Epitalon sub formă de injecție și căile de administrare în studii

Peptidul Epitalon (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) a fost administrat experimental sub formă de injecții subcutanate, intramusculare, intranazale și orale, în timp ce în numeroase studii mecaniciste celulele au fost expuse direct la peptid în cultură. Cu toate acestea, diferitele căi de administrare nu au fost studiate în aceeași măsură, iar datele solide care să compare biodisponibilitatea la om sau siguranța în funcție de calea de administrare sunt încă insuficiente. [1–8]

Termenul „Epitalon injectabil” poate induce în eroare dacă sugerează că injectarea este singura cale de administrare sau cea stabilită clinic. De fapt, literatura științifică cuprinde numeroase metode de administrare alese în funcție de obiective experimentale foarte diverse. Injecția subcutanată predomină în studiile mai vechi privind durata de viață și cancerul, administrarea intranazală apare în principal în studiile neurofiziologice și în cercetările privind glanda pineală la șobolani, administrarea orală a fost analizată la rozătoare, iar în unele studii efectuate pe primate, altele decât omul, s-a utilizat administrarea parenterală. Există puține dovezi care să permită clasificarea acestor căi în funcție de eficacitate sau siguranță la om.

Modul de administrare utilizat în experimentul publicat ar trebui, așadar, să fie considerat ca parte a unui protocol de cercetare specific, și nu ca o recomandare generală privind utilizarea.

Cum a fost administrat Epitalon în cadrul studiilor?

Epitalonul a fost administrat subcutanat în numeroase studii privind îmbătrânirea și cancerul la rozătoare, pe cale nazală în experimente neurofiziologice și privind glanda pineală la șobolani, pe cale orală în câteva studii privind tractul digestiv și pe cale parenterală în studii efectuate pe primate, altele decât omul. Expunerea directă a celulelor cultivate este, de asemenea, frecvent utilizată în studiile mecaniciste, dar niciuna dintre aceste căi nu constituie o cale de administrare validată și universală la om. [1–8]

Injecția subcutanată este cea mai frecvent menționată cale de administrare în literatura clasică de gerontologie.

Într-un studiu privind longevitatea efectuat pe animale în anul 2003, femelele de șoarece SHR de origine elvețiană au primit Epitalon sub formă de injecție subcutanată timp de cinci zile consecutive în fiecare lună, începând cu vârsta de trei luni și până la moartea naturală. [1]

Într-un studiu conex efectuat pe șoareci transgenici HER-2/neu s-a administrat, de asemenea, Epithalon subcutanat, în doză de 1 μg pe șoarece, timp de cinci zile consecutive în fiecare lună. [2]

Alte protocoale efectuate pe rozătoare au implicat administrarea subcutanată mai frecventă. Șobolanele femele ținute în condiții diferite de iluminare au primit Epithalon de cinci ori pe săptămână începând cu vârsta de patru luni. [3]

Administrarea intranazală a fost aleasă dintr-un alt motiv. Într-un studiu din 2007 privind cortexul nou al șobolanului, cercetătorii au administrat Epitalon pe cale intranazală, apoi au înregistrat timp de 30 de minute activitatea spontană a neuronilor corticali. [4] Modificările au fost observate deja în decurs de câteva minute.

S-a studiat, de asemenea, administrarea pe cale orală. Într-un studiu realizat în 2002 pe șobolani în vârstă, Epithalon a fost administrat per os timp de o lună, iar activitatea enzimelor intestinale a fost evaluată. [5]

Aceste studii arată că Epitalon a fost analizat prin intermediul mai multor căi de administrare, dar nu demonstrează echivalența acestora.

Ce este injecția cu Epitalon?

În literatura științifică, termenul „injecție cu Epitalon” se referă la administrarea unui preparat AEDG bine definit pe cale parenterală, cel mai adesea subcutanat, în studiile pe animale. Acest termen descrie modul de administrare a peptidului în organismul experimental și nu implică existența unui produs aprobat pentru injectare, a unui protocol standard de injectare la om sau a unui beneficiu clinic confirmat.

În terminologia științifică, administrarea parenterală înseamnă, în sens larg, administrarea unei substanțe fără a trece prin tractul digestiv.

În cazul Epitalonului, cea mai frecventă cale de administrare prin injectare menționată în literatura de specialitate analizată este administrarea subcutanată.

Un exemplu îl constituie studiul privind longevitatea șoarecilor SHR, în cadrul căruia Epitalon a fost dizolvat în soluție salină și administrat subcutanat. [1] Într-un alt studiu efectuat pe șoareci transgenici, s-a utilizat aceeași cale generală de administrare în cadrul analizei dezvoltării tumorilor mamare. [2]

Administrarea subcutanată este utilizată și în studiile privind longevitatea și carcinogeneza la șobolani. Într-un experiment privind carcinogeneza colonului, șobolanii masculi au primit Epitalon prin injecții subcutanate repetate în diferite etape ale dezvoltării tumorale induse chimic. [6]

Utilizarea frecventă a injecțiilor s-a datorat comodității experimentale și posibilității unei expuneri mai controlate decât în cazul administrării pe cale orală.

Aceasta nu înseamnă că Epitalon sub formă de injecție s-a dovedit a fi mai eficient, mai sigur sau mai biodisponibil la om în cadrul studiilor clinice comparative.

De asemenea, literatura științifică nu conține o bază de date actuală suficient de bine caracterizată privind siguranța administrării injectabile a Epitalonului la om, care să permită determinarea frecvenței reacțiilor adverse, a imunogenității, a complicațiilor la locul injectării sau a riscului asociat administrării repetate.

Ce înseamnă administrarea subcutanată?

Administrarea subcutanată înseamnă introducerea substanței în țesutul situat sub piele, și nu în venă, mușchi, cavitatea nazală sau tractul digestiv. Epitalonul a fost administrat în acest mod în numeroase studii privind longevitatea și tumorile la rozătoare, deoarece această metodă permite o expunere sistemică controlată. Cu toate acestea, protocoalele de administrare subcutanată la animale nu trebuie transformate în instrucțiuni pentru efectuarea injecțiilor la oameni.

Calea subcutanată, adică s.c., este adesea utilizată în farmacologia de laborator pe animale, deoarece cercetătorii pot administra o cantitate cunoscută într-un interval de timp determinat, fără a depinde de absorbția din tractul digestiv.

Într-un studiu realizat pe șoareci în anul 2003, Epitalon a fost administrat subcutanat în doză de 1 μg pe șoarece, ceea ce corespundea la aproximativ 30–40 μg/kg, timp de cinci zile consecutive în fiecare lună. [1]

În cadrul studiului HER-2/neu s-a administrat, de asemenea, 1 μg subcutanat timp de cinci zile consecutive în fiecare lună. [2]

În cadrul unui studiu din 2006 privind tumorile spontane la șoarecii femele din rasa C3H/He, s-au administrat injecții repetate de 0,1 μg de cinci ori pe săptămână, timp de 6,5 luni. [7]

Aceste exemple arată că administrarea subcutanată a fost o practică obișnuită în studiile privind Epitalon, dar protocoalele în sine prezentau diferențe semnificative.

De asemenea, este important să nu se confunde expunerea subcutanată în cadrul studiilor clinice cu administrarea intravenoasă. Diferitele căi de administrare pot duce la viteze de absorbție, concentrații maxime, distribuție tisulară și profil de siguranță diferite.

Niciun studiu riguros efectuat pe oameni nu a stabilit care cale de administrare injectabilă, dacă există vreuna, asigură o expunere clinică optimă la Epitalon.

Care sunt diferențele dintre metodele injectabile și cele ne-injectabile?

Căile de administrare injectabile și ne-injectabile diferă în ceea ce privește barierele biologice cu care intră în contact Epitalon. Injecțiile ocolesc tractul digestiv, administrarea orală expune peptida la digestie și absorbție intestinală, în timp ce administrarea intranazală implică contactul cu mucoasa nazală. Cu toate acestea, studiile publicate privind Epitalon nu furnizează date farmacocinetice suficiente la om pentru a compara cantitativ aceste diferențe.

Calea de administrare influențează ceea ce se întâmplă cu peptida înainte ca aceasta să ajungă la potențialele țesuturi țintă.

Administrare prin injecție

Administrarea subcutanată sau intramusculară ocolește procesul de digestie din tractul digestiv.

Acest lucru poate asigura o expunere mai previzibilă în experimentele pe animale, dar preparatele injectabile ridică alte probleme de siguranță, printre care sterilitatea, contaminarea cu particule, agregarea peptidelor, impuritățile și reacțiile imunologice.

FDA indică în prezent că Epitalonul eliberat pe bază de rețetă poate prezenta probleme de imunogenitate pentru anumite căi de administrare, din cauza potențialei agregări și a impurităților peptidice, și că nu au fost identificate informații suficiente privind siguranța pentru calea de administrare analizată de agenție.

Administrare orală

Epithalonul administrat pe cale orală a fost utilizat în studiile efectuate pe rozătoare.

La șobolanii Wistar în vârstă, administrarea orală lunară a modificat activitatea mai multor enzime din intestinul subțire. [5]

Acest lucru confirmă faptul că administrarea orală a fost studiată experimental.

Cu toate acestea, nu se precizează ce cantitate de Epitalon nemodificat ajunge în circulația sanguină la om după ingestie.

Peptidele scurte pot fi degradate de peptidazele din tractul digestiv și din epiteliul în perie, deși gradul exact de degradare depinde de secvență și de formulare. Literatura analizată referitoare la Epitalon nu conține date farmacocinetice solide și recente la om care să determine biodisponibilitatea orală absolută.

Cerere de denunțare

Calea nazală a fost studiată în principal la șobolani.

Într-un studiu asupra cortexului nou din 2007, s-a optat pentru administrarea intranazală ca cale experimentală neinvazivă menită să faciliteze expunerea sistemului nervos central și s-au observat modificări rapide ale activității neuronilor corticali. [4]

O publicație rusă anterioară pe aceeași temă descria, de asemenea, răspunsuri neuronale similare după administrarea intranazală a Epitalonului. [8]

Aceste rezultate confirmă activitatea biologică în urma expunerii intranazale la șobolani.

Acestea nu stabilesc biodisponibilitatea absolută la om, penetrarea clinică în SNC sau un avantaj față de administrarea injectabilă sau orală.

Au fost studiate în aceeași măsură formele orale, sublinguale și nazale ale Epitalonului?

Nu. Epitalonul administrat pe cale orală și nazală a fost studiat pe modele animale, dar baza de dovezi este mult mai redusă decât în cazul administrării subcutanate. În schimb, nu s-a identificat nicio literatură științifică relevantă și revizuită de experți privind administrarea sublinguală a Epitalonului. Prin urmare, aceste căi de administrare nu trebuie prezentate ca fiind la fel de validate sau interschimbabile.

Probele diferă semnificativ în funcție de traseu.

Examinări stomatologice

Epitalonul administrat pe cale orală are o confirmare directă în studiile publicate efectuate pe rozătoare.

Într-un studiu realizat în 2002 pe șobolani Wistar în vârstă, Epithalon a fost administrat pe cale orală timp de o lună, constatându-se modificări ale activității maltazei și ale fosfatazei alcaline în epiteliul intestinului subțire. [5]

Alte studii privind tractul digestiv la rozătoare au analizat, de asemenea, Epithalonul după administrarea pe cale orală.

Aceasta înseamnă că administrarea pe cale orală reprezintă o cale de cercetare reală, dar datele disponibile se referă la fiziologia rozătoarelor, nu la o absorbție orală validată sau la eficacitatea la om.

Examinări nazale

Administrarea nazală se bazează pe o serie redusă, dar clară, de studii efectuate pe animale.

Publicațiile din 2006 și 2007 privind neuronii corticali ai șobolanilor au descris răspunsuri electrofiziologice rapide după administrarea intranazală a Epitalonului. [4,8]

Într-un alt studiu efectuat pe șobolani, Epitalon a fost administrat pe cale nazală, analizându-se modificările legate de stres la nivelul glandei pineale și expresia proteinei C-Fos. Ultima administrare pe cale nazală a avut loc cu două ore înainte de analiza țesutului glandei pineale. [9]

Este vorba de studii preclinice.

Analize sublinguale

În literatura analizată și în căutările specifice efectuate în PubMed nu s-a identificat niciun studiu semnificativ, supus evaluării inter pares, care să evalueze în mod specific farmacocinetica, biodisponibilitatea, eficacitatea sau siguranța administrării sublinguale a Epitalonului.

Lipsa acestor date este semnificativă.

Simplul fapt că un produs este oferit sub formă sublinguală nu înseamnă că această cale a fost caracterizată științific.

Afirmații precum „Epitalonul sublingual are o biodisponibilitate de X%” ar trebui, așadar, să fie susținute de o sursă farmacocinetică concretă, supusă evaluării inter pares, și nu de ipoteze bazate pe alte peptide.

Cum influențează calea de administrare biodisponibilitatea?

Calea de administrare poate influența în mod semnificativ biodisponibilitatea Epitalonului, însă amploarea acestui efect rămâne necunoscută, deoarece studiile publicate nu furnizează date farmacocinetice comparative solide la om, care să măsoare biodisponibilitatea absolută după administrarea subcutanată, intramusculară, intranazală, orală sau sublinguală.

Biodisponibilitatea se referă la proporția și viteza cu care o substanță administrată ajunge în circulația sistemică sau, în funcție de context, la locul biologic corespunzător, sub formă activă.

În cazul unui medicament administrat intravenos, biodisponibilitatea sistemică este considerată, în mod standard, ca fiind completă, deoarece substanța ajunge direct în circulația sanguină.

În cazul administrării subcutanate, intramusculară, orală sau nazală, trebuie să aibă loc mai întâi absorbția.

Epitalonul nu a fost caracterizat la acest nivel la om.

De ce poate varia doza injectată

O injecție subcutanată ocolește digestia intestinală, dar substanța trebuie totuși să fie absorbită din țesut în circulația sanguină.

Viteza acestui proces poate depinde de dimensiunea moleculei, de fluxul sanguin local, de formulă, de concentrație și de degradarea la locul injectării.

Studiile efectuate pe rozătoare evidențiază efecte farmacologice după administrarea subcutanată, dar nu determină biodisponibilitatea absolută la om. [1–3,6]

De ce administrarea pe cale orală poate varia

Peptidul administrat pe cale orală este expus mediului acid al stomacului, enzimelor digestive, peptidazelor intestinale și barierelor de transport epiteliale, înainte de a ajunge în circulația sanguină.

Studiile orale efectuate pe șobolani arată că o astfel de expunere poate fi asociată cu modificări locale sau fiziologice, dar nu indică ce proporție din AEDG nemetabolizat a pătruns în circulația sistemică. [5]

Prin urmare, afirmațiile conform cărora Epitalon este „pe deplin biodisponibil pe cale orală” sau are un anumit procent de absorbție orală nu sunt confirmate de dovezile analizate.

De ce administrarea nazală poate varia

Calea nazală permite contactul moleculelor cu mucoasa nazală puternic vascularizată și este studiată ca metodă de administrare a anumitor substanțe în circulația sistemică sau în sistemul nervos central.

Studiile cu Epitalon efectuate pe șobolani au evidențiat răspunsuri corticale rapide după administrarea intranazală. [4,8]

Cu toate acestea, descrierea acestei căi de către cercetători ca modalitate de a ocoli bariera hematoencefalică ar trebui interpretată ca o justificare experimentală, și nu ca o dovadă a unui transport direct nas-creier confirmat cantitativ la oameni.

Niciunul dintre studiile farmacocinetice la om analizate nu măsoară simultan concentrația de Epitalon în plasmă, în lichidul cefalorahidian sau în țesutul cerebral după administrarea intranazală.

Ce aspecte legate de siguranță și sterilitate sunt importante în laborator?

Manipularea produsului Epitalon în laborator necesită luarea în considerare a identității, purității, agregării, impurităților, formulării și — în cazul în care sunt necesare preparate sterile — a procedurilor aseptice validate. Contaminanții peptidici sau microbiologici pot afecta rezultatele experimentelor și pot prezenta un risc pentru siguranță, în special în cazul materialelor destinate studiilor cu administrare injectabilă.

Identitatea chimică și sterilitatea sunt parametri de calitate distincți.

Fiola poate conține secvența corectă AEDG și, în același timp, să fie contaminată microbiologic.

Pe de altă parte, preparatul steril poate conține un peptid necorespunzător, produse de degradare, agregate sau o concentrație necorespunzătoare.

În cazul materialelor destinate studiilor de injectare, parametrii esențiali de calitate includ:

identitatea peptidului activ,

curățenia,

contaminanții asociați cu peptida,

agregarea,

contaminarea cu endotoxine sau pirogene,

sterilitatea microbiologică acolo unde este necesară,

poluarea cu particule solide,

sub formă de sare sau de contraion,

stabilitate,

precum și confirmarea concentrației.

Evaluarea actuală a FDA privind Epitalonul eliberat pe bază de rețetă acordă o atenție deosebită agregării, impurităților peptidice și potențialei imunogenități, indicând totodată că nu au fost identificate date suficiente privind siguranța pentru calea de administrare analizată.

Scrisoarea de avertizare a FDA din 2026 privind unitatea de preparare a medicamentelor pe bază de rețetă se referea, de asemenea, la produsele Epithalon și documenta nereguli mai ample în ceea ce privește etichetarea și compoziția, inclusiv lipsa informațiilor privind forma farmaceutică și condițiile de păstrare sau de manipulare a anumitor produse Epithalon. Aceasta constituie o dovadă privind conformitatea cu reglementările, nu o dovadă că toate preparatele Epitalon prezintă astfel de deficiențe.

Pentru laboratoarele de cercetare, principiul fundamental este simplu: simpla etichetă „Epitalon” nu confirmă identitatea chimică, puritatea, concentrația sau sterilitatea produsului.

Metodele analitice, precum spectrometria de masă și cromatografia, pot contribui la confirmarea identității și a purității, în timp ce aspectele legate de sterilitate necesită metode microbiologice.

Articolul nu conține instrucțiuni privind prepararea injecțiilor, reconstituirea sau administrarea aseptică de către pacient, deoarece astfel de proceduri practice ar depăși cadrul dovezilor clinice disponibile referitoare la acest peptid experimental.

Cât de solide sunt dovezile pentru fiecare cale de administrare în parte?

Administrarea subcutanată are cea mai lungă istorie în cercetare, dar acest lucru nu trebuie confundat cu cele mai solide dovezi la om. Datele comparative obținute pe subiecți umani rămân insuficiente pentru toate căile de administrare.

Întrebări frecvente despre administrarea Epitalonului

Epitalonul se administrează de obicei sub formă de injecție în cadrul studiilor clinice?

Da. Injecțiile, în special cele subcutanate, apar frecvent în literatura de specialitate mai veche referitoare la animale, inclusiv în studiile privind longevitatea și cancerul. Cu toate acestea, Epitalonul a fost administrat și pe cale orală și intranazală în studiile preclinice. Faptul că injecțiile predomină în studiile pe animale nu înseamnă că aceasta este calea de administrare preferată sau aprobată la om. [1–6]

A fost testat Epitalonul administrat pe cale nazală?

Da. Epitalonul administrat pe cale nazal a fost studiat în principal pe șobolani, printre altele în cadrul unor experimente care au evaluat activitatea neuronilor corticali și modificările legate de stres la nivelul glandei pineale. După administrarea intranazală s-au observat efecte neuronale rapide, însă aceste studii nu stabilesc biodisponibilitatea intranazală sau administrarea clinică la nivelul SNC la om. [4,8,9]

A fost testat Epitalonul administrat pe cale orală?

Da, dar mai ales la rozătoare. Șobolanii Wistar în vârstă au primit Epithalon pe cale orală timp de o lună în cadrul unor studii privind enzimele tractului digestiv. [5] Acest lucru confirmă utilizarea experimentală a administrării pe cale orală, dar nu precizează ce cantitate de peptidă nemodificată este absorbită în circulația sanguină la om.

A fost testat Epitalonul sublingual?

În literatura de specialitate analizată nu s-a identificat o bază de dovezi semnificativă, supusă evaluării inter pares, referitoare la Epitalon administrat sublingual. Afirmațiile privind absorbția sublinguală, biodisponibilitatea procentuală sau avantajul acestei căi de administrare necesită, așadar, date farmacocinetice concrete și independente, și nu extrapolări din studiile privind administrarea nazală sau orală.

Epitalonul sub formă de injecție are o biodisponibilitate mai mare decât cel administrat pe cale orală?

Acest lucru este plauzibil din punct de vedere biologic, dar nu a fost determinat cantitativ în mod adecvat la om. Administrarea prin injecție ocolește digestia în tractul gastro-intestinal, în timp ce Epitalonul administrat pe cale orală este expus barierelor digestive și intestinale. Cu toate acestea, lipsește un studiu farmacocinetic direct și solid la om care să determine biodisponibilitatea absolută a ambelor căi de administrare.

Epitalonul administrat pe cale nazal traversează bariera hematoencefalică?

Cercetătorii au ales calea nazală în experimentele pe șobolani, cu scopul de a facilita administrarea substanței în SNC, și au observat modificări rapide ale activității neuronilor corticali. [4] Totuși, aceste experimente nu au confirmat cantitativ traversarea barierei hematoencefalice la om, motiv pentru care o afirmație definitivă privind traversarea BBB la om ar depăși limitele dovezilor disponibile.

S-a demonstrat că Epitalonul subcutanat este sigur?

Nu. Anumite studii pe termen lung efectuate pe animale nu au evidențiat o toxicitate evidentă în condiții experimentale specifice, însă datele controlate privind siguranța acestei căi de administrare la om sunt insuficiente. FDA semnalează, de asemenea, potențiale probleme legate de imunogenitate și de calitatea peptidului din preparatul Epitalon.

Restricții privind dovezile referitoare la căile de administrare

Cea mai importantă limitare este lipsa datelor farmacocinetice comparative la om.

Literatura de specialitate arată că Epitalonul poate fi administrat animalelor prin diverse căi și poate produce în continuare efecte biologice măsurabile. Totuși, aceasta nu precizează dacă aceleași doze nominale conduc la aceeași expunere sistemică.

A doua limitare o reprezintă legătura strânsă dintre calea de administrare și obiectivul studiului. Studiile subcutanate s-au referit, de obicei, la durata de viață sau la neoplasme, studiile intranazale au analizat răspunsurile neuronale sau ale glandei pineale, iar studiile orale s-au concentrat în principal pe fiziologia tractului digestiv. Prin urmare, diferențele dintre rezultate nu pot fi atribuite exclusiv căii de administrare.

În al treilea rând, unele publicații mai vechi descriu calea nazală ca o modalitate de a ocoli bariera hematoencefalică, dar experimentele nu au măsurat, în principiu, în mod direct cantitatea de Epitalon nemodificat din țesutul cerebral sau din lichidul cefalorahidian. [4,8] Răspunsul neuronal observat confirmă activitatea biologică, dar nu explică pe deplin profilul farmacocinetic.

În al patrulea rând, studiile orale efectuate pe rozătoare evidențiază răspunsuri biologice după administrarea per os, dar nu confirmă absorbția sistemică a peptidului nemodificat la om.

În al cincilea rând, formele comerciale, precum capsulele orale, spray-urile, produsele sublinguale și flacoanele pentru injecții, nu ar trebui considerate în mod automat ca fiind echivalente cu formulele, puritatea, formele de sare sau condițiile de expunere utilizate în experimentele publicate.

În cele din urmă, siguranța în funcție de calea de administrare rămâne slab definită. Profilul de risc al peptidului administrat prin injecție include aspecte care nu se regăsesc în același mod în studiile privind administrarea orală, în special sterilizarea, agregarea și imunogenitatea asociată administrării parenterale.

Mențiune

Prezentul articol are un caracter exclusiv educativ și științifico-informativ și nu constituie un sfat medical, instrucțiuni de administrare a injecțiilor, instrucțiuni de reconstituire, recomandări privind dozarea sau recomandări de utilizare a Epitalonului. Epitalon/Epithalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) rămâne un peptid experimental, iar dovezile publicate privind administrarea subcutanată, intramusculară, intranazală și orală provin în principal din studii preclinice, și nu din studii clinice controlate recente efectuate pe oameni. FDA indică în prezent că Epitalonul eliberat pe bază de rețetă poate prezenta un risc de imunogenitate dependent de calea de administrare, din cauza agregării și a impurităților asociate peptidelor, și că nu au fost identificate informații suficiente privind siguranța pentru calea de administrare analizată de agenție.

Referințe

[1] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Rosenfeld, S. V., Zavarzina, N. Y., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Efectul Epitalonului asupra biomarkerilor îmbătrânirii, duratei de viață și incidenței tumorale spontane la șoarecii SHR de sex feminin, de origine elvețiană. Biogerontologie, 4(4), 193–202. https://doi.org/10.1023/A:1025114230714

[2] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Alimova, I. N., Provinciali, M., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). Epithalonul inhibă creșterea tumorală și expresia oncogenei HER-2/neu în tumorile mamare la șoarecii transgenici caracterizați prin îmbătrânire accelerată. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 133(2), 167–170. https://doi.org/10.1023/A:1015555023692

[3] Vinogradova, I. A., Bukalev, A. V., Zabezhinski, M. A., Semenchenko, A. V., Khavinson, V. K. și Anisimov, V. N. (2007). Efectul peptidei Ala-Glu-Asp-Gly asupra duratei de viață și dezvoltării tumorilor spontane la șobolanii femele expuși la diferite regimuri de iluminare. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 144(6), 825–830. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0441-z

[4] Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S. și Nozdrachev, A. D. (2007). Efectele administrării intranazale a Epitalonului asupra activității neuronale în neocortexul șobolanului. Neuroștiințe și fiziologie comportamentală, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3

[5] Khavinson, V. K., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A. și Nikitina, A. A. (2002). Efectul preparatelor Vilon și Epithalon asupra activității enzimelor din straturile epiteliale și subepiteliale ale intestinului subțire la șobolani în vârstă. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 134(6), 562–564. https://doi.org/10.1023/A:1022913228900

[6] Kossoy, G., Ben-Hur, H., Popovich, I., Zabezhinski, M., Anisimov, V., Khavinson, V., & Zusman, I. (2003). Epitalonul și carcinogeneza colonului la șobolani: activitatea proliferativă și apoptoza în tumorile colonului și în mucoasă. International Journal of Molecular Medicine, 12(4), 473–477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12964022/

[7] Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N. și Zusman, I. (2006). Efectul peptidei sintetice pineale Epitalon asupra carcinogenezei spontane la șoarecii femele din linia C3H/He. In Vivo, 20(2), 253–257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/

[8] Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S. și Nosdrachev, A. D. (2006). Infuzia intranazală de Epitalon modulează activitatea neuronală în neocortexul șobolanului. Revista rusă de fiziologie „I. M. Sechenov”, nr. 92(8), 949–956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17217245/

[9] Sibarov, D. A., Nozdrachev, A. D. și Khavinson, V. K. (2002). Epitalonul influențează secreția pineală la șobolanii expuși la stres în timpul zilei. Neuro Endocrinology Letters, 23(5–6), 452–454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500171/