„Epitalon“ injekcijos ir vartojimo būdai tyrimuose

Peptidas „Epitalon“ (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) eksperimentiniu būdu buvo skiriamas poodiniu, į raumenis, į nosį ir per burną, o daugelyje mechanistinių tyrimų ląstelės buvo tiesiogiai veikiamos peptidu kultūroje. Tačiau atskiri vartojimo būdai nebuvo ištirti vienodai išsamiai, o patikimų duomenų, lyginančių bioprieinamumą žmonėms ar saugumą, priklausantį nuo vartojimo būdo, vis dar trūksta. [1–8]

Terminas „Epitalonas injekcijomis” gali klaidinti, jei jis leidžia manyti, kad injekcija yra vienintelis arba kliniškai nustatytas vartojimo būdas. Iš tiesų mokslinėje literatūroje aprašyta daugybė vartojimo būdų, pasirenkamų labai skirtingiems eksperimentiniams tikslams. Poodinė injekcija vyrauja senesniuose tyrimuose, susijusiuose su gyvenimo trukme ir vėžiu, intranazinis vartojimas dažniausiai pasitaiko neurofiziologiniuose tyrimuose ir tyrimuose su žiurkių epifizėmis, per burną vartojimas buvo tiriamas graužikams, o kai kuriuose tyrimuose su žmogaus rūšies primatais buvo taikomas parenteralinis vartojimas. Yra nedaug įrodymų, leidžiančių šiuos vartojimo būdus suskirstyti pagal veiksmingumą ar saugumą žmonėms.

Taigi, paskelbtame eksperimente naudotas vartojimo būdas turėtų būti vertinamas kaip konkretaus tyrimo protokolo dalis, o ne kaip bendras vartojimo rekomendacija.

Kaip „Epitalon“ buvo skiriamas tyrimų metu?

Epitalonas buvo skiriamas po oda daugelyje senėjimo ir vėžio tyrimų su graužikais, į nosį – neurofiziologiniuose ir su žiuvesine liauka susijusiuose eksperimentuose su žiurkėmis, per burną – keliuose virškinimo trakto tyrimuose, o parenteriniu būdu – tyrimuose su žmogaus rūšies primatais. Tiesioginis poveikis kultivuojamoms ląstelėms taip pat dažnai taikomas mechanistiniuose tyrimuose, tačiau nė vienas iš šių būdų nėra patvirtintas kaip visuotinai taikomas vartojimo būdas žmonėms. [1–8]

Poodinė injekcija yra dažniausiai aprašomas būdas klasikinėje gerontologijos literatūroje.

2003 m. atliktame gyvūnų ilgaamžiškumo tyrime Šveicarijos kilmės SHR pelių patelėms Epitalonas buvo švirkščiamas po oda penkias dienas iš eilės kiekvieną mėnesį, pradedant nuo trečiojo gyvenimo mėnesio iki natūralios mirties. [1]

Susijusiame tyrime su HER-2/neu transgeninėmis pelėmis taip pat buvo vartojamas poodinis „Epithalon“, skiriant po 1 μg vienai pelėi penkias dienas iš eilės kiekvieną mėnesį. [2]

Kituose tyrimuose su graužikais vaistas buvo švirkščiamas po oda dažniau. Įvairiomis apšvietimo sąlygomis laikomos žiurkių patelės nuo ketvirto gyvenimo mėnesio gavo „Epithalon“ penkis kartus per savaitę. [3]

Intranazinis vartojimo būdas buvo pasirinktas dėl kitos priežasties. 2007 m. atliktame žiurkių naujosios žievės tyrime mokslininkai Epitaloną įlašinėjo į nosį, o po to 30 minučių registravo spontanišką žievės neuronų aktyvumą. [4] Pokyčiai buvo pastebėti jau per kelias minutes.

Taip pat buvo tiriamas vartojimas per burną. 2002 m. atliktame tyrime su senais žiurkėmis „Epithalon“ buvo skiriamas per burną vieną mėnesį, o po to vertinamas žarnyno fermentų aktyvumas. [5]

Šie tyrimai rodo, kad „Epitalon“ buvo tiriamas taikant kelis vartojimo būdus, tačiau jie neįrodo jų lygiavertiškumo.

Kas yra „Epitalon“ injekcija?

Mokslinėje literatūroje „Epitalon“ injekcija reiškia apibrėžto AEDG preparato įvedimą ne per virškinimo traktą, dažniausiai po oda, atliekant tyrimus su gyvūnais. Šis terminas apibūdina peptido įvedimo į tiriamojo organizmą būdą ir nereiškia, kad egzistuoja patvirtintas injekcinis preparatas, standartinis injekcijų protokolas žmonėms ar patvirtinta klinikinė nauda.

Mokslinėje terminologijoje „extrapepatinis vartojimas“ reiškia plačiąja prasme medžiagos įvedimą, apeinant virškinimo traktą.

Kalbant apie „Epitalon“, analizuotoje literatūroje dažniausiai minimas injekcijos būdas yra poodinis.

Pavyzdžiui, SHR pelių ilgaamžiškumo tyrime „Epitalon“ buvo ištirpintas fiziologiniame tirpale ir švirkščiamas po oda. [1] Kitame tyrime su transgeninėmis pelėmis buvo taikomas tas pats bendras metodas, analizuojant krūties vėžio vystymąsi. [2]

Poodinis švirkštimas taip pat taikomas atliekant žiurkių ilgaamžiškumo ir kancerogenezės tyrimus. Viename eksperimente, susijusiame su storosios žarnos kancerogeneze, patinams žiurkėms buvo pakartotinai švirkščiamas „Epitalon“ po oda įvairiais chemiškai sukelto naviko vystymosi etapais. [6]

Dažnas injekcijų naudojimas buvo susijęs su eksperimentiniu patogumu ir galimybe užtikrinti labiau kontroliuojamą vaisto poveikį nei vartojant per burną.

Tai nereiškia, kad lyginamuosiuose klinikiniuose tyrimuose buvo įrodyta, jog injekcinis „Epitalon“ yra veiksmingesnis, saugesnis ar geriau absorbuojamas žmonėms.

Mokslinėje literatūroje taip pat nėra pakankamai išsamiai aprašytos šiuolaikinės duomenų bazės apie „Epitalon“ injekcijų saugumą žmonėms, kuri leistų nustatyti nepageidaujamų reiškinių dažnį, imunogeniškumą, komplikacijas injekcijos vietoje ar pakartotinio vartojimo riziką.

Ką reiškia poodinis injekcijos įvedimas?

Poodinis įvedimas reiškia, kad medžiaga įvedama į po oda esantį audinį, o ne į veną, raumenį, nosies ertmę ar virškinimo traktą. „Epitalon“ buvo šitaip švirkščiamas daugelyje tyrimų, skirtų graužikų ilgaamžiškumui ir navikams tirti, nes tai leidžia užtikrinti kontroliuojamą sisteminį poveikį. Tačiau gyvūnams skirtų poodinių injekcijų protokolų neturėtų būti taikomi žmonėms.

Poodinis būdas, t. y. s.c., dažnai taikomas laboratorinėje farmakologijoje su gyvūnais, nes tyrėjai gali suleisti žinomą kiekį per nustatytą laiką, nepriklausomai nuo vaisto įsisavinimo virškinimo trakte.

2003 m. tyrime su pelėmis „Epitalon“ buvo švirkščiamas po oda po 1 μg vienai pelėi, o tai atitiko maždaug 30–40 μg/kg, penkias dienas iš eilės kiekvieną mėnesį. [1]

HER-2/neu tyrime taip pat buvo skiriama 1 μg po oda penkias dienas iš eilės kiekvieną mėnesį. [2]

2006 m. atliktame C3H/He patelių pelių spontaniškų navikų tyrime buvo atliekamos pakartotinės 0,1 μg injekcijos penkis kartus per savaitę 6,5 mėnesio laikotarpiu. [7]

Šie pavyzdžiai rodo, kad poodinis švirkštimas buvo plačiai taikomas „Epitalon“ tyrimuose, tačiau patys tyrimų protokolai labai skyrėsi.

Taip pat svarbu nepainioti poodinio tyrimo ekspozicijos su į veną švirkščiamu vaistu. Skirtingi injekcijos būdai gali lemti skirtingą įsisavinimo greitį, maksimalias koncentracijas, pasiskirstymą audiniuose ir saugumo profilį.

Nė viename patikimame tyrime su žmonėmis nebuvo nustatyta, kuris injekcijos būdas, jei toks apskritai yra, užtikrina optimalų klinikinį Epitalono poveikį.

Kuo skiriasi injekciniai ir neinjekciniai būdai?

Injekciniai ir neinjekciniai vartojimo būdai skiriasi biologinių barjerų, su kuriais susiliečia „Epitalon“, atžvilgiu. Injekcijos apeina virškinamąjį traktą, vartojant per burną peptidas patenka į virškinimo sistemą ir yra virškinamas bei absorbuojamas žarnyne, o vartojant per nosį jis patenka į nosies gleivinę. Tačiau paskelbti „Epitalon“ tyrimai nepateikia pakankamai farmakokinetinių duomenų apie žmones, kad būtų galima kiekybiškai palyginti šiuos skirtumus.

Vartojimo būdas turi įtakos tam, kas vyksta su peptidu, kol jis pasiekia galimus tikslinius audinius.

Injekcinis tirpalas

Pateikus vaistą po oda arba į raumenis, jis nepasiekia virškinimo trakto.

Tai gali užtikrinti labiau nuspėjamą poveikį atliekant eksperimentus su gyvūnais, tačiau injekciniai preparatai kelia kitų saugos klausimų, įskaitant sterilumą, dalelių teršalus, peptidų agregaciją, teršalais ir imuninėmis reakcijomis.

FDA šiuo metu nurodo, kad receptinis „Epitalon“ tam tikrais vartojimo būdais gali kelti imunogeniškumo problemų dėl galimos agregacijos ir peptidinių priemaišų, taip pat kad nebuvo nustatyta pakankamai informacijos apie saugumą, susijusios su agentūros nagrinėjamu vartojimo būdu.

Vartojimas per burną

Per burną vartojamas „Epithalon“ buvo naudojamas tyrimuose su graužikais.

Senoms Wistar žiurkėms kas mėnesį per os skiriamas preparatas pakeitė kelių plonosios žarnos fermentų aktyvumą. [5]

Tai patvirtina, kad per burną vartojimo būdas buvo tiriamas eksperimentiniu būdu.

Tačiau nenustatyta, koks nepakitęs „Epitalon“ kiekis patenka į žmogaus kraujotaką po jo nurijimo.

Trumpi peptidai gali būti skaidomi virškinimo trakto ir šepetėlinės gleivinės peptidazėmis, nors tikslus skaidomumas priklauso nuo sekos ir preparato sudėties. Išnagrinėtoje literatūroje apie „Epitalon“ nėra patikimų šiuolaikinių farmakokinetinių duomenų apie žmones, kurie leistų nustatyti absoliučią biologinę prieinamumą vartojant per burną.

Nosies įlašinimas

Nosies kanalas buvo tiriamas visų pirma žiurkėse.

2007 m. atliktame naujosios žievės tyrime buvo pasirinktas intranazalinis vartojimas kaip neinvazinis eksperimentinis būdas, skirtas palengvinti centrinės nervų sistemos ekspoziciją, ir buvo užfiksuoti greiti žievės neuronų aktyvumo pokyčiai. [4]

Ankstesnėje susijusioje Rusijos publikacijoje taip pat buvo aprašyti panašūs neuroniniai atsakai po Epitalono įlašinimo į nosį. [8]

Šie rezultatai patvirtina biologinį aktyvumą po intranazalinės ekspozicijos žiurkėms.

Jie nenustato absoliučios bioprieinamybės žmonėms, klinikinio patekimo į centrinę nervų sistemą ar pranašumo prieš injekcinį ar peroralinį vartojimą.

Ar „Epitalon“ preparatai, skirti vartoti per burną, po liežuviu ir į nosį, buvo ištirti vienodai?

Ne. Per burną ir per nosį vartojamas „Epitalon“ buvo tiriamas gyvūnų modeliuose, tačiau įrodymų bazė yra žymiai mažesnė nei poodinio vartojimo atveju. Be to, nebuvo rasta reikšmingos recenzuotos literatūros apie „Epitalon“ vartojimą po liežuviu. Todėl šių vartojimo būdų neturėtų būti pateikiami kaip vienodai patvirtinti ar tarpusavyje pakeičiami.

Įrodymai labai skiriasi priklausomai nuo kelio.

Burnos ertmės tyrimai

Geriama „Epitalon“ veiksmingumas yra tiesiogiai patvirtintas paskelbtuose tyrimuose su graužikais.

2002 m. tyrime su senais Wistar žiurkėmis Epithalon buvo skiriamas per os vieną mėnesį, ir buvo nustatyti maltazės bei šarminės fosfatazės aktyvumo pokyčiai plonosios žarnos epitelio ląstelėse. [5]

Kituose graužikų virškinimo trakto tyrimuose taip pat buvo tiriamas „Epithalon“ poveikis po peroralinio vartojimo.

Tai reiškia, kad vartojimas per burną yra realus tyrimo būdas, tačiau turimi duomenys susiję su graužikų fiziologija, o ne su patvirtintu vaisto įsisavinimu per burną ar veiksmingumu žmonėms.

Nosies tyrimai

Šio vaisto vartojimui per nosį yra nedidelis, tačiau aiškus tyrimų su gyvūnais pagrindas.

2006 ir 2007 metų publikacijose apie žiurkių žievės neuronus buvo aprašyti greiti elektrofiziologiniai atsakai po „Epitalon“ įlašinimo į nosį. [4,8]

Kitoje su žiurkėmis atliktoje studijoje „Epitalon“ buvo skiriamas per nosį, siekiant ištirti su stresu susijusius pokyčius kankorėžinėje liaukoje ir C-Fos ekspresiją. Paskutinė dozė per nosį buvo skirta dvi valandos prieš kankorėžinės liaukos audinio tyrimą. [9]

Tai yra ikiklinikiniai tyrimai.

Tyrimai po liežuviu

Analizuotoje literatūroje ir atlikus tikslingus paieškas „PubMed“ duomenų bazėje nebuvo rasta jokių reikšmingų recenzuotų tyrimų, kuriuose būtų konkrečiai vertinama po liežuviu vartojamo „Epitalon“ farmakokinetika, biologinis prieinamumas, veiksmingumas ar saugumas.

Tokių duomenų trūkumas yra reikšmingas.

Pats faktas, kad produktas siūlomas kaip po liežuviu vartojamas preparatas, nereiškia, kad šis vartojimo būdas yra moksliškai apibūdintas.

Todėl teiginiai, pavyzdžiui, „po liežuviu vartojamo ”Epitalon“ biologinis prieinamumas yra X%“, turėtų būti pagrįsti konkrečiu recenzuotu farmakokinetiniu šaltiniu, o ne prielaidomis, grindžiamomis kitais peptidais.

Kaip vartojimo būdas veikia biologinį prieinamumą?

Vartojimo būdas gali turėti didelę įtaką „Epitalon“ biologiniam prieinamumui, tačiau šio poveikio mastas lieka nežinomas, nes paskelbtuose tyrimuose nepateikiama patikimų farmakokinetinių palyginamųjų duomenų apie žmones, kuriuose būtų vertinamas absoliutus biologinis prieinamumas po poodinio, į raumenis, į nosį, per burną ar po liežuviu vartojimo.

Biologinis prieinamumas reiškia, kokia dalis ir kokiu greičiu suvartota medžiaga patenka į bendrąją kraujotaką arba, priklausomai nuo konteksto, į atitinkamą biologinę vietą aktyvioje formoje.

Jei vaistas skiriamas į veną, jo sisteminė biologinė prieinamybė paprastai laikoma visiška, nes medžiaga patenka tiesiai į kraujotaką.

Jei vaistas vartojamas poodiniu, į raumenis, per burną ar per nosį, pirmiausia turi įvykti jo įsisavinimas.

Epitalono poveikis žmonėms nebuvo išsamiai ištirtas.

Kodėl injekcijos gali skirtis

Poodinė injekcija apeina virškinimą žarnyne, tačiau medžiaga vis tiek turi būti absorbuota iš audinių į kraujotaką.

Šio proceso greitis gali priklausyti nuo molekulės dydžio, vietinio kraujo srauto, preparato sudėties, koncentracijos ir skilimo injekcijos vietoje.

Tyrimai su graužikais rodo farmakologinį poveikį po poodinio įvedimo, tačiau nenustato absoliučios biologinės prieinamybės žmonėms. [1–3,6]

Kodėl peroralinis vartojimas gali skirtis

Per burną vartojamas peptidas, kol pasiekia kraujotaką, susiduria su rūgščia skrandžio aplinka, virškinimo fermentais, žarnyno peptidazėmis ir epitelio transportinėmis barjeromis.

Tyrimai su žiurkėmis, kurioms vaistas buvo duodamas per burną, rodo, kad toks poveikis gali būti susijęs su vietiniais arba fiziologiniais pokyčiais, tačiau nenurodo, kokia nepakitusių AEDG dalis pateko į bendrąją kraujotaką. [5]

Todėl teiginiai, kad „Epitalon” yra „visiškai biologiškai prieinamas vartojant per burną“ arba kad jo biologinis prieinamumas vartojant per burną siekia tam tikrą procentą, nėra pagrįsti analizuotais įrodymais.

Kodėl vartojimas per nosį gali skirtis

Nosies kelias leidžia dalelėms sąveikauti su gausiai kraujagyslėmis aprūpinta nosies gleivine ir yra tiriamas kaip būdas tam tikroms medžiagoms patekti į bendrąją kraujotaką arba centrinę nervų sistemą.

„Epitalon“ tyrimai su žiurkėmis parodė, kad po įlašinimo į nosį greitai pasireiškia žievės reakcijos. [4,8]

Tačiau tai, kad mokslininkai apibūdina šį kelią kaip būdą apeiti kraujo–smegenų barjerą, turėtų būti vertinama kaip eksperimentinis pagrindimas, o ne kaip kiekybiškai patvirtintas tiesioginio transportavimo iš nosies į smegenis žmonėse įrodymas.

Nė viename iš nagrinėtų farmakokinetinių tyrimų su žmonėmis nebuvo vienu metu matuojama Epitalono koncentracija plazmoje, smegenų ir nugaros smegenų skystyje arba smegenų audinyje po intranazalinio vartojimo.

Kokie saugos ir sterilumo aspektai yra svarbūs laboratorijoje?

Dirbant su „Epitalon“ laboratorijoje būtina atsižvelgti į jo tapatumą, grynumą, agregaciją, priemaišas, sudėtį ir – tais atvejais, kai reikalingi sterilūs preparatai – į patvirtintas aseptines procedūras. Peptidinės arba mikrobiologinės priemaišos gali iškreipti eksperimentų rezultatus ir kelti saugos riziką, ypač medžiagų, skirtų injekciniams tyrimams, atveju.

Cheminė sudėtis ir sterilumas yra atskiri kokybės rodikliai.

Ampulė gali turėti teisingą AEDG seką, tačiau tuo pačiu metu būti mikrobiologiškai užteršta.

Kita vertus, sterilus preparatas gali turėti netinkamą peptidą, skilimo produktus, agregatus arba netinkamą koncentraciją.

Kalbant apie medžiagas, skirtas injekciniams tyrimams, svarbūs kokybės parametrai apima:

aktyviojo peptido tapatybė,

švarumas,

su peptidu susijusios priemaišos,

agregaciją,

endotoksinų ar pirogenų užteršimas,

mikrobiologinį sterilumą ten, kur to reikalaujama,

kietųjų dalelių tarša,

druskos arba priešingo jonų pavidalu,

stabilumas,

ir koncentracijos patvirtinimas.

Dabartinėje FDA vertinimo ataskaitoje dėl receptinio „Epitalon“ ypatingas dėmesys skiriamas agregacijai, peptidiniams teršalams ir galimai imunogeniškumui, kartu nurodant, kad nebuvo nustatyta pakankamai duomenų apie saugumą nagrinėjamu vartojimo būdu.

2026 m. FDA įspėjamasis raštas, skirtas receptinių vaistų gamybos įmonei, taip pat buvo susijęs su „Epithalon“ produktais ir jame buvo užfiksuoti platesnio masto pažeidimai, susiję su ženklinimu ir sudėtimi, įskaitant informacijos apie vaisto formą bei tam tikrų „Epitalon“ produktų laikymo ar tvarkymo sąlygų trūkumą. Tai yra įrodymas, susijęs su atitiktimi teisės aktams, o ne įrodymas, kad visi „Epitalon“ preparatai turi tokių trūkumų.

Mokslinių tyrimų laboratorijoms pagrindinis principas yra paprastas: vien „Epitalon” etiketė nepatvirtina cheminės sudėties, grynumo, koncentracijos ar sterilumo.

Analitiniai metodai, tokie kaip masės spektrometrija ir chromatografija, gali padėti patvirtinti medžiagos tapatybę ir grynumą, o steriliumo klausimus reikia tirti taikant mikrobiologinius metodus.

Straipsnyje nepateikiamos injekcijų paruošimo, atskiestimo ar aseptinio savarankiško įvedimo instrukcijos, nes tokios praktinės procedūros viršytų turimus klinikinius įrodymus, susijusius su šiuo eksperimentiniu peptidu.

Kiek įtikinami yra įrodymai, susiję su atskirais vartojimo būdais?

Ilgiausią mokslinių tyrimų istoriją turi poodinis vartojimas, tačiau to nereikėtų tapatinti su stipriausiais įrodymais, gautais atliekant tyrimus su žmonėmis. Lyginamieji duomenys, gauti atliekant tyrimus su žmonėmis, visais vartojimo būdais tebėra menki.

Dažniausiai užduodami klausimai apie „Epitalon“ vartojimą

Ar tyrimų metu „Epitalon“ paprastai skiriamas injekcijomis?

Taip. Injekcijos, ypač poodinės, dažnai minimos senesnėje literatūroje apie gyvūnus, įskaitant ilgaamžiškumo ir vėžio tyrimus. Tačiau ikiklinikiniais tyrimais „Epitalon“ taip pat buvo skiriamas per burną ir į nosį. Tai, kad gyvūnų tyrimuose vyrauja injekcijos, nereiškia, kad tai yra pageidaujamas ar patvirtintas vaisto vartojimo būdas žmonėms. [1–6]

Ar buvo tiriamas į nosį lašintas „Epitalon“?

Taip. „Epitalon“ vartojimas per nosį buvo tiriamas daugiausia žiurkėms, be kita ko, eksperimentuose, kuriuose buvo vertinamas žievės neuronų aktyvumas ir su stresu susiję pokyčiai kankorėžinėje liaukoje. Po intranazalinio vartojimo buvo pastebėti greiti neuroniniai poveikiai, tačiau šie tyrimai nenustato intranazalinio bioprieinamumo ar klinikinio patekimo į centrinę nervų sistemą žmonėms. [4,8,9]

Ar buvo tiriamas per burną vartojamas „Epitalon“?

Taip, bet visų pirma graužikams. Seniems „Wistar“ žiurkėms vieną mėnesį buvo skiriamas „Epithalon“ per burną, atliekant virškinimo trakto fermentų tyrimus. [5] Tai patvirtina eksperimentinį vartojimą per burną, tačiau nenurodo, koks nepakitusio peptido kiekis patenka į žmogaus kraujotaką.

Ar buvo tiriamas po liežuviu vartojamas „Epitalon“?

Analizuotoje literatūroje nebuvo rasta reikšmingos recenzuotos įrodymų bazės, susijusios su po liežuviu vartojamu „Epitalon“. Todėl teiginiai apie sublingualų įsisavinimą, procentinę biologinę prieinamumą ar šio vartojimo būdo pranašumą reikalauja konkrečių nepriklausomų farmakokinetinių duomenų, o ne ekstrapoliacijos iš nazalinių ar per burną atliekamų tyrimų.

Ar injekcinis „Epitalon“ yra biologiškai prieinamesnis nei geriamasis?

Tai yra biologiškai tikėtina, tačiau žmonėms tai nebuvo tinkamai kiekybiškai įvertinta. Injekcija apeina virškinimą virškinimo trakte, o per burną vartojamas „Epitalon“ susiduria su virškinimo ir žarnyno barjerais. Tačiau trūksta patikimo tiesioginio farmakokinetinio tyrimo su žmonėmis, kuris nustatytų abiejų vartojimo būdų absoliučią biologinę prieinamumą.

Ar į nosį lašinamas „Epitalon“ prasiskverbia pro kraujo–smegenų barjerą?

Tyrėjai, atlikdami bandymus su žiurkėmis, pasirinko nosies kelią, siekdami palengvinti medžiagos patekimą į centrinę nervų sistemą, ir pastebėjo greitus žievės neuronų aktyvumo pokyčius. [4] Tačiau šie eksperimentai kiekybiškai nepatvirtino medžiagos prasiskverbimo per kraujosmegenų barjerą žmonėms, todėl galutinis teiginys apie BBB peržengimą žmogaus organizme viršytų turimus įrodymus.

Ar įrodyta, kad poodinis „Epitalon“ yra saugus?

Ne. Kai kurie ilgalaikiai tyrimai su gyvūnais neparodė akivaizdaus toksiškumo konkrečiomis eksperimentinėmis sąlygomis, tačiau kontroliuojamų duomenų apie šio preparato saugumą žmonėms nepakanka. FDA taip pat nurodo galimas problemas, susijusias su receptūrinio „Epitalon“ peptido imunogeniškumu ir kokybe.

Įrodymų dėl vartojimo būdų apribojimai

Svarbiausias apribojimas yra tai, kad nėra lyginamosios farmakokinetikos duomenų apie žmones.

Literatūroje nurodoma, kad „Epitalon“ gyvūnams gali būti skiriamas įvairiais būdais ir vis tiek sukelti išmatuojamus biologinius poveikius. Tačiau joje nenurodoma, ar tos pačios nominalios dozės lemia tokią pačią sisteminę ekspoziciją.

Antrasis apribojimas – stiprus ryšys tarp vartojimo būdo ir tyrimo tikslo. Poodiniai tyrimai paprastai buvo susiję su gyvenimo trukme arba navikais, intranazaliniai tyrimai analizavo neuronų arba epifizės reakcijas, o per burną atliekami tyrimai daugiausia buvo skirti virškinimo trakto fiziologijai. Todėl rezultatų skirtumų negalima priskirti vien tik vartojimo būdui.

Trečia, kai kuriuose senesniuose leidiniuose nosies kelias aprašomas kaip būdas apeiti kraujo–smegenų barjerą, tačiau eksperimentuose iš esmės nebuvo tiesiogiai matuojamas nepakitusio „Epitalon“ kiekis smegenų audinyje ar smegenų ir nugaros smegenų skystyje. [4,8] Stebimas neuronų atsakas patvirtina biologinį aktyvumą, tačiau nepaaiškina visos farmakokinetinės kelionės.

Ketvirta, per burną atliekami tyrimai su graužikais rodo biologines reakcijas po per os vartojimo, tačiau nepatvirtina, kad žmonėms nesuskaidytas peptidas absorbuojamas į visą organizmą.

Penkta, komercinės formos, tokios kaip geriamieji kapsulės, purškalai, po liežuviu vartojami preparatai ir injekciniai buteliukai, neturėtų būti automatiškai laikomos atitinkančiomis paskelbtuose eksperimentuose naudotas formules, grynumą, druskų formas ar ekspozicijos sąlygas.

Galiausiai, su vartojimo būdu susijęs saugumas vis dar nėra aiškiai apibrėžtas. Injekcijomis vartojamo peptido rizikos profilis apima aspektus, kurie peroralinių tyrimų metu nepasireiškia tokiu pačiu būdu, ypač sterilumą, agregaciją ir imunogeniškumą, susijusius su parenteraliniu vartojimu.

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis yra skirtas tik švietimo ir mokslinio informavimo tikslams ir nėra medicininė konsultacija, injekcijų atlikimo instrukcija, atskiestimo instrukcija, dozavimo rekomendacijos ar rekomendacijos dėl „Epitalon“ vartojimo. „Epitalon“/„Epithalon“ (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) tebėra eksperimentinis peptidas, o paskelbti duomenys apie jo poodinį, į raumenis, į nosį ir per burną vartojimą daugiausia yra gauti iš ikiklinikinių tyrimų, o ne iš šiuolaikinių kontroliuojamų klinikinių tyrimų su žmonėmis. Šiuo metu FDA nurodo, kad receptinis „Epitalon“ gali kelti imunogeniškumo riziką, priklausančią nuo vartojimo būdo, dėl agregacijos ir su peptidais susijusių priemaišų, taip pat kad nėra pakankamai informacijos apie saugumą, susijusios su agentūros nagrinėjamu vartojimo būdu.

Nuorodos

[1] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Rosenfeld, S. V., Zavarzina, N. Y., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Epitalono poveikis senėjimo biomarkeriams, gyvenimo trukmei ir savaiminiam navikų susidarymui moteriškų Šveicarijos kilmės SHR pelių populiacijoje. „Biogerontology“, 4(4), 193–202. https://doi.org/10.1023/A:1025114230714

[2] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Alimova, I. N., Provinciali, M., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). Epitalonas slopina naviko augimą ir HER-2/neu onkogeno ekspresiją krūties navikuose transgeninėse pelėse, kurioms būdingas pagreitėjęs senėjimas. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 133(2), 167–170. https://doi.org/10.1023/A:1015555023692

[3] Vinogradova, I. A., Bukalev, A. V., Zabezhinski, M. A., Semenchenko, A. V., Khavinson, V. K., ir Anisimov, V. N. (2007). Ala-Glu-Asp-Gly peptido poveikis moteriškų žiurkių, veiktų skirtingomis apšvietimo sąlygomis, gyvenimo trukmei ir savaiminių navikų vystymuisi. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 144(6), 825–830. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0441-z

[4] Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., ir Nozdrachev, A. D. (2007). Epitalono intranazalinio vartojimo poveikis žiurkių neokorteksų neuronų aktyvumui. „Neuroscience and Behavioral Physiology“, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3

[5] Khavinson, V. K., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., ir Nikitina, A. A. (2002). „Vilon“ ir „Epithalon“ poveikis fermentų aktyvumui senų žiurkių plonosios žarnos epitelio ir poepitelio sluoksniuose. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 134(6), 562–564. https://doi.org/10.1023/A:1022913228900

[6] Kossoy, G., Ben-Hur, H., Popovich, I., Zabezhinski, M., Anisimov, V., Khavinson, V., & Zusman, I. (2003). „Epitalon“ ir storosios žarnos karcinogenezė žiurkėse: proliferacinis aktyvumas ir apoptozė storosios žarnos navikuose ir gleivinėje. „International Journal of Molecular Medicine“, 12(4), 473–477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12964022/

[7] Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N., & Zusman, I. (2006). Sintetinio epifizinio peptido „Epitalon“ poveikis spontaniškai kylančioms vėžio formoms C3H/He patelėse. „In Vivo“, 20(2), 253–257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/

[8] Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., ir Nosdrachev, A. D. (2006). Intranazalinis „Epitalon“ įlašinimas reguliuoja neuronų aktyvumą žiurkių neokorteksėje. I. M. Sechenovo vardo Rusijos fiziologijos žurnalas, 92(8), 949–956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17217245/

[9] Sibarov, D. A., Nozdrachev, A. D., ir Khavinson, V. K. (2002). „Epitalonas daro įtaką epifizės sekrecijai dienos metu stresą patiriančioms žiurkėms“. „Neuro Endocrinology Letters“, 23(5–6), 452–454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500171/