Епиталон под формата на инжекция и начини на приложение в проучванията

Пептидът Епиталон (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) е бил експериментално прилаган под формата на подкожна, мускулна, интраназална и перорална инжекция, докато в много механистични изследвания клетките са били подлагани на директно излагане на пептида в култура. Отделните начини на приложение обаче не са изследвани в еднаква степен, а все още липсват надеждни данни, сравняващи биодостъпността при хора или безопасността в зависимост от начина на приложение. [1–8]

Определението „Епиталон за инжектиране” може да бъде подвеждащо, ако подсказва, че инжектирането е единственият или клинично установеният начин на приложение. В действителност научната литература обхваща множество методи на приложение, избрани за много различни експериментални цели. Подкожната инжекция преобладава в по-старите проучвания върху продължителността на живота и раковите заболявания, интраназалното приложение се среща главно в неврофизиологични проучвания и изследвания на епифизната жлеза при плъхове, пероралното приложение е анализирано при гризачи, а в част от изследванията върху примати, различни от човека, е използвано парентерално приложение. Налице са малко доказателства, които позволяват да се класифицират тези пътища по отношение на ефективността или безопасността при хора.

Начинът на приложение, използван в публикувания експеримент, следва да се разглежда като част от конкретен изследователски протокол, а не като обща препоръка за употреба.

Как се прилагаше „Епиталон“ в проучванията?

Епиталон е бил прилаган подкожно в редица изследвания, свързани със стареенето и раковите заболявания при гризачи, интраназално в неврофизиологични експерименти и изследвания на епифизната жлеза при плъхове, перорално в няколко проучвания на храносмилателния тракт и парентерално в проучвания върху примати, различни от човека. Прякото излагане на култивирани клетки също се използва често в механистични изследвания, но нито един от тези начини не представлява валидиран, универсален начин на прилагане при хора. [1–8]

Подкожната инжекция е най-често документираният начин на приложение в класическата геронтологична литература.

В проучване за дълголетието при животни, проведено през 2003 г., женските мишки от породата SHR, с швейцарски произход, получаваха Епиталон чрез подкожно инжектиране в продължение на пет последователни дни всеки месец, започвайки от третия месец на живота им до естествената им смърт. [1]

В свързано проучване върху трансгенни мишки HER-2/neu също е бил прилаган подкожно Epithalon, като на всяка мишка е била прилагана доза от 1 μg в продължение на пет последователни дни всеки месец. [2]

В други проучвания при гризачи се прилагаше по-често подкожно впръскване. Женските плъхове, отглеждани при различни условия на осветление, получаваха Епиталон пет пъти седмично, считано от четвъртия месец от живота им. [3]

Интраназалното приложение е избрано по друга причина. В проучване на неокортекса на плъхове от 2007 г. учените са приложили Епиталон интраназално, след което в продължение на 30 минути са регистрирали спонтанната активност на корковите неврони. [4] Промените са били наблюдавани още в рамките на няколко минути.

Изследвано е и пероралното приложение. В проучване с възрастни плъхове от 2002 г. Epithalon е бил прилаган перорално в продължение на един месец, като е била оценена активността на чревните ензими. [5]

Тези проучвания показват, че Епиталон е бил изследван при няколко начина на приложение, но не доказват тяхната равностойност.

Какво представлява инжекцията с „Епиталон“?

В научната литература терминът „инжекция с Епиталон“ означава прилагането на конкретен препарат на AEDG по екстрапептичен път, най-често подкожно при изследвания върху животни. Този термин описва начина на въвеждане на пептида в организма на експерименталния обект и не означава наличието на одобрен продукт за инжектиране, стандартен протокол за инжектиране при хора или потвърдена клинична полза.

В научната терминология „екстраентерално приложение“ означава, в широк смисъл, подаване на вещество, като се заобикаля храносмилателният тракт.

В случая с Епиталон най-често срещаният начин на инжектиране в анализираната литература е подкожното приложение.

Пример за това е проучването за дълголетието на мишки от линията SHR, при което Епиталон се разтваряше във физиологичен разтвор и се прилагаше подкожно. [1] В друго проучване върху трансгенни мишки се използваше същият общ метод при анализа на развитието на рак на гърдата. [2]

Подкожното приложение се използва и в изследвания на дълголетието и канцерогенезата при плъхове. В един експеримент, свързан с канцерогенезата на дебелото черво, мъжки плъхове са получавали Епиталон чрез повтарящи се подкожни инжекции по време на различни етапи от химически индуцираното развитие на тумора. [6]

Честото използване на инжекции се дължеше на експерименталната удобност и възможността за по-контролирано приложение в сравнение с пероралното приложение.

Това не означава, че Епиталон под формата на инжекция е доказал, че е по-ефективен, по-безопасен или с по-добра биодостъпност при хора в сравнителни клинични проучвания.

Научната литература също не съдържа достатъчно добре охарактеризирана съвременна база данни относно безопасността на инжекционния „Епиталон“ при хора, която би позволила да се определят честотата на нежеланите реакции, имуногенността, усложненията в мястото на инжектиране или рискът от многократно приложение.

Какво означава подкожно приложение?

Подкожното приложение означава вкарване на веществото в тъканта под кожата, а не във вена, мускул, носна кухина или храносмилателен тракт. Епиталон е бил прилаган по този начин в многобройни проучвания върху дълголетието и раковите заболявания при гризачи, тъй като това позволява контролирано системно излагане. Протоколите за подкожно прилагане при животни обаче не трябва да се превръщат в инструкции за извършване на инжекции при хора.

Подкожният път, т.е. s.c., често се използва в лабораторната фармакология при животни, тъй като изследователите могат да приложат известно количество в точно определен момент, без да зависят от усвояването през храносмилателния тракт.

В проучване върху мишки от 2003 г. Епиталон се прилагаше подкожно в доза от 1 μg на мишка, което съответстваше на около 30–40 μg/kg, в продължение на пет последователни дни всеки месец. [1]

В проучването за HER-2/neu също се прилагаше 1 μg подкожно в продължение на пет последователни дни всеки месец. [2]

В проучването на спонтанни тумори при женски мишки от линия C3H/He, проведено през 2006 г., са прилагани повтарящи се инжекции от 0,1 μg пет пъти седмично в продължение на 6,5 месеца. [7]

Тези примери показват, че подкожното приложение е било широко разпространено в проучванията с „Епиталон“, но самите протоколи са се различавали значително.

Важно е също така да не се приравнява подкожното експониране при изследвания с интравенозно приложение. Различните начини на инжектиране могат да доведат до различна скорост на абсорбция, максимални концентрации, разпределение в тъканите и профил на безопасност.

Няма нито едно надеждно проучване при хора, което да е установило кой начин на инжектиране, ако изобщо има такъв, осигурява оптимална клинична експозиция на Епиталон.

В какво се различават инжекционните и неинжекционните методи?

Инжекционните и неинжекционните пътища се различават по отношение на биологичните бариери, с които влиза в контакт Епиталон. Инжекциите заобикалят храносмилателния тракт, пероралното приложение излага пептида на храносмилане и чревно усвояване, докато интраназалното приложение означава контакт със слизистата мембрана на носа. Публикуваните проучвания за Епиталон обаче не предоставят достатъчно фармакокинетични данни при хора, за да се направи количествено сравнение на тези разлики.

Начинът на приложение оказва влияние върху това, което се случва с пептида, преди той да достигне потенциалните целеви тъкани.

Инжекционно приложение

При подкожното или мускулно приложение лекарството не се усвоява в храносмилателния тракт.

Това може да осигури по-предвидима експозиция при експерименти с животни, но инжекционните препарати са свързани с други въпроси, свързани с безопасността, включително стерилност, частични замърсители, агрегация на пептиди, примеси и имунологични реакции.

FDA понастоящем посочва, че лекарственият препарат „Епиталон“ може да е свързан с проблеми, свързани с имуногенността, при определени начини на приложение, поради потенциална агрегация и пептидни примеси, както и че не са идентифицирани достатъчно данни относно безопасността за начина на приложение, анализиран от агенцията.

Перорално приложение

Пероралният Epithalon е бил използван в изследвания върху гризачи.

При възрастни плъхове от породата „Уистар“ месечното перорално приложение е променило активността на няколко ензима в тънките черва. [5]

Това потвърждава, че пероралният път е бил изследван експериментално.

Не се установява обаче какво количество непроменен Епиталон достига кръвообращението при човека след поглъщане.

Късите пептиди могат да се разграждат от пептидазите в храносмилателния тракт и в четката на лигавицата, въпреки че точната степен на разграждане зависи от аминокиселинната последователност и формулировката. Анализираната литература относно Епиталон не съдържа надеждни съвременни фармакокинетични данни при хора, които да определят абсолютната биодостъпност при перорален прием.

Назално приложение

Назалният път е изследван предимно при плъхове.

В проучване на новата кора от 2007 г. интраназалното приложение беше избрано като неинвазивен експериментален път, целящ да улесни експозицията на централната нервна система, и бяха отбелязани бързи промени в активността на корковите неврони. [4]

В по-ранна свързана руска публикация също бяха описани подобни невронни реакции след интраназално приложение на Епиталон. [8]

Тези резултати потвърждават биологичната активност след интраназално излагане при плъхове.

Те не установяват абсолютната биодостъпност при хора, клиничното проникване в ЦНС, нито предимствата спрямо инжекционното или пероралното приложение.

Проучени ли са в еднаква степен пероралният, сублингвалният и назалният Епиталон?

Не. Пероралният и назалният Епиталон са изследвани в животински модели, но базата от доказателства е значително по-малка, отколкото при подкожното приложение. Не е идентифицирана значима рецензирана литература относно сублингвалното приложение на Епиталон. Поради това тези начини на приложение не трябва да се представят като еднакво валидирани или взаимно заменяеми.

Доказателствата се различават значително в зависимост от пътя.

Орални изследвания

Епиталон за перорално приложение има пряко потвърждение в публикувани проучвания върху гризачи.

В проучване, проведено през 2002 г. върху възрастни плъхове от породата Wistar, Epithalon е бил прилаган перорално в продължение на един месец, като са установени промени в активността на малтазата и алкалната фосфатаза в епитела на тънките черва. [5]

В други проучвания на храносмилателния тракт при гризачи също е анализиран Епиталон след перорално приложение.

Това означава, че пероралното приложение е реална възможност за изследване, но доказателствата се отнасят до физиологията на гризачите, а не до потвърдено перорално усвояване или ефикасност при хора.

Носови изследвания

Приложението за носната лигавица се основава на малък, но ясен обем изследвания върху животни.

Публикации от 2006 и 2007 г., посветени на корковите неврони при плъхове, описват бързи електрофизиологични реакции след интраназално приложение на Епиталон. [4,8]

В друго проучване върху плъхове Епиталон бе прилаган интраназално, като се анализираха свързаните със стреса промени в епифизната жлеза и експресията на C-Fos. Последната интраназална доза бе приложена два часа преди анализа на тъканта от епифизната жлеза. [9]

Това са предклинични изследвания.

Изследвания на поднебната област

В анализираната литература и целенасочените търсения в PubMed не бяха открити значими рецензирани проучвания, които конкретно да оценяват фармакокинетиката, биодостъпността, ефикасността или безопасността на сублингвалния Епиталон.

Липсата на такива данни е съществена.

Самият факт, че даден продукт се предлага под формата на сублингвално приложение, не означава, че този начин на приложение е научно описан.

Твърдения като „сублингвалният Епиталон има биодостъпност X%” следва да бъдат подкрепени с конкретен рецензиран фармакокинетичен източник, а не с предположения, основани на други пептиди.

Как начинът на приложение влияе върху биодостъпността?

Начинът на приложение може да окаже значително влияние върху биодостъпността на Епиталон, но степента на това влияние остава неизвестна, тъй като публикуваните проучвания не предоставят надеждни сравнителни фармакокинетични данни при хора, измерващи абсолютната биодостъпност след подкожно, мускулно, интраназално, перорално или сублингвално приложение.

Биодостъпността означава частта и скоростта, с която дадено вещество достига до системното кръвообращение или, в зависимост от контекста, до съответното биологично място в активна форма.

При лекарство, прилагано интравенозно, системната биодостъпност по правило се счита за пълна, тъй като веществото попада директно в кръвообращението.

При подкожно, мускулно, перорално или интраназално приложение първо трябва да се осъществи абсорбция.

Епиталон не е изследван на такова ниво при хора.

Защо дозата може да варира

Подкожната инжекция заобикаля чревното усвояване, но веществото все пак трябва да се абсорбира от тъканта в кръвообращението.

Скоростта на този процес може да зависи от размера на молекулата, локалния кръвен поток, състава, концентрацията и разграждането в мястото на инжектиране.

Изследванията върху гризачи показват фармакологични ефекти след подкожно приложение, но не определят абсолютната биодостъпност при хора. [1–3,6]

Защо пероралното приложение може да варира

Пептидът, приет перорално, е изложен на въздействието на киселата среда в стомаха, храносмилателните ензими, чревните пептидази и транспортните бариери на епитела, преди да достигне кръвообращението.

Изследвания при плъхове, проведени чрез перорално приложение, показват, че подобно излагане може да доведе до локални или физиологични промени, но не посочват каква част от непроменения AEDG е постъпила в системното кръвообращение. [5]

Ето защо твърденията, че Епиталон е „напълно биодостъпен при перорално приложение” или че има определен процент на перорално усвояване, не намират потвърждение в анализираните данни.

Защо дозирането през носа може да варира

Назалният път позволява контакт на молекулите с богатата на кръвоносни съдове носна лигавица и се изследва като начин за доставка на определени вещества в системното кръвообращение или в централната нервна система.

Изследванията с „Епиталон“ върху плъхове показаха бързи реакции в кората на мозъка след интраназално приложение. [4,8]

Въпреки това, описанието на този път от изследователите като начин за заобикаляне на кръвно-мозъчната бариера трябва да се тълкува като експериментална обосновка, а не като доказателство за количествено потвърден пряк транспорт от носа към мозъка при хората.

Нито едно от анализираните фармакокинетични проучвания при хора не измерва едновременно концентрацията на Епиталон в плазмата, цереброспиналната течност или мозъчната тъкан след интраназално приложение.

Кои аспекти на безопасността и стерилността са от значение в лабораторията?

Лабораторната работа с Epitalon изисква да се вземат предвид идентичността, чистотата, агрегацията, примесите, състава, както и — когато се изискват стерилни препарати — валидирани асептични процедури. Пептидните или микробиологичните примеси могат да повлияят на резултатите от експериментите и да създадат риск за безопасността, особено в случая на материали, предназначени за инжекционни изследвания.

Химичният състав и стерилността са отделни показатели за качество.

Флаконът може да съдържа правилната последователност AEDG и в същото време да е микробиологично замърсен.

От друга страна, стерилният препарат може да съдържа неправилен пептид, продукти на разграждане, агрегати или неправилна концентрация.

При материалите за инжекционни изследвания основните показатели за качество включват:

идентичността на активния пептид,

чистота,

примеси, свързани с пептида,

агрегация,

замърсяване с ендотоксини или пирогени,

микробиологична стерилноста, където това се изисква,

замърсяване с твърди частици,

под формата на сол или противойони,

стабилност,

както и потвърждение на концентрацията.

В актуалната оценка на FDA относно рецептурния „Епиталон“ се обръща специално внимание на агрегацията, пептидните примеси и потенциалната имуногенност, като същевременно се посочва, че не са идентифицирани достатъчни данни относно безопасността за разглеждания начин на приложение.

Предупредителното писмо на FDA от 2026 г., отнасящо се до предприятие, произвеждащо лекарства по рецепта, също се отнасяше до продуктите „Епиталон“ и документираше по-широки нередности в етикетирането и състава, включително липса на информация за лекарствената форма и условията за съхранение или боравене с някои продукти „Епиталон“. Това е доказателство, свързано с регулаторното съответствие, а не доказателство, че всички препарати „Епиталон“ имат такива недостатъци.

За изследователските лаборатории основният принцип е прост: самото наименование „Епиталон” не потвърждава химичния състав, чистотата, концентрацията или стерилността.

Аналитичните методи, като например масова спектрометрия и хроматография, могат да помогнат за потвърждаване на идентичността и чистотата, докато въпросите, свързани със стерилността, изискват микробиологични методи.

Статията не съдържа инструкции за приготвяне на инжекции, възстановяване на разтвора или асептично самостоятелно прилагане, тъй като такива практически процедури биха излизали извън рамките на наличните клинични данни за този експериментален пептид.

Колко убедителни са доказателствата за отделните начини на приложение?

Подкожното приложение има най-дълга история в научните изследвания, но това не трябва да се приравнява с най-солидните доказателства при хора. Сравнителните данни при хора остават оскъдни за всички начини на приложение.

Често задавани въпроси относно приложението на Епиталон

Обикновено ли Епиталон се прилага под формата на инжекция в проучванията?

Да. Инжекциите, особено подкожните, често се споменават в по-старата литература, посветена на животните, включително в проучванията за дълголетие и ракови заболявания. Епиталон обаче е бил прилаган и перорално, и интраназално в предклинични проучвания. Преобладаването на инжекциите в проучванията върху животни не означава, че това е предпочитаният или одобрен начин на прилагане при хора. [1–6]

Проучван ли е бил Епиталон за назално приложение?

Да. Назалният Епиталон е изследван предимно при плъхове, включително в експерименти за оценка на активността на корковите неврони и свързаните със стреса промени в епифизата. След интраназално приложение са наблюдавани бързи неврологични ефекти, но тези проучвания не установяват интраназалната биодостъпност, нито клиничното достигане до централната нервна система при хора. [4,8,9]

Проучван ли е бил пероралният Епиталон?

Да, но преди всичко при гризачите. Възрастни плъхове от породата „Уистар“ са получавали Епиталон перорално в продължение на един месец в рамките на изследвания, свързани с ензимите на храносмилателния тракт. [5] Това потвърждава експерименталното приложение по перорален път, но не уточнява какво количество непроменен пептид се абсорбира в кръвообращението при хората.

Проучван ли е епиталонът за под езика?

В анализираната литература не беше идентифицирана значима рецензирана база от доказателства относно сублингвалния Епиталон. Твърденията относно сублингвалното усвояване, процентната биодостъпност или предимството на този начин на приложение изискват следователно конкретни независими фармакокинетични данни, а не екстраполация от проучвания за интраназално или перорално приложение.

Има ли инжекционният Епиталон по-висока биодостъпност от пероралния?

Това е биологично вероятно, но не е било надлежно количествено определено при хора. Инжекцията заобикаля храносмилането в стомашно-чревния тракт, докато пероралният Епиталон е изложен на действието на храносмилателните и чревни бариери. Липсва обаче надеждно директно фармакокинетично проучване при хора, което да определи абсолютната биодостъпност на двата начина на приложение.

Преминава ли интраназалният Епиталон кръвно-мозъчната бариера?

Изследователите са избрали интраназален път при плъхове с цел да улеснят доставката до централната нервна система и са наблюдавали бързи промени в активността на корковите неврони. [4] Тези експерименти обаче не потвърдиха количествено проникването през кръвно-мозъчната бариера при хората, поради което категоричното твърдение за преминаване на кръвно-мозъчната бариера при човека би излязло извън рамките на наличните доказателства.

Доказана ли е безопасността на подкожния Епиталон?

Не. Някои дългосрочни проучвания върху животни не са показали явна токсичност при конкретни експериментални условия, но контролираните данни относно безопасността на този начин на приложение при хора са недостатъчни. FDA посочва също така потенциални проблеми, свързани с имуногенността и качеството на пептида в рецептурния „Епиталон“.

Ограничения на доказателствата относно начините на приложение

Най-голямото ограничение е липсата на сравнителни фармакокинетични данни при хора.

Литературата показва, че Епиталон може да се прилага на животни по различни начини и все пак да предизвиква измерими биологични ефекти. Тя обаче не посочва дали едни и същи номинални дози водят до еднаква системна експозиция.

Второто ограничение е силната връзка между начина на приложение и целта на изследването. Подкожните изследвания обикновено са свързани с продължителността на живота или с онкологични заболявания, интраназалните изследвания анализират невронните или епифизарните реакции, а пероралните изследвания се фокусират предимно върху физиологията на храносмилателния тракт. Следователно разликите в резултатите не могат да се приписват изцяло на начина на приложение.

На трето място, някои по-стари публикации описват интраназалния път като начин за заобикаляне на кръвно-мозъчната бариера, но експериментите по принцип не са измервали директно количеството на непроменения Епиталон в мозъчната тъкан или в цереброспиналната течност. [4,8] Наблюдаваната невронна реакция потвърждава биологичната активност, но не обяснява изцяло фармакокинетичния път.

Четвърто, изследванията при гризачи, проведени чрез перорално приложение, показват биологични реакции след перорално приложение, но не потвърждават системното усвояване на непроменения пептид при хората.

Пето, търговските форми, като капсули за перорално приложение, спрейове, продукти за сублингвално приложение и ампули за инжектиране, не трябва автоматично да се считат за съответстващи на формулировките, чистотата, солевите форми или условията на експозиция, използвани в публикуваните експерименти.

Накрая, безопасността, зависеща от начина на приложение, остава слабо определена. Профилът на риска при пептида, прилаган чрез инжекция, включва аспекти, които не се проявяват по същия начин при проучванията с перорално приложение, по-специално стерилността, агрегацията и имуногенността, свързани с екстрапептичното приложение.

Забележка

Настоящата статия има изцяло образователен и научно-информационен характер и не представлява медицински съвет, инструкция за поставяне на инжекции, инструкция за разтваряне, препоръки относно дозирането, нито препоръки за употребата на Епиталон. Епиталон/Епиталон (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) остава експериментален пептид, а публикуваните данни относно подкожното, мускулното, интраназалното и пероралното му приложение произтичат главно от предклинични проучвания, а не от съвременни контролирани клинични проучвания при хора. В момента FDA посочва, че рецептурният Епиталон може да е свързан с риск от имуногенност, зависещ от начина на приложение, поради агрегация и примеси, свързани с пептидите, и че не са идентифицирани достатъчно данни относно безопасността за начина на приложение, анализиран от агенцията.

Препратки

[1] Анисимов, В. Н., Хавинсон, В. К., Попович, И. Г., Забежински, М. А., Алимова, И. Н., Розенфельд, С. В., Заваржина, Н. Ю., Семенченко, А. В.и Яшин, А. И. (2003). Влияние на Епиталон върху биомаркерите на стареенето, продължителността на живота и честотата на спонтанно възникващи тумори при женски мишки от породата SHR, произхождащи от швейцарски мишки. Биогеронтология, 4(4), 193–202. https://doi.org/10.1023/A:1025114230714

[2] Анисимов, В. Н., Хавинсон, В. К., Алимова, И. Н., Провинциали, М., Манчини, Р., & Франчески, К. (2002). Епиталон инхибира растежа на тумора и експресията на онкогена HER-2/neu в тумори на млечната жлеза при трансгенни мишки, характеризиращи се с ускорено стареене. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 133(2), 167–170. https://doi.org/10.1023/A:1015555023692

[3] Виноградова, И. А., Букалев, А. В., Забежински, М. А., Семенченко, А. В., Хавинсон, В. К. и Анисимов, В. Н. (2007). Влияние на пептида Ala-Glu-Asp-Gly върху продължителността на живота и развитието на спонтанни тумори при женски плъхове, изложени на различни режими на осветление. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 144(6), 825–830. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0441-z

[4] Сибаров, Д. А., Волнова, А. Б., Фролов, Д. С. и Ноздрачев, А. Д. (2007). Ефекти от интраназалното приложение на Епиталон върху невронната активност в неокортекса на плъхове. „Невронаука и поведенческа физиология“, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3

[5] Хавинсон, В. К., Тимофеева, Н. М., Малинин, В. В., Гордова, Л. А. и Никитина, А. А. (2002). Влияние на Вилон и Епиталон върху активността на ензимите в епителния и субепителния слой на тънките черва при възрастни плъхове. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 134(6), 562–564. https://doi.org/10.1023/A:1022913228900

[6] Косой, Г., Бен-Хур, Х., Попович, И., Забежински, М., Анисимов, В., Хавинсон, В., & Зусман, И. (2003). Епиталон и канцерогенеза на дебелото черво при плъхове: пролиферативна активност и апоптоза в тумори на дебелото черво и лигавицата. Международно списание по молекулярна медицина, 12(4), 473–477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12964022/

[7] Косой, Г., Анисимов, В. Н., Бен-Хур, Х., Косой, Н. и Зусман, И. (2006). Влияние на синтетичния пептид от епифизата „Епиталон“ върху спонтанната канцерогенеза при женски мишки от линия C3H/He. In Vivo, 20(2), 253–257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/

[8] Сибаров, Д. А., Волнова, А. Б., Фролов, Д. С. и Носдрачев, А. Д. (2006). Интраназалната инфузия с „Епиталон“ модулира невронната активност в неокортекса на плъхове. Руски физиологичен вестник „И. М. Сеченов“, 92(8), 949–956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17217245/

[9] Сибаров, Д. А., Ноздрачев, А. Д. и Хавинсон, В. К. (2002). Епиталон влияе върху секрецията на епифизната жлеза при плъхове, изложени на стрес през деня. Neuro Endocrinology Letters, 23(5–6), 452–454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500171/