Timozin beta-4 (Tβ4): molekylære mekanismer, kliniske undersøgelser og prekliniske undersøgelser

Videnskabelig kontekst: Denne artikel beskriver resultaterne fra de citerede publikationer. Undersøgelser på celler og dyr bekræfter ikke effektiviteten af behandlingen hos mennesker. De anførte koncentrationer, doser og administrationsmåder vedrører udelukkende forsøgsprotokoller og udgør ikke medicinske anbefalinger eller instruktioner til selvmedicinsk brug. De citerede referencer stammer fra kildematerialet og er ikke uafhængigt verificeret.

Tymozyna beta-4 (Tβ4), også kendt som timbetasin, er et lille protein, der består af 43 aminosyrer. Det forekommer naturligt i menneskers og muses kroppe. Forskere har også udviklet syntetiske og rekombinante versioner af det, der anvendes i laboratorieundersøgelser og i de tidlige faser af kliniske undersøgelser. Det samlede mønster for thymosin β4 er C₂₁₂H₃₅₀N₅₆O₇₈S, og molekylmasse er omkring 4963 Da [1].

Tymozin β4 vækker interesse hos forskere på grund af sin rolle i vævssammenfletning, celledrenering og regulering af inflammatorisk signalering. I eksperimentelle undersøgelser er dens effekt på sårheling, angiogenese, fibrøsning og vævsskade blevet beskrevet. Disse observationer bekræfter dog ikke den kliniske effektivitet i alle undersøgte organer.

Peptidet deltager i processerne med at flytte celler til skadestedet samt reguleringen af naturlige reparationssignaler, blandt andet VEGF via HIF-1α. I undersøgelser blev der også observeret ændringer relateret til beskyttelse af hjerte-, lunge-, lever- og knoglevæv. Tiamin β4 kan også påvirke autofagi, en celleproces, der muliggør fjernelse af beskadigede cellestofskader.

Aminosyrer i strukturen af beta-4-tymosin [1]

På grundlag af resultaterne af eksperimentelle undersøgelser analyserede forskerne forskellige potentielle kliniske anvendelser af tymosin β4, fra hjerteskader og hjerteproblemer til hudregenerering. En af de undersøgte formuleringer, RGN-259, udvikles som øjendråber til undersøgelser af hornhinden. Der blev også udført en sikkerhedsundersøgelse hos raske frivillige. Dette viser, at interessen for dette peptid spænder over både dets grundlæggende biologiske funktioner og mulige medicinske anvendelser.

Timozyna β4: sikkerhed og farmakokinetik i et klinisk studie

I det første kliniske forsøg med deltagelse af mennesker vurderede Wang og samarbejdspartnere (2021) rekombinant tymozyn β4, betegnet NL005, hos raske voksne frivillige i Kina [2].

Studiet omfattede to dele. I den første fik deltagerne en enkelt intravenøs dosis på 0,05 til 25,0 µg/kg. I den anden blev der givet daglige intravenøse doser på 0,5, 2,0 eller 5,0 µg/kg i 10 dage.

Præparatet blev godt tolereret i begge deler af undersøgelsen. Der blev ikke observeret alvorlige bivirkninger eller problemer, der begrænsede dosisøgningen. I den gruppe, der fik en enkelt dosis, rapporterede omkring 57% deltagere lette eller moderate bivirkninger, mens andelen i placebogruppen var 70%. I den del, der omfattede gentagne doser, opstod lette bivirkninger hos 67% personer, der fik NL005, og 83% personer, der fik placebo.

De fleste observerede ændringer var overskuelige og omfattede små afvigelser i laboratorieundersøgelsernes resultater, EKG-registreringer eller markører for kræft.

Preparatets farmakokinetik var forholdsvis forudsigelig. Efter en enkelt administration øgedes den maksimale blodkoncentration med dosis, fra 1,99 ng/ml ved den laveste dosis til 230,07 ng/ml ved den højeste dosis. Den samlede eksponering for stoffet steg også proportionalt.

Halveringstiden forlængedes svagt ved højere doser og var omkring 0,5–2,1 timer. Under en ti-dages behandling blev der ikke observeret nogen signifikant akkumulering af substansen i kroppen. Clearance og distributionsvolumen forblev stabile.

Immunologisk respons på lægemidlet blev påvist hos et lille antal deltagere: én person i den enkeltedosisgruppe og to personer i den gentagne doseringsgruppen. Disse reaktioner var forbigående.

I de begrænsede resultater fra fase I-studiet viste resultaterne en god tolerance, lav observeret immunogenicitet og forholdsvis stabil farmakokinetik. De bekræfter dog ikke sikkerheden over længere tid eller effektiviteten hos patienter med kardiovaskulære sygdomme.

Øjendråber med timozin β4 i et studie med svær form for tørret øje

I fase II-studiet blev det vurderet, om øjendråber indeholdende tymozyn β4 kan forbedre symptomerne og tilstanden i øjets overflade hos personer med svær tørreøjetilstand.

Sosne og samarbejdspartnere (2015) undersøgte RGN-259-dråber indeholdende 0,1% tymozin β4, også hos patienter med øjenudslæt forbundet med graft-versus-host-modellen (GVHD) [3].

De deltagende brugte dråberne seks gange om dagen i 28 dage, hvorefter der fulgte en yderligere 28-dages periode uden behandling.

Inden dag 56 i gruppen RGN-259 blev der observeret en reduktion i øjensmerter på 35,1% og tegn på øjenskader på 59,1% sammenlignet med placebo.

Andre parametre blev også forbedret, herunder stabiliteten af tårevæsken og mængden af tårer. Der blev ikke observeret væsentlige sikkerhedsproblemer, og lægemidlet var godt tolereret.

De indledende resultater begrundede yderligere undersøgelser af RGN-259, men var ikke tilstrækkelige til at bekræfte dets rutinemæssige kliniske anvendelse.

Intravenøs tymozin β4: Tidlige sikkerhedsdata

I et tidligt intravenøst studie blev tolerancen for timozin β4 hos raske frivillige vurderet ved forskellige doser.

Ruff og samarbejdspartnere (2010) undersøgte den syntetiske tymozin β4 ved at anvende fire intravenøse doser: 42, 140, 420 og 1260 mg [4]. Efter en indledende sikkerhedsvurdering blev de samme doser givet én gang dagligt i 14 dage.

Lægemidlet var godt tolereret i begge faser. De rapporterede bivirkninger var af mild eller moderat intensitet og alvorlige reaktioner blev ikke observeret.

Den systemiske eksponering øgedes proportionalt med dosis, og den tid, hvor stoffet forbliver i kroppen, blev forlænget ved højere doser.

Resultaterne støttede yderligere undersøgelser af tymozyn β4 i tilstande relateret til blodforsinkelser som hjerteanfald eller slagtilfælde. De bekræftede dog ikke dens effektivitet i disse tilstande.

Den lokale tymosin β4 i kroniske veneødemer i underbenet

I fase II-studiet blev gelen med tymozin β4 vurderet som et eksperimentelt supplement til den standardbehandling for kroniske veneforbindinger i anklerne.

Guarnera og samarbejdspartnere (2010) gennemførte et studie i otte europæiske centre, der omfattede 73 patienter med kroniske sår forbundet med veneforstoppelse [5].

Forskellige koncentrationer af gel blev undersøgt, herunder 0,03%. Lægemidlet blev anvendt sammen med standardbehandling, der omfattede blandt andet trykplejebånd og rensning af sår.

De bedste resultater blev noteret for gelen med koncentrationen 0,03%. Hos omkring 25% patienter opstod fuldstændig heling af såret inden for tre måneder, især ved forandringer med en mild eller moderat intensitet.

Lægemidlet var godt tolereret og der blev ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger.

Observationerne var i overensstemmelse med tidligere laboratorieundersøgelser, der viste, at tymosin β4 var involveret i migreringen af hudceller, kollagenproduktionen og dannelsen af nye blodkar.

Studie af moderat tilfælde af tørre øjne: delvist positive resultater

I et klinisk fase II-studie (Sosne og Ousler, 2015) vurderede de RGN-259-dråber indeholdende 0,1% tymozin β4 hos 72 voksne med et moderat eller sværest tilfælde af tørre øjne [6].

Studiet blev udført på et enkelt center med randomisering, dobbeltblindet design og placebo-kontrol. Et kontrolleret ugunstig miljø-model (Controlled Adverse Environment, CAE™) blev anvendt, som gør det muligt at evaluere øjenflades reaktion på bestemte forhold.

Studiet varede 28 dage, og i løbet af de 32 dage blev der planlagt seks kontrolbesøg. Deltagerne blev tilfældigt inddelt i gruppen RGN-259 eller placebo.

To af de vigtigste mål, nemlig at reducere øjenubehaget og at begrænse farvningen af den nederste del af hornhinden, viste ingen statistisk signifikant forbedring i den planlagte måling på dag 29.

Samtidig blev der observeret positive ændringer i flere sekundære parametre. På dag 28 var ubehaget forårsaget af eksponeringen med CAE™ 27% mindre end i gruppen på placebo. Der blev også konstateret en signifikant forbedring i tilstanden i den midterste og øvre del af hornhinden.

Nogle af de målinger af øjenrødmen, stabiliteten af tårefilm og de dagligt registrerte symptomer blev også forbedret.

Der blev ikke rapporteret om bivirkninger forbundet med det undersøgte lægemiddel eller problemer med okulære sikkerhedsvurderinger.

Selvom undersøgelsen ikke nåede de planlagte primære endepunkter, begrundede de sekundære resultater fortsatte undersøgelser, herunder en vurdering af større patientgrupper og en passende måleperiode.

Timozyna β4 vedrørende kroniske øjenvejsbrud

Dunn og samarbejdspartnere (2010) beskrev en serie på fire tilfælde hos patienter i alderen 47 til 84 år med langvarige neurotrofiske øjenlågsbetændelser [7].

Faktorerne bag skadene omfattede blandt andet øjenlågsbetændelse og diabetes. Tidligere behandling, der omfattede antibiotika, fugtighedsbevarende midler, steroiddråber og beskyttende brilleglas, gav ikke den forventede bedring.

Patienterne fik dråber med tymozyn β4 leveret af RegeneRx Biopharmaceuticals fire gange dagligt i fire uger.

Hos én patient forsvandt tabet af hornhinden fuldstændigt inden for 25 dage og forblev lukket indtil dag 56. Hos en anden blev overfladen af skaden betydeligt mindre til dag 28. Hos en tredje gik helingen langsommere, men fortsatte indtil dag 70. Hos en fjerde forsvandt hornhinden inden for 42 dage, og det opnåede resultat blev opretholdt.

Ingen af patienterne rapporterede smerter eller bivirkninger. Forbedring i komfort og reduktion af rødmen blev observeret hos alle.

En lille række tilfælde antydede mulighed for yderligere undersøgelser af tozinon β4 i svære at behandle øretskader, men gjorde det ikke muligt at drage entydige konklusioner om effektiviteten.

Lukaheling og helingsperiode: resultater fra forsøg på dyr og mennesker

Dyreforsøg og tidlige kliniske undersøgelser viste, at tymozin β4 kan påvirke hastigheden af sårlæsning og tiden, der er nødvendig for at hele såret fuldstændigt.

I fuldmodeller af sår på huden hos raske rotter, mus med diabetes, rotter, der fik steroider, og ældre rotter blev der observeret hurtigere heling i grupper, der fik tymozyn β4 [9].

I kliniske studier vedrørende veneødem og lammelser opnåede patienter, der havde fået deres sår helet efter brug af tymozin β4, i gennemsnit dette resultat cirka en måned tidligere end personer, der fik placebo.

Forskning på dyr fokuserede primært på hastigheden af sårheling, mens kliniske undersøgelser vurderede tiden til fuldstændig heling.

De foreslåede mekanismer omfatter stimulering af celledifferentiering, deltagelse af stamceller i vævsreparation, reduktion af inflammation, beskyttelse af celler mod skade og potentielt en reduktion af risikoen for infektioner.

Resultaterne tyder på aktivitet i forskellige stadier af helingsprocessen, men for at bekræfte fordelene, er der behov for større undersøgelser for at definere de rette formuleringer og identificere patientgrupper.

Gel med timozin β4 til behandling af veneåbninger i anklerne

Guarnera og samarbejdspartnere (2007) udviklede en europæisk undersøgelse af tymozin β4 i veneårerne, der blev udført på ti hospitaler i Italien og Polen [10].

Studiet var randomiseret, dobbeltblindet og placebo-kontrolleret. Det omfattede tre doseringsgrupper med 24 deltagere i hver gruppe, hvor tre fjerdedele af deltagerne skulle få tymozyn β4.

Alle patienter modtog også standard behandling af sår, der omfattede kompresterapi og rensning af sår.

I 84 dage blev gel med tymozin β4 eller placebo påført på sårene, hvorefter der blev foretaget yderligere 14-dages observation.

De vigtigste parametre, der blev vurderet, var andelen af fuldstændigt helet sår inden dag 84 samt den gennemsnitlige helingstid.

Sikkerheden blev også overvåget, koncentrationen af tymozin β4 i blodet og resultaterne af de ugentlige laboratorieundersøgelser.

På tidspunktet for offentliggørelsen fortsatte undersøgelsen, og 21 personer blev inkluderet i den første gruppe, der fik den laveste dosis.

Projektets stærke sider var en streng blindhed, detaljeret overvågning og nøjagtige målinger af sårets overflade. Begrænsningerne omfattede det planlagte antal deltagere på 72 personer og manglen på endelige resultater ved offentliggørelsen.

Hudregenerering: resultaterne af en gennemgang af undersøgelser

Kleinman og Sosne (2016) præsenterede en oversigt over laboratorie- og kliniske undersøgelser vedrørende tymozin β4s effekt på hudens heling [8].

Peptidet findes naturligt i menneskelige væv og blodplader. Det er blevet undersøgt i forskellige former, herunder lokale gelater, injektionsvæsker samt syntetiske og dimerer former af molekylet.

I dyremodeller fremskyndte tymozin β4 såretilheling også under forhold, der vanskeliggør regenerering, såsom aldring, diabetes, brug af steroider og begrænset blodgennemstrømning.

En forøgelse af angiogenesen, migrering af hudceller og en mere ordnet kollagenstruktur blev observeret, samt en reduktion af arrdannelse.

I modeller for mangel på ilt øgede peptidet overlevelsen af hudlagene og forbedrede regenereringen efter mangel på ilt i lemmerne, især ved brug af systemer med reguleret frigivelse.

I dyreforsøg viste dimere former af tymosin β4 en lidt højere hemostatiske aktivitet end den almindelige monomerform.

I kliniske studier viste tidlige sikkerhedsvurderinger ingen signifikante bivirkninger eller målbare koncentrationer af substancer i blodet efter lokal anvendelse.

Tre tre små fase II-studier vedrørende kroniske sår, såsom lammelser, vene- og abscesser, viste en hurtigere heling ved brug af geléer indeholdende 0,02–0,03% tymozin β4, især mellem den fjerde og niende uge [8].

Lavere og højere koncentrationer viste ikke lige så gode resultater, hvilket understreger betydningen af sammenhængen mellem koncentration og den biologiske respons.

Mechanismerne omfattede reduktion af inflammation og skader på celler, regulering af skadelige stoffer, støtte til migrering og vækst af hudceller og blodkar samt mulig aktivering af stamceller og hårsekker.

Disse effekter blev forbundet med bestemte peptidsplitter og signalveje, herunder ATP-receptorer, PI3K/AKT og varmeulykkeproteiner.

I denne oversigt blev eksperimentelle gelé med koncentrationer på 0,02–0,03% anvendt i forsøg, der varede omkring 8–12 uger. Disse parametre vedrører forskningsprotokoller og ikke fastlagte kliniske retningslinjer.

Ifølge en gennemgang blev tymozin β4 vurderet med hensyn til sikkerhed hos omkring 200 patienter i fase I- og II-studier. Der blev ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger, selv ikke i studier med høje intravenøse doser [8].

Da tymozin β4 er involveret i celledeling og angiogenese, processer, der også kan have betydning for udviklingen af kræft, kræver det en særlig opmærksomhed at undersøge det onkologiske sikkerhedsproblem.

I hudundersøgelser blev der ikke observeret nogen virkning, der gav anledning til udvikling af kræft, og nogle resultater antydede endda en anti-kræftaktivitet i bestemte modeller, såsom multipel sklerose.

Forfatterne understregede dog behovet for yderligere undersøgelser af molekylære mekanismer, valg af parametre for typen af sår samt mere avancerede formuleringer, herunder dimerer og aktive peptidfaser.

Timozyna β4 i epitelialt separationsvæv (EB)

Tymosin β4 er også blevet undersøgt i den papuløse afskillelse af epidermis (Epidermolysis bullosa, EB) og andre alvorlige hudskader.

EB er en sjælden genetisk sygdom, der forårsager betydelig skrøbelighed i huden og hyppige hudblærer. Den er forbundet med smerte, øget risiko for infektioner, arvelige ar, invaliditet og i nogle tilfælde også hudkræft. I det originale materiale beskrives behandlingen som i høj grad komplementær og med begrænset effekt [11].

Timozin β4 findes naturligt i de fleste væv og kropsvæsker, herunder i sårblødt. Det er involveret i reguleringen af inflammation, cellevækst, angiogenese og organiseringen af det extracellulære matriks.

Forskellige peptidhierarkier er ansvarlige for forskellige biologiske aktiviteter. Nogle deler ind i begrænsningen af inflammation og vævsskader, mens andre støtter cellernes overlevelse, migration, blodkarernes dannelse eller reparative processer i det hjertemuskelvæv.

De foreslåede mekanismer omfatter hæmning af NF-κB-signalering, beskyttelse af hudceller mod skade, øget iltning af næringsstoffer gennem angiogenese, forbedret migration og vedhæftning af celler samt mere ordnet lagring af kollagen.

Der blev også beskrevet antimikrobielle og antioksidative egenskaber, som kan bidrage til at reducere infektioner og oxidativ skade [11].

I et fase II-studie med omkring 30 patienter med EB blev tre koncentrationer af det lokale præparat vurderet.

Hovedmålet, nemlig fuldstændig heling af sårene inden dag 56, blev ikke nået. Men på dag 14 var overfladen på sårene mindre hos gruppen, der fik tymozyn β4, end hos placebo-gruppen.

I det kildemateriale, der er nævnt ovenfor, er det anført, at den amerikanske FDA ikke længere kræver fuldstændig sårheling som det eneste primære endepunkt i EB-studier, hvilket betyder, at en delvis forbedring også kan være et væsentligt resultat af studiet.

Indledende observationer vedrørende overfladen på sår opfordrede til yderligere undersøgelser, især da moderne genterapier forbliver komplicerede og kostbare.

Førhen foretagne dermatologiske undersøgelser viste en gunstig toleranseprofil, også hos ældre personer, patienter med diabetes og personer med EB. Den lille deltagermængde begrænser dog muligheden for at drage konklusioner om sjældne og langvarige bivirkninger.

Andre eksperimentelle resultater fra forskning på dyr og i laboratoriet

Regulering af glukose og følsomhed over for insulin

I forsøg med mus med diabetes påvirkede tymozin β4 kontrolen af blodsukkeret og musklernes følsomhed over for insulin.

Zhu og samarbejdspartnere (2012) gav tymozin β4 til mus med diabetes i 12 uger [12]. Stammen KK Cg-Ay/J blev anvendt, og den eksperimentelle dosis var 100 ng pr. 10 g kropsvægt, givet som injektioner.

Sammenlignet med ubehandlede mus med diabetes, opnåede de dyr, der fik peptidet, bedre resultater på testene for glukostolerance, havde lavere niveau af HbA1c og triglycerider samt højere niveau af adiponectin, et hormon, der er involveret i reguleringen af insulinfølsomheden.

Reaktionen fra muskelcellerne på insulin blev også forbedret, hvilket blev ledsaget af en stigning i niveauet af phosphoryleret AKT.

Slike ændringer blev ikke observeret hos raske mus, hvilket tyder på en afhængighed af de metaboliske forhold, der er til stede ved diabetes.

Genopretning af blodgennemstrømningen og nervernes funktion i diabetesneuropati

Wang og samarbejdspartnere (2012) undersøgte tymozin β4 hos mus med type 2-diabetes og neuropati fra diabetes [13].

I den undersøgte model blev der observeret en forbedring af blodgennemstrømningen og en stigning i blodkarernes tæthed i nakkenerven, der er en af de vigtigste nerver i nedre ekstremitet.

Parametererne for nervefunktionerne blev også forbedret.

I beskadigede nerver steg niveauet af angiopoietin-1 (Ang1), et protein, der deltar i stabiliseringen af blodkarrene, mens niveauet af angiopoietin-2 (Ang2), der er forbundet med forstyrrelser i blodkarfunktionerne, faldt.

Ændringer blev observeret i endotelceller og Schwann-celler, som støtter en korrekt funktion af nerverne.

I laboratorieeksperimenter med humane celler støttede tymosin β4 også processerne forbundet med angiogenese under forhold med højt glukoseindhold.

Denne mekanisme blev forbundet med PI3K/AKT-vejen, som er vigtig for stabiliteten og funktionen af blodkarrene.

Forbedring af blodkarcellernes funktion hos patienter med diabetes

Su og samarbejdspartnere (2022) analyserede effekten af tymozin β4 på blodkarvæggsceller fra inducerede pluripotente stamceller fra patienter med diabetes, kendt som dia-hiPSC-ECs [14].

Disse celler viser normalt funktionelle forstyrrelser.

Efter eksponering for 600 ng/ml tymosin β4 blev der observeret større overlevelse, hurtigere vækst og langsommere celledannelse.

Produktionen af endotelin-1 (ET-1), der er forbundet med åreforkromning, og MMP-1, et enzym, der deltager i nedbrydningen af væv, faldt også.

Ikke alle forstyrrelser er blevet korrigeret. Det er ikke genoprettet den korrekte niveau af celleenergi eller nogle andre metaboliske parametre.

Når celler, der er blevet eksponeret for tymosin β4, er blevet transplanteret til mus med diabetes og forstyrrelser i blodcirkulationen i lemmerne, blev blodgennemstrømningen i lemmerne signifikant forbedret.

Forfatterne forbundt resultaterne med aktivering af AKT-signalering og begrænsning af skadelige inflammatoriske mediatorer.

Hudregenerering hos mus med diabetes og ældre dyr

Philp og samarbejdspartnere (2003) undersøgte tymozin β4 hos mus med diabetes db/db og meget ældre mus på 26 måneder, hvor der blev dannet dybe hudskader [15].

Præparatet blev anvendt lokalt i PBS- eller hydrogelopløsning.

Hos mus med diabetes øgede tymozin β4 opsvulmen af sår og produktionen af kollagen, som er nødvendigt for at genopbygge huden.

Indtil den ottende dag viste alle mus med diabetes fuldstændig huddækning af sår, hvorfor der ikke blev observeret store forskelle i migreringen af keratinocytter.

Hos ældre mus, hvor helingsprocesserne naturlig foregår langsommere, fremskyndte tymozin β4 tydeligt hævningen af sår, forbedrede migreringen af keratinocytter og øgede både hævningen af sår og indholdet af kollagen.

Formuleringens type, PBS eller hydrogel, havde ingen signifikant indflydelse på resultaterne.

Forskere vurderede også et kort fragment af tymosin β4, der består af syv aminosyrer, LKKTETQ.

Hos ældre mus viste dette fragment aktivitet, der var næsten lig med den fulde molekyle. Dette antydede, at en vigtig del af helingsrelateret aktivitet kan skyldes dette fragment, som påvirker cellernes migration og kollagenomdannelse gennem regulering af aktin-cytoskeletet.

Hjernedød efter brandskader i diabetes

Kim og Kwon (2014) undersøgte tymozin β4 hos mus med diabetes og alvorlige hudforbrændinger [16].

Forbrændinger blev forårsaget af varmt vand på et område på 10 mm i diameter. Tymozin β4 blev givet som injektioner nær såret i en dosis på 5 mg/kg to gange om ugen i to uger.

Sammenlignet med ubehandlede mus, viste dyrene, der fik peptidet, en hurtigere heling, større mængde af ny hjernevæv og en stærkere udvikling af blodkar i såret.

Niveauet af proteinet RAGE, hvis forhøjede aktivitet i diabetes er forbundet med kronisk inflammation og forstyrrelser i helingsprocessen, faldt også.

Begrænsningen af RAGE-signalering kunne reducere den negative inflammatoriske respons og fremme genopretningen af normal cirkulation i den beskadigede hud.

Hjernedød hos forskellige sygdomstilstande

Studier af tymozyn β4 omfattede forbrud, diabetesskader, veneødemer i anklerne, lammelser og skælletydning ved blødning.

De tilgængelige beviser stammer fra forsøg med dyr og fra relativt få tidlige kliniske undersøgelser, der adskiller sig i metodologi og de vurderede resultater.

Gao og samarbejdspartnere (2022) gennemgik undersøgelser og påviste, at lokale koncentrationer på omkring 0,02–0,03% viste de bedste resultater med hensyn til effektivitet og tolerance i de analyserede protokoller [17].

Timozin β4 findes naturligt i blodplader og i væsken fra sår. Det er involveret i reguleringen af inflammation, angiogenesen, migreringen af hudceller og begrænsningen af arrdannelse.

I modeller for brandskader hos gnavere, hastede subkutan indgift af 30 mg/kg to gange om ugen væsentligt helingsprocessen, især i kombination med andre vækstfaktorer såsom bFGF.

I studier af diabetiske sår hos ældre mus forbedrede lokale præparater indeholdende 0,01–0,03% tymozin β4 hudens regenerering, blodkarernes vækst og reducerede inflammationen.

I et fase II-studie med 72 personer med sår, fremskyndte gel med 0,02% tymoziner β4 heling mellem den fjerde og niende uge.

For veneuse sår var der en sammenhæng mellem gel med en koncentration på 0,03% og fuldstændig lukning af sår hos 33,3% patienter, sammenlignet med 17,6% i placebogruppen.

Hos patienter med EB viste alle de undersøgte koncentrationer, fra 0,01% til 0,10%, tegn på helingsrelateret aktivitet, men den begrænsede antal deltagere gjorde det ikke muligt at opnå statistisk signifikans.

Mechanistisk kan β4-mykofenolat deltage i alle faser af heling.

I den tidlige fase påvirker det stabiliseringen af blodpropper og begrænsningen af oxidativ skade forbundet med ROS og NO.

I proliferationsfasen kan det stimulere angiogenese via VEGF, PI3K/AKT og relaterede veje.

I senere faser deltager det i genopbygningen af hudbarrieren og reguleringen af overdreven ophobning af kollagen og fibroblaster.

I modsætning til nogle vækstfaktorer kan tymosin β4 diffundere gennem væv og modulere naturlige reparationsresponser uden at skulle direkte fremkalde overdreven celledeling.

Forfatterne af oversiktsartiklen har også påpeget betydningen af formuleringen. Når det gives intravenøst, har tymozin β4 en forholdsvis kort halveringstid på omkring 2,1 timer.

Avancerede systemer, såsom kollagen-chitozan-skum og etosomalige gelater, kan forlænge den lokale virkningstid.

Lokale gelater med koncentrationer på 0,02–0,03% viste positive resultater, men sammenhængen mellem dosis og effekt ligner en klokkeformet kurve. Det betyder, at en øgning i koncentrationen ikke nødvendigvis skal føre til en stærkere effekt.

I undersøgelser med raske frivillige blev der ikke observeret alvorlige sikkerhedsproblemer selv ved høje intravenøse doser på op til 1260 mg. Forfatterne anbefalede dog forsigtighed i fortolkningen af data for personer med aktiv kræftsykdom på grund af deltagelsen af thymozin β4 i vækst- og migreringsprocesserne i cellerne.

De omtalte koncentrationer og systemer til kontrolleret frigivelse forbliver forskningsemner og ikke bekræftede kliniske retningslinjer [17].

Regeneration af nerver i diabetesneuropati

Wang og samarbejdspartnere (2019) undersøgte tymozin β4 hos mus med diabetes og skade på perifere nerver [18].

Efter fire uger blev der observeret en forbedring af nerveledernes bevægelighed og følsomhed over for temperatur, en stigning i antallet af små blodkar i kulsnerven samt en bedre funktion af de beskyttende nervebarriere.

Forskere analyserede angiopoetin-1- og Tie2-receptorens signalvej.

Når receptoret Tie2 blev blokeret, forsvandt virkningen af tymosin β4. Dette pegede på en nøglerolle for Ang1/Tie2-signaleringsprocessen i de observerede ændringer i nervernes regenerering.

Nerves regeneration uden nedsat glukoseniveau

I et separat 16-ugers forsøg (2015) påviste Wang og samarbejdspartnere (2015), at tymosin β4 forbedrede nervefunktionen, selvom der ikke var nogen reduktion i blodglukoseniveauet [19].

Det blev observeret en forbedret nerveledningsevne, forbedret følelse og en bedre bevaret struktur af aksoner og myelin.

I laboratorieeksperimenter øgede peptidet væksten af neuroner, dvs. de hjernecelleanormale udvidelsespunkter.

Denne effekt aftog efter blokeringen af Tie2, hvilket igen pegede på deltagelse af ang1/Tie2-vejen.

Samlet set tyder undersøgelser på, at ændringer i blodgennemstrømningen og nervernes struktur kan forekomme uafhængigt af kontrol af blodsukkeret. Den kliniske betydning af denne mekanisme hos mennesker er fortsat ukendt.

Knoglernes heling og strukturel styrke hos mus

Brady og samarbejdspartnere (2014) undersøgte effekten af tymozin β4 på heling af knogler efter kirurgisk behandling hos mus [20].

Dyrene fik enten fysiologisk salt eller tymozin β4 i en dosis på 6 mg/kg i en intramuskulær injektion.

På dag 21 viste knoglerne i tymozin β4-gruppen en stigning på 41% i den kraft, der var nødvendig for at knække dem, og en stigning på 25% i stivheden sammenlignet med kontrolgruppen.

Billeddiagnostiske undersøgelser viste 18% flere nye dannet mineralsk knoglevæv samt 26% flere kraftigt mineralsk, moden knogle.

Samtidig var knoglemassen mindre med 23%. Den indeholdt 47 procent mindre gammel knogle og 31 procent mere ny væv.

Resultaterne tyder på en mere effektiv benomlægning og bedre mekaniske egenskaber for det helende væv i denne model.

Regeneration af ledbåndene og mekanisk styrke

Xu og samarbejdspartnere (2013) undersøgte mus med en kirurgisk normalt knogleled i knæleddet (MCL), en af de vigtigste stabiliserende knogler i knæet [21].

En lille mængde gel med 1 µg tymozin β4 blev direkte placeret på skadestedet.

Efter fire uger viste de regenererende ledbånd i gruppen med tymozin β4 en mere ordnet kollagenstruktur samt tykkere og stærkere fibre.

Disse ændringer resulterede i større mekanisk holdbarhed under testene.

Resultaterne var i overensstemmelse med tymozin β4s rolle i cellevandring, angiogenese og kollagenproduktion, dvs. processer af betydning for reparation af bindevæv.

Reduktion af betændelse og knogleskade i modeller for tandkødslidelser

Lee og samarbejdspartnere (2016) undersøgte effekten af tymozin β4 på celler, der er involveret i betændelse i tandkødet og knogletap [22].

I humane celler med periodontal ligament (PDLC) udsat for oxidativ stress forårsaget af hydrogenperoxid, faldt det naturlige niveau af tymosin β4.

Efter tilsætningen af peptidet faldt niveauet af inflammatoriske mediatorer som nitrogenoxid (NO), prostaglandin E₂ (PGE₂), TNF-α og cytokiner fra interleukin-familien.

Procenten af RANKL/OPG blev også forbedret, hvilket er vigtigt for reguleringen af knoglesorptionen.

I knoglemarven hos mus, der blev stimuleret til at differentiere til osteoklaster, hæmmede thymin β4 dannelsen af disse celler samt aktiviteten af gener relateret til knoglevævets nedbrydning.

Denne mekanisme omfattede en svækkelse af MAPK- og NF-κB-signaleringssystemerne.

Også Wnt5a-strømmen var vigtig. Hennes blokering forstærkede virkningen af tymozin β4, mens tilføjelsen af Wnt5a-peptidet svækkede de observerede effekter.

Resultaterne viser komplekse sammenhænge mellem signalveje, der regulerer inflammation og knogemetabolismen.

Fremgangsmåden for fosterets og organernes udvikling under graviditeten hos mus

Faa og samarbejdspartnere (2021) undersøgte β4-tymozin hos gravide mus [23].

Dyrene fik 6 mg/kg peptid i injektioner på dag 14 og 17 i drægtighedsperioden.

Efterkommere af hunner, der fik tymozyn β4, havde en længere krop og mere udviklede organer end kontroldyrene.

Ændringerne vedrørte blandt andet lungerne, hjertet, nyrerne, hjernen, herunder hjernen, og rygsøjlen.

Resultaterne tyder på en mulig rolle for tymosin β4 i angiogenesen, migreringen og differencieringen af celler under udviklingen af musens embryonale udvikling.

De bekræfter dog ikke fordelene eller sikkerheden ved brug hos gravide kvinder eller premature babyer.

Dødelighed og inflammation i modeller for svær sepsis

Badamchian og samarbejdspartnere (2003) undersøgte tymozin β4 i en model for sepsis hos gnavere, forårsaget af lipopolysaccharid (LPS), et kraftigt aktiverende middel for immunresponsen [24].

Efter eksponering for LPS hos dyr faldt niveauet af thymosin β4.

Lignende ændringer blev observeret hos menneskelige frivillige og patienter med septisk shock, hvilket tyder på en reduktion i tilførslen af tymosin β4 under kraftig inflammation.

Muser, der fik 100 µg tymozin β4 0, 2 og 4 timer efter administration af LPS, viste lavere dødelighed og lavere niveauer af inflammatoriske mediatorer som IL-1β og 6-keto-PGF1α.

Resultaterne antydede en reduktion af overdreven immunrespons og en mulig beskyttelse mod alvorlige inflammationsskader i denne model.

Lungemembranens elastisitet og åndedrætsfunktionen

Yu og samarbejdspartnere (2025) undersøgte den luftvejsrekonstituerede humane tymozin β4 (rhTβ4) i en musmodel for lungebeskadigelse forårsaget af bleomycin [25].

Peptidet blev givet i et tidligt, mellemliggende eller sent stadium af udviklingen af skaden.

I alle undersøgte perioder blev der observeret mindre fibrose i lungerne, lavere kolesterolindhold og bedre åndedrætsfunktioner.

I laboratorieeksperimenter reducerede tymosin β4 proliferationen og migreringen af fibroblaster, der deltog i dannelsen af væv med fibrøse fibre.

Det reducerede også de negative ændringer i lungepelletscellerne og regulerede aktiviteten af TGF-β1, et af de vigtigste mediatorer af fibrose.

Resultaterne tyder på aktivitet på forskellige stadier af eksperimentel lungeskade.

Beskyttelse af hjertet og lungerne i modeller for pulmonal hypertension

Wei og samarbejdspartnere (2014) undersøgte timozin β4 hos dyr med pulmonal hypertension forårsaget af monokrotalin [26].

Hos mus, der fik peptidet, blev der observeret lavere blodtryk i lungepulsåren og mindre overudvikling af højre hjertekammer.

Molekylære analyser viste ændringer i Notch3–Col3A1–CTGF-ruten, der er involveret i rekonstruktionen af blodkar og væv.

Resultaterne tyder på mulighed for at reducere ugunstige vaskulære og strukturelle ændringer i eksperimentel pulmonal hypertension.

Reparation af væv i mange organer: en gennemgang af dyreforsøg

Philp og Kleinman (2010) gennemgik undersøgelser af tymosin β4 i forskellige organer [27].

Ved modeller for hornhinnebeskadigelse med lokal anvendelse af 5 µg i 5 µl to gange dagligt fremskyndes helingen af hornhinneforbrændinger uden at forårsage uønsket angiogenese.

I undersøgelser af hud hos dyr med diabetes og ældre individer fremmede peptidet migreringen af celler, kollagenproduktionen og udviklingen af nye blodkar.

Effekten på hårvækst via aktivering af hårsekker blev også observeret.

I hjerteundersøgelser blev timozin β4 vurderet både hos små dyr, f.eks. mus, der fik 400 ng, og hos større dyr, såsom svin, der fik 15 mg.

I disse modeller blev begrænsningen af vævsskader, øget overlevelse af hjerteceller og mindre arrdannelse efter en ulykke beskrevet.

I modeller af LPS-induceret septikemi blev der observeret en svagere inflammatorisk respons og større overlevelse.

I undersøgelser af hjernen og centralnervesystemet reducerede tymozin β4 skader på neuroner og støttede udviklingen af oligodendrocytter, dvs. celler, der producerer den myelin, der omgiver nervecellene.

De foreslåede mekanismer omfattede hæmning af inflammatoriske mediatorer, regulering af matriksmetabolitter (MMP), modulering af NF-κB- og Akt-signaler samt aktivering af stamceller.

Rapporten beskrev også toleranceresultaterne hos rotter og aber ved de testede doser. Toksikologiske data fra dyr tillader dog ikke at fastslå et bredt sikkerhedsområde for mennesker.

Beskyttelse af lungerne mod reperfusionsskade efter aortatilslutning

Yaman og samarbejdspartnere (2019) undersøgte tymozin β4 i en musmodel for iskemi og reperfusjon af aorta [28].

Dyrene fik 10 mg/kg peptid en time før aortatilslutningen blev lukket eller 15 minutter før blodgennemstrømningen genoptog.

Begge tidsrammer gav lignende resultater.

Timozyna β4 reducerede oxidativ stress, sænkede niveauet af inflammatoriske cytokiner, forbedrede antioksidativiteten i lungerne og blodet og begrænsede skader på væv.

Resultaterne tyder på en mulig beskyttelse mod alvorlig lungeskade forbundet med forstyrrelse og genopretning af blodgennemstrømningen, f.eks. i eksperimentelle modeller af kirurgiske procedurer og skader.

Begrænsning af maveblæsningssmerter efter kirurgisk behandling

Wang og samarbejdspartnere (2019) undersøgte et lokalt gel med tymozin β4 hos otte svin, der blev opereret for endoskopisk skillevejsbehandling af den substralige sfinkter (ESD).

Denne procedure indebærer risikoen for udvikling af maveforstørrelser.

Fire grise fik lokaliseret zymosin β4-gel, og fire udgjorde kontrolgruppen.

Der opstod stenose hos alle dyrene, men i gruppen med tymosin β4 var den mindre alvorlig.

Dyrene, der fik peptidet, havde færre behov for operationer til udvidelse af spiserøret med en ballon (p = 0,002), og helingen gik hurtigere (p = 0,012).

Forfatterne knyttede effekterne til en reduktion af dannelsen af arrvæv, en forbedring af celledrevet og en reduktion af overdrevent ophobning af kollagen.

Ingen bivirkninger er blevet rapporteret.

Bevaring af blodkarernes struktur og udvikling af arterieknuder

Munshaw og samarbejdspartnere (2021) undersøgte mus, der var blevet frataget tymosin β4 [30].

Hos disse dyr var blodkarvæggene svagere og arteriernes årer udviklede sig oftere, især efter eksponering for angiotensin II.

Uden tymosin β4 ændrede vaskulære glatte muskelceller (VSMCs) oftere deres fenotype i retning af en forværret remodellerings- og fibrilleringstræk.

Dette fænomen blev forbundet med overdreven genfinding af PDGFRβ-receptoren, hvis aktivitet under normale forhold reguleres af tymozin β4.

Brugen af imatinib, et lægemiddel, der hæmmer PDGFRβ, reducerede skaderne på blodkarrene hos mus uden tymosin β4.

Resultaterne tyder på, at den naturlige β4-tymosin deltar i opretholdelsen af en korrekt blodkarreparation ved at regulere vækstsignaler.

Mavebarrieren og inflammation i modeller for kronisk colitis

Renga og samarbejdspartnere (2019) undersøgte tymozyn β4 i modeller af kronisk granulomatøs sygdom (CGD), en genetisk lidelse med funktionsforstyrrelser i immunsystemet [31].

Forsøgene omfattede humane og muskel immunceller samt mus med CGD.

Tymozin β4 genopretter aktiviteten af det beskyttende protein HIF-1α og stimulerer ikke-kanonisk autofagi via DAPK1.

Disse ændringer forbedrede tarmbarrierefunktionen, begrænsede inflammation og dannelsen af skorper og øgede dyrenes overlevelse.

Resultaterne tyder på, at tymosin β4 spiller en rolle i reguleringen af inflammatorisk respons og processer for fjernelse af beskadigede celler i tarmene.

Hjertesygdom og blodkarstabilitet

Munshaw og samarbejdspartnere (2023) undersøgte thymosin β4 hos ApoE⁻-/⁻-muser, der var prædisponerede for udvikling af aterosklerose [32].

Dyrene med korrekt ekspression af tymosin β4 blev sammenlignet med mus uden dette protein.

På mus uden tymosin β4 udviklede de sig med større aterosklerotiske plakker, der blev observeret som kraftigere skader på den midterste væg af blodkarrene, og glatte muskelceller mistede deres normale egenskaber.

I sunde blodkar var tymozin β4 tilstede i celler, der deltog i at opretholde deres spænding og funktion, mens niveauet faldt i celler med sygdomsrelaterede ændringer.

Manglen på thymidin β4 førte til overdreven aktivitet af PDGFRβ som følge af en forstyrret receptorregulering, hvilket forstærkede den negative remodelleringsproces i blodkarrene.

Resultaterne tyder på en beskyttende rolle for den endogene thymosin β4 i at opretholde arterievæggens stabilitet.

Stabilisering af blodkar og overlevelse i sepsis-modeller

Bongiovanni og samarbejdspartnere (2015) anvendte en genbehandlingsmetode for at øge ekspressionen af thymosin β4 hos mus to uger før induktion af sepsis ved hjælp af LPS [33].

Dyr med forhøjet ekspression af thymosin β4 viste mildere sygdomsymptomer, bedre blodtryk og mindre åreforkalkning.

Der blev også observeret højere overlevelse og bedre overlevelse for pericyterne, dvs. de støttende celler, der omgiver de små blodkar i hjertet og musklerne.

Resultaterne tyder på, at tymosin β4 er involveret i at opretholde integriteten af den blodkarbarrieren og begrænse overdreven væsketranspiration fra blodkarrene under svær inflammation.

Lungestivning og celleskader i inflammatoriske modeller

Tian og samarbejdspartnere (2022) brugte genterapien til at give tymozin β4 til mus i en model for lungebeskadigelse forårsaget af LPS [34].

Hos dyr med forhøjet ekspression af thymosin β4 blev der observeret mindre oxidative skader, lavere kollagenaflejring og en svagere inflammatorisk respons.

I laboratorieundersøgelser på humane lungeceller understøttede tymozin β4 reparationen af beskadigede mitokondrier, begrænsede aktiveringen af inflammatoriske markører og sænkede cellulære forandringer forbundet med fibrose.

Det hæmmede også proliferationen af fibroblaster og dannelsen af arrvæv.

Resultaterne tyder på, at tymosin β4 er involveret i reguleringen af flere veje, der fører til langvarig lungeskade.

Hjælpebehandling af sår ved aktivering af vævsomdannelsesenzymer

Philp og samarbejdspartnere (2006) undersøgte tymozyn β4 i modeler for sår i hud hos mus samt i humane hud- og immunsystemceller [35].

Efter anvendelsen af peptidet øgedes produktionen af metaloproteinaserne MMP-1, MMP-2 og MMP-9, enzymer, der deltager i nedbrydningen af beskadigede vævskomponenter og i at forberede stedet for nye celler.

Effekterne blev observeret i keratocytter, fibroblaster, endotelceller og aktiverede monocytter.

Det var nok til at fremkalde dette svar at indføre et lille fragment af thymosin β4, der omfattede aminosyrerne 17–23.

Dette tyder på, at peptidet deltar i heling ikke kun ved at støtte migreringen og væksten af celler, men også ved at regulere fjerningen af beskadigede bestanddele og rekonstruktionen af det cytoplasmatiske netværk.

Resultaterne tyder på en sammenhæng mellem reguleringen af det cellulære skelet og processerne med rensning og genopbygning af beskadiget hud.

Doser og formuleringer beskrevet i undersøgelserne – er ikke kliniske anbefalinger

I tidlige kliniske undersøgelser blev forskellige formuleringer og doseringsområder for tymozin β4 vurderet.

De beskrevne protokoller bør ikke tolkes som anbefalinger til selvmedicinering. Tilgængelige data gør det ikke muligt at fastslå en standard terapeutisk dosis.

I de første intravenøse undersøgelser af rekombinant tymozin β4, NL005, blev enkeltdoser på 0,05 til 25 µg/kg og daglige infusioner på 0,5 til 5 µg/kg over en ti-dages periode vurderet.

Koncentrationerne i blodet øgedes proportionalt med dosis, og halveringstiden var omkring to timer. Der blev ikke observeret nogen signifikant akkumulering af stoffet i kroppen.

I en tidligere undersøgelse med syntetisk thymosin β4 blev langt højere intravenøse doser anvendt, fra 42 til 1260 mg dagligt i to uger, uden at der blev rapporteret om alvorlige bivirkninger.

I okulære undersøgelser blev 0,1% opløsning af tymozin β4 vurderet, hvilket svarer til omkring 1 mg/ml, ved forskellige doseringsplaner fastsat i de enkelte protokoller.

Nogle parametre blev forbedret, men mindst ét forsøg nåede ikke tidligere angivne primære endepunkter.

I tre fase II-studier vedrørende kroniske hudskader opnås de bedste resultater ved anvendelse af gelé med koncentrationer på 0,02–0,03%, evalueret ved indgivelse én gang dagligt.

Både lavere koncentrationer på 0,01% og højere koncentrationer på 0,1% viste mindre gunstige resultater.

I et forsøg med svin reducerede lokal påføring af gel med en koncentration på 0,1% i omkredsen af spytkirtlen blæredannelser efter kirurgisk fjernelse af slimhinden, hvilket tyder på mulighed for yderligere undersøgelser af lokale tilførselssystemer.

I de små tidlige undersøgelser, der er beskrevet ovenfor, var tolerancen generelt gunstig, men de tilgængelige data er ikke tilstrækkelige til at vurdere de langsigtede eller sjældne bivirkninger.

I studiet af det rekombinante præparat forekom lette og forbigående ændringer i laboratorieprøver eller EKG hos lidt over halvdelen af deltagerne, med en hyppighed, der var sammenlignelig med placebo.

Ingen alvorlige bivirkninger eller reaktioner, der begrænsede dosisøgningen blev rapporteret. De opdagede immunologiske reaktioner var milde og forbigående.

I et studie med høje intravenøse doser af syntetisk tymozin β4 blev kun let svimmelhed eller ubehag på injektionsstedet rapporteret, uden tegn på organsskade.

Øjendråber og hudgelé var også godt tolereret. Der blev ikke observeret øjenirritation forbundet med produktet, og der opstod en lille svie eller rødme i huden efter gelen med en hyppighed svarende til placebo.

I de undersøgte grupper af raske frivillige førte gentagne doser ikke til nogen signifikant kumulering, og de observerede immunologiske reaktioner var begrænsede.

Disse resultater kan dog ikke generaliseres til andre populationer, længere anvendelsestider eller personer med alvorlige sygdomme.

Da kliniske undersøgelser stadig er i en tidlig fase, kræver mange sikkerhedsspørgsmål forsigtighed.

I det kildemateriale blev der angivet en kontraindikation relateret til overfølsomhed over for peptidet eller komponenterne i lægemidlet.

Selvom der endnu ikke er blevet bekræftet en øget risiko for kræft, retfærdiggør også studier med patienter med EB thymozyns β4-molekyls evne til at regulere celledannelse og angiogenese den særlige forsigtighed hos personer med aktiv kræftsykdom, helst inden for rammerne af kontrollerede undersøgelser.

Der er ikke fastslået sikkerheden ved tymozin β4 under graviditet og amning. Der er også mangel på relevante farmakokinetiske og sikkerhedsdata for personer med svære lever- eller nyreproblemer.

Forskningens kilder angiver ikke et passende doseringsschema for disse populationer.

Konklusioner

Første kliniske og laboratorieundersøgelser tyder på, at tymozin β4 deltar i mange processer relateret til vævsskade og i almindelighed viser en gunstig tolerabilitet under de undersøgte forskningsforhold.

Efter intravenøs administration var den syntetiske β4-tymozin og rekombinant preparat NL005 godt tolereret af raske frivillige, også ved gentagne doser.

Farmakokinetikken var forholdsvis forudsigelig. Stoffet havde en kort halveringstid i blodet, viste ingen signifikant kumulering og fremkaldte kun få, midlertidige immunologiske reaktioner.

I okulære undersøgelser viste kroppsløsninger med tymozyn β4 lovende resultater vedrørende sygdomme i øjets overflade.

I fase II-studierne og i casestudierne blev der observeret en reduktion i symptomerne, en reduktion i skaderne på øjets overflade, som blev målt ved farvemetoder, samt en forbedring af lukkemekanismens parametre.

Men i en af undersøgelserne, der anvendte CAE™-modellen, blev to af de vigtigste endepunkter ikke nået, selvom der var positive ændringer i flere sekundære parametre.

I dermatologiske undersøgelser var geléer indeholdende omkring 0,02–0,03% tymozin β4 forbundet med hurtigere heling af lidelser som lidelser og åreknuder i fase II-studier.

Disse resultater var i overensstemmelse med tidligere laboratorieeksperimenter, der pegede på deltagelse af thymosin β4 i keratinocytmigration, angiogenese, organisation af kollagenfibre og begrænsning af arrdannelse.

Samlet set tyder de tilgængelige undersøgelser på, at tymosin β4 er en vigtig regulator af reparative og inflammatoriske processer.

Det er imidlertid nødvendigt med yderligere undersøgelser af den langsigtede sikkerhed, især hos personer med øget risiko for kræft.

Forskere bør også søge efter biomarkører, der gør det muligt at identificere patienter, der kan drage størst fordel, samt at bedre bestemme sammenhængen mellem dosis, formulering og den biologiske respons.

Hvis fremtidige undersøgelser bekræfter de hidtidige resultater, kan tymosin β4 blive genstand for yderligere udvikling af behandlinger mod øjets overfladiske sår og sår, der er vanskelige at hele.

Mulige systemiske anvendelser, herunder ved alvorlige skader på det kardiovaskulære og nervesystemet, forbliver dog forskningshypoteser og ikke bekræftede kliniske fordele.

Anmærkning: Denne artikel har en udelukkende uddannelsesmæssig karakter. Den udgør ikke medicinsk rådgivning eller anbefalinger vedrørende anvendelse, dosering eller indgivelse af timozin β4. Resultaterne fra celle- og dyreforsøg er ikke ensbetydende med bekræftelse af sikkerhed eller effektivitet hos mennesker. 

Referencer

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymosin-beta4#section=NCI-Thesaurus-Tree
2. Wang, X., Liu, L., Qi, L., Lei, C., Li, P., Wang, Y., Liu, C., Bai, H., Han, C., Sun, Y., & Liu, J. (2021). En første-i-klassen randomiseret, dobbeltblindet, enkelt- og flerdosis-studie i fase I med rekombinant humant thymosin β4 hos raske kinesiske frivillige. Klinisk og Translational Videnskab, 14(5), 1949–1962. https://doi.org/10.1111/cts.13050
3. Sosne, G., Dunn, S. P., & Kim, C. (2015). Thymosin β4 forbedrer signifikant symptomerne på alvorlig tørre øjne i et randomiseret fase 2-forsøg. Hornhinde, 34(5), 491–496. https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000000379
4. Ruff, D., Crockford, D., Girardi, G. & Zhang, Y. (2010). En randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse med enkeltdoser og flere doser af intravenøs thymosin beta4 hos raske frivillige. Annaler fra New York Academy of Sciences, 1194, 223–229. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05474.x
5. Guarnera, G., DeRosa, A., & Camerini, R. (2010). Effekten af thymosinbehandling af venøse sår. Annaler fra New York Academy of Sciences, 1194, 207–212. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05490.x
6. Sosne, G., & Ousler, G. W. (2015). Thymosin beta 4 ophthalmic solution for dry eye: En randomiseret, placebokontrolleret klinisk fase II-studie udført med brug af den kontrollerede ugunstige miljømodel (CAE™). Klinisk oftalmologi, 9, 877-884. https://doi.org/10.2147/OPTH.S80954 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/OPTH.S80954
7. Dunn, S. P., Heidemann, D. G., Chow, C. Y. C., Crockford, D., Turjman, N., Angel, J., Allan, C. B., & Sosne, G. (2010). Behandling af kroniske, ikkehelende neurotrofiske hornhindeepiteldefekter med thymosin beta 4. Arkiv for øjenlægevidenskab, 128(5), 636–638. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2010.71 https://pismin.com/10.1001/archophthalmol.2010.53
8. Kleinman, H. K., & Sosne, G. (2016). Thymosin β4 fremmer hudheling. I Vitaminer og hormoner (Vol. 102, s. 251–275). Elsevier. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2016.04.005 https://pismin.com/10.1016/bs.vh.2016.04.005
9. Treadwell, T., Kleinman, H. K., Crockford, D., Hardy, M. A., Guarnera, G. T., & Goldstein, A. L. (2012). Det regenererende peptid thymosin β4 fremskynder hudenæring i prekliniske dyremodeller og hos patienter. Annaler fra New York Academy of Sciences, 1270, 37–44. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06717.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23050815/
10. Guarnera, G., De Rosa, A., & Camerini, R. (2007). Thymosin β 4 og venøse sår: Kliniske bemærkninger om en europæisk prospektiv, randomiseret undersøgelse om sikkerhed, tolerabilitet og forbedring af heling. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112, [sider under forberedelse]. https://doi.org/10.1196/annals.1415.003 https://nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1196/annals.1415.003
11. Yang, W. S., Kang, S., Sung, J., & Kleinman, H. K. (2019). Thymosin β4: potential til at behandle epidermolysis bullosa og andre alvorlige skader på huden. Europæisk tidsskrift for dermatologi, 29(5), 459-467. https://doi.org/10.1684/ejd.2019.3642 https://stm.cairn.info/revue-european-journal-of-dermatology-2019-5-page-459?lang=en
12. Zhu, J., Su, L.-P., Ye, L., Lee, K.-O., & Ma, J.-H. (2012). Thymosin beta 4 lindrer hyperglykemi og forbedrer insulinresistensen hos KK Cg-Ay/J-mus. Diabetesforskning og klinisk praksis, 96(1), 53-59. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2011.12.009 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22217673/
13. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Liu, Z., Lu, M., Zhang, L., Zhang, J., Zhang, R. L., Morris, D., & Zhang, Z. G. (2012). Thymosin β4 fremmer genopretningen af perifer neuropati hos type II-diabetiske mus. Neurobiologi af sygdomme, 48(3), 546–555. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.08.002 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922221/
14. Su, L., Kong, X., Loo, S., Gao, Y., Liu, B., Su, X., Dalan, R., Ma, J., & Ye, L. (2022). Thymosin beta‑4 forbedrer endotelfunktion og reparativ kraft hos diabetiske endotelceller, der er differentieret fra patientinduceret pluripotente stamceller. Stem Cell Research & Therapy, 13(1), 13. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02687-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35012642/
15. Philp, D., Badamchian, M., Scheremeta, B., Nguyen, M., Goldstein, A. L., & Kleinman, H. K. (2003). Thymosin beta 4 og et syntetisk peptid, der indeholder dets aktin‑bindende domæne, fremmer hudskaderensning hos db/db-diabetiske mus og ældre mus. Sårreparation og regenerering, 11(1), 19–24. https://doi.org/10.1046/j.1524-475x.2003.11105.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12581423/
16. Kim, S., & Kwon, J. (2014). Thymosin beta 4 forbedrer heling af hudforbrændingssår ved at sænke niveauet af receptoren for avancerede glykationsprodukter hos db/db-mus. Biokemisk og biokemisk fysik (BBA) – Generelle emner, 1840(12), 3452-3459. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2014.09.013 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25230158/
17. Gao, Y. X., Wang, L. F., Ba, S. J., Cao, J. L., Li, F., Li, B., & Zhou, B. (2022). Zhonghua shao shang yu chuang mian xiu fu za zhi, 38(4), 378–384. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn501120-20210221-00059 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11704510/
18. Wang, L., Chopp, M., Szalad, A., Lu, X., Lu, M., Zhang, T., & Zhang, Z. G. (2019). Angiopoietin-1/Tie2-signaleringsvejen bidrager til den terapeutiske effekt af thymosin β4 på diabetisk perifer neuropati. Neurovidenskabelig forskning, 147, 1-8. https://doi.org/10.1016/j.neures.2018.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30326249/
19. Wang, L., Chopp, M., Jia, L., Lu, X., Szalad, A., Zhang, Y., Zhang, R., & Zhang, Z. G. (2015). Den terapeutiske fordel ved længerevarende behandling med thymosin β4 er uafhængig af blodglukoseniveauet hos mus med diabetisk perifer neuropati. Journal of Diabetes Research, 2015, 173656. https://doi.org/10.1155/2015/173656 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25945352/
20. Brady, R. D., Grills, B. L., Schuijers, J. A., Ward, A. R., Tonkin, B. A., Walsh, N. C., & McDonald, S. J. (2014). Thymosin β4-administration forbedrer brudheling hos mus. Journal of Orthopaedic Research, 32(10), 1277–1282. https://doi.org/10.1002/jor.22686 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25042765/
21. Xu, B., Yang, M., Li, Z., Zhang, Y., Jiang, Z., Guan, S., & Jiang, D. (2013). Thymosin β4 forbedrer helingen af skade på det mediale kollateralled i rotter. Regulatoriske peptider, 184, 1–5. https://doi.org/10.1016/j.regpep.2013.03.026 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23523891/
22. Lee, S. I., Yi, J. K., Bae, W. J., Lee, S., Cha, H. J., & Kim, E. C. (2016). Thymosin beta-4 undertrykker osteoklastic differensiering og inflammatoriske reaktioner i humane periodontal ligamentceller. PLoS ONE, 11(1), e0146708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146708 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26789270/
23. Faa, G., Piras, M., Mancuso, L., Coni, P., Pichiri, G., Orrù, G., Fanni, D., Gerosa, C., Cao, G., Taibi, R., Pavone, P., & Castagnola, M. (2021). Thymosin beta-4-administration før fødslen forbedrer fosterudviklingen og stopper bivirkninger som følge af tidligere fødsel. European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 25(1), 431–437. https://doi.org/10.26355/eurrev_202101_24411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506933/
24. Badamchian, M., Fagarasan, M. O., Danner, R. L., Suffredini, A. F., Damavandy, H., & Goldstein, A. L. (2003). Thymosin beta(4) reducerer dødelighed og regulerer nedladningen af inflammatoriske mediatorer i endotoxin-induceret septisk shock. International Immunopharmacology, 3(8), 1225–1233. https://doi.org/10.1016/S1567-5769(03)00024-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860178/
25. Yu, R., Li, S., Chen, L., Hu, E., Chai, D., Liu, Z., Zhang, Q., Mao, Y., Zhai, Y., Li, K., Liu, Y., Li, X., Zhou, H., Yang, C., & Xu, J. (2025). Induceret eksogen thymosin beta 4 hæmmer bleomycin-induceret lungefibrose hos mus via TGF-β1-signaleringsvejen. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 77(4), 582–592. https://doi.org/10.1093/jpp/rgae143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39579076/
26. Wei, C., Kim, I. K., Li, L., Wu, L., & Gupta, S. (2014). Thymosin Beta 4 beskytter mus mod monokrotalin-induceret pulmonal hypertension og hypertrofi af højre ventrikel. PLoS ONE, 9(11), e110598. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110598 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25412097/
27. Philp, D., & Kleinman, H. K. (2010). Dyrestudier med thymosin β4, et multifunktionelt peptid til reparation og regenerering af væv. Annaler fra New York Academy of Sciences, 1194(1), 81–86. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x https://pismin.com/10.1111/j.1749-6632.2010.05479.x
28. Yaman, O. M., Guner, I., Guntas, G., Sonmez, O. F., Tanriverdi, G., Cakiris, A., Aksu, U., Akyol, S., Guzel, E., Uzun, H., Yelmen, N., & Sahin, G. (2019). Beskyttende effekt af thymosin β4 mod akut lungebeskadigelse induceret af abdominal aortaisk iskemi-reperfusion hos rotter. Medicin (Kaunas), 55(5), 187. https://doi.org/10.3390/medicina55050187 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31121838/
29. Wang, H., Shuai, Q., Tang, J., Long, D., Xu, C., Liu, F., & Li, Z.-S. (2019). Lokalt Thymosin β4-gelin injektion forebygger øsofageal stenos efter perifer endoskopisk submucosal dissekation i en svinemodel. Fordøjelsesproblemer, 37(2), 87–92. https://doi.org/10.1159/000492216 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428463/
30. Munshaw, S., Bruche, S., Redpath, A. N., Jones, A., Patel, J., Dubé, K. N., Lee, R., Hester, S. S., Davies, R., Neal, G., Handa, A., Sattler, M., Fischer, R., Channon, K. M., & Smart, N. (2021). Thymosin β4 beskytter mod aortaaneurisme via endocytisk regulering af vækstfaktor-signaler. Journal of Clinical Investigation, 131(10), e127884. https://doi.org/10.1172/JCI127884 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784254/
31. Renga, G., Oikonomou, V., Moretti, S., Stincardini, C., Bellet, M. M., Pariano, M., Bartoli, A., Brancorsini, S., Mosci, P., Finocchi, A., Rossi, P., Costantini, C., Garaci, E., Goldstein, A. L., & Romani, L. (2019). Thymosin β4 fremmer autofagi og reparasjon via HIF-1α-stabilisering i kronisk granulomatøs sygdom. Life Science Alliance, 2(6), e201900432. https://doi.org/10.26508/lsa.201900432 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31719116/
32. Munshaw, S., Redpath, A. N., Pike, B. T., & Smart, N. (2023). Thymosin β4 bevarer det glatte muskelfænotypen i aterosklerose via regulering af lipoprotein af lav densitet-relateret protein 1 (LRP1). International immunofarmakologi, 115, 109702. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37724952/
33. Bongiovanni, D., Ziegler, T., D’Almeida, S., Zhang, T., Ng, J. K. M., Dietzel, S., Hinkel, R., & Kupatt, C. (2015). Thymosin β4 nedsætter mikrocirkulations- og hemodynamiske destabiliseringer i sepsis. Ekspertudtalelse om biologisk terapi, 15(Suppl 1), S203–S210. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1006193 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25604254/
34. Tian, Z., Yao, N., Wang, F., & Ruan, L. (2022). Thymosin β4 hæmmer LPS-induceret lungefibrose hos mus ved at reducere oxidativ skade og lindre inflammation. Betændelse, 45(1), 59–73. https://doi.org/10.1007/s10753-021-01528-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34414534/
35. Philp, D., Scheremeta, B., Sibliss, K., Zhou, M., Fine, E. L., Nguyen, M., Wahl, L., Hoffman, M. P., & Kleinman, H. K. (2006). Thymosin beta4 fremmer ekspression af matrixmetallo-proteinaser under sårreparation. Journal of Cellular Physiology, 208(1), 195–200. https://doi.org/10.1002/jcp.20650 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16607611/