentaram resultados menos favoráveis.

Em um estudo em porcas, a administração local de um gel com concentração de 0,1% em torno da glote limitou a formação de cicatrizes após a remoção cirúrgica da mucosa, indicando a possibilidade de estudos adicionais sobre sistemas de administração locais.

Em pequenos estudos iniciais descritos acima, a tolerância foi geralmente favorável, no entanto, os dados disponíveis não são suficientes para avaliar os efeitos a longo prazo ou os efeitos indesejados raros.

Em um estudo com o medicamento recombinante, alterações leves e transitórias nos resultados de testes laboratoriais ou no ECG ocorreram em pouco mais da metade dos participantes, com uma frequência semelhante à do placebo.

Não foram notados efeitos adversos graves nem reações que limitassem o aumento da dose. As respostas imunológicas detectadas foram leves e transitórias.

Em estudos com altas doses intravenosas de timozina β4 sintética, apenas foram relatados tonturas leves ou desconforto no local da injeção, sem sinais de dano aos órgãos.

Os colírios e os géis para a pele também foram bem tolerados. Não foi observado nenhum irritação ocular associada ao medicamento, e pequenas erupções cutâneas ou vermelhidão após a aplicação do gel ocorreram com uma frequência semelhante à do placebo.

Nos grupos de voluntários saudáveis estudados, a administração repetida não levou a uma acumulação significativa, e as reações imunológicas observadas foram limitadas.

Os resultados destes não podem, no entanto, ser generalizados para outras populações, períodos de utilização mais longos ou pessoas com doenças graves.

Como os estudos clínicos ainda estão em fase inicial, muitas questões de segurança exigem cautela.

O material de origem indica uma contraindicação relacionada com a hipersensibilidade ao peptido ou aos componentes do medicamento.

Embora não tenha sido confirmada até agora uma maior incidência de neoplasia, também nos estudos que incluíram pacientes com EB, a capacidade da timozina β4 para regular a migração celular e a angiogênese justifica uma precaução especial em pessoas com doença tumoral ativa, de preferência em estudos controlados.

A segurança da timozina β4 durante a gravidez e a lactação ainda não foi estabelecida. Também não existem dados adequados sobre farmacocinética e segurança em pessoas com doenças hepáticas ou renais graves.

Os estudos de referência não definem o esquema de dosagem adequado para essas populações.

Conclusões

Estudos clínicos e laboratoriais iniciais indicam que a timozina β4 participa em vários processos relacionados à reparação de tecidos e apresenta, em geral, uma tolerância favorável nos contextos de estudo avaliados até agora.

Após administração intravenosa, a timozina β4 sintética e o preparato recombinante NL005 foram bem tolerados por voluntários saudáveis, também em doses repetidas.

A farmacocinética foi relativamente previsível. A substância apresentava um período de meia-vida no sangue curto, não apresentava acumulação significativa e provocava apenas respostas imunológicas passageiras e limitadas.

Em estudos oftalmológicos, as gotas com timozina β4 demonstraram resultados promissores em relação a doenças da superfície ocular.

Em estudos de fase II e séries de casos, foi observado uma redução dos sintomas, uma redução dos danos na superfície ocular avaliados por métodos de coloração e uma melhoria nos parâmetros do filme lacrimal.

No entanto, em um dos estudos que utilizou o modelo CAE™ não foram alcançados dois dos principais pontos finais, apesar de mudanças favoráveis em vários parâmetros secundários.

Em estudos dermatológicos, os géis contendo cerca de 0,02–0,03% timozina β4 associaram-se a uma cicatrização mais rápida de úlceras e feridas venosas em estudos de fase II.

Esses resultados foram consistentes com experimentos laboratoriais anteriores que indicavam a participação da timozina β4 na migração de queratinócitos, na angiogênese, na organização das fibras colágenas e na redução da cicatrização.

Em conjunto, os estudos disponíveis sugerem que a timozina β4 é um regulador importante dos processos reparadores e inflamatórios.

No entanto, são necessários estudos adicionais sobre a segurança a longo prazo, especialmente em pessoas com um risco aumentado de desenvolver câncer.

Os cientistas também devem buscar biomarcadores que permitam identificar os pacientes que podem obter os maiores benefícios e melhor definir a relação entre a dose, a formulação e a resposta biológica.

Se os estudos futuros confirmarem os resultados anteriores, a timozina β4 poderá ser objeto de um desenvolvimento adicional na terapêutica de doenças da superfície ocular e de feridas difíceis de cicatrização.

No entanto, os possíveis usos sistêmicos, incluindo no caso de lesões agudas do sistema cardiovascular e nervoso, permanecem em fase de hipóteses investigativas e não demonstraram benefícios clínicos confirmados.

Advertência: Este artigo tem caráter meramente educacional. Não constitui aconselhamento médico nem recomendações sobre o uso, a dosagem ou a administração da timozina β4. Os resultados dos estudos celulares e animais não são equivalentes à confirmação da segurança ou da eficácia em humanos. 

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