Timozina beta-4 (Tβ4): mecanismele moleculare, studiile clinice și studiile preclinice

Contextul ştiinţific: Acest articol prezintă rezultatele descrise în publicațiile citate. Studiile pe celule și la animale nu confirmă eficacitatea tratamentului la oameni. Concentrațiile, dozele și schemele de administrare menționate se referă exclusiv la protocoalele de cercetare și nu constituie recomandări medicale sau instrucțiuni de utilizare independentă. Referințele citate provin din sursele originale și nu au fost verificate independent.

Tymozyna beta-4 (Tβ4), cunoscută și sub numele de timbetasin, este o proteină mică compusă din 43 aminoacizi. Este prezentă în mod natural în organismele oamenilor și ale șoarecilor. Cercetătorii au, de asemenea, dezvoltat versiuni sintetice și recombinante ale acesteia, utilizate în studii de laborator și în primele etape ale studiilor clinice. Forma sumară a timozinei β4 este C₂₁₂H₃₅₀N₅₆O₇₈S, iar masa moleculară este de aproximativ 4963 Da [1].

Tymozina β4 stârnește interesul cercetătorilor datorită rolului său în repararea țesuturilor, migrarea celulelor și reglarea semnalizării inflamatorii. În studiile experimentale, s-a descris impactul său asupra încheierii ranilor, angiogenezei, fibrozelor și leziunilor țesuturilor. Aceste observații nu confirmă, însă, eficacitatea clinică în toate organele studiate.

Peptida participă la procesele de deplasare a celulelor către zonele afectate și la reglarea semnalelor reparatorii naturale, printre care VEGF prin intermediul HIF-1α. În cadrul studiilor s-au observat, de asemenea, modificări asociate cu protejarea țesuturilor cardiace, pulmonare, hepatice și osoase. Tiamozina β4 poate, de asemenea, să influențeze autofagie, un proces celular care permite eliminarea componentelor deteriorate ale celulei.

Aminoacizii din structura timozinei beta-4 [1]

Pe baza rezultatelor studiilor experimentale, cercetătorii au analizat diversele potențiale aplicații clinice ale timozinei β4, de la leziuni cardiace și tulburări circulatorii până la regenerarea pielii. Una dintre formulările analizate, RGN-259, este dezvoltată sub formă de picături pentru ochi destinate cercetărilor privind afecțiunile corneene superficiale. De asemenea, a fost realizat un studiu de siguranță la voluntari sănătoși. Acest lucru indică faptul că interesul pentru acest peptid include atât funcțiile biologice fundamentale, cât și potențialele aplicații medicale.

Tymozina β4: siguranță și farmacocinetică în studiul clinic

În primul studiu clinic cu participarea oamenilor, Wang și colaboratorii săi (2021) au evaluat timozina recombinantă β4, denumită NL005, la voluntari sănătoși din China [2].

Studiu a inclus două părți. În prima, participanții au primit o doză intravenoasă unică de la 0,05 până la 25,0 µg/kg. În a doua, au fost administrate doze intravenoase zilnice de 0,5, 2,0 sau 5,0 µg/kg timp de 10 zile.

Preparatul a fost bine tolerat în ambele părți ale studiului. Nu au fost observate reacții adverse grave sau probleme care să limiteze creșterea dozei. În grupul care a primit o doză unică, aproximativ 57% de participanți au raportat reacții adverse ușoare sau moderate, în timp ce în grupul placebo procentul a fost de 70%. În partea care a inclus administrarea repetată, reacțiile adverse ușoare au apărut la 67% de persoane care au primit NL005 și la 83% de persoane care au primit placebo.

Majoritatea modificărilor observate au fost temporare și au inclus mici deviații în rezultatele testelor de laborator, în înregistrările EKG sau în valorile markerilor tumorali.

Cunoștințele privind farmacocinetica preparatului au fost relativ previzibile. După administrarea unică, concentrația maximă în sânge a crescut cu fiecare doză, de la 1,99 ng/ml la cea mai mică doză până la 230,07 ng/ml la cea mai mare doză. Expozitia totală la substanță a crescut, de asemenea, proporțional.

Intervalul de înjumătățire a expunerii s-a prelungit ușor la doze mai mari și a fost de aproximativ 0,5–2,1 ore. Nu s-a observat acumulare semnificativă a substanței în organism în timpul administrării pe o perioadă de zece zile. Clirecul și volumul de distribuție au rămas stabile.

O răspuns imunologic la preparat a fost detectat la un număr mic de participanți: o persoană în grupul cu doză unică și două persoane în grupul cu administrare repetată. Aceste reacții au fost tranzitorii.

În cadrul unui mic studiu de fază I, rezultatele au indicat o bună tolerabilitate, o imunogenitate observată scăzută și o farmacocinetică relativ stabilă. Cu toate acestea, acestea nu confirmă siguranța pe termen lung sau eficacitatea la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare.

Suplimente cu toezină β4 în cazul conjunctivitei severe

În studiul fazei II s-a evaluat dacă picăturile oftalmice care conțin timozina β4 pot îmbunătăți simptomele și starea suprafeței ochilor la persoanele cu sindromul sever de uscăciune oculară.

Sosne și colaboratorii săi (2015) au studiat picături RGN-259 care conțineau 0,1% timozină β4, la pacienți cu hipersensibilitate oculară legată de transplantul de organe împotriva gazdei (GVHD) [3].

Participanții au aplicat picături de șase ori pe zi timp de 28 de zile, după care a urmat o perioadă de 28 de zile fără tratament.

Până în a 56-a zi, în grupul RGN-259 s-a observat o reducere a disconfortului ocular cu 35,1% și a semnelor de deteriorare a suprafeței ochiului cu 59,1%, comparativ cu placebo.

Alte parametri au suferit o îmbunătățire, inclusiv stabilitatea filmului lacrimogen și volumul lacrimilor. Nu au fost observate probleme semnificative legate de siguranță, iar preparatul a fost bine tolerat.

Rezultatele preliminare au justificat studii suplimentare asupra RGN-259, dar nu au fost suficiente pentru a confirma utilizarea sa clinică obișnuită.

Tymozina intravenoasă β4: datele preliminare privind siguranța

În studiul inițial intravenos s-a evaluat toleranța la timozina β4 la voluntari sănătoși la diferite doze.

Ruff și colaboratorii săi (2010) au studiat timozina sintetică β4, utilizând patru doze intravenoase: 42, 140, 420 și 1260 mg [4]. După o evaluare inițială a siguranței, aceleași doze au fost administrate o dată pe zi timp de 14 zile.

Preparatul a fost bine tolerat în ambele faze. Efectele secundare raportate au fost de intensitate ușoară sau moderată și nu au fost observate reacții severe.

Expunerea sistemică a crescut proporțional cu doza, iar timpul de persistenta a substantei în organism s-a prelungit la doze mai mari.

Rezultatele au susținut studii suplimentare privind tozinonă β4 în afecțiuni asociate cu disfuncții ale fluxului sanguin, precum accidentul vascular cerebral sau infarctul miocardic. Cu toate acestea, acestea nu au confirmat eficacitatea sa în aceste afecțiuni.

Timozinul β4 local în afecțiunile cronice de vene de la picioare

În studiul de fază II, gelul care conține timozina β4 a fost evaluat ca o completare experimentală a procedurii standard în cazul leziunilor venoase cronice ale gambei.

Guarnera și colaboratorii săi (2010) au efectuat un studiu în opt centre europene, care a inclus 73 de pacienți cu leziuni cronice asociate cu stază venoasă [5].

Au fost studiate diferite concentrații de gel, inclusiv 0,03%. Preparatul a fost utilizat împreună cu o îngrijire standard, care includea, printre altele, bandaje de compresie și curățarea ranilor.

Cele mai bune rezultate au fost înregistrate pentru gelul cu concentrație de 0,03%. La aproximativ 25% de pacienți, rana s-a vindecat complet în termen de trei luni, în special în cazul modificărilor cu severitate ușoară sau moderată.

Preparatul a fost bine tolerat și nu au fost raportate reacții adverse grave.

Observațiile au fost în concordanță cu studiile anterioare care indicau implicarea timozinei β4 în migrarea celulelor pielii, producția de colagen și formarea de noi vase de sânge.

Studie privind sindromul lacrimilor uscate: rezultate parțial favorabile

În studiul clinic de fază II Sosne și Ousler (2015), s-au evaluat picăturile RGN-259 care conțineau 0,1% timozină β4 la 72 de adulți cu sindrom de vedere uscat moderat sau sever [6].

Analiza a fost realizată într-un singur centru, printr-o randomizare, dublu-mascare și control placebo. A fost utilizat modelul de mediu advers controlat (Controlled Adverse Environment, CAE™), care permite evaluarea răspunsului suprafeței ochiului la anumite condiții.

Studia a durat 28 de zile, iar în decursul celor 32 de zile au fost planificate șase vizite de control. Participanții au fost repartizați aleatoriu în grupul RGN-259 sau în grupul placebo.

Cele două puncte finale principale, adică reducerea disconfortului ocular și limitarea colorării părții inferioare a corneei, nu au evidențiat o îmbunătățire semnificativă statistic în timpul măsurării planificate la a 29-a zi.

În același timp, s-au observat schimbări favorabile la mai multe parametri secundari. La ziua 28, disconfortul provocat de expunerea la CAE™ a fost cu 27% mai mic decât în grupul placebo. De asemenea, s-a constatat o îmbunătățire semnificativă a stării corneei centrale și superioare.

De asemenea, unele dintre indicatorii de roșeață a ochilor, stabilitatea filmului lacrimal și simptomele înregistrate zilnic s-au îmbunătățit.

Nu au fost raportate reacții adverse asociate cu preparatul în cauză și nici probleme în evaluarea siguranței oculistice.

Deși studiul nu a atins principalele ținte finale planificate, rezultatele secundare au justificat continuarea cercetării, inclusiv evaluarea a mai multor grupuri de pacienți și timpul adecvat pentru măsurători.

Tymozina β4 în afecțiunile cronice ale corneei

Dunn și colaboratorii săi (2010) au descris o serie de patru cazuri de pacienți cu vârste între 47 și 84 de ani, cu leziuni neurotrofice persistente ale corneei [7].

Printre cauzele deteriorării se numărau, printre altele, ochiul de pui și diabetul. Tratamentul anterior, care a inclus antibiotice, preparate hidratante, picături cu corticosteroizi și lentile de protecție, nu a adus îmbunătățirea așteptată.

Pacienții au primit picături cu timozina β4 furnizate de RegeneRx Biopharmaceuticals de patru ori pe zi, timp de patru săptămâni.

La un pacient, deteriorarea corneei s-a vindecat complet în 25 de zile și a rămas închisă până în a 56-a zi. La un al doilea pacient, s-a observat o reducere semnificativă a suprafeței leziunii până în a 28-a zi. La un al treilea pacient, vindecarea a progresat mai lent, dar a continuat până în a 70-a zi. La al patrulea pacient, corneea s-a vindecat până în a 42-a zi și efectul obținut a persistat.

Niciunul dintre pacienți nu a raportat durere sau reacții adverse. La toți s-a observat o îmbunătățire a confortului și o reducere a roșeții.

O serie mică de cazuri a sugerat posibilitatea unor studii suplimentare privind tozina β4 în cazul leziunilor corneene dificil de tratat, dar nu a permis formularea de concluzii clare privind eficacitatea.

Închiderea rănilor și timpul de vindecare: rezultatele studiilor efectuate pe animale și la oameni

Analizele animale și studiile clinice timpurii au indicat că timozina β4 poate influența rata de vindecare a rănilor și timpul necesar pentru închiderea completă a acestora.

În modele de rană completă a pielii la șobolani sănătoși, șobolani cu diabet zaharat, șobolani care au primit steroizi și șobolani vârstnici s-a observat o vindecare mai rapidă în grupurile care au primit timozina β4 [9].

În studiile clinice privind ulcerațiile venoase și edemele post-traumatice, pacienții la care s-a obținut vindecarea ranilor după administrarea de timozina β4 au obținut acest rezultat în medie cu aproximativ o lună mai devreme decât persoanele care au primit placebo.

Investigațiile pe animale s-au axat în principal pe viteza de închidere a ranilor, în timp ce în studiile clinice s-a evaluat timpul până la vindecarea completă a acestora.

Mezaniile propuse includ stimularea migrației celulelor, participarea celulelor stem la repararea țesuturilor, reducerea inflamației, protejarea celulelor împotriva deteriorării și reducerea potențială a riscului de infecții.

Rezultatele sugerează activitate în diferite etape ale vindecării, dar pentru a confirma beneficiile, a identifica formulările adecvate și a identifica grupurile de pacienți sunt necesare studii mai ample.

Gel cu timozina β4 în leziunile venoase ale gambei

Guarnera și colaboratorii săi (2007) au proiectat un studiu european privind timozina β4 în afecțiunile venoase, realizat în zece spitale din Italia și Polonia [10].

Analiza a fost randomizată, dublu-blindată și controlată cu placebo. A inclus trei grupuri de doze, câte 24 de participanți fiecare, iar trei sferturi dintre participanți urmau să primească timozina β4.

Toți pacienții au primit, de asemenea, îngrijire standard pentru răni, care include terapia compresivă și curățarea leziunilor.

Pentru 84 de zile, gelul cu timozina β4 sau placebo a fost aplicat pe răni, iar apoi s-a efectuat o monitorizare suplimentară de 14 zile.

Principalele parametri evaluate au fost procentul de ulcerații complet cicatrizate până în ziua 84 și timpul mediu de cicatrizare.

S-a monitorizat și siguranța, concentrația de timozina β4 în sânge și rezultatele testelor de laborator săptămânale.

La momentul publicării studiului acesta încă se afla în desfășurare, iar în prima grupă, care a primit cea mai mică doză, au fost incluse 21 de persoane.

Punctele forte ale proiectului au fost o înșelăciune strictă, monitorizarea detaliată și măsurătorile precise ale suprafeței ranilor. Limitările au inclus numărul mic de participanți planificat, de 72 de persoane, și absența rezultatelor finale la momentul publicării.

Regenerarea pielii: rezultatele unui studiu de revizuire

Kleinman și Sosne (2016) au prezentat un rezumat al studiilor de laborator și clinice privind efectul timozinei β4 asupra procesului de vindecare a pielii [8].

Peptida se găsește în mod natural în țesuturile umane și în plasmă. A fost studiată sub diverse forme, inclusiv sub formă de geluri locale, preparate injectabile și variante sintetice și dimere ale moleculei.

În modelele animale, timozina β4 a accelerat vindecarea rănilor și în condiții care împiedică regenerarea, precum îmbătrânirea, diabetul, utilizarea de steroizi și fluxul sanguin limitat.

S-a observat intensificarea angiogenezei, migrarea celulelor pielii și o structură colagenică mai ordonată, precum și o reducere a cicatrizării.

În modelele de insuficiență venoasă, peptida a crescut durata de viață a țesuturilor subcutanate și a îmbunătățit regenerarea după insuficiența venoasă a extremităților, în special utilizând sisteme de eliberare controlată.

În studiile pe animale, formele dimere ale timozinei β4 au demonstrat o activitate asociată cu procesul de vindecare mai mare decât forma monomerică obișnuită.

În studiile clinice, evaluările timpurii de siguranță nu au evidențiat efecte adverse semnificative sau concentrații măsurabile ale substanțelor în sânge după administrarea locală.

Trei studii mici de fază II privind rănile cronice, precum leziunile de epuizare, leziunile venoase și separarea epidermei în vezicule, au indicat o vindecare mai rapidă atunci când s-au utilizat geluri care conțineau 0,02–0,03% timozină β4, în special între a patra și a noua săptămână [8].

Concertele mai mici și mai mari nu au prezentat rezultate la fel de favorabile, ceea ce subliniază importanța legăturii dintre concentrație și răspunsul biologic.

Mezclurile au inclus inhibarea inflamației și a deteriorării celulelor, reglarea moleculelor nocive, sprijinirea migrației și creșterii celulelor pielii și vaselor de sânge, precum și activarea potențială a celulelor stem și a foliculilor pilosi.

Aceste efecte au fost asociate cu anumite fragmente de peptid și cu căile de semnalizare, printre care receptorii ATP, PI3K/AKT și proteinele de stres termic.

În recenzie s-a discutat despre gelurile experimentale cu concentrații de 0,02–0,03%, utilizate în studii care durează aproximativ 8–12 săptămâni. Aceste parametri se referă la protocoalele de cercetare și nu la recomandările clinice stabilite.

În conformitate cu acest studiu, timozina β4 a fost evaluată în ceea ce privește siguranța la aproximativ 200 de pacienți în studiile de fază I și II. Nu au fost raportate reacții adverse severe, nici măcar în studiile cu doze intravenoase mari [8].

Deoarece timozina β4 participă la migrarea celulelor și la angiogeneza, procese care pot avea, de asemenea, importanță pentru dezvoltarea tumorilor, aspectul securității oncologice necesită o atenție deosebită.

În studiile dermatologice nu s-a observat niciun efect favorabil dezvoltării tumorilor, iar unele rezultate au sugerat chiar o activitate anti-tumorală în anumite modele, precum chimioterapia multiplă.

Autorii au subliniat, însă, necesitatea unor studii suplimentare privind mecanismele moleculare, alegerea parametrilor pentru tipurile de răni și formulările mai avansate, inclusiv dimerii și fragmentele active ale peptidei.

Tymozina β4 în separarea epidermului (EB)

Tymozina β4 a fost, de asemenea, studiată în separarea epidermei în fază vesiculară (Epidermoliza bullosa, EB) și alte leziuni grave ale pielii.

EB este o boală genetică rară care determină fragilitatea semnificativă a pielii și apariția frecventă a veziculelor. Este asociată cu durere, un risc crescut de infecții, cicatrici, dizabilitate și, în unele cazuri, și cu tumori cutanate. În materialul de referință, tratamentul a fost descris ca fiind în mare măsură adjuvant, cu eficacitate limitată [11].

Tymozina β4 se găsește în mod natural în majoritatea țesuturilor și lichidelor corpului, inclusiv în lichidul de rană. Participă la reglarea inflamației, viabilității celulelor, angiogenezei și organizării matricei extracelulare.

Diverse fragmente ale peptidei sunt responsabile de activități biologice diferite. Unele participă la reducerea inflamației și a fibrozelor, altele sprijină viabilitatea celulelor, migrația, formarea vaselor de sânge sau procesele reparatorii ale mușchiului cardiac.

Mezclurile propuse includ inhibarea semnalizării NF-κB, protecția celulelor pielii împotriva deteriorării, creșterea fluxului de substanțe nutritive prin angiogeneză, îmbunătățirea migrației și aderării celulelor și depozitarea mai ordonată a colagenului.

Au fost descrise, de asemenea, proprietățile antimicrobiene și antioxidante care pot contribui la reducerea infecțiilor și a leziunilor oxidative [11].

În studiul de fază II, care a inclus aproximativ 30 de pacienți cu EB, s-au evaluat trei concentrații ale preparatului localizat.

Nu s-a realizat obiectivul principal, care era vindecarea completă a rănilor până în ziua 56. Cu toate acestea, în a 14-a zi, suprafața rănilor a fost mai mică în grupul care a primit timozina β4 decât în grupul placebo.

În materialul de referință se menționează că FDA americană nu mai solicită închiderea completă a ranilor ca punct final principal în studiile EB, astfel încât o îmbunătățire parțială poate, de asemenea, să constituie un rezultat semnificativ al studiului.

Observațiile preliminare privind suprafața ranilor au încurajat continuarea cercetărilor, mai ales că terapiile genice moderne rămân complexe și costisitoare.

Investigațiile dermatologice anterioare au indicat un profil de toleranță favorabil, inclusiv la persoanele vârstnice, pacienții cu diabet zaharat și persoanele cu EB. Numărul mic de participanți limitează însă posibilitatea de a trage concluzii privind efectele adverse rare și pe termen lung.

Alte rezultate experimentale din studiile pe animale și în laborator

Regularea glicemiei și sensibilitatea la insulină

În studiile efectuate la șobolani cu diabet zaharat, timozina β4 a influențat controlul glicemiei și sensibilitatea mușchilor la insulină.

Zhu și colaboratorii săi (2012) au administrat timozina β4 la șoareci cu diabet timp de 12 săptămâni [12]. A fost folosită varianta KK Cg-Ay/J, iar doza experimentală a fost de 100 ng pe 10 g de greutate corporală, administrată sub formă de injecții.

În comparație cu șoarecii neîngrijorați cu diabet zaharat, animalele care au primit peptidul au obținut rezultate mai bune la testele de toleranță la glucoză, au avut un nivel mai scăzut de HbA1c și trigliceride și un nivel mai ridicat de adiponectină, hormonul care participă la reglarea sensibilității la insulină.

De asemenea, răspunsul celulelor musculare la insulină s-a îmbunătățit, ceea ce a fost însoțit de creșterea nivelului de AKT fosforilat.

Nu s-au observat schimbări similare la șoareci sănătoși, ceea ce sugerează o dependență a efectului de la condițiile metabolice prezente în diabetul zaharat.

Restabilirea fluxului sanguin și a funcțiilor nervoase în neuropatia diabetică

Wang și colaboratorii săi (2012) au studiat timozina β4 la șoareci cu diabet zaharat de tip 2 și neuropatie diabetică [13].

În modelul analizat s-a observat o îmbunătățire a fluxului sanguin și o creștere a densității vaselor sanguine în nervul gluteal, unul dintre principalele nervi ai membrelor inferioare.

De asemenea, parametrii funcțiilor nervoase s-au îmbunătățit.

În nervii deteriorați, nivelul angiopoetin-1 (Ang1), al proteinei implicate în stabilizarea vaselor, a crescut, iar nivelul angiopoetin-2 (Ang2), asociat cu disfuncțiile vaselor, a scăzut.

S-au observat schimbări în celulele endoteliale și în celulele Schwanna, care susțin funcționarea normală a nervilor.

În experimentele de laborator pe celule umane, timozina β4 a susținut, de asemenea, procesele asociate cu angiogeneza în condiții de concentrație ridicată de glucoză.

Acest mecanism a fost legat de ruta PI3K/AKT, importantă pentru stabilitatea și funcția vaselor sanguine.

Îmbunătățirea funcției celulelor vasculare provenite de la pacienții cu diabet zaharat

Su și colaboratorii săi (2022) au analizat impactul timozinei β4 asupra celulelor endoteliale ale vaselor de sânge obținute din celulele stem pluripotente induse la pacienți cu diabet zaharat, numite dia-hiPSC-ECs [14].

Aceste celule prezintă de obicei disfuncții funcționale.

După expunerea la 600 ng/ml de timozină β4, s-a observat o supraviețuire mai mare, o creștere mai rapidă și o îmbătrânire celulară mai lentă.

De asemenea, s-a redus producția de endotelină-1 (ET-1), asociată cu constricția vaselor, și de MMP-1, un enzimă implicată în degradarea țesuturilor.

Nu toate afecțiunile au fost corectate. Nu s-a restabilit, printre altele, nivelul normal al energiei celulare sau unele alte parametri metabolici.

Când celulele expuse la timozina β4 au fost transplantate la șobolani cu diabet și disfuncții circulatorii la membre, fluxul sanguin în membre a crescut semnificativ.

Autoarea a legat rezultatele de activarea semnalizării AKT și de limitarea mediatorilor inflamatori nocivi.

Regenerarea pielii la șobolani cu diabet și la animale în vârstă

Philp și colaboratorii săi (2003) au studiat timozina β4 la șoareci db/db cu diabet zaharat și la șoareci foarte bătrâni, cu vârsta de 26 de luni, la care s-au produs leziuni profunde ale pielii [15].

Preparatul a fost utilizat local în soluție PBS sau în hidrogel.

La șoareci cu diabet zaharat, tiomozina β4 a crescut contractibilitatea ranilor și producția de colagen, care este implicat în reconstrucția pielii.

Până în a opta zi, toate șoarecele cu diabet zaharat prezentau o acoperire completă a ranilor cu piele, prin urmare nu s-au observat diferențe semnificative în migrația keratocitelor.

La șoareci în vârstă, în cazul cărora procesele de vindecare au loc mai lent în mod natural, timozina β4 a accelerat semnificativ închiderea ranilor, a îmbunătățit migrarea keratocitelor și a crescut atât contractibilitatea ranilor, cât și conținutul de colagen.

Tipul de formulare, PBS sau hidrogel, nu a influențat semnificativ rezultatele.

Cercetătorii au evaluat, de asemenea, fragmentul scurt de timozină β4 compus din șapte aminoacizi, LKKTETQ.

La șoareci în vârstă, acest fragment a prezentat o activitate similară cu cea a moleculei complete. Acest lucru sugerează că o parte importantă a activității legate de vindecare poate proveni din acest fragment, care influențează migrarea celulelor și remodelarea colagenului prin reglarea structurii actinice.

Remedierea arsurilor de piele în diabetul zaharat

Kim și Kwon (2014) au studiat timozina β4 la șobolani cu diabet și arsuri grave ale pielii [16].

Leziunile au fost provocate de apă fierbinte pe o suprafață de 10 mm. Tiamozina β4 a fost administrată prin injecții în apropierea plăgii în doze de 5 mg/kg de două ori pe săptămână timp de două săptămâni.

În comparație cu șoarecii neprimitați cu tratament, animalele care au primit peptidul au prezentat o vindecare mai rapidă, o cantitate mai mare de țesut nou și o dezvoltare mai puternică a vaselor de sânge în jurul rănii.

De asemenea, s-a redus nivelul proteinei RAGE, a cărei activitate crescută în diabet este asociată cu inflamația cronică și cu disfuncțiile de vindecare.

Reducerea semnalizării RAGE ar putea reduce răspunsul inflamator nefavorabil și ar putea favoriza restabilirea circulației normale în pielea deteriorată.

Remedierea ran în diferite stadii ale bolii

Investigațiile asupra tozininei β4 au inclus arsuri, răni diabetice, leziuni venoase ale gambei, degerături și separarea epidermei prin secreție purulentă.

Doar dovezi accesibile provin din experiențele animalelor și din studiile clinice timpurii relativ reduse, care diferă în ceea ce privește metodologia și rezultatele evaluate.

Gao și colaboratorii săi (2022) au realizat o revizuire a studiilor și au indicat că concentrațiile locale de aproximativ 0,02–0,03% au demonstrat cele mai bune rezultate în ceea ce privește eficacitatea și toleranța în cadrul protocoalelor analizate [17].

Tymozina β4 se găsește în mod natural în plăcile sanguine și în lichidul de la rană. Participă la reglarea inflamației, angiogenezei, migrației celulelor pielii și la limitarea cicatrizării.

În modelele de arsură la șobolani, administrarea subcutanată de 30 mg/kg de două ori pe săptămână a accelerat semnificativ vindecarea, în special în combinație cu alți factori de creștere, precum bFGF.

În studiile privind ranile diabeticene la șoareci vârstnici, preparatele locale care conțineau 0,01–0,03% timozină β4 îmbunătățeau reconstrucția pielii, dezvoltarea vaselor de sânge și reducerea inflamației.

În studiul de fază II, care a inclus 72 de persoane cu edeme, gelul cu 0,02% timozină β4 a accelerat procesul de vindecare între a patra și a noua săptămână.

În cazul ulcerațiilor venoase, gelul cu concentrație de 0,03% a determinat închiderea completă a ranilor la 33,3% pacienți, comparativ cu 17,6% în grupul placebo.

La pacienții cu EB, toate concentrațiile analizate, de la 0,01% până la 0,10%, au prezentat semne de activitate legată de vindecare, însă numărul limitat de participanți nu a permis obținerea unei semnificanțe statistice.

Mecanic, timozina β4 poate participa la toate fazele de vindecare.

În faza incipientă, influențează stabilizarea formării de cheaguri și reducerea deteriorărilor oxidative asociate cu ROS și NO.

În faza proliferativă, poate stimula angiogeneza prin intermediul VEGF, PI3K/AKT și al altor căi similare.

În etapele ulterioare, participă la reconstrucția barierei cutanate și la reglarea acumulării excesive de colagen și fibroblaste.

În contrast cu alți factori de creștere, timozina β4 poate să se difuzeze prin țesuturi și să modifice răspunsurile reparatorii naturale, fără a fi necesară implicarea directă în stimularea proliferării excesive a celulelor.

Autorii studiului au subliniat, de asemenea, importanța formulării. După administrarea intravenoasă, timozina β4 are un interval de înjumătățire relativ scurt, aproximativ 2,1 ore.

Sisteme avansate, cum ar fi spumele colageno-chitozanice și gelurile etosomalice, pot prelungi durata de acțiune locală a acestora.

Gelurile locale cu concentrații de 0,02–0,03% au prezentat rezultate favorabile, dar dependența efectului de la doză a semnalat o curbă de clopot. Aceasta înseamnă că creșterea concentrației nu trebuie să ducă la un efect mai puternic.

În studiile efectuate pe voluntari sănătoși, nu au fost observate probleme serioase de siguranță, chiar și la doze intravenoase mari, de până la 1260 mg. Însă autorii au recomandat prudență în interpretarea datelor privind persoanele cu boală oncologică activă, din cauza participării timozinei β4 în procesele de creștere și migrare a celulelor.

Concentrațiile și sistemele de eliberare controlată discutate rămân probleme de cercetare, nu recomandări clinice confirmate [17].

Regenerarea nervilor în neuropatia diabetică

Wang și colaboratorii săi (2019) au studiat timozina β4 la șobolani cu diabet zaharat și leziuni ale nervilor periferici [18].

După patru săptămâni s-a observat o îmbunătățire a conducerii nervoase și a sensibilității la temperatură, o creștere a numărului de vase mici din nervul glotal și o mai bună funcționare a barierei nervoase protectoare.

Cercetătorii au analizat ruta angiopoetin-1 și receptorul Tie2.

Când receptorul Tie2 a fost blocat, activitatea timozinei β4 a dispărut. Acest lucru indică rolul esențial al semnalizării Ang1/Tie2 în schimbările observate în ceea ce privește regenerarea nervilor.

Regenerarea nervilor fără scăderea glicemiei

Într-un studiu separat de 16 săptămâni, Wang și colaboratorii săi (2015) au demonstrat că timozina β4 îmbunătățește funcția nervoasă, în ciuda lipsei de scădere a concentrației de glucoză în sânge [19].

A fost observată o conduită nervoasă mai favorabilă, o îmbunătățire a senzației și o structură mai bine conservată a axonilor și a mielinei.

În experimentele de laborator, peptida a crescut creșterea neuronilor, adică a plăcilor de celule nervoase.

Acest efect a dispărut după blocarea lui Tie2, ceea ce a indicat din nou prezența traseului Ang1/Tie2.

În total, studiile la șoareci sugerează că modificările în fluxul sanguin și în structura nervoasă pot apărea independent de controlul glicemiei. Importanța clinică a acestui mecanism la oameni rămâne necunoscută.

Îmbunătățirea osului și rezistența structurală la șoareci

Brady și colaboratorii săi (2014) au studiat efectul timozinei β4 asupra procesului de vindecare a oaselor de la locul unei intervenții chirurgicale la șoareci [20].

Animalele au primit sare fiziologică sau timozina β4 în doza de 6 mg/kg în administrare sistemică.

La ziua 21, oasele din grupul de timozina β4 prezentau o forță de fracturare cu 41% mai mare și o rigiditate cu 25% mai mare decât în grupul de control.

Analizele imagistice au evidențiat cu 18% mai multă țesut osos nou format mineralizat și cu 26% mai multă oase mature și mineralizate puternic.

În același timp, volumul osului a fost cu 23% mai mic. Acesta conținea cu 47% mai puțin țesut osos vechi și cu 31% mai mult țesut spongios nou.

Rezultatele sugerează o reconstrucție mai eficientă a oaselor și proprietăți mecanice mai favorabile ale țesutului cicatrizat în acest model.

Regenerarea ligamentelor și rezistența mecanică

Xu și colaboratorii săi (2013) au studiat șoareci cu o ligamentă de cot (MCL) chirurgical afectată, una dintre principalele ligamente care stabilizează genunchiul [21].

O mică cantitate de gel care conținea 1 µg de timozină β4 a fost plasată direct în locul deteriorării.

După patru săptămâni, tendoanele regenerate în grupul cu timozina β4 prezentau o structură colagenică mai ordonată și fibre mai groase și mai puternice.

Aceste modificări au dus la o rezistență mecanică mai mare în timpul testelor.

Rezultatele au fost în concordanță cu participarea timozinei β4 la migrarea celulelor, angiogeneza și producția de colagen, adică procese importante pentru repararea ligamenelor.

Reducerea inflamației și a pierderii de os în modelele de boli parodontale

Lee și colaboratorii săi (2016) au studiat efectul timozinei β4 asupra celulelor implicate în inflamarea gingiilor și în pierderea țesutului osos [22].

În celulele umane cu ligamente periarticulare (PDLCs) supuse stresului oxidativ provocat de oxigenul oxidat, nivelul natural al timozinei β4 scăzuse.

După adăugarea peptidu, nivelurile mediatorilor inflamatori, precum oxigenul azotat (NO), prostaglandina E₂ (PGE₂), TNF-α și cytokinele din familia interleukinei, au scăzut.

De asemenea, s-a îmbunătățit raportul RANKL/OPG, important pentru reglarea resorpcției osoase.

În celulele osoase ale șoarelor stimulate la diferențiere în osteoclasti, timozina β4 a inhibat formarea acestor celule și activitatea genelor asociate cu descompunerea oaselor.

Mecanismul a inclus slăbirea semnalizării MAPK și NF-κB.

Importanța a avut, de asemenea, și ruta Wnt5a. Blocarea acesteia a intensificat efectele timozinei β4, în timp ce adăugarea peptidu-lui Wnt5a a redus efectele observate.

Rezultatele indică legături complexe între căile de semnalizare care reglează inflamația și metabolismul osos.

Dezvoltarea fătului și a organelor în timpul sarcinii la șoareci

Faa și colaboratorii săi (2021) au studiat timozina β4 la șoareci gestanti [23].

Animalele au fost tratate cu 6 mg/kg de peptid în injecții la 14 și 17 zile de gestație.

Puii femelelor care au primit timozina β4 au avut o lungime corporală mai mare și organe mai dezvoltate decât animalele de control.

Modificările au afectat, printre altele, plămânii, inima, rinichii, creierul, inclusiv cortexul cerebral, și corzile vocale.

Rezultatele sugerează o posibilă participare a timozinei β4 în angiogeneză, migrație și diferențiere celulară în timpul dezvoltării embrionare a șoarecilor.

Nu confirmă însă beneficiile sau siguranța utilizării la femeile însărcinate sau la nou-născuți.

Mortality and inflammation in models of severe sepsis

Badamchian și colaboratorii săi (2003) au studiat timozina β4 în modelul de sepsis la șobolani, provocat de lipopolisaharidul (LPS), un factor puternic de activare a răspunsului imunitar [24].

După expunerea la LPS, nivelul de timozina β4 a scăzut la animale.

Modificări similare au fost observate la voluntari și pacienți cu convulsii septice, ceea ce sugerează o scădere a reziduurilor de timozina β4 în timpul unei infecții severe.

Șoarecii care au primit 100 µg de timozină β4 la 0, 2 și 4 ore după administrarea LPS au prezentat o mortalitate mai mică și niveluri mai mici de mediatori inflamatori, precum IL-1β și 6-keto-PGF1α.

Rezultatele au sugerat o reducere a răspunsului imunitar excesiv și o posibilă protecție împotriva efectelor severe ale inflamatiei în acest model.

Fibrozizarea plămânilor și funcția respiratorie

Yu și colaboratorii săi (2025) au studiat timozina β4 recombinantă inhalabilă (rhTβ4) la un model de șoarece cu leziuni pulmonare provocate de bleomicina [25].

Peptida a fost administrată la etapele timpurii, intermediare sau târzii de dezvoltare a leziunii.

În toate perioadele analizate s-a observat o fibroză pulmonară mai mică, o conținut mai scăzut de colagen și parametri funcționali respiratorii mai favorabili.

În experimentele de laborator, timozina β4 a limitat proliferarea și migrația fibroblastilor implicați în formarea țesutului fibroos.

De asemenea, reduce schimbările nefavorabile ale celulelor epitelului plămânilor și reglează activitatea TGF-β1, unul dintre principalii mediatori ai fibrozării.

Rezultatele indică activitate la diferite etape ale leziunii pulmonare experimentale.

Protecția inimii și a plămânilor în modelele de hipertensiune pulmonară

Wei și colaboratorii săi (2014) au studiat timozina β4 la animale cu hipertensiune pulmonară provocată de monocrotalina [26].

La șoareci care au primit peptidul, s-a observat o scădere a tensiunii arteriale în circulația pulmonară și o diminuare a volumului ventriculului drept al inimii.

Analizele moleculare au evidențiat modificări în ruta Notch3–Col3A1–CTGF, implicată în remodelarea vaselor și a țesuturilor.

Rezultatele sugerează posibilitatea limitării modificărilor vasculare și structurale nefavorabile în hipertensiunea pulmonară experimentală.

Reconstrucția țesuturilor multor organe: o sinteză a studiilor pe animale

Philp și Kleinman (2010) au realizat o revizuire a cercetarilor privind timozina β4 în diferite organe [27].

În modelele de deteriorare a corneei, administrarea locală a 5 µg în 5 µl de două ori pe zi a accelerat vindecarea arsurilor corneene, fără a induce angiogeneză nedorită.

În studiile pe piele la animale cu diabet și la indivizi vârstnici, peptida a sprijinit migrarea celulelor, producția de colagen și dezvoltarea de noi vase de sânge.

A fost observată, de asemenea, influența asupra creșterii părului prin activarea foliculilor pilosi.

În studiile privind inima, timozina β4 a fost evaluată atât la animale mici, de exemplu șoareci care au primit 400 ng, cât și la animale mai mari, precum porci care au primit 15 mg.

În aceste modele s-a descris o reducere a daunelor la țesuturi, o creștere a supraviețuirii celulelor cardiace și o cicatrizare mai mică după accident vascular cerebral.

În modelele de sepsis provocate de LPS, s-a observat o răspuns inflamator mai slab și o supraviețuire mai mare.

În studiile privind creierul și sistemul nervos central, timozina β4 a redus deteriorarea neuronilor și a sprijinit dezvoltarea oligodendrocitelor, adică a celulelor care produc mielina, care înconjoară fibrele nervoase.

Mezclurile propuse au inclus inhibarea mediatorilor inflamatori, reglarea metaloproteinazelor matricei (MMP), modularea semnalizării NF-κB și Akt și activarea celulelor stem.

Analiza a prezentat, de asemenea, rezultatele privind toleranța la șobolani și maimuțe la dozele studiate. Datele toxicologice provenite de la animale nu permit, însă, să se stabilească în mod independent un grad de siguranță larg pentru oameni.

Protecția plămânilor împotriva leziunilor reperfuzive după închiderea arterei

Yaman și colaboratorii săi (2019) au studiat timozina β4 în modelul de insuficiență cardiacă și reperfusie a arterei la șobolani [28].

Animalele au fost administrate 10 mg/kg de peptid cu o oră înainte de închiderea arterei sau 15 minute înainte de restabilirea fluxului sanguin.

Ambele scheme temporale au dat rezultate similare.

Tymozina β4 reduce stresul oxidativ, reduc nivelurile de citokine inflamatorii, îmbunătățesc parametrii antioxidanți în plămâni și sânge și limitează deteriorarea țesuturilor.

Rezultatele indică o posibilă protecție împotriva leziunilor grave ale plămânilor asociate cu întreruperea și restabilirea fluxului sanguin, de exemplu în modele experimentale de intervenții chirurgicale și leziuni.

Limitarea cicatrizării esofagului după intervenția chirurgicală

Wang și colaboratorii săi (2019) au studiat un gel localizat cu timozina β4 la opt porci supuși intervenției endoscopice rectale de îndepărtare a epitelului subțire al esofagului (ESD).

Acest tratament este asociat cu riscul de apariție a constricțiilor esofagiene.

Patru porci au primit un gel local cu timozina β4, iar cele patru au constituit grupul de control.

La toate animalele au apărut constricții, dar în grupul cu timozina β4 acestea erau mai puțin accentuate.

Animalele care au primit peptidul au necesitat un număr mai mic de proceduri de dilatare a esofagului cu balon (p = 0,002), iar vindecarea a avut loc mai rapid (p = 0,012).

Autoarea a legat efectele de limitarea formării țesutului cicatricial, de îmbunătățirea migrației celulelor și de reducerea acumulării excesive de colagen.

Nu au fost raportate reacții adverse.

Menținerea structurii vaselor și dezvoltarea stenozelor arterelor aortice

Munshaw și colaboratorii săi (2021) au studiat șoareci lipsiți de timozina β4 [30].

La aceste animale, pereții vaselor sanguine erau mai slabi și se dezvoltau mai des dilatările arterelor, în special după expunerea la angiotensina II.

În absența timozinei β4, celulele musculare lamelare vasale (VSMCs) au schimbat mai des tipul lor fenotipic spre un tip asociat cu remodelarea și fibroza nefavorabile.

Acest fenomen a fost asociat cu reciclarea excesivă a receptorului PDGFRβ, a cărui activitate în condiții normale este reglată de timozina β4.

Utilizarea imatinibului, un medicament care inhibă PDGFRβ, reducează deteriorarea vaselor sanguine la șoarecii lipsiți de timozina β4.

Rezultatele sugerează că timozina β4 naturală participă la menținerea unei remodelări normale a vaselor sanguine prin reglarea semnalelor de creștere.

Barieră intestinală și inflamație în modelele de boală cronica a intestinului subțire

Renga și colaboratorii săi (2019) au studiat timozina β4 în modelele de boală granulomatoasă cronică (CGD), o tulburare genetică a funcției sistemului imunitar [31].

Eksperimentele au inclus celule imunitare umane și de la șobolani, precum și șobolani cu CGD.

Tymozina β4 restabiliza activitatea proteinei HIF-1α și stimulează autofagia non-canonică prin intermediul DAPK1.

Aceste modificări îmbunătățeau funcția barierei intestinale, reducând inflamația și formarea de noduli și crescând viabilitatea animalelor.

Rezultatele sugerează implicarea timozinei β4 în reglarea răspunsului inflamator și a proceselor de eliminare a componentelor celulare deteriorate în intestine.

Maladiile cardiovasculare și stabilitatea vaselor de sânge

Munshaw și colaboratorii săi (2023) au studiat timozina β4 la șoareci ApoE⁻/⁻ predispuși la dezvoltarea aterosclerozei [32].

Animalele au fost comparate cu șoareci care prezintă o expresie normală a timozinei β4 și cu șoareci fără această proteină.

Lașii fără timozina β4 dezvoltau plăci aterosclerotice mai mari, se observau deteriorări mai puternice ale stratului central al peretelui vaselor de sânge, iar celulele musculare lamelare pierduseră proprietățile normale.

În vasele sănătoase, timozina β4 se găsea în celulele implicate în menținerea tensiunii și funcției acestora, în timp ce nivelul acesteia scăzuse în celulele afectate de boală.

Absența timozinei β4 a dus la activitate excesivă a PDGFRβ ca urmare a reglementării defectuoase a receptorului, ceea ce a accentuat remodelarea nefavorabilă a vaselor de sânge.

Rezultatele sugerează un rol protector al timozinei β4 endogene în menținerea stabilității arterelor.

Stabilizarea vaselor și supraviețuirea în modelele de sepsis

Bongiovanni și colaboratorii săi (2015) au aplicat metoda de terapie genică pentru a crește expresia timozinei β4 la șoareci cu două săptămâni înainte de a se produce sepsisul prin LPS [33].

Animalele cu expresie crescută a timozinei β4 prezentau simptome mai ușoare ale bolii, valori mai favorabile ale tensiunii arteriale și o permeabilitate a vaselor sanguine mai mică.

De asemenea, s-a observat o supraviețuire mai mare și o bună conservare a pericytelor, adică a celulelor de susținere care înconjoară vasele mici de sânge din inimă și mușchi.

Rezultatele sugerează că timozina β4 participă la menținerea integrității barierei vasculare și la limitarea evacuării excesive de lichid din vase în timpul unei infecții severe.

Fibroza plămânilor și leziunile celulare în modelele inflamatorii

Tian și colaboratorii săi (2022) au utilizat terapia genică pentru a furniza timozina β4 șoarecilor din modelul de leziune pulmonară provocată de LPS [34].

La animalele cu expresie crescută a timozinei β4, s-au observat daune oxidative mai mici, depozitarea mai mică de colagen și o răspuns inflamator mai slab.

În studiile de laborator pe celule pulmonare umane, timozina β4 a sprijinit repararea mitocondriilor deteriorate, a limitat activarea inflamației și a încetinit procesele celulare asociate cu fibroza.

De asemenea, a inhibat proliferarea fibroblastelor și formarea țesutului cicatricial.

Rezultatele indică implicarea timozinei β4 în reglarea mai multor căi care duc la deteriorarea lungă a plămânilor.

Remodelația ranilor prin activarea enzimelor de reconstrucție a țesuturilor

Philp și colaboratorii săi (2006) au studiat timozina β4 în modele de rană cutanată la șoareci și în culturi de celule cutanate și sistem imunitar uman [35].

După aplicarea peptidu, s-a observat o creștere a producției de metaloproteinaze MMP-1, MMP-2 și MMP-9, a enzimelor implicate în descompunerea componentelor deteriorate ale țesuturilor și în pregătirea locului pentru formarea de noi celule.

Efectele au fost observate la nivelul keratocitelor, fibroblastelor, celulelor endoteliale și a monocitelor activate.

Pentru a declanșa această răspunsă era suficient un fragment mic de timozină β4 care cuprinde aminoacizii 17-23.

Aceasta sugerează că peptida participă la vindecare nu doar prin sprijinirea migrației și creșterii celulelor, ci și prin reglarea eliminării componentelor deteriorate și reconstrucția matricei extracelulare.

Rezultatele indică o legătură între reglarea structurii celulare și procesele de curățare și refacere a pielii deteriorate.

Dozele și formulările descrise în studii nu constituie recomandări clinice

În studiile clinice timpurii s-au evaluat diferite formulări și doze ale timozinei β4.

Protocoalele descrise nu trebuie interpretate ca recomandări privind utilizarea independentă. Datele disponibile nu permit stabilirea unei doze terapeutice standard.

În primele studii intravenoase cu timozina recombinantă β4, NL005, s-au evaluat doze individuale de la 0,05 până la 25 µg/kg și perfuzii zilnice de la 0,5 până la 5 µg/kg timp de zece zile.

Concentrațiile din sânge au crescut proporțional cu doza, iar perioada de înjumătățire plasmatică a fost de aproximativ două ore. Nu s-a observat acumulare semnificativă a substanței în organism.

Într-un studiu anterior cu timozina β4 sintetică, doze intravenoase mult mai mari, de la 42 până la 1260 mg pe zi, au fost administrate timp de două săptămâni, fără a se raporta la apariția unor reacții adverse severe.

În studiile oftalmologice s-a evaluat soluția timozină β4 în concentrație de 0,1%, echivalentă cu aproximativ 1 mg/ml, la diferite scheme de administrare stabilite în protocoalele respective.

Unii parametri s-au îmbunătățit, dar cel puțin un studiu nu a atins punctele finale principale stabilite anterior.

În trei studii de fază II privind rănile cronice de piele, cele mai bune rezultate au fost obținute prin utilizarea gelurilor cu concentrații de 0,02–0,03%, evaluate la administrarea o dată pe zi.

Atât concentrațiile mai mici de 0,01% cât și cele mai mari de 0,1% au prezentat rezultate mai puțin favorabile.

În studiul efectuat la porci, administrarea locală a gelului cu un conținut de 0,1% în zona esofagului a limitat cicatrizarea după îndepărtarea chirurgicală a membranei mucoase, indicând posibilitatea unor studii suplimentare privind sistemele de administrare locală.

În micile studii inițiale descrise mai sus, toleranța a fost, în general, favorabilă, dar datele disponibile nu sunt suficiente pentru a evalua efectele pe termen lung sau efectele adverse rare.

În studiul cu preparatul recombinant, modificările ușoare și temporare ale rezultatelor testelor de laborator sau ale EKG-ului au apărut la puțin peste jumătate dintre participanți, cu o frecvență similară cu cea a placebo.

Nu au fost raportate reacții adverse grave sau reacții care să limiteze creșterea dozei. Rezultatele imunologice detectate au fost ușoare și de scurtă durată.

În studiul cu doze mari de timozină β4 injectată intravenos, s-au raportat doar amețeli ușoare sau disconfort la locul injectării, fără semne de deteriorare a organelor.

Și picăturile pentru ochi și gelurile pentru piele au fost bine tolerate. Nu s-a observat iritarea ochilor asociată cu preparatul, iar pruritul sau roșeața ușoară a pielii după gel a fost prezentă cu o frecvență similară cu cea a placebo-ului.

În grupurile de voluntari sănătoși examinate, administrarea repetată nu a dus la o acumulare semnificativă, iar reacțiile imunologice observate au fost limitate.

Rezultatele acestora nu pot fi, însă, generalizate la alte populații, perioade mai lungi de utilizare sau la persoanele cu afecțiuni grave.

Deoarece studiile clinice sunt încă în faza incipientă, multe aspecte legate de siguranță necesită precauție.

În materialul sursă s-a indicat contraindicația legată de sensibilizarea la peptidul sau la componentele preparatului.

Deși până în prezent nu a fost confirmat un risc crescut de cancer, și în studiile care au inclus pacienți cu EB, capacitatea timozinei β4 de a reglementa migrația celulară și angiogeneza justifică o atenție deosebită la persoanele cu boală oncologică activă, cel mai bine în cadrul studiilor controlate.

Siguranța timozinei β4 în timpul sarcinii și alăptării nu a fost stabilită. De asemenea, nu există date farmacocinetică și de siguranță adecvate la persoanele cu boli severe de ficat sau rinichi.

Analizele de cercetare nu definesc un regim de dozare adecvat pentru aceste grupuri de populație.

Concluzii

Investigațiile clinice și de laborator timpurii indică faptul că timozina β4 participă la numeroase procese legate de repararea țesuturilor și prezintă, în general, o toleranță favorabilă în condițiile de studiu evaluate până în prezent.

După administrarea intravenoasă, timozina β4 sintetică și preparatul recombinant NL005 au fost bine tolerate de către voluntari sănătoși, inclusiv în cazul administrării repetate.

Farmacocinetica a fost relativ predictibilă. Substanța avea un timp de înjumătățire scurt în sânge, nu a prezentat acumulare semnificativă și a produs doar câteva răspunsuri imunologice temporare.

În studiile oftalmologice, picăturile cu timozina β4 au demonstrat rezultate promițătoare în ceea ce privește bolile de suprafață oculară.

În studiile de fază II și seriile de cazuri s-a observat o reducere a simptomelor, o limitare a deteriorării suprafeței ochilor evaluate prin metode de colorare și o îmbunătățire a parametrilor filmului lacrimal.

Cu toate acestea, într-unul dintre studii care au utilizat modelul CAE™ nu s-au atins cele două puncte finale principale, în ciuda modificărilor favorabile în mai multe parametri secundari.

În studiile dermatologice, gelurile care conțineau aproximativ 0,02–0,03% timozină β4 au fost asociate cu o vindecare mai rapidă a eczemelor și a leziunilor venoase în studiile de fază II.

Aceste rezultate au fost în concordanță cu experimentele anterioare de laborator care indicau implicarea timozinei β4 în migrarea keratocitelor, angiogeneza, organizarea fibrelor de colagen și limitarea cicatrizării.

În total, studiile disponibile sugerează că timozina β4 este un regulator important al proceselor reparatorii și inflamatorii.

Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare privind siguranța pe termen lung, în special la persoanele cu un risc crescut de cancer.

Cercetătorii ar trebui, de asemenea, să caute biomarkeri care să permită identificarea pacienților care pot obține cele mai mari beneficii și să definească mai bine relația dintre doză, formulare și răspunsul biologic.

În cazul în care studiile viitoare vor confirma rezultatele obținute până acum, timozina β4 ar putea deveni obiectul unui nou tratament pentru afecțiunile oculare superficiale și rănile dificil de vindecat.

Utilizarea generalizată este posibilă, inclusiv în cazul leziunilor acute ale sistemului cardiovascular și nervos, dar acestea rămân ipoteze de cercetare și nu au fost confirmate prin beneficii clinice.

Observație: Acest articol are un caracter exclusiv educativ. Nu constituie sfaturi medicale sau recomandări privind utilizarea, dozarea sau administrarea timozinei β4. Rezultatele studiilor celulare și animale nu sunt echivalente cu confirmarea siguranței sau eficacității la oameni. 

Referințe

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymosin-beta4#section=NCI-Thesaurus-Tree
2. Wang, X., Liu, L., Qi, L., Lei, C., Li, P., Wang, Y., Liu, C., Bai, H., Han, C., Sun, Y., & Liu, J. (2021). Un studiu de fază I, randomizat, dublu-orb, cu administrare unică și multiplă, în cazul persoanelor sănătoase din China, cu utilizarea recombinantă a timozinei β4 umană. Știință clinică și translatorială, 14(5), 1949–1962. https://doi.org/10.1111/cts.13050
3. Sosne, G., Dunn, S. P., & Kim, C. (2015). Thymosin β4 îmbunătățește semnificativ semnele și simptomele de ochi uscat sever într-un studiu randomizat de fază 2. Cornee, 34(5), 491–496. https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000000379
4. Ruff, D., Crockford, D., Girardi, G., & Zhang, Y. (2010). Un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu administrare de doze unice și multiple a timozinei beta4 intravenos la voluntari sănătoși. Analele Academiei de Științe din New York, 1194, 223–229. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05474.x
5. Guarnera, G., DeRosa, A., & Camerini, R. (2010). Efectul tratamentului cu timozină la pacienții cu ulcere venoase. Analele Academiei de Științe din New York, 1194, 207–212. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05490.x
6. Sosne, G., & Ousler, G. W. (2015). Soluție oftală de timozină beta 4 pentru ochi uscați: un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, de fază II, realizat utilizând modelul de mediu advers controlat (CAE™). Oftalmologie clinică, 9, 877-884. https://doi.org/10.2147/OPTH.S80954 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/OPTH.S80954
7. Dunn, S. P., Heidemann, D. G., Chow, C. Y. C., Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, C. B., & Sosne, G. (2010). Tratamentul defectelor epiteliale corneene neurotrofice cronice care nu se vindecă cu timozina beta 4. Arhive de Oftalmologie, 128(5), 636–638. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2010.71 https://pismin.com/10.1001/archophthalmol.2010.53
8. Kleinman, H. K., & Sosne, G. (2016). Thymosin β4 promovează vindecarea epidermei. În Vitamine și hormoni (Vol. 102, pp. 251–275). Elsevier. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.005 https://pismin.com/10.1016/bs.vh.2016.04.005
9. Treadwell, T., Kleinman, H. K., Crockford, D., Hardy, M. A., Guarnera, G. T., & Goldstein, A. L. (2012). Peptida regenerativă thymosin β4 accelerează rata de vindecare a pielii în modele preclinice de animale și la pacienți. Analele Academiei de Științe din New York, 1270, 37–44. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06717.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050815/
10. Guarnera, G., De Rosa, A., & Camerini, R. (2007). Timosin β 4 și ulcerele venoase: Comentarii clinice privind un studiu prospectiv, randomizat și european privind siguranța, tolerabilitatea și îmbunătățirea vindecării. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, [paginile sunt în așteptare]. https://doi.org/10.1196/annals.1415.003 https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1196/annals.1415.003
11. Yang, W. S., Kang, S., Sung, J., & Kleinman, H. K. (2019). Thymosin β4: potențialul de a trata epidermoliza bullosa și alte leziuni dermale severe. Jurnalul European de Dermatologie, 29(5), 459-467. https://doi.org/10.1684/ejd.2019.3642 https://stm.cairn.info/revue-european-journal-of-dermatology-2019-5-page-459?lang=en
12. Zhu, J., Su, L.-P., Ye, L., Lee, K.-O., & Ma, J.-H. (2012). Thymosin beta 4 ameliorează hiperglicemia și îmbunătățește rezistența la insulină la șoarecele KK Cg-Ay/J. Cercetarea diabetului și practica clinică, 96(1), 53-59. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2011.12.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22217673/
13. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Liu, Z., Lu, M., Zhang, L., Zhang, J., Zhang, R. L., Morris, D., & Zhang, Z. G. (2012). Thymosin β4 promovează recuperarea neuropatiei periferice la șoareci diabetici de tip II. Neurobiologia bolilor, 48(3), 546–555. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.08.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922221/
14. Su, L., Kong, X., Loo, S., Gao, Y., Liu, B., Su, X., Dalan, R., Ma, J., & Ye, L. (2022). Thymosin beta‑4 îmbunătățește funcția endotelială și potența reparatoare a celulelor endoteliale diabetice diferențiate din celule stem pluripotentă induse de pacient. Cercetarea și terapia cu celule stem, 13(1), 13. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02687-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35012642/
15. Philp, D., Badamchian, M., Scheremeta, B., Nguyen, M., Goldstein, A. L., & Kleinman, H. K. (2003). Thymosin beta 4 și un peptid sintetic care conține domeniul său de legare la actină promovează repararea leziunilor dermice la șoarecii diabetici db/db și la șoarecii în vârstă. Repararea și regenerarea rănilor, 11(1), 19–24. https://doi.org/10.1046/j.1524-475x.2003.11105.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12581423/
16. Kim, S., & Kwon, J. (2014). Thymosin beta 4 îmbunătățește vindecarea rănilor după arsură dermică prin modularea activității receptorilor pentru produsele terminale de glicare avansate la șoarecii db/db. Biochemica et Biophysica Acta (BBA)–Subiecte generale, 1840(12), 3452-3459. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2014.09.013 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230158/
17. Gao, Y. X., Wang, L. F., Ba, S. J., Cao, J. L., Li, F., Li, B., & Zhou, B. (2022). Zhonghua shao shang yu chuang mian xiu fu za zhi, 38(4), 378–384. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501120-20210221-00059 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11704510/
18. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Lu, X., Lu, M., Zhang, T., & Zhang, Z. G. (2019). Calea de semnalizare angiopoietină-1/Tie2 contribuie la efectul terapeutic al timozinei β4 asupra neuropatiei periferice diabetice. Cercetarea neuroștiințifică, 147, 1-8. https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30326249/
19. Wang, L., Chopp, M., Jia, L., Lu, X., Szalad, A., Zhang, Y., Zhang, R., & Zhang, Z. G. (2015). Beneficiul terapeutic al tratamentului cu timozină β4 prelungit este independent de nivelul glicemiei la șoareci cu neuropatie periferică diabetică. Jurnalul de Cercetare în Diabet, 2015, 173656. https://doi.org/10.1155/2015/173656 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25945352/
20. Brady, R. D., Grills, B. L., Schuijers, J. A., Ward, A. R., Tonkin, B. A., Walsh, N. C., & McDonald, S. J. (2014). Administrarea de timozină β4 îmbunătățește vindecarea fracturilor la șoareci. Revista de Cercetare în Ortopedie, 32(10), 1277–1282. https://doi.org/10.1002/jor.22686 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25042765/
21. Xu, B., Yang, M., Li, Z., Zhang, Y., Jiang, Z., Guan, S., & Jiang, D. (2013). Thymosin β4 îmbunătățește vindecarea leziunilor ligamentului comun mediu la șobolani. Peptidele regulatorii, 184, 1–5. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2013.03.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23523891/
22. Lee, S. I., Yi, J. K., Bae, W. J., Lee, S., Cha, H. J., & Kim, E. C. (2016). Thymosin beta-4 inhibă diferențierea osteoclastică și răspunsurile inflamatorii în celulele ligamentului periodontal uman. PLoS ONE, 11(1), e0146708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146708 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789270/
23. Faa, G., Piras, M., Mancuso, L., Coni, P., Pichiri, G., Orrù, G., Fanni, D., Gerosa, C., Cao, G., Taibi, R., Pavone, P., & Castagnola, M. (2021). Administrarea prenatala de timozina beta-4 imbunatateste dezvoltarea fetala si opreste efectele secundare datorate nasterii premature. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 25(1), 431–437. https://doi.org/10.26355/eurrev_202101_24411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506933/
24. Badamchian, M., Fagarasan, M. O., Danner, R. L., Suffredini, A. F., Damavandy, H., & Goldstein, A. L. (2003). Thymosin beta(4) reducează mortalitatea și reglează în mod negativ mediatorii inflamatori în cazul șocului septic indus de endotoxine. Imunofarmacologie internațională, 3(8), 1225–1233. https://doi.org/10.1016/S1567-5769(03)00024-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860178/
25. Yu, R., Li, S., Chen, L., Hu, E., Chai, D., Liu, Z., Zhang, Q., Mao, Y., Zhai, Y., Li, K., Liu, Y., Li, X., Zhou, H., Yang, C., & Xu, J. (2025). Administrarea inhalată de timozină beta 4 exogenă inhibă fibroza pulmonară indusă de bleomicină la șoareci prin intermediul căii de semnalizare TGF-β1. Jurnalul de Farmacie și Farmacologie, 77(4), 582–592. https://doi.org/10.1093/jpp/rgae143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39579076/
26. Wei, C., Kim, I. K., Li, L., Wu, L., & Gupta, S. (2014). Thymosin Beta 4 protejează șoarecii de hipertensiunea pulmonară și hipertrofia ventriculului drept indusă de monocrotalină. PLoS ONE, 9(11), e110598. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110598 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25412097/
27. Philp, D., & Kleinman, H. K. (2010). Studii pe animale cu timozina β4, un peptid multifuncțional pentru repararea și regenerarea țesuturilor. Annals of the New York Academy of Sciences, 1194(1), 81–86. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x https://pismin.com/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x
28. Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, O. F., Tanriverdi, G., Cakiris, A., Aksu, U., Akyol, S., Guzel, E., Uzun, H., Yelmen, N. & Sahin, G. (2019). Efectul protector al timozinei β4 împotriva leziunii acute a plămânilor induse de ischemia-reperfusion abdominală la șobolani. Medicină (Kaunas), 55(5), 187. https://doi.org/10.3390/medicina55050187 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31121838/
29. Wang, H., Shuai, Q., Tang, J., Long, D., Xu, C., Liu, F., & Li, Z.-S. (2019). Injectarea locală cu gel de timosin β4 previne strictura esofagiană după disecția endoscopică circumferențială a mucoasei submucoase într-un model porcin. Bolile digestive, 37(2), 87–92. https://doi.org/10.1159/000492216 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428463/
30. Munshaw, S., Bruche, S., Redpath, A. N., Jones, A., Patel, J., Dubé, K. N., Lee, R., Hester, S. S., Davies, R., Neal, G., Handa, A., Sattler, M., Fischer, R., Channon, K. M., & Smart, N. (2021). Thymosin β4 protejează împotriva anevrismei aortice prin reglarea endocitotică a semnalizării factorilor de creștere. Journal of Clinical Investigation, 131(10), e127884. https://doi.org/10.1172/JCI127884 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784254/
31. Renga, G., Oikonomou, V., Moretti, S., Stincardini, C., Bellet, M. M., Pariano, M., Bartoli, A., Brancorsini, S., Mosci, P., Finocchi, A., Rossi, P., Costantini, C., Garaci, E., Goldstein, A. L. și Romani, L. (2019). Thymosin β4 promovează autofagia și repararea prin stabilizarea HIF-1α în boala granulomatousă cronică. Life Science Alliance, 2(6), e201900432. https://doi.org/10.26508/lsa.201900432 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31719116/
32. Munshaw, S., Redpath, A. N., Pike, B. T., & Smart, N. (2023). Thymosin β4 menține fenotipul mușchiului neted vascular în ateroscleroză prin reglarea proteinei LRP1 (low density lipoprotein related protein 1). Imunofarmacologie internațională, 115, 109702. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37724952/
33. Bongiovanni, D., Ziegler, T., D’Almeida, S., Zhang, T., Ng, J. K. M., Dietzel, S., Hinkel, R., & Kupatt, C. (2015). Thymosin β4 atenuează destabilizarea microcirculatorie și hemodinamică în sepsis. Opinie de specialitate privind terapia biologică, 15(Suppl 1), S203–S210. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1006193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25604254/
34. Tian, Z., Yao, N., Wang, F., & Ruan, L. (2022). Thymosin β4 suprime fibroză pulmonară induse de LPS la șoareci, prin atenuarea leziunilor oxidative și ameliorarea inflamației. Inflamație, 45(1), 59–73. https://doi.org/10.1007/s10753-021-01528-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34414534/
35. Philp, D., Scheremeta, B., Sibliss, K., Zhou, M., Fine, E. L., Nguyen, M., Wahl, L., Hoffman, M. P., & Kleinman, H. K. (2006). Thymosin beta4 promove exprimarea matrișelor metaloproteinazelor în timpul reparării rănilor. Journal of Cellular Physiology, 208(1), 195–200. https://doi.org/10.1002/jcp.20650 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16607611/