Semax: benefícios e efeitos: melhoria das funções cognitivas e neuroproteção

Quais são os benefícios cognitivos da utilização do Semax?

O Semax melhora a velocidade de aprendizagem, a consolidação da memória, a atenção seletiva e a memória de trabalho. As evidências destes efeitos provêm tanto de estudos em animais como de ensaios clínicos realizados em seres humanos. A ação procognitiva do Semax tem bases biológicas sólidas. Este peptídeo aumenta os níveis de BDNF e NGF — proteínas essenciais para o crescimento e a sobrevivência das células nervosas, melhora a plasticidade sináptica do hipocampo, modula sistemas neurotransmissores fundamentais, incluindo os sistemas acetilcolinérgico e dopaminérgico, e ativa cascatas de sinalização intracelulares que estão na base da formação e consolidação das memórias. Estes efeitos foram observados em vários modelos animais e — de forma mais limitada — em seres humanos, ao longo de várias décadas de investigação conduzida principalmente por instituições científicas russas.

O Semax melhora a memória?

O Semax melhora a consolidação e a fixação da memória em vários modelos experimentais. As evidências provenientes de estudos em animais são consistentes, e os dados clínicos de estudos em seres humanos acrescentam um valor significativo que se traduz na prática médica.

No teste de evitação passiva — um dos testes mais utilizados em animais para avaliar a memória baseada no medo, em que os animais aprendem a evitar um local associado a um choque elétrico leve —, o Semax administrado por via nasal melhorou significativamente tanto a aquisição como a consolidação da memória em ratos. A via nasal revelou-se também mais eficaz do que a injeção intraperitoneal com doses equivalentes [1], o que está em consonância com uma melhor administração do peptídeo ao cérebro através da via nasal.

Em ratos com lesão isquémica do córtex pré-frontal — induzida experimentalmente através da técnica de fototrombose — a administração nasal crónica de Semax na dose de 250 microgramas por quilograma de peso corporal por dia, durante seis dias, restaurou completamente a capacidade de aprendizagem espacial no labirinto aquático de Morris. Trata-se de um teste padrão de memória, no qual os animais têm de utilizar pistas ambientais para encontrar uma plataforma escondida num tanque com água. É importante referir que o efeito de recuperação da memória persistiu muito tempo após o término do tratamento, o que sugere que o Semax provocou alterações duradouras nos circuitos cerebrais, e não apenas um apoio farmacológico de curto prazo [2]. Num modelo semelhante de AVC cortical, a administração intranasal de Semax durante seis dias reduziu o volume das lesões e melhorou tanto a consolidação como a execução de respostas de memória condicionadas [3].

O Semax também protege contra a amnésia induzida farmacologicamente. Em estudos realizados em ratos submetidos a oclusão da artéria carótida, em combinação com stress físico extremo, o Seax previneu a amnésia retrógrada — a perda de memórias anteriormente formadas — e prolongou o tempo de sobrevivência dos animais durante a exposição à hipoxia [4]. Revelou-se igualmente eficaz contra a amnésia induzida pela escopolamina, por choques elétricos máximos e por outras condições de stress extremas [5].

Em voluntários saudáveis, uma análise de um período de 15 anos de investigação registou uma melhoria da memória de trabalho após a administração intranasal de Semax em doses de 0,015–0,050 mg/kg, com efeitos que se mantiveram durante 20–24 horas após uma única administração [6].

O Semax melhora a concentração e a atenção?

O Semax melhora a atenção seletiva e a concentração, embora as evidências provenham principalmente de estudos comportamentais em animais. Os dados relativos à atenção em pessoas saudáveis, fora das populações clínicas, são limitados. Uma síntese de 15 anos de investigação referiu a melhoria da atenção seletiva — a capacidade de se concentrar em informações relevantes, filtrando simultaneamente os fatores de distração — como uma das duas principais áreas cognitivas em que o Semax demonstrou eficácia, tanto em roedores como em seres humanos [6].

Em estudos comportamentais que utilizaram o teste de evitação ativa, o Semax, na dose de 0,05 mg/kg, acelerou o ritmo de aprendizagem da reação de evitação em ratos e ajudou a restaurá-la após a sua perturbação por uma manipulação ambiental aguda [7]. Estes resultados foram interpretados como um reflexo da melhoria do processamento atencional e da eficácia da aprendizagem, e não apenas de alterações nas reações de ansiedade.

Em voluntários saudáveis, um estudo realizado com ressonância magnética funcional em repouso revelou que o Semax aumentou a atividade do córtex frontal medial — uma área fundamental da rede do modo padrão, envolvida no pensamento introspectivo e na memória de trabalho — tanto 5 como 20 minutos após a administração [8].

O Semax também potencia a resposta do sistema dopaminérgico à estimulação, sem, no entanto, provocar por si só a libertação de dopamina [9]. A sinalização dopaminérgica no córtex pré-frontal desempenha um papel fundamental na manutenção da atenção e das funções executivas — um conjunto de capacidades mentais que inclui o planeamento, a tomada de decisões e a autorregulação. Com base nisso, foi formulada a hipótese de que o Semax pode ter potencial importância terapêutica no TDAH [10]. No entanto, isto ainda não foi investigado em ensaios clínicos formais e, até à data, nenhum estudo em seres humanos mediu diretamente o impacto do Semax nos resultados de atenção, utilizando testes neuropsicológicos padronizados em indivíduos saudáveis.

O Semax ajuda a combater a confusão mental?

Nenhum estudo clínico publicado analisou especificamente o Semax como tratamento para a névoa cerebral. No entanto, os seus mecanismos de ação documentados estão diretamente relacionados com o embotamento cognitivo, a fadiga mental e o abrandamento do processamento da informação, que caracterizam este estado.

O aumento do BDNF promove a saúde e a conectividade das células cerebrais. A modulação anti-inflamatória da expressão génica reduz a inflamação de baixo grau no cérebro, cada vez mais reconhecida como um dos fatores-chave do declínio cognitivo. O reforço da função colinérgica apoia a memória e a atenção, enquanto a ativação serotoninérgica melhora o humor e a energia mental. Cada um destes mecanismos aborda um aspeto que fica comprometido na «névoa cerebral».

Em doentes com insuficiência vascular cerebral — uma condição em que o fluxo sanguíneo para o cérebro está cronicamente reduzido, causando sintomas que se sobrepõem significativamente aos da «névoa cerebral» —, um ensaio clínico com 187 doentes demonstrou que o tratamento com Semax proporcionou uma melhoria clínica significativa, a estabilização da progressão da doença e uma redução do risco de acidente vascular cerebral e de ataques isquémicos transitórios. As avaliações neurológicas e neuropsicológicas confirmaram os benefícios cognitivos [11].

As propriedades imunomoduladoras e antineuroinflamatórias do Semax — incluindo a inibição das proteínas pró-inflamatórias IL-1β, IL-6 e TNF-α [12] — estão relacionadas com um dos principais mecanismos biológicos propostos como causadores da névoa cerebral em diversas condições clínicas. No entanto, a transposição direta destes resultados para a «névoa cerebral» em indivíduos saudáveis requer uma extrapolação significativa para além da base de evidências atual, o que deve ser claramente salientado.

O Semax ajuda na aprendizagem?

O Semax tem um perfil de ação compatível com o apoio às necessidades cognitivas relacionadas com a aprendizagem — em particular, a velocidade de aprendizagem, a consolidação da memória e a concentração. No entanto, nenhum estudo controlado avaliou o seu impacto nos resultados académicos de estudantes saudáveis.

As melhorias comportamentais documentadas em testes de aprendizagem em animais, o aumento do BDNF nos circuitos hipocampais essenciais para a formação da memória e o reforço da transmissão sináptica glutaminérgica — sendo o glutamato a principal molécula envolvida na codificação de novas memórias — sugerem, em conjunto, uma base farmacológica para o apoio cognitivo essencial à aprendizagem.

Num modelo de stress crónico imprevisível, o Semax reverteu a anedonia induzida pelo stress e restabeleceu os níveis de BDNF no hipocampo, que tinham diminuído devido ao stress crónico [13]. Isto sugere que também pode proteger o desempenho cognitivo em condições de stress psicológico, frequentemente associadas às exigências académicas.

Os dados do BDNF indicam que o efeito do Semax é mais evidente em pessoas com níveis cognitivos inicialmente baixos [14]. Os benefícios podem, portanto, ser mais percetíveis em pessoas com défices relacionados com o stress ou com doenças do que em pessoas saudáveis e sem problemas de funcionamento. A utilização do Semax como auxiliar de aprendizagem por pessoas saudáveis constitui uma utilização não autorizada deste composto experimental, sem dados estabelecidos relativos à segurança nesta população, o que deve ser claramente salientado.

O que dizem os utilizadores sobre os efeitos cognitivos do Semax?

As experiências dos utilizadores do Semax vão além do âmbito da literatura científica revista por pares e não podem ser avaliadas com o mesmo rigor que os dados provenientes de ensaios clínicos controlados.

Nas comunidades online dedicadas aos nootrópicos, são frequentes os relatos de melhorias na concentração, na fluência verbal, na velocidade de processamento da informação e no estado de espírito após a administração intranasal de Semax. No entanto, estes relatos estão sujeitos a fatores de interferência significativos — efeitos placebo, qualidade variável do produto, dosagem inconsistente e parcialidade nos relatos. Uma análise forense dos preparados apreendidos que continham Semax e Selank confirmou a sua ampla disponibilidade como peptídeos de investigação vendidos online em vários países [15] — no entanto, a disponibilidade e a popularidade não constituem provas de eficácia.

Os relatos anedóticos devem ser claramente distinguidos das evidências clínicas controladas.

O Semax melhora o desempenho mental em populações clínicas?

O Semax melhora o desempenho mental e os resultados funcionais em doentes com doenças neurológicas. As evidências mais sólidas provenientes de estudos em seres humanos provêm de investigações sobre o AVC e as doenças cerebrovasculares.

Em 30 doentes com AVC isquémico agudo que receberam Semax no âmbito de uma terapia intensiva combinada, verificou-se uma aceleração do ritmo de recuperação das funções neurológicas. As doses diárias mais eficazes foram de 12 mg para acidentes vasculares cerebrais moderados e de 18 mg para acidentes vasculares cerebrais graves, administradas em ciclos de 5 a 10 dias [16]. A monitorização do EEG e dos potenciais evocados somatossensoriais confirmou melhorias neurofisiológicas objetivas, a par das melhorias clínicas nos resultados neurológicos [16].

Num estudo com 110 doentes que sofreram um AVC, o Semax acelerou a melhoria dos resultados na escala de Barthel — uma medida padrão da capacidade de realizar autonomamente as atividades da vida diária —, tendo essas melhorias estado diretamente correlacionadas com níveis elevados de BDNF no plasma [17].

Nos doentes com doença do neurónio motor, o Semax não alterou a evolução da doença nem os marcadores eletromiográficos de degeneração, mas melhorou significativamente os resultados gerais relativos à qualidade de vida. Esta melhoria foi impulsionada por um melhor estado emocional e maior motivação [18], o que aponta para benefícios cognitivos e emocionais significativos, mesmo em doenças neurodegenerativas graves.

Quais são os efeitos neuroprotetores do Semax?

O Semax protege as células nervosas contra danos, retarda a progressão das lesões neurológicas e favorece a regeneração após a sua ocorrência. A ação neuroprotetora decorre através de vários mecanismos convergentes.

Entre elas contam-se: a supressão da neuroinflamação, a redução do stress oxidativo, o aumento dos fatores neurotróficos, a prevenção da sobrecarga de cálcio excito-tóxica, a modulação da expressão de genes vasculares e a correção de perturbações na expressão génica provocadas pela isquemia.

Estes mecanismos foram documentados em vários modelos de lesões — isquemia cerebral, lesão da medula espinhal, trombose fotoquímica, lesões dopaminérgicas induzidas por MPTP e toxicidade do glutamato. Isto torna o Semax um dos peptídeos neuroprotetores sintéticos mais versáteis em termos de mecanismos, entre os que foram estudados na literatura pré-clínica. As evidências clínicas de neuroproteção em seres humanos provêm principalmente de estudos sobre o AVC isquémico, que demonstram uma regeneração neurológica acelerada e uma redução do volume das lesões.

O Semax reduz a neuroinflamação?

O Semax reduz significativamente a neuroinflamação — a inflamação no interior do cérebro — atuando ao nível da expressão genética. Estudos que abrangem alterações em todo o genoma fornecem amplas provas dos seus efeitos anti-inflamatórios.

Num modelo de AVC em ratos — em que uma artéria cerebral foi temporariamente bloqueada e, posteriormente, desbloqueada, simulando um AVC isquémico humano —, o Semax inibiu a atividade dos genes inflamatórios ativados de forma anómala pelo AVC, reativando simultaneamente os genes relacionados com a neurotransmissão que o AVC tinha desativado [19]. Isto representa uma correção abrangente do distúrbio da expressão génica causado pelo AVC.

Uma análise detalhada confirmou que o Semax reduziu significativamente os níveis de mRNA de várias proteínas de sinalização pró-inflamatórias essenciais: IL-1α, IL-1β, IL-6, CCL3 e CXCL2 [20]. Estas proteínas, quando produzidas em excesso, alimentam uma inflamação prejudicial no tecido cerebral danificado.

Ao nível proteico, o Semax reduziu as concentrações de MMP-9 e c-Fos — proteínas associadas à inflamação e ao stress celular — no córtex cerebral adjacente à área afetada pelo AVC. Reduziu também a atividade da JNK — uma enzima que impulsiona a morte celular inflamatória — tanto nos tecidos corticais como nos subcorticais. Simultaneamente, aumentou a atividade do CREB — um interruptor molecular fundamental responsável pela transformação da atividade sináptica em armazenamento de memória a longo prazo — em estruturas subcorticais, incluindo na própria zona do AVC [21]. Este padrão de sinalização inflamatória reduzida, acompanhado de um aumento simultâneo da sinalização de sobrevivência celular, está em perfeita consonância com a regeneração neuroprotetora.

A análise genómica global confirmou que a resposta imunitária foi o processo biológico que sofreu a alteração mais significativa sob a influência do Semax. Mais de 50% de todos os genes que reagiram ao Semax nas 24 horas após o AVC eram genes da resposta imunitária [23]. Em doentes humanos com AVC isquémico, o Semax alterou o equilíbrio dos mediadores imunitários no sentido de fatores anti-inflamatórios — aumentou a interleucina-10 e reduziu a IL-8 e a proteína C-reativa [24].

O Semax reduz o stress oxidativo?

O Semax reduz o stress oxidativo através de vários mecanismos, com evidências provenientes de culturas celulares e estudos em animais vivos. O stress oxidativo consiste em danos celulares causados por radicais livres — moléculas instáveis que, durante um AVC, uma lesão ou uma doença, atacam as membranas celulares, as proteínas e o ADN, contribuindo para a morte dos neurónios.

Em modelos de isquemia cerebral, o Semax, na dose de 0,3 mg/kg, impediu a produção excessiva de óxido nítrico — um composto que, em quantidades excessivas, gera derivados altamente nocivos que destroem as células nervosas — e reduziu os índices elevados de peroxidação lipídica no córtex cerebral de ratos após o bloqueio de ambas as artérias carótidas [25].

Num modelo de lesão da medula espinhal, o Semax reduziu o stress oxidativo e inibiu a piroptoza — um tipo específico de morte celular inflamatória provocada pela ruptura dos lisossomas. Estes efeitos foram mediados por uma via que envolve o recetor opioide μ e as proteínas USP18 e FTO [26].

Nas células PC12 expostas ao peróxido de hidrogénio, o Semax reduziu, de forma dependente da dose, o número de células danificadas pelo stress oxidativo [27].

No contexto da investigação sobre a doença de Alzheimer, o Semax demonstrou a capacidade de remover iões de cobre dos complexos de cobre-beta-amilóide. O cobre ligado à beta-amilóide catalisa a produção de radicais livres — ao removê-lo, o Semax reduziu a produção de radicais livres e protegeu as células nervosas contra danos oxidativos [28].

Em modelos animais, o Semax também combateu os distúrbios de memória provocados por metais pesados tóxicos, alcançando uma eficácia comparável à da vitamina C [29].

O Semax melhora o fluxo sanguíneo cerebral?

O Semax melhora o fluxo sanguíneo cerebral e a função vascular através da modulação da expressão de genes vasculares e da redução do estase vascular — um abrandamento ou paragem anómala do fluxo sanguíneo nos pequenos vasos.

Em estudos histológicos sobre a isquemia cerebral em ratos, o Semax reduziu os sinais de estase vascular isquémica, que o fragmento PGP, por si só, não reduzia. Isto sugere que o fragmento derivado da ACTH, o Semax, proporciona uma proteção vascular adicional [30].

A análise do transcriptoma ao nível do genoma identificou 24 genes relacionados com o sistema vascular cuja expressão sofreu alterações sob a influência do Semax, 3 horas após o AVC. Entre estes encontravam-se genes que controlam o desenvolvimento das células endoteliais, a migração das células do músculo liso, a produção de células sanguíneas e a formação de novos vasos [23]. Após 24 horas, 12 genes vasculares continuavam a apresentar expressão alterada, indicando uma regulação sustentada da função vascular ao longo de todo o período crítico pós-AVC [23].

A ação vascular do Semax está também associada à regulação dos genes da família VEGF — proteínas que controlam a formação e a permeabilidade dos vasos sanguíneos. Num modelo de AVC crónico, o Semax influenciou a expressão dos genes VEGF-b e VEGF-d, com a ativação mais acentuada a ocorrer 3 horas após a oclusão [31]. A redução precoce do VEGF-a num modelo de isquemia global é interpretada como um efeito protetor — reduzindo o edema cerebral anormal na fase aguda do AVC, mantendo ao mesmo tempo a resposta benéfica posterior do VEGF que apoia a reparação dos tecidos [32].

O Semax também melhorou a deformabilidade dos glóbulos vermelhos — a sua capacidade de alterar a forma e de fluir através de capilares estreitos — tanto em ratos saudáveis como em ratos que sofreram um AVC [33], o que melhora diretamente o fornecimento de oxigénio ao tecido cerebral.

Num modelo de microcirculação, o Semax preveniu perturbações graves do fluxo sanguíneo provocadas pelo stress de imobilização, quando administrado uma hora antes [34], demonstrando que a sua ação protetora vascular abrange também os sistemas de microcirculação fora do cérebro.

Num ensaio clínico com 187 doentes com insuficiência vascular cerebral, o tratamento com Semax reduziu o risco de acidente vascular cerebral, estabilizou a progressão da doença e proporcionou uma melhoria clínica significativa [11].

Como é que o Semax protege os neurónios contra a excitotoxicidade?

O Semax protege os neurónios da morte excitotóxica, retardando a sobrecarga de cálcio e preservando a função mitocondrial. A excitotoxicidade ocorre quando os neurónios são estimulados em excesso pelo excesso de glutamato — o principal neurotransmissor excitatório do cérebro. Durante um AVC, as células moribundas libertam grandes quantidades de glutamato, o que ativa excessivamente os neurónios vizinhos, provocando um afluxo de iões de cálcio para o seu interior. Esta sobrecarga destrói as mitocôndrias e mata a célula. Esta reação é um dos principais mecanismos através dos quais o AVC inicial se alarga ao tecido saudável circundante.

Em células granulares do cerebelo cultivadas e expostas à toxicidade do glutamato, o Semax, numa concentração de 100 micromoles, e o seu fragmento Pro-Gly-Pro retardaram o desenvolvimento da sobrecarga de cálcio e a diminuição do potencial da membrana mitocondrial — um indicador fundamental da saúde mitocondrial —, melhorando a sobrevivência dos neurónios em cerca de 30% [35].

O mecanismo de proteção consiste no reforço da resistência das mitocôndrias à sobrecarga de cálcio, e não no bloqueio direto dos recetores de glutamato — o que foi confirmado pela descoberta de que o Semax não influenciou significativamente a entrada de cálcio através dos canais iônicos sensíveis ao pH [36]. Esta proteção centrada nas mitocôndrias é particularmente importante para a neuroproteção isquémica, em que a morte secundária dos neurónios na área circundante ao AVC é, em grande parte, impulsionada pela cascata de sobrecarga de cálcio.

O Semax apresenta efeitos neuroprotetores em modelos da doença de Parkinson e de Alzheimer?

O Semax demonstra efeitos neuroprotetores em modelos de ambas as doenças. No entanto, todas estas descobertas são exclusivamente pré-clínicas — provêm de estudos em animais ou em culturas celulares, e não de ensaios clínicos em seres humanos.

Em modelos da doença de Parkinson induzidos por MPTP — uma neurotoxina que destrói as células dopaminérgicas —, a administração intranasal diária de Semax na dose de 0,2 mg/kg reduziu a gravidade dos distúrbios comportamentais, incluindo a diminuição da atividade motora e o aumento dos comportamentos de ansiedade. Os efeitos protetores foram atribuídos à modulação do sistema dopaminérgico e à ação neurotrófica [37]. Num modelo relacionado, o Semax aumentou as concentrações de dopamina no estriado quando administrado antes do MPTP. Os investigadores concluíram que o Semax atua principalmente através da estimulação da produção endógena de fatores neurotróficos pelo cérebro, e não como um antioxidante direto [38].

Em modelos da doença de Alzheimer, o Semax inibiu a agregação de beta-amilóide induzida pelo cobre [39], reduziu a produção de radicais livres através da remoção do cobre dos complexos de cobre-beta-amilóide [28] e, em ratos transgénicos com patologia de Alzheimer, melhorou as funções cognitivas e reduziu o número de placas amilóides no córtex e no hipocampo [40]. Até ao momento, não foram publicados quaisquer estudos clínicos em seres humanos com doentes com a doença de Alzheimer.

Qual é o perfil geral das evidências neuroprotetoras?

As evidências neuroprotetoras do Semax são extensas a nível pré-clínico e significativamente corroboradas clinicamente no caso do AVC isquémico. A convergência de vários mecanismos protetores — regulação anti-inflamatória dos genes, atividade antioxidante, aumento do BDNF e do NGF, regulação de genes vasculares, proteção mitocondrial e regulação do cálcio — cria um perfil neuroprotetor multifacetado que aborda simultaneamente vários mecanismos de lesão ativos tanto em estados neurológicos agudos como crónicos.

Os dados clínicos em seres humanos, embora limitados em escala e provenientes, em grande parte, da prática clínica russa, confirmam de forma consistente a relevância clínica das descobertas pré-clínicas no que diz respeito ao AVC isquémico, à insuficiência cerebrovascular-cerebral e doenças do nervo óptico. Ensaios clínicos bem concebidos, em grande escala e controlados por placebo, realizados em contextos regulamentares ocidentais, reforçariam significativamente a base de evidências.

Aviso legal

O presente artigo tem exclusivamente fins educativos e informativos-científicos e não deve ser interpretado como aconselhamento médico, diagnóstico, recomendação terapêutica nem afirmação relativa à eficácia do Semax no tratamento de qualquer doença. O Semax continua a ser um composto em fase de investigação na maioria dos países, incluindo os Estados Unidos e a maioria dos países europeus, e não está aprovado pela Agência Norte-Americana de Alimentos e Medicamentos (FDA) nem pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para o tratamento de qualquer doença. Está aprovado e é utilizado clinicamente na Rússia e em alguns países da Europa Oriental. A maioria das evidências apresentadas neste artigo provém de estudos pré-clínicos em animais e de um número limitado de ensaios clínicos em seres humanos. São necessários ensaios clínicos adicionais e bem concebidos para determinar com maior precisão a segurança, a eficácia, os mecanismos de ação e os efeitos a longo prazo do Semax em seres humanos.