Mis on Semaxi ninasprei?
Semaxi ninasprei on Semaxi standardne kliiniline manustamisvorm. Ravim koosneb peptiidist, mis on lahustatud steriilses veelahuses ja manustatakse tilkade või peene udu kujul otse ninakõrva. Selles vormis on Semaxi kasutatud Venemaa kliinilises praktikas alates selle registreerimisest Venemaal 1990. aastatel isheemilise insuldi, aju veresoonte puudulikkuse ja nägemisnärvi haiguste raviks. Seda manustamisviisi on kasutatud ka enamikus avaldatud kliinilistes uuringutes inimestel.
Ninasprei vorm valiti spetsiaalselt sellepärast, et see võimaldab peptiidil tungida otse ninakõrvist ajusse lõhnatee kaudu – närvivõrgustiku kaudu, mis vastutab lõhnataju eest. See otsetee välistab vajaduse ületada vereringe kaudu vere-aju barjääri ning võimaldab vältida seedetraktis toimuvat lagunemist, mis hävitaks peptiidi, kui see alla neelataks.
Tuleb rõhutada, et Semaxi ninasprei ja süstitav Semax sisaldavad täpselt sama toimeainet. Erinevus seisneb ainult selles, kuidas peptiid organismi manustatakse ja kui tõhusalt see ajju jõuab – millel on oluline mõju annustamisele, toimeajale ja toimeprofiilile. Ninasprei soodustab ajule mõju, kuna tagab otsese juurdepääsu ajule, samas kui süstimise teel jõuab peptiid esmalt üldisesse vereringesse, põhjustades laiemat jaotumist nii ajusse kui ka perifeersetesse kudedesse.
Kuidas jõuab Semaxi ninasprei ajju?
Semaxi ninasprei jõuab ajju lõhnatee kaudu – see on otsene anatoomiline lühike tee ninakõrvalõõnest ajukudedesse, mis möödub täielikult vere-aju barjäärist. Kui spreid manustatakse ja vedelik puutub kokku nina ülemise limaskestaga – niiske ninaõõne sisekestaga –, imendub peptiid lõhnapõhimikku. Lõhnameelepõhimik on ninaõõne ülaosas asuv spetsialiseerunud kude, mis sisaldab lõhnameele eest vastutavaid närvilõpmeid. Sealt liigub Semax lõhnanärvi kiudude mööda otse lõhnamoodulisse – esimesse lõhnade töötlemiskeskusesse ajus – ja seejärel aju sügavamatesse struktuuridesse.
Farmakokineetilised uuringud, milles kasutati radioaktiivselt märgistatud Semaxi versiooni, kinnitasid, et umbes 0,093% manustatud kogusest aju koe grammi kohta oli mõõdetav juba 2 minutit pärast nina kaudu manustamist. Umbes 80% sellest varajasest radioaktiivsusest ajus esindas muutumatut Semaxi, mitte selle metaboliite [1]. See erakordselt kiire jõudmine ajusse – mõõdetavad kontsentratsioonid ajus juba 2 minuti jooksul – tõestab, et nina-aju rada toimib selle peptiidi puhul väga kiiresti ja tõhusalt.
Lõhnatee ei ole ainus tee, mille kaudu nina kaudu manustatud Semax jõuab ajju. Osa imendub ka nina limaskesta kaudu üldisesse vereringesse, kust peptiid võib süsteemse vereringe kaudu ületada vere-aju barjääri — kuigi see kaudne tee on aeglasem ja tagab ajusse jõudvate kontsentratsioonide väiksema taseme. Kolmiknärvi rada — teine närvivõrgustik, mis kulgeb otse ninakõrvast ajutüvesse — pakub kolmandat otsest teed. Nende teede kombinatsioon tähendab, et nina kaudu manustatud Semax saavutab ajukoes märkimisväärseid kontsentratsioone, mida oleks süsteemse süsti abil raske saavutada ilma märkimisväärselt suuremate annusteta. Seetõttu avaldab nina kaudu manustamine tugevamat kognitiivset mõju ühe annuse kohta kui intravenaalne või nahaalune süst [2].
Kui tõhus on Semaxi ninasprei?
Semaxi ninasprei on tõhus kognitiivsete, neuroprotektiivsete ja neurobioloogiliste mõjude esilekutsumisel, mida on dokumenteeritud avaldatud uuringutes. Kliinilistes uuringutes insuldi puhul kiirendas Semaxi ninasprei päevadoosiga 12–18 milligrammi neuroloogilist taastumist, parandas liikumisfunktsioone ja tõstis BDNF taset plasmas inimestel [3], [4]. Nägemisnärvi haigustega patsientidel parandas nina limaskestale manustatud Semax nägemisteravust, laiendas vaatevälja ning parandas nägemisnärvi elektrilist tundlikkust ja juhtivust [5].
Tervetel vabatahtlikel põhjustas nina kaudu manustatud Semax mõõdetavaid muutusi vaikimisi tegevusvõrgustikus puhkeoleku funktsionaalse MRI uuringus juba 5 minutit pärast manustamist [6]. See kinnitab aju kiiret ja märkimisväärset kaasatust pärast nina kaudu manustamist.
Loomkatsed on järjekindlalt näidanud tugevaid toimeid pärast nina kaudu manustamist, sealhulgas BDNF-i taseme tõusu hipokampuses [7], ärevust vähendavaid ja antidepressantidega sarnaseid käitumuslikke muutusi [8] ning õppimis- ja mäluülesannete tulemuste paranemist [2].
Mis on erinevus 0,1% ja 1% Semaxi ninasprei vahel?
Erinevus 0,1% ja 1% Semaxi ninasprei vahel on peptiidi kontsentratsioonis kümnekordne erinevus – üks on kümme korda tugevam kui teine –, mis määrab otseselt ühe tilga või pihustuse kohta manustatava Semaxi koguse. 0,1% lahus sisaldab 1 milligrammi Semaxit milliliitri vedeliku kohta. 1% lahus sisaldab 10 milligrammi Semaxit milliliitri kohta. Sellel kontsentratsioonide erinevusel on otsene praktiline mõju annustamise täpsusele ning see määrab, millisteks kliinilisteks või uurimisotstarveteks iga kontsentratsioon sobib. Mõlemat kontsentratsiooni on kasutatud avaldatud uuringutes ja Venemaa kliinilises praktikas.
Venemaa kliinilises praktikas on kontsentratsioon 1% – 10 milligrammi milliliitri kohta – standardne raviskeem isheemilise insuldi ravis, kus on vaja suhteliselt suuri päevadoose 12–18 milligrammi [3]. Kontsentratsiooni 0,1% – 1 milligramm milliliitri kohta – kasutatakse olukordades, kus on vaja väiksemaid annuseid, näiteks nägemisnärvi haiguste ravis [5] ja rakendustes, kus on soovitatav väiksemate annuste täpsem reguleerimine.
Kui palju mikrogrammi tilka kohta sisaldab Semaxi ninasprei?
Ühe tilga kohta manustatava Semaxi kogus sõltub kahest tegurist: lahuse kontsentratsioonist ja iga tilga mahust. Tavalised farmaatsilised ninaspreid annavad ühe tilga kohta umbes 50 mikrolitrit – mikrolitr on milliliitri tuhandik –, kuigi see võib pisut erineda sõltuvalt tilguti pudeli konstruktsioonist.
Kui võtta aluseks see standardne tilka maht: lahus 0,1% annab umbes 50 mikrogrammi tilka kohta, samas kui lahus 1% annab umbes 500 mikrogrammi tilka kohta.
Need arvutused annavad ligikaudseid väärtusi, mis põhinevad tilkade standardmahtudel. Semaxi nina kaudu manustamist uurivas farmakokineetilises uuringus manustati rottidele annust 50 mikrogrammi kehakaalu kilogrammi kohta 20 mikrolitri mahus [1].
Oluline on see, et rottidel manustatud annuste ümberarvestamine inimestele vastavateks annusteks nõuab keerukaid farmakokineetilisi korrigeerimisi, mida ei saa teha lihtsa kehakaalu alusel korrutamisega. Üheski avaldatud uuringus ei ole farmakokineetiliste silla-uuringute abil ametlikult kindlaks määratud inimestele ekvivalentseid annuseid.
Millist kontsentratsiooni tuleks kasutada?
Sobiv kontsentratsioon sõltub täielikult kavandatud annusest ja mahust, mida on mugav manustada ninakõõnesse. Praktiline piirang on see, et nina kaudu manustatava kogumahu peaks jääma väikeseks. Suured mahud on ebamugavad, neil on kalduvus voolata kurku, selle asemel et imenduda nina limaskesta kaudu, ning need imenduvad lõhnaorganite kaudu vähem tõhusalt. Nina kaudu manustatava kogumahu hoidmine umbes 100–200 mikrolitri piires – st ligikaudu 2–4 tilka ninasõõrmesse – on praktiline ülempiir mugavaks ja tõhusaks nina kaudu imendumiseks. See tähendab, et suuremad annused nõuavad kõrgemaid kontsentratsioone, et tagada soovitud peptiidikogus imenduvas mahus.
Tuleb rõhutada, et eespool esitatud teave on farmakoloogilist ja praktilist laadi – see ei kujuta endast soovitust Semaxi iseseisvaks manustamiseks. Kliinilises kontekstis individuaalseks kasutamiseks sobiva kontsentratsiooni määrab kvalifitseeritud tervishoiutöötaja. Enamikus riikides ei ole Semaxi iseseisvaks manustamiseks heaks kiidetud.
Kuidas toimub Semaxi ninasprei manustamine?
Avaldatud kliinilistes uuringutes ja Venemaa kliinilises praktikas manustatakse Semaxi ninaspreid tilkadena, mida kantakse otse ninaliimendile. Patsient asetatakse tavaliselt nii, et pea on kergelt tahapoole kallutatud, et tilgad puutuksid kokku nina ülemise epiteeliga – spetsialiseerunud koega ninaõõne ülaosas, kus lõhna närvi lõppud on kõige tihedamalt koondunud.
Õige anatoomiline sihtmärk on ninaõõne ülaosas asuv lõhnapiirkond — mitte alumised ninaõõned, kuhu suunatakse enamik ninapihusteid — sest just selles ülemises piirkonnas asub lõhnaepiteel, mille kaudu toimub otsene transport ninast ajju.
Kliinilistes uuringutes jagati päevased annused mitmeks manustamiseks päeva jooksul. Tõhususuuringus insuldi läbinud patsientidel manustati päevadoose 12 milligrammi mõõduka insuldi ja 18 milligrammi raske insuldi korral kahes ravikuuris, millest igaüks kestis 10 päeva, ravikuuride vahel oli 20-päevane paus [3]. Nägemisnärvi haiguste kliinilises uuringus manustati Semaxi kas ninatilkadena või nina kaudu elektroforeesi abil — meetod, mille puhul kasutatakse nõrka elektrivoolu lahuse sügavamaks viimiseks ninaliimendisse — kusjuures elektroforeesi rühm näitas kõige selgemaid ja kauem püsivaid paranemismärke [5].
Kui kaua kestab Semaxi ninasprei imendumine?
Farmakokineetilise uuringu põhjal, milles kasutati radioaktiivselt märgistatud ainet [1], saavutab Semax mõõdetava kontsentratsiooni ajus 2 minuti jooksul pärast nina kaudu manustamist. See teeb sellest ühe kiiremini imenduva manustamisviisi mis tahes neuroaktiivse ühendi puhul.
Kasutajate poolt kirjeldatud kognitiivsete mõjude subjektiivne algus vastab tavaliselt sellele kiirele farmakokineetilisele profiilile, kusjuures muutused vaimse selguse ja tähelepanelikkuse osas on sageli täheldatavad 15–30 minuti jooksul. Geenide ekspressiooni tasandil olid BDNF-i ja NGF-i mRNA mõõdetavad muutused rottide ajukoes tuvastatavad juba kõige varasemas mõõtmispunktis – 20 minutit pärast ühekordset nina kaudu manustamist [9]. See kinnitab, et Semaxi ajusse jõudmisest tingitud bioloogiline kaskaad algab väga kiiresti pärast manustamist.
Kas Semaxi ninaspreid on võimalik ise valmistada?
Liofiliseeritud peptiidipulbri – st liofiliseeritud peptiidipulbri (külmutatud ja vaakumkuivatatud) — ninakaudu manustamiseks mõeldud lahuseks on tehniliselt võimalik, kuid nõuab hoolikat steriilsuse tagamist, täpseid mõõtmisi ja sobivaid valmistamistingimusi. Protsess seisneb täpselt kaalutud koguse peptiidipulbri lahustamises mõõdetud koguses steriilset bakteriostaatilist vett — steriilset vesilahust, mis sisaldab väikest kogust säilitusainet, mida nimetatakse bentsüülalkoholiks – või steriilset füsioloogilist soolalahust, et saavutada soovitud kontsentratsioon. Seejärel valatakse lahus steriilsesse pihusti- või tilgutuspudelisse.
Ohutusnõuded on väga ranged. Vaja on farmaatsiakvaliteediga steriilset vett. Vaja on täpset kaalumisseadmestikku peptiidipulbri mõõtmiseks milligrammides, kuna kontsentratsiooni vead võivad põhjustada annustamisvigu. Täiesti steriilne valmistamiskeskkond on hädavajalik bakteriaalse või seene saastumise vältimiseks. Lahuse stabiilsuse ja steriilsuse säilitamiseks on vaja sobivaid ladustamistingimusi.
Ninasprei saastumine bakterite, seente või endotoksiinidega – bakterite lagunemisel tekkivate mürgiste kõrvalsaadustega – võib põhjustada tõsiseid kohalikke või süsteemseid infektsioone. Ükski avaldatud uuring ei ole kinnitanud Semaxi ninasprei koduse valmistamise juhendeid, ning selline tava toob endaga kaasa lahutamatuid riske, mida professionaalne farmaatsiatootmine on spetsiaalselt kavandatud kõrvaldama.
Kas Semaxi võib süstida?
Jah, Semaxi võib manustada nahaaluse süstina – st süstida otse nahaaluse rasvakihti – ning seda manustamisviisi on kasutatud mõnedes loomkatsetes ja seda arutatakse nootroopikumide foorumites. Siiski ei ole see avaldatud inimkatsetes standardne kliiniline manustamisviis.
Enamikus avaldatud Semaxi uuringutes inimestel kasutati nina kaudu manustamist, mis tagab parema jõudmise kesknärvisüsteemi otse lõhnatee kaudu. Nahaalune süst viib peptiidi otse nahaaluse rasvakihti, kust see imendub vereringesse ja levib kogu organismis, jõudes ajju, ületades vere–aju barjääri ületades süsteemse vereringe kaudu. See süsteemne manustamisviis põhjustab teistsugust toimeprofiili kui nina kaudu manustamine — hõlmates laiemat jaotumist perifeersetesse kudedesse, aeglasemat tungimist ajusse ning tõendeid, mis viitavad märkimisväärsemale valuvaigistavale toimele. Siiski võib see põhjustada suhteliselt nõrgemaid kognitiivseid parandavaid toimeid ühe annuse kohta [2].
Otsene võrdlusuuring näitas, et intraperitoneaalne manustamine — süstimine kõhuõõnde, manustamisviis, mida kasutatakse ainult uuringutes, mille jaotumine on sarnane nahaaluse süstiga — põhjustas valuvaigistavaid toimeid, mida nina kaudu manustamisel ei esinenud. Nina kaudu manustamine omakorda põhjustas tugevamat õppimisvõime paranemist kui süsteemne manustamine [2]. See manustamisviisist sõltuv mõju erinevus on oluline, et mõista, miks need kaks manustamisviisi ei ole oodatavate tulemuste osas lihtsalt omavahel asendatavad.
Kuidas valmistada Semaxit süstimiseks ette?
Semaxi valmistamiseks nahaaluse süsti jaoks liofiliseeritud pulbrist tuleb see lahustada steriilses bakteriostaatilises vees. Bakteriostaatiline vesi – mis sisaldab väikest kogust bensüülalkoholi säilitusainena – on eelistatavam kui tavaline steriilne vesi mitmekordseks kasutamiseks mõeldud viaalide puhul, kuna säilitusaine takistab bakterite kasvu ravimi kasutamise vahelisel ajal.
Protsess seisneb selles, et süstlasse võetakse sobiv kogus bakteriostaatilist vett ja seejärel süstitakse see aeglaselt piki liofiliseeritud pulbrit sisaldava viaali seina. Vett ei tohi suunata otse pulbrikihile – peptiidi kokkupressitud kuivale massile –, sest see võib peptiidi struktuuri kahjustada. Seejärel pööratakse viaali õrnalt – seda ei tohi jõuliselt raputada, sest see võib samuti peptiidi kahjustada –, kuni pulber on täielikult lahustunud selgeks lahuseks.
Süsti ettevalmistamisel kehtivad ohutusnõuded on märksa rangemad kui ninasprei valmistamisel. Rangete aseptiliste meetodite järgimine – st steriilne ja saastevaba valmistamisprotsess – on hädavajalik, et vältida infektsioone süstimiskohas või süsteemset sepsist, s.t kogu keha hõlmavat tõsist infektsiooni, mis võib olla eluohtlik. Kontsentratsiooni täpne arvutamine on vajalik, et vältida annustamisvigu. Enne kasutamist tuleb lahustatud lahust visuaalselt kontrollida tahkete osakeste või hägususe suhtes, kuna mõlemad viitavad võimalikule saastumisele või lagunemisele. Samuti on nõutav kasutatud nõelte ja süstlade nõuetekohane kõrvaldamine läbistamiskindlasse konteinerisse.
Need nõuded ei ole tühised. Süstimisega kaasnevad infektsiooni-, veresoonte vigastuse ja närvikahjustuse riskid, mida nina kaudu manustamisel ei esine.
Kuhu Semaxit süstida?
Semaxi nahaaluse süstimise kohad vastavad standarditele, mida rakendatakse teiste nahaaluste peptiidide ja insuliini süstimisel. Kõige sagedamini kasutatavad kohad on kõht vähemalt 2 sentimeetri kaugusel nabaest, reie väliskülg või õla tagakülg. Kõhtu eelistatakse üldiselt, kuna seal on süsti lihtne ise teha ja imendumine on ühtlane.
Süst tuleb teha nahaaluse koekihi – vahetult naha all asuva rasvkoe – sisse, mitte lihasesse (lihasesisene süst) ega veresoonde (veenisisene süst), kuna tegemist on erinevate tehnikatega, millel on erinevad ohutusprofiilid. Standardne tehnika seisneb nahavoldi kokkuhaaramises, et tõsta nahaalune kude allpool asuvast lihasest lahti, nõela sisestamisel 45-kraadise nurga all saledate inimeste puhul või 90-kraadise nurga all piisava nahaaluse koe olemasolu korral, aeglasel süstimisel ning seejärel nõela väljatõmbamisel, vabastades samal ajal nahavoldi.
Süstimiskohti tuleks iga manustamise korral vahetada — see tähendab, et iga kord tuleb kasutada teist kohta —, et vältida kohalikku kudede ärritust või lipohüpertroofiat, st rasvkoe kõvenemist ja paksenemist, mis võib tekkida korduvalt kasutatud süstimiskohas.
Millist varustust on vaja Semaxi süstimiseks?
Tavaline nahaalune süst nõuab insuliinisüstalde kasutamist — tavaliselt 29–31 gauge’i suurusega nõeltega, mis on väga õhukesed, ja mahuga 0,5–1 milliliitrit, mis sobib väikeste peptiididooside manustamiseks. Liofiliseeritud pulbri lahustamiseks on vaja bakteriostaatilist vett. Alkoholi tampoone kasutatakse viaali kummist korgi ja süstekoha naha desinfitseerimiseks enne manustamist. Teravate jäätmete konteiner – läbistamiskindel konteiner, mis on spetsiaalselt kavandatud nõelte ohutuks kõrvaldamiseks – on vajalik kasutatud nõelte ja süstlade ohutuks kõrvaldamiseks.
Insuliinisüstlad sobivad eriti hästi peptiidide nahaaluse süstimiseks, kuna nende väga õhukesed nõelad vähendavad ebamugavustunnet ja kudede vigastamist. Nende väike mahutavus sobib hästi ka kontsentreeritud peptiidilahuste jaoks tavaliselt vajalike väikeste kogustega.
Milliseid annuseid kasutati uuringutes?
Esmalt tuleb selgelt märkida, et üheski avaldatud kliinilises uuringus ei ole kehtestatud valideeritud annustamisskeemi Semaxi nahaaluse süstimise puhul inimestel ühegi näidustuse korral. Avaldatud uuringutest saadud annustamisalane teave pärineb peamiselt loomkatsetest, kus kasutati intraperitoneaalset manustamist, ning Venemaa kliinilisest praktikast, kus kasutati intranasaalset manustamist. Loomade annuste või kliiniliste intranasaalsete annuste ümberarvestamist inimeste nahaalusteks annusteks ei ole võimalik teadusliku täpsusega teha praegu avaldatud andmete põhjal.
Loomkatsetes kasutati intraperitoneaalseid annuseid vahemikus 0,015–0,6 milligrammi kehakaalu kilogrammi kohta, et uurida ravimi kognitiivseid, ärevust vähendavaid ja neuroprotektiivseid toimeid [2], [8], [10]. Venemaa kliinilises praktikas kasutati isheemilise insuldi raviks nina kaudu manustatavaid annuseid 12–18 milligrammi päevas, jagatuna mitmeks annuseks [3].
Semaxi nahaaluse manustamise puhul inimestel ei ole annuse-vastuse suhet – st seost annuse suuruse ja tekitatud toime tugevuse vahel – ametlikult iseloomustatud. See tähendab, et optimaalseid toimeid põhjustavate annuste vahemik võrreldes kõrvaltoimeid põhjustava vahemikuga jääb selle patsientide rühma ja selle manustamisviisi puhul täiesti määratlemata.
Nootroopikumide kogukondades peetavad arutelud puudutavad tavaliselt nahaaluseid annuseid vahemikus 200–600 mikrogrammi ühe süsti kohta. See kajastab kasutajate praktikat, mis põhineb loomkatsete ja kliiniliste nina kaudu manustatavate annuste ekstrapoleerimisel – mitte aga inimeste puhul valideeritud farmakokineetilistel või farmakodünaamilistel andmetel. Seda konteksti peab selgelt mõistma igaüks, kes sellist teavet hindab.
Kui tihti manustataks Semaxi uurimisprotokollide kohaselt?
Loomkatsetes, kus kasutati intraperitoneaalset manustamist, manustati Semaxit tavaliselt üks kord päevas [10], [11], mis on kooskõlas 20–24-tunnise toimeajaga, millest on teatatud varastes inimkatsetes, kus ravimit manustati nina kaudu [12].
Venemaal kestis Semaxi nina kaudu manustamise ravikuur tavaliselt 10 päeva, mida mõnikord korrati pärast pausi, selle asemel et ravimit määramata ajaks pidevalt iga päev kasutada. See tsükliline lähenemisviis – ühendi kasutamine kindla aja jooksul, millele järgneb paus – on kooskõlas Semaxi neurotrofiinse toimemehhanismiga, mis põhjustab muutusi geenide ekspressioonis ja stimuleerib aju enda kasvufaktorite tootmist. Need on mehhanismid, mis ei vaja retseptorite pidevat stimuleerimist, et esile kutsuda püsivaid neuroplastilisi muutusi.
Kas inimestel tuleks nahaalune süst teha sarnase igapäevase või tsüklilise ajakava järgi, ei ole avaldatud andmete põhjal võimalik kindlaks teha.
Kas Semaxi ja Selanki võib süstida üheaegselt?
Semax ja Selank on keemiliselt ühilduvad peptiidid, mida teoreetiliselt võiks segada samasse süstlasse, et neid samaaegselt manustada. Mõlemad on vees lahustuvad heptapeptiidid, mille vahel ei ole teadaolevaid keemilisi kokkusobimatusi. Enkefalinaasi inhibeerimise uuring näitas, et mõlemad peptiidid mõjutavad inimese seerumis samu ensüümsüsteeme, ilma et see märkimisväärselt mõjutaks nende vastastikust aktiivsust [13], mis annab kaudseid tõendeid nende biokeemilise ühilduvuse kohta.
Siiski ei ole üheski avaldatud uuringus ametlikult uuritud Semaxi ja Selanki farmakokineetikat, stabiilsust ega farmakodünaamilisi koostoimeid, kui neid segatakse samas lahuses. Kas üks peptiid lagundab teist säilitamis- või manustamistingimustes – ja kas nende segamine muudab kumma kui kummagi käitumist – jääb teadmata.
Venemaa kliinilises praktikas manustatakse mõlemat peptiidi nina kaudu eraldi preparaatidena, mitte valmis segatud preparaadina. Teadusuuringutes kasutatav praktiline lähenemisviis seisneb selles, et mõlemat peptiidi manustatakse eraldi – kas erinevatel aegadel või eraldi manustamisena –, et säilitada iga ühendi annustamise sõltumatu kontroll.
Mida näitavad uuringud Semaxi ja Selanki koostoime kohta?
Kõige olulisemad avaldatud andmed Semaxi ja Selanki kombinatsiooni mõju kohta pärinevad aju ühenduste funktsionaalse puhkeseisundi MRI uuringust, milles analüüsiti mõlemat peptiidi samas 52 tervest osalejast koosnevas rühmas — kuigi iga osaleja sai ühe seansi jooksul ainult ühte ühendit, mitte nende kombinatsiooni [14]. Uuring näitas, et Selank ja Semax avaldasid nii ühiseid kui ka ainulaadseid mõjusid funktsionaalsele ühenduvusele parema amügdala ja temporaalkorteksi piirkondade vahel. Uuringujärgne analüüs tuvastas nii mõlemale peptiidile ühised üldised mõjud kui ka igale neist spetsiifilised mõjud [14]. Ühised mõjud viitavad ühisele farmakoloogilisele alusele, samas kui unikaalsed mõjud kinnitavad, et iga peptiid avaldab eraldiseisvat farmakoloogilist toimet — pakkudes teaduslikku alust selgitamaks, miks nende kombinatsioon võib põhjustada laiemat mõjuprofiili kui igaüks eraldi.
Mõlemad peptiidid pärsivad inimese seerumis enkefalineid lagundavaid ensüüme. Semax teeb seda IC50-väärtusega 10 mikromooli ja Selank IC50-väärtusega 20 mikromooli [13]. Seega võiks nende kombinatsioonist oodata suuremat ühist pärssivat toimet nendele ensüümidele kui iga peptiid eraldi. Viiepeptiidilised fragmendid, mis tekivad iga peptiidi lagunemisel organismis, näitasid samuti iseseisvat pärssivat toimet, mis viitab sellele, et mõlema peptiidi lagunemissaadused mõjuksid üksteisega kattuvatele ensüümide ja retseptorite süsteemidele keerulisel, kuid potentsiaalselt aditiivsel viisil [13].
Semaxi ja Selanki puhul: ninasprei vs süst
Semaxi ja Selanki manustamise viiside – nina kaudu manustamine ja nahaalune süst – vahel valimine toob kaasa olulisi kompromisse seoses kontsentratsioonidega sihtkudedes, toime alguse iseloomuga ja praktilise mugavusega.
Nina kaudu manustamine tagab parema otsese jõudmise ajju lõhna teel — seda tõendab Semaxi puhul dokumenteeritud kiire, 2-minutiline imendumine ajusse [1] — ning põhjustab tugevamaid kognitiivseid toimeid annuseühiku kohta võrreldes süsteemsete manustamisviisidega [2]. Nina kaudu manustamine on ka ainus kliiniliselt valideeritud manustamisviis inimestel, mille kohta on avaldatud kontrollitud uuringutest pärinevad andmed ohutuse ja tõhususe kohta.
Nahaalune süst möödub lõhnateest ja viib mõlemad peptiidid esmalt üldisesse vereringesse, põhjustades lisaks kesknärvisüsteemi mõjudele ka laiemat jaotumist perifeersetesse kudedesse. Semaxi puhul tähendab see süsteemne jaotumine suuremat kaasatust ajuväliste retseptorite poolt — sealhulgas perifeersete melanokortiini- ja opioidretseptorite kaudu — põhjustades potentsiaalselt märgatavamaid mõjusid valulävele ja perifeersele immuunmodulatsioonile [2], [15]. Selanki puhul, millel on dokumenteeritud immuunmoduleerivad ja tsütokiinide reguleerivad toimed, mis on olulised perifeersetes kudedes [16], võib süsteemne manustamine olla eriti oluline just nende ajuväliste toimete jaoks.
Praktilisest seisukohast on nina kaudu manustamine märksa lihtsam. See ei nõua süstimise seadmeid ega steriilset ettevalmistustehnikat, ei kaasne nõela kasutamisest tulenevat nakkusriski ning tekitab kiireid kognitiivseid efekte, mis on märgatavad juba mõne minuti jooksul. Nahaalune süst toob kaasa keerukust, infektsiooniriski ja praktilisi takistusi, ilma et olemasolevate tõendite põhjal oleks selgelt kindlaks tehtud kasu kognitiivse võimekuse parandamisel.
Avaldatud kirjanduse põhjal pakub nina kaudu manustamine kõigile, kes tegutsevad väljaspool järelevalve all olevat meditsiinilist konteksti, soodsamat üldist riski-kasu suhet.
Vastutusest loobumine
Käesolev artikkel on mõeldud üksnes hariduslikul, teavitaval ja teaduslikul eesmärgil ning seda ei tohiks tõlgendada meditsiinilise nõuandena, diagnoosina, ravisoovitusena ega juhisena mis tahes ühendi iseseisvaks manustamiseks. Semax ja Selank on enamikus riikides, sealhulgas Ameerika Ühendriikides ja enamikus Euroopa riikides, endiselt uurimisfaasis olevad ühendid ning neid ei ole heaks kiitnud Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ega Euroopa Ravimiameti (EMA) poolt ühegi meditsiinilise haiguse ravimiseks heaks kiidetud. Need on heaks kiidetud ja neid kasutatakse kliiniliselt Venemaal ja mõnedes Ida-Euroopa riikides. Siin esitatud manustamisjuhised peegeldavad avaldatud kirjanduses dokumenteeritud kliinilisi ja teaduslikke tavasid ning nende eesmärk ei ole suunata ega julgustada iseseisvale manustamisele. Enamik tõendeid pärineb loomadel läbi viidud prekliinilistest uuringutest ning piiratud arvust inimestel läbi viidud kliinilistest uuringutest. Vaja on täiendavaid, hästi kavandatud kliinilisi uuringuid, et täpsemalt kindlaks teha ravimite ohutus, tõhusus, sobiv annus ja pikaajalised mõjud inimestel.
Viited
[1] Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Semaxi imendumise kineetika rottide ajusse ja verre pärast selle intranasaalset manustamist. Bioorganicheskaya Khimiya, 32 (1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
[2] Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Semaxi nootroopne ja analgeetiline toime erinevate manustamisviiside korral. I. M. Sechenovi nimeline Vene füsioloogiaajakiri, 96 (10), 1014–1023. PMID: 21268834 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21268834/
[3] Gusev, E. I., Skvortsova, V. I., Miasoedov, N. F., Nezavibat’ko, V. N., Zhuravleva, E. Yu. ja Vanichkin, A. V. (1997). Semaxi efektiivsus hemisfäärilise isheemilise insuldi ägedas faasis. SS Korsakovi nimeline neuroloogia ja psühhiaatria ajakiri, 97 (6), 26–34. PMID: 11517472 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11517472/
[4] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V. ja Bobyreva, S. N. (2018). Semaxi tõhusus isheemilise insuldi erinevates staadiumides olevate patsientide ravis. SS Korsakovi nimeline neuroloogia ja psühhiaatria ajakiri, 118 (3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68
[5] Polunin, G. S., Nurieva, S. M., Baiandin, D. L., Sheremet, N. L. ja Andreeva, L. A. (2000). Uue Venemaa ravimi Semaxi terapeutilise toime hindamine nägemisnärvi haiguste puhul. Oftalmoloogia ajakiri, 116 (1), 15–18. PMID: 10741256
[6] Lebedeva, I.S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V. ja Myasoedov, N. F. (2018). Semaxi mõju aju vaikimisi režiimi võrgustikule. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 165 (5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
[7] Dolotov, O.V., Karpenko, E.A., Seredenina, T.S., Inozemtseva, L.S., Levitskaya, N.G., Zolotarev, Yu. A., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Engele, J., & Myasoedov, N. F. (2006). Semax, adrenokortikotropiini (4-10) analoog, seondub spetsiifiliselt aju päritolu neurotroofse faktori valgu külge ja suurendab selle taset roti eesaju basaalosas. Journal of Neurochemistry, 97 (Suppl 1), 82–86. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03658.x
[8] Inozemtseva, L. S., Yatsenko, K. A., Glazova, N. Yu., Kamensky, A. A., Myasoedov, N. F., Levitskaya, N. G., Grivennikov, I. A., & Dolotov, O. V. (2024). ACTH(4-10) sünteetiliste analoogide Semax ja Melanotan II antidepressant- ja stressivastased toimed isasrottidel kroonilise ettearvamatu stressi mudelis. European Journal of Pharmacology, 984 , 177068. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2024.177068
[9] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). NGF-i ja BDNF-i geeniekspressiooni ajalise dünaamika võrdlus rottide hipokampuses, frontaalkorteksis ja võrkkestas Semaxi toimel. Journal of Molecular Neuroscience, 41 (1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[10] Levitskaya, N. G., Sebentsova, E. A., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamenskii, A. A., & Myasoedov, N. F. (2004). Semaxi neuroprotektiivne toime MPTP-st tingitud aju dopamiinergilise süsteemi kahjustuste korral. Neuroscience and Behavioral Physiology, 34 (4), 399–405. https://doi.org/10.1023/b:neab.0000018752.59465.28
[11] Volodina, M. A., Sebentsova, E. A., Glazova, N. Yu., Manchenko, D. M., Inozemtseva, L. S., Dolotov, O. V., Andreeva, L. A., Levitskaya, N. G., Kamensky, A. A., & Myasoedov, N. F. (2012). Vastsündinute isolatsiooni pikaajaliste negatiivsete mõjude korrigeerimine valgetel rottidel semaxi abil. Acta Naturae, 4 (1), 86–92. PMID: 22708068
[12] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Nootroopne adrenokortikotropiini analoog 4-10-semax (15 aastat kogemust selle väljatöötamisel ja uurimisel). IP Pavlovi nimeline ajakirja „Kõrgem närvitegevus”, 47 (2), 420–430. PMID: 9173745
[13] Kost, N. V., Sokolov, O. Yu., Gabaeva, M. V., Grivennikov, I. A., Andreeva, L. A., Miasoedov, N. F., & Zozulia, A. A. (2001). Semax ja selank pärsivad inimese seerumis enkefalini lagundavaid ensüüme. Bioorganicheskaya Khimiya, 27 (3), 180–183. https://doi.org/10.1023/a:1011373002885
[14] Panikratova, Ya. R., Lebedeva, I. S., Sokolov, O. Yu., Rumshiskaya, A. D., Kupriyanov, D. A., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2020). Funktsionaalne konnektomiline lähenemisviis Selanki ja Semaxi mõjude uurimisele. Biological Sciences, 490 (1), 9–11. https://doi.org/10.1134/S001249662001007X
[15] Liu, R., Chen, Y., Huang, H., Li, X., Lv, J., Jiang, L., Jiang, H., Wu, C., Chen, W., Xu, H., Zhu, Z., Cai, H., Xiao, J., Yin, L., & Ni, W. (2025). Semax-peptiid mõjutab μ-opioidiretseptori geeni Oprm1, soodustades deubikvitinatsiooni ja funktsionaalse taastumise pärast seljaaju vigastust emastel hiirtel. British Journal of Pharmacology, 182 (22), 5489–5516. https://doi.org/10.1111/bph.70122
[16] Yasenyavskaya, A. L., Samotrueva, M. A., Tsibizova, A. A., Bashkina, O. A., Myasoedov, N. F. ja Andreeva, L. A. (2021). Selanki mõju tsütokiinide tasemele „sotsiaalse” stressi tingimustes. „Current Reviews in Clinical and Experimental Pharmacology”, 16 (2), 162-167. https://doi.org/10.2174/1574884715666200704152810