Epitalon em injeção e vias de administração nos estudos

O peptídeo Epitalon (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) foi administrado experimentalmente por via subcutânea, intramuscular, intranasal e oral, enquanto que, em muitos estudos mecanísticos, as células foram submetidas a exposição direta ao péptido em cultura. No entanto, as diferentes vias de administração não foram estudadas com o mesmo grau de profundidade, e continuam a faltar dados sólidos que comparem a biodisponibilidade em seres humanos ou a segurança em função da via de administração. [1–8]

A expressão „Epitalon em injeção” pode ser enganadora, caso sugira que a injeção é a única via de administração ou a via clinicamente estabelecida. Na realidade, a literatura científica abrange diversas formas de administração, escolhidas para objetivos experimentais muito diferentes. A injeção subcutânea predomina nos estudos mais antigos sobre a esperança de vida e o cancro; a administração intranasal surge principalmente em estudos neurofisiológicos e na investigação da glândula pineal em ratos; a administração oral foi analisada em roedores, e, em parte dos estudos com primatas não humanos, foi utilizada a administração parentérica. Existem poucas evidências que permitam classificar estas vias em termos de eficácia ou segurança em seres humanos.

A via de administração utilizada na experiência publicada deve, portanto, ser considerada como parte de um protocolo de investigação específico e não como uma recomendação geral de utilização.

Como é que o Epitalon foi administrado nos estudos?

O Epitalon foi administrado por via subcutânea em vários estudos sobre o envelhecimento e o cancro em roedores, por via nasal em experiências neurofisiológicas e relacionadas com a glândula pineal em ratos, por via oral em alguns estudos sobre o trato gastrointestinal e por via parentérica em estudos com primatas não humanos. A exposição direta de células cultivadas também é frequentemente utilizada em estudos mecanísticos, mas nenhuma destas vias constitui uma via de administração validada e universal em seres humanos. [1–8]

A injeção subcutânea é a via mais frequentemente documentada na literatura clássica de gerontologia.

Num estudo sobre a longevidade em animais, realizado em 2003, as fêmeas de ratos SHR de origem suíça receberam Epitalon por via subcutânea durante cinco dias consecutivos de cada mês, a partir do terceiro mês de vida até à morte natural. [1]

Num estudo relacionado, realizado em ratos transgénicos HER-2/neu, também se utilizou Epithalon por via subcutânea, administrando 1 μg por rato durante cinco dias consecutivos em cada mês. [2]

Outros protocolos em roedores recorreram a uma administração subcutânea mais frequente. As fêmeas de rato mantidas em diferentes condições de iluminação receberam Epithalon cinco vezes por semana a partir do quarto mês de vida. [3]

A administração por via nasal foi escolhida por outro motivo. Num estudo de 2007 sobre o córtex novo de ratos, os investigadores administraram Epitalon por via nasal e, em seguida, registaram a atividade espontânea dos neurónios corticais durante 30 minutos. [4] As alterações foram observadas já ao fim de alguns minutos.

A administração oral também foi estudada. Num estudo realizado em ratos idosos, em 2002, o Epithalon foi administrado por via oral durante um mês e avaliou-se a atividade das enzimas intestinais. [5]

Estes estudos mostram que o Epitalon foi analisado utilizando várias vias de administração, mas não comprovam a sua equivalência.

O que é a injeção de Epitalon?

Na literatura científica, a injeção de Epitalon refere-se à administração de uma preparação definida de AEDG por via extraintestinal, na maioria das vezes por via subcutânea, em estudos com animais. Este termo descreve a forma de introdução do péptido no organismo experimental e não implica a existência de um produto injetável aprovado, de um protocolo de injeção padrão para seres humanos nem de um benefício clínico comprovado.

Na terminologia científica, a administração parentérica refere-se, em sentido lato, à administração de substâncias sem passar pelo trato digestivo.

No caso do Epitalon, a via de administração mais comum na literatura analisada é a subcutânea.

Um exemplo é o estudo sobre a longevidade de ratos SHR, no qual o Epitalon foi dissolvido em soro fisiológico e administrado por via subcutânea. [1] Noutro estudo com ratos transgénicos, utilizou-se a mesma via geral na análise do desenvolvimento de tumores mamários. [2]

A administração subcutânea também é utilizada em estudos sobre longevidade e carcinogénese em ratos. Num experimento sobre a carcinogénese do intestino grosso, ratos machos receberam Epitalon em injeções subcutâneas repetidas durante várias fases do desenvolvimento de tumores induzidos quimicamente. [6]

O recurso frequente à via injetável deveu-se à conveniência experimental e à possibilidade de uma exposição mais controlada do que na administração oral.

Isto não significa que o Epitalon injetável tenha demonstrado ser mais eficaz, mais seguro ou mais biodisponível em seres humanos em ensaios clínicos comparativos.

A literatura científica também não dispõe de uma base de dados atual suficientemente bem caracterizada sobre a segurança do Epitalon por via injetável em seres humanos, que permitisse determinar a frequência dos efeitos indesejáveis, a imunogenicidade, as complicações no local da injeção ou o risco da utilização repetida.

O que significa «administração subcutânea»?

A administração subcutânea consiste na introdução de uma substância no tecido situado sob a pele, e não numa veia, num músculo, na cavidade nasal ou no trato gastrointestinal. O Epitalon foi administrado desta forma em numerosos estudos sobre longevidade e neoplasias em roedores, uma vez que permite uma exposição sistémica controlada. No entanto, os protocolos subcutâneos em animais não devem ser transformados em instruções para a realização de injeções em seres humanos.

A via subcutânea, ou s.c., é frequentemente utilizada na farmacologia laboratorial em animais, uma vez que os investigadores podem administrar uma quantidade conhecida num determinado momento, sem depender da absorção pelo trato gastrointestinal.

Num estudo realizado em ratos em 2003, o Epitalon foi administrado por via subcutânea na dose de 1 μg por rato, o que correspondia a cerca de 30–40 μg/kg, durante cinco dias consecutivos em cada mês. [1]

No estudo sobre o HER-2/neu, também se administrou 1 μg por via subcutânea durante cinco dias consecutivos de cada mês. [2]

Num estudo sobre tumores espontâneos em ratos fêmeas da linhagem C3H/He, realizado em 2006, foram administradas injeções repetidas de 0,1 μg, cinco vezes por semana, durante 6,5 meses. [7]

Estes exemplos mostram que a administração subcutânea era comum nos estudos sobre o Epitalon, mas os próprios protocolos diferiam significativamente entre si.

É igualmente importante não equiparar a exposição subcutânea em ensaios clínicos à administração intravenosa. As diferentes vias de injeção podem resultar em diferentes velocidades de absorção, concentrações máximas, distribuição tecidular e perfil de segurança.

Nenhum estudo fiável realizado em seres humanos determinou qual a via de administração, se é que existe alguma, que assegura uma exposição clínica ideal ao Epitalon.

Em que é que as vias de administração injetáveis e não injetáveis diferem?

As vias de administração injetáveis e não injetáveis diferem no que diz respeito às barreiras biológicas com as quais o Epitalon entra em contacto. As injeções contornam o trato gastrointestinal, a administração oral expõe o peptídeo à digestão e à absorção intestinal, enquanto a administração intranasal implica o contacto com a mucosa nasal. No entanto, os estudos publicados sobre o Epitalon não fornecem dados farmacocinéticos suficientes em seres humanos para comparar quantitativamente estas diferenças.

A via de administração influencia o que acontece ao péptido antes de este chegar aos potenciais tecidos-alvo.

Administração por injeção

A administração subcutânea ou intramuscular evita a digestão no trato gastrointestinal.

Isto pode garantir uma exposição mais previsível em experiências com animais, mas as preparações para injeção envolvem outras questões de segurança, incluindo a esterilidade, a contaminação por partículas, agregação de péptidos, impurezas e reações imunológicas.

A FDA indica atualmente que o Epitalon de prescrição médica pode estar associado a problemas de imunogenicidade em determinadas vias de administração, devido à potencial agregação e à presença de impurezas peptídicas, e que não foram identificadas informações suficientes sobre a segurança para a via de administração analisada pela agência.

Administração oral

O Epithalon por via oral foi utilizado em estudos com roedores.

Em ratos Wistar idosos, a administração oral mensal alterou a atividade de várias enzimas do intestino delgado. [5]

Isto confirma que a via oral foi estudada experimentalmente.

No entanto, não determina qual a quantidade de Epitalon inalterado que chega à circulação sanguínea humana após a ingestão.

Os peptídeos curtos podem ser degradados pelas peptidases do trato gastrointestinal e da vilosidade, embora a suscetibilidade exata dependa da sequência e da formulação. A literatura analisada relativa ao Epitalon não contém dados farmacocinéticos sólidos e recentes em seres humanos que determinem a biodisponibilidade oral absoluta.

Administração por via nasal

A via nasal foi estudada principalmente em ratos.

Num estudo sobre o córtex novo, realizado em 2007, optou-se pela administração intranasal como via experimental não invasiva destinada a facilitar a exposição do sistema nervoso central, tendo-se observado alterações rápidas na atividade dos neurónios corticais. [4]

Uma publicação russa anterior relacionada também descrevia respostas neuronais semelhantes após a administração intranasal de Epitalon. [8]

Estes resultados confirmam a atividade biológica após a exposição por via nasal em ratos.

Não determinam a biodisponibilidade absoluta em seres humanos, a penetração clínica no SNC nem a vantagem em relação à administração injetável ou oral.

O Epitalon por via oral, sublingual e nasal foi estudado de forma equitativa?

Não. O Epitalon por via oral e nasal foi estudado em modelos animais, mas a base de evidências é significativamente menor do que no caso da administração subcutânea. Por outro lado, não foi identificada literatura científica relevante e sujeita a revisão por pares relativa à administração sublingual do Epitalon. Por conseguinte, estas vias de administração não devem ser apresentadas como igualmente validadas ou intercambiáveis.

As provas variam significativamente consoante a via.

Exames bucais

O Epitalon oral tem confirmação direta em estudos publicados realizados em roedores.

Num estudo realizado em 2002 com ratos Wistar idosos, o Epithalon foi administrado por via oral durante um mês, tendo-se observado alterações na atividade da maltase e da fosfatase alcalina no epitélio do intestino delgado. [5]

Outros estudos sobre o trato gastrointestinal em roedores também analisaram o Epithalon após administração oral.

Isto significa que a administração oral é, de facto, uma via de investigação, mas os dados referem-se à fisiologia dos roedores e não a uma absorção oral validada nem à eficácia em seres humanos.

Exames nasais

A administração por via nasal conta com uma base de investigação em animais reduzida, mas clara.

Publicações relativas aos neurónios corticais de ratos, datadas de 2006 e 2007, descreveram respostas eletrofisiológicas rápidas após a administração intranasal de Epitalon. [4,8]

Noutro estudo realizado em ratos, o Epitalon foi administrado por via nasal, tendo-se analisado as alterações relacionadas com o stress na glândula pineal e a expressão de C-Fos. A última administração por via nasal foi realizada duas horas antes da análise do tecido da glândula pineal. [9]

Trata-se de estudos pré-clínicos.

Exames sublinguais

Na literatura analisada e nas pesquisas específicas realizadas no PubMed, não foi identificado nenhum estudo significativo, sujeito a revisão por pares, que avaliasse especificamente a farmacocinética, a biodisponibilidade, a eficácia ou a segurança do Epitalon sublingual.

A ausência desses dados é significativa.

O simples facto de um produto ser comercializado na forma sublingual não significa que essa via tenha sido cientificamente caracterizada.

Afirmações como „o Epitalon sublingual tem uma biodisponibilidade de X%” devem, portanto, ser fundamentadas numa fonte farmacocinética concreta e sujeita a revisão por pares, e não em suposições baseadas noutros peptídeos.

De que forma a via de administração influencia a biodisponibilidade?

A via de administração pode influenciar significativamente a biodisponibilidade do Epitalon, mas a magnitude desse impacto permanece desconhecida, uma vez que os estudos publicados não fornecem dados farmacocinéticos comparativos sólidos em seres humanos que avaliem a biodisponibilidade absoluta após administração subcutânea, intramuscular, intranasal, oral ou sublingual.

A biodisponibilidade refere-se à fração e à velocidade com que uma substância administrada chega à circulação sistémica ou, dependendo do contexto, ao local biológico adequado na sua forma ativa.

No caso de um medicamento administrado por via intravenosa, a biodisponibilidade sistémica é normalmente considerada total, uma vez que a substância chega diretamente à circulação sanguínea.

No caso da via subcutânea, intramuscular, oral ou intranasal, tem de ocorrer primeiro a absorção.

O Epitalon não foi caracterizado a esse nível em seres humanos.

Por que é que a injeção pode variar?

A injeção subcutânea evita a digestão intestinal, mas a substância tem ainda de ser absorvida pelo tecido para a entrar na circulação.

A velocidade deste processo pode depender do tamanho da partícula, do fluxo sanguíneo local, da formulação, da concentração e da degradação no local da injeção.

Estudos realizados em roedores demonstram efeitos farmacológicos após a administração subcutânea, mas não determinam a biodisponibilidade absoluta em seres humanos. [1–3,6]

Por que razão a administração oral pode variar

Um peptídeo administrado por via oral é exposto ao ambiente ácido do estômago, às enzimas digestivas, às peptidases intestinais e às barreiras de transporte epiteliais, antes de chegar à circulação sanguínea.

Estudos por via oral em ratos demonstram que essa exposição pode estar associada a alterações locais ou fisiológicas, mas não indicam que percentagem do AEDG inalterado entrou na circulação sistémica. [5]

Por isso, as afirmações de que o Epitalon é „totalmente biodisponível por via oral” ou de que apresenta uma determinada percentagem de absorção oral não encontram confirmação nas evidências analisadas.

Por que razão a administração por via nasal pode variar

A via intranasal permite o contacto das moléculas com a mucosa nasal, que é fortemente vascularizada, e está a ser estudada como forma de administrar determinadas substâncias na circulação sistémica ou no sistema nervoso central.

Estudos com Epitalon em ratos demonstraram respostas corticais rápidas após a administração intranasal. [4,8]

No entanto, a descrição desta via pelos investigadores como forma de contornar a barreira hematoencefálica deve ser interpretada como uma justificação experimental e não como uma prova de transporte direto nariz-cérebro quantitativamente comprovado nos seres humanos.

Nenhum dos estudos farmacocinéticos em seres humanos analisados mede simultaneamente as concentrações de Epitalon no plasma, no líquido cefalorraquidiano ou no tecido cerebral após a administração intranasal.

Que aspetos relacionados com a segurança e a esterilidade são importantes num laboratório?

O manuseamento do Epitalon em laboratório requer a consideração da identidade, pureza, agregação, impurezas, formulação e — nos casos em que são necessárias preparações estéreis — de procedimentos assépticos validados. As impurezas peptídicas ou microbiológicas podem comprometer os resultados das experiências e representar um risco para a segurança, especialmente no caso de materiais destinados a ensaios por injeção.

A identidade química e a esterilidade são parâmetros de qualidade distintos.

Um frasco pode conter a sequência correta de AEDG e, ao mesmo tempo, estar contaminado microbiologicamente.

Por outro lado, uma preparação estéril pode conter um péptido incorreto, produtos de degradação, agregados ou uma concentração incorreta.

No caso dos materiais para ensaios por injeção, os parâmetros de qualidade relevantes incluem:

identidade do péptido ativo,

pureza,

impurezas associadas ao péptido,

agregação,

contaminação por endotoxinas ou pirogénios,

a esterilidade microbiológica, sempre que tal seja necessário,

poluição por partículas em suspensão,

sob a forma de sal ou de contra-ião,

estabilidade,

e a confirmação da concentração.

A avaliação atual da FDA relativa ao Epitalon de prescrição médica destaca, em particular, a agregação, as impurezas peptídicas e a potencial imunogenicidade, indicando, ao mesmo tempo, que não foram identificados dados de segurança suficientes para a via de administração em análise.

A carta de advertência da FDA de 2026 relativa a uma unidade de preparação de medicamentos por receita médica também se referia aos produtos Epithalon e documentava irregularidades mais amplas no que diz respeito à rotulagem e à composição, incluindo a ausência de informações sobre a forma farmacêutica e as condições de armazenamento ou manuseamento de alguns produtos Epithalon. Trata-se de uma prova relativa à conformidade regulamentar e não de uma prova de que todas as preparações de Epitalon apresentem tais deficiências.

Para os laboratórios de investigação, o princípio fundamental é simples: o simples facto de o produto ter a etiqueta „Epitalon” não confirma a sua identidade química, pureza, concentração nem esterilidade.

Métodos analíticos, como a espectrometria de massa e a cromatografia, podem ajudar a confirmar a identidade e a pureza, enquanto as questões relacionadas com a esterilidade exigem métodos microbiológicos.

O artigo não inclui instruções sobre a preparação de injeções, a reconstituição nem a administração asséptica por conta própria, uma vez que tais procedimentos práticos iriam além das evidências clínicas disponíveis relativas a este péptido experimental.

Qual é a solidez das evidências relativas às diferentes vias de administração?

A administração subcutânea é a que conta com mais dados de investigação, mas isso não deve ser confundido com as evidências mais sólidas em seres humanos. Os dados comparativos envolvendo seres humanos continuam a ser escassos para todas as vias de administração.

Perguntas mais frequentes sobre a administração de Epitalon

O Epitalon é normalmente administrado por injeção nos estudos?

Sim. As injeções, especialmente a administração subcutânea, aparecem frequentemente na literatura mais antiga relativa a animais, incluindo em estudos sobre longevidade e cancros. No entanto, o Epitalon também foi administrado por via oral e intranasal em estudos pré-clínicos. O facto de as injeções predominarem nos estudos em animais não significa que esta seja a via de administração preferida ou aprovada em seres humanos. [1–6]

O Epitalon intranasal foi estudado?

Sim. O Epitalon por via nasal foi estudado principalmente em ratos, nomeadamente em experiências que avaliaram a atividade dos neurónios corticais e as alterações relacionadas com o stress na glândula pineal. Após a exposição por via nasal, observaram-se efeitos neuronais rápidos, mas estes estudos não determinam a biodisponibilidade por via nasal nem a administração clínica ao SNC em seres humanos. [4,8,9]

O Epitalon oral foi objeto de estudos?

Sim, mas sobretudo em roedores. Ratos Wistar idosos receberam Epithalon por via oral durante um mês, no âmbito de estudos sobre as enzimas do trato digestivo. [5] Isto confirma a utilização experimental da via oral, mas não especifica qual a quantidade de peptídeo inalterado que é absorvida para a circulação sanguínea nos seres humanos.

O Epitalon sublingual foi estudado?

Na literatura analisada, não foi identificada uma base de evidências significativa e sujeita a revisão por pares relativa ao Epitalon sublingual. As alegações relativas à absorção sublingual, à biodisponibilidade percentual ou às vantagens desta via de administração requerem, portanto, dados farmacocinéticos concretos e independentes, e não extrapolações a partir de estudos nasais ou orais.

O Epitalon injetável tem maior biodisponibilidade do que o oral?

Isto é biologicamente provável, mas não foi devidamente quantificado em seres humanos. A injeção contorna a digestão no trato gastrointestinal, enquanto o Epitalon administrado por via oral está sujeito às barreiras digestivas e intestinais. No entanto, falta um estudo farmacocinético direto e sólido em seres humanos que determine a biodisponibilidade absoluta de ambas as vias de administração.

O Epitalon nasal atravessa a barreira hematoencefálica?

Os investigadores, em experiências com ratos, optaram pela via nasal com o objetivo de facilitar a administração ao SNC e observaram alterações rápidas na atividade dos neurónios corticais. [4] No entanto, estas experiências não confirmaram quantitativamente a penetração da barreira hematoencefálica em seres humanos; por isso, uma afirmação definitiva sobre a transposição da BHE no ser humano iria além das provas disponíveis.

A segurança do Epitalon subcutâneo está comprovada?

Não. Alguns estudos a longo prazo em animais não revelaram toxicidade evidente em condições experimentais específicas, mas os dados controlados relativos à segurança desta via de administração em seres humanos são insuficientes. A FDA aponta também potenciais problemas relacionados com a imunogenicidade e a qualidade do péptido presente na fórmula do Epitalon.

Limitações das provas relativas às vias de administração

A principal limitação é a ausência de dados farmacocinéticos comparativos em seres humanos.

A literatura científica demonstra que o Epitalon pode ser administrado a animais por diversas vias e continuar a produzir efeitos biológicos mensuráveis. No entanto, não indica se as mesmas doses nominais conduzem à mesma exposição sistémica.

A segunda limitação é a forte ligação entre a via de administração e o objetivo do estudo. Os estudos subcutâneos incidiram, geralmente, na esperança de vida ou em neoplasias; os estudos intranasais analisaram respostas neuronais ou da glândula pineal; e os estudos orais centraram-se, sobretudo, na fisiologia do trato gastrointestinal. As diferenças nos resultados não podem, portanto, ser atribuídas exclusivamente à via de administração.

Em terceiro lugar, algumas publicações mais antigas descrevem a via intranasal como uma forma de contornar a barreira hematoencefálica, mas os experiências, em geral, não mediram diretamente a quantidade de Epitalon inalterado no tecido cerebral ou no líquido cefalorraquidiano. [4,8] A resposta neuronal observada confirma a atividade biológica, mas não explica a via farmacocinética na sua totalidade.

Em quarto lugar, os estudos orais realizados em roedores revelam respostas biológicas após a administração por via oral, mas não confirmam a absorção sistémica do péptido inalterado nos seres humanos.

Em quinto lugar, as formas comerciais, tais como cápsulas orais, sprays, produtos sublinguais e frascos para injeção, não devem ser automaticamente consideradas equivalentes às formulações, pureza, formas de sal ou condições de exposição utilizadas nos ensaios publicados.

Por fim, a segurança dependente da via de administração continua a ser pouco definida. O perfil de risco do péptido administrado por injeção inclui aspetos que não se verificam da mesma forma nos ensaios com administração oral, nomeadamente a esterilidade, a agregação e a imunogenicidade associadas à administração por via parentérica.

Aviso legal

O presente artigo tem caráter exclusivamente educativo e científico-informativo e não constitui aconselhamento médico, instruções para a administração de injeções, instruções de reconstituição, recomendações relativas à dosagem nem recomendações de utilização do Epitalon. O Epitalon/Epithalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) continua a ser um péptido experimental, e as evidências publicadas relativas à administração subcutânea, intramuscular, intranasal e oral provêm principalmente de estudos pré-clínicos, e não de ensaios clínicos controlados recentes em seres humanos. A FDA indica atualmente que o Epitalon de prescrição médica pode estar associado a um risco de imunogenicidade dependente da via de administração, devido à agregação e a impurezas relacionadas com os peptídeos, e que não foram identificadas informações suficientes sobre a segurança para a via analisada pela agência.

Referências

[1] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Rosenfeld, S. V., Zavarzina, N. Y., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Efeito do Epitalon nos biomarcadores do envelhecimento, na esperança de vida e na incidência espontânea de tumores em ratos SHR fêmeas de origem suíça. Biogerontologia, 4(4), 193–202. https://doi.org/10.1023/A:1025114230714

[2] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Alimova, I. N., Provinciali, M., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). O epitalon inibe o crescimento tumoral e a expressão do oncogene HER-2/neu em tumores da mama em ratos transgénicos caracterizados por um envelhecimento acelerado. Boletim de Biologia Experimental e Medicina, 133(2), 167–170. https://doi.org/10.1023/A:1015555023692

[3] Vinogradova, I. A., Bukalev, A. V., Zabezhinski, M. A., Semenchenko, A. V., Khavinson, V. K., & Anisimov, V. N. (2007). Efeito do péptido Ala-Glu-Asp-Gly na esperança de vida e no desenvolvimento de tumores espontâneos em ratas expostas a diferentes regimes de iluminação. Boletim de Biologia Experimental e Medicina, 144(6), 825–830. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0441-z

[4] Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nozdrachev, A. D. (2007). Efeitos da administração intranasal de Epitalon na atividade neuronal no neocórtex de ratos. Neurociência e Fisiologia Comportamental, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3

[5] Khavinson, V. K., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Nikitina, A. A. (2002). Efeito do Vilon e do Epithalon na atividade enzimática das camadas epiteliais e subepiteliais do intestino delgado de ratos idosos. Boletim de Biologia Experimental e Medicina, 134(6), 562–564. https://doi.org/10.1023/A:1022913228900

[6] Kossoy, G., Ben-Hur, H., Popovich, I., Zabezhinski, M., Anisimov, V., Khavinson, V., & Zusman, I. (2003). Epitalon e carcinogénese do cólon em ratos: atividade proliferativa e apoptose nos tumores do cólon e na mucosa. Revista Internacional de Medicina Molecular, 12(4), 473–477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12964022/

[7] Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N., & Zusman, I. (2006). Efeito do péptido pineal sintético Epitalon na carcinogénese espontânea em ratos fêmeas da linhagem C3H/He. In Vivo, 20(2), 253–257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/

[8] Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nosdrachev, A. D. (2006). A infusão intranasal de Epitalon modula a atividade neuronal no neocórtex de ratos. Revista Russa de Fisiologia em Memória de I. M. Sechenov, 92(8), 949–956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17217245/

[9] Sibarov, D. A., Nozdrachev, A. D., & Khavinson, V. K. (2002). O Epitalon influencia a secreção pineal em ratos expostos ao stress durante o dia. Neuro Endocrinology Letters, 23(5–6), 452–454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500171/