Колко дълго действа Semax: начало на действието, продължителност и пълен график

Semax започва да действа на биологично ниво в рамките на няколко минути след интраназалното приложение, като измерими концентрации в мозъчната тъкан се откриват вече 2 минути след приемането на дозата. Субективните, осезаеми ефекти, които всъщност търсят повечето хора — яснота на ума, концентрация, бдителност — обикновено се проявяват малко по-късно, обикновено в рамките на 15–30 минути.

Това разграничение между биологично активното и субективно забележимото е важно, тъй като голяма част от действието на Semax на молекулярно ниво се случва много преди някой съзнателно да усети някаква разлика.

Фармакокинетичните доказателства за този бърз начален ефект произтичат от проучване с използване на радиоактивно маркирана версия на Semax при плъхове. Изследователите установиха, че около 0,093% от общата приложена радиоактивност на грам мозъчна тъкан е била измерима вече 2 минути след интраназалното приложение, като около 80% от тази ранна радиоактивност в мозъка представляваше непокътнат, все още активен пептид, а не негови продукти на разпад [1]. Това ни показва, че пептидът не прониква бавно в мозъка в продължение на часове — той достига там почти незабавно по пряк носо-мозъчен път по дължината на обонятелния нерв.

Колко бързо действа Semax на молекулярно ниво?

На нивото на генната експресия — където всъщност възникват много от значимите ефекти на Semax — промените бяха установени още 20 минути след еднократна доза. Експресията на гените се отнася до това дали даден ген се чете активно и се използва за производството на присвоения му протеин.

Изследователите, проследяващи активността на гените BDNF и NGF в хипокампуса, фронталния кортекс и ретината на плъха, установиха значителни промени в тези невротрофини, започващи още след 20 минути, като моделът продължава да се развива през следващите часове [2]. Това е наистина бърза биологична реакция за промяна в експресията на гените и потвърждава, че Semax не чака пасивно да бъде усвоен — той активно задейства клетъчни механизми почти веднага след достигането си до мозъчната тъкан.

Конкретно при хората, изследването с функционален МРТ в състояние на покой предоставя едни от най-пряко значимите налични доказателства относно началото на действието. Здрави доброволци, на които е бил приложен Semax интраназално, са показали измерими промени в мрежата на мозъчния режим по подразбиране вече 5 минути след прилагането, като продължаващите промени са били видими и след 20 минути [3]. Това са данни от мозъчно изобразяване при хора, показващи реални, обективни промени в активността на мозъчната мрежа в рамките на минути — това е най-близкото, до което изследователите могат понастоящем да отговорят на въпроса колко бързо Semax всъщност започва да действа при хора, а не при животни.

Кога всъщност усещаш ефекта от Semax?

Субективно усещане за действието на Semax — забелязване на по-остра концентрация, по-голяма яснота на ума или леко повишаване на бдителността — обикновено отнема малко повече време, отколкото описаният по-горе биологичен начален етап, тъй като изисква достатъчна невронна активност надолу по веригата, за да се превърне в нещо, което може да се усети съзнателно.

Въз основа на фармакокинетичния и невроизобразителния профил, както и според неофициалните съобщения на много потребители, повечето хора описват, че забелязват субективни ефекти някъде между 15-та и 45-та минута след интраназалното приложение. Това закъснение между биологично активното действие и субективното възприемане е напълно нормално и отразява наблюдаваното при много други централно действащи съединения. Молекулата достига целта си и започва да предизвиква промени много преди тези промени да се натрупат в нещо, което наистина се забелязва в ежедневието.

Следва да се отбележи честно, че нито едно контролирано проучване върху хора не е поискало изрично от участниците да посочат точния момент, в който субективно са забелязали ефекта. Този период на началото на ефекта се основава на комбинация от обективен биологичен график и последователни анекдотични модели, а не на формално проучване на субективното начало на действието.

Действа ли Semax незабавно?

В строгия биологичен смисъл — да, измеримото проникване в мозъка и промените в генната експресия започват в рамките на минути [1], [2]. Но ако под „незабавен ефект“ се разбира усещане на нещо в секундата на прилагането, то обикновено не е така. Съществува реална пауза между достигането на пептида до мозъка и достатъчната биологична активност надолу по веригата, за да се предизвика забележим субективен ефект, и именно от тази пауза произтича по-голямата част от несигурността относно това колко време ще мине, преди да го усетя.

Колко бързо действа назалният спрей Semax в сравнение с инжекцията?

На базата на наличните фармакокинетични данни, назалният спрей има явно предимство по отношение на началото на действието в сравнение с инжекцията, тъй като достига до мозъка директно по обонятелния път, вместо първо да се абсорбира в кръвообращението, а след това да преминава през кръвно-мозъчната бариера.

Данните за 2-минутното проникване в мозъка се отнасят конкретно за интраназалното приложение [1], а за инжекционния Semax не е публикуван никакъв еквивалентен фармакокинетичен профил. Тъй като подкожната инжекция изисква допълнителен етап на абсорбция в кръвообращението, преди някой пептид да достигне мозъка, основната фармакологична логика подсказва, че инжекцията вероятно има малко по-бавно начало на действие по отношение на ефектите върху мозъка, въпреки че никой не е измервал това директно за Semax. Прякото сравнително проучване на начините на приложение, което показа, че интраназалното приложение предизвиква по-силно подобрение на способността за учене в сравнение с интраперитонеалното приложение [4], е в съответствие с факта, че интраназалният път има предимство както по отношение на скоростта, така и по отношение на силата на специфичните за мозъка ефекти.

Колко дълго всъщност траят ефектите от Semax?

Ефектите от еднократна доза Semax се запазват значително по-дълго, отколкото би могло да се очаква от пептид, който се разгражда сравнително бързо в организма. Ранни руски клинични проучвания съобщават, че когнитивните ползи от еднократна интраназална доза — по-конкретно подобрението на паметта и вниманието — са се запазили в продължение на около 20–24 часа [5]. Това е забележимо дълъг период на действие за еднократно приложение, а за да се разбере защо е така, трябва да се погледне отвъд самото присъствие на пептида в организма и да се обърне внимание на последващата биологична каскада, която той задейства.

Колко дълго Semax остава активен в организма?

Самото неповредено молекула Semax не се задържа много дълго — то се разгражда от ензимите в кръвта и мозъка сравнително ефективно. Изследвания, анализиращи разграждането на Semax в присъствието на плазмени мембрани на мозъка, установиха период на полуразпад, надвишаващ един час при тези условия [6]. В кръвната серум ензимите, наречени аминопептидази, бързо разграждат пептида, като отстраняват първите две аминокиселини и започват процеса на разграждане [7]. На чисто молекулярно ниво непокътнатият Semax не се среща в големи количества повече от няколко часа след приемането на дозата.

Но ето и важната част: продуктите от разграждането на Semax не са просто неактивни отпадъци. Пептидът се разгражда на по-малки фрагменти — главно на фрагмент, наречен HFPGP, и накрая на още по-малък фрагмент, наречен PGP — и двата фрагмента запазват собствена, независима биологична активност, като се свързват с някои от същите мишени в мозъка, както и оригиналното молекула [8]. Това означава, че периодът на активност не се ограничава до времето, през което оцелява оригиналното молекула Semax — той се простира и през времето на полуживот на нейните активни продукти на разграждане. Това отчасти обяснява защо общата продължителност на ефекта — 20–24 часа според клиничните доклади — е толкова значително по-дълга от молекулярния полуживот на самото изходно съединение.

Защо периодът на полуразпад на Semax не съответства на продължителността на ефекта?

Това наистина е едно от най-интересните неща в начина, по който действа Semax, и се свежда до разликата между това колко дълго молекулата е физически налична и колко дълго продължават нейните последващи биологични ефекти.

Промените в генната експресия, предизвикани от Semax — особено повишенията на BDNF и NGF — не спират просто така в момента на отстраняването на пептида. Когато такава каскада от генна експресия бъде задействана, получените протеини, като BDNF, имат нужда от време, за да бъдат синтезирани, а след синтеза си продължават да оказват въздействие върху нервните клетки за период, който няма нищо общо с продължителността на присъствието на първоначалното молекула, предизвикала ефекта [2], [9].

В тъканта на хипокампа, например, нивата на протеина BDNF са се повишили приблизително 1,4 пъти и са останали повишени в продължение на часове след еднократна доза Semax, дори когато нивата на мРНК, които първоначално са предизвикали това повишение на протеина, самите те са се колебаели и са се връщали към изходните си стойности в същия времеви прозорец [9].

Това обяснява защо нито едно публикувано фармакокинетично проучване при хора не е установило всъщност точна стойност на полуживота в плазмата за Semax. Тази стойност така или иначе не би казала много за това колко дълго траят ефектите, тъй като те до голяма степен се определят от последващите биологични процеси, а не от количеството на неизменен пептид, оставащо в кръвообращението.

Ефектът на Semax отслабва ли през деня?

Въз основа на отчетения период от 20–24 часа [5], повечето хора биха очаквали постепенно изчезване на субективните ефекти през деня след сутрешната доза, а не внезапен спад.

Този модел на постепенен спад е в съответствие с начина, по който функционира основната биология. Тъй като нивата на протеина BDNF и другите последващи ефекти бавно намаляват от пиковата си стойност към изходната, би било разумно да се очаква, че субективното преживяване изчезва с темпо, съответстващо на този спад, а не изчезва внезапно.

Колко дълго се съхранява Semax в хладилника след разтваряне?

Това е въпрос, различен от този колко дълго траят ефектите му в организма — той се отнася до това колко дълго самият възстановен разтвор остава химически стабилен и годен за употреба. Както беше обсъдено в предишните указания за съхранение, никое публикувано проучване не е установило точна, валидирана стойност на срока на годност, специфична за реконституирания Semax. Общата практика при работа с пептиди предполага, че охладеният разтворен разтвор трябва да се използва в рамките на няколко седмици, а не трябва да се счита за безкрайно стабилен, въпреки че този конкретен времеви период не е бил официално потвърден за Semax чрез специални тестове за стабилност.

Как изглежда пълният график на дейността на Semax?

Като съчетава наличните фармакокинетични, генни експресионни и клинични данни, таблицата по-долу представя реалистична картина на това, което се случва в различни времеви рамки след еднократна интраназална доза Semax, а след това и при повтарящо се приложение през по-дълги периоди.

Първите няколко минути

В рамките на 2 минути след интраназалното приложение измерими количества от непроменен Semax вече са налице в мозъчната тъкан, след като са преминали директно по дължината на обонятелния нерв [1]. Това се случва много преди да се забележи каквото и да било субективно — това е пептидът, който достига целта си и започва да взаимодейства със своите молекулни мишени.

Първите 20–30 минути

Още до 20-тата минута се наблюдават измерими промени в експресията на гените BDNF и NGF в мозъчната тъкан на животните [2], а при човешките доброволци промените в активността на мозъчните мрежи при функционалната МРТ са видими в същия времеви прозорец от 5–20 минути [3]. Това е приблизително времевият интервал, в който повечето хора съобщават за началото на субективното усещане за нещо — обикновено описано като леко изостряне на концентрацията или яснота на ума, а не като нещо драматично.

Първите няколко часа

Между 90-тата минута и няколко часа след прилагането на дозата промените в експресията на гените продължават да се развиват по сложен, специфичен за отделните области модел. Нивата на BDNF и NGF варират както нагоре, така и надолу в хипокампуса, фронталния кортекс и други региони, докато биологичната каскада продължава да се развива [2]. Това е периодът, в който субективните ефекти, ако има такива, биха били най-забележими, съответстващ на периода на пикова активност на невротрофинния протеин.

Останалата част от деня (до 20–24 часа)

Въз основа на ранни клинични доклади за траен когнитивен ефект, който се запазва 20–24 часа след еднократна доза [5], ефектите на Semax изглежда постепенно отслабват през останалата част от деня след приемането. Това съответства на бавното намаляване на невротрофичните ефекти и сигналните ефекти надолу по веригата, предизвикани по-рано през деня.

След една седмица употреба

Няма публикувано проучване, което да е проследявало конкретно субективните или когнитивните резултати при хора една седмица след ежедневното приложение на Semax, така че тази част от графика се основава повече на предположения, отколкото на преки доказателства.

Въз основа на невротрофичния механизъм може разумно да се очаква кумулативен ефект. Тъй като BDNF подпомага процеси като синаптично укрепване и невропластичност — способността на мозъка да реорганизира и укрепва връзките между нервните клетки — които се засилват при повтаряща се активация, а не просто се нулират всеки ден, една седмица последователно приложение вероятно би донесла по-устойчиви ползи, отколкото само една единична доза, особено по отношение на всичко, свързано с ученето и укрепването на паметта.

Клиничните проучвания за инсулт, при които се прилагаше повтарящо се дозиране в рамките на 10-дневен курс, действително показаха прогресивно функционално подобрение по време на лечението, а не незабавно достигане на плато в ефекта [10]. Това подкрепя идеята, че повтарящото се приложение има кумулативен ефект, а не просто повтаря същия ефект от единична доза всеки ден.

След един месец употреба

Това е наистина моментът, в който публикуваните данни свършват. Нито едно проучване не е проследявало резултатите след един месец непрекъсната или циклична употреба на Semax по начин, който би позволил да се даде сигурно описание на това, какво да се очаква.

Това, което съществува, е по-широка клинична рамка за прилагане на определени 10-дневни курсове с паузи между тях [10], което косвено подсказва, че продължителното прилагане, разпростряно върху целия месец, не е било моделът, около който са изградени наличните клинични доказателства. Всеки, който използва Semax в продължение на месец или по-дълго, всъщност действа извън конкретните времеви периоди, които публикуваните проучвания са изследвали директно, и трябва да разглежда собствения си наблюдаван опит — като признава ограниченията му като единичен личен разказ, а не като контролирани данни — като по-значими за собствената си ситуация, отколкото каквито и да било очаквания, изведени от проучванията на този етап, тъй като проучванията просто не стигат толкова далеч.

В какво се различава схемата на приложение на Semax при интраназално и интравенозно приложение?

Описаният по-горе интраназален режим на приложение се основава на действително публикувани фармакокинетични и невроизобразителни данни, при които във всички случаи е използвано интраназално приложение [1], [2], [3]. Няма установен еквивалентен график за инжекционния Semax чрез директно проучване.

Въз основа на основните фармакологични принципи — инжекция, изискваща допълнителен етап на усвояване чрез кръвообращението, преди да достигне мозъка — би могло да се очаква, че инжекционният Semax има малко по-бавно начало на действие, специфично за мозъчните ефекти. Той обаче би могъл да предизвика по-постоянна и продължителна експозиция на целия организъм, като се има предвид, че не разчита на същия пряк и бърз път на елиминиране през носната лигавица. Това остава област, в която разумните заключения трябва да заменят преките доказателства, тъй като никое проучване всъщност не е измерило времето за интравенозния път на приложение.

Забележка

Настоящата статия има изцяло образователна и информационно-научна цел и не трябва да се тълкува като медицински съвет, диагноза, терапевтично препоръка, нито като инструкция за дозиране или график за самостоятелно приложение. Semax остава изследователско съединение в повечето страни, включително в Съединените щати и повечето европейски държави, и не е одобрен от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA), нито от Европейската агенция по лекарствата (EMA) за лечение на каквото и да е медицинско състояние. Той е одобрен и се използва клинично в Русия и някои страни от Източна Европа. Представеният тук график се основава на публикуваните досега фармакокинетични, генни експресионни, невроизобразителни и клинични данни, съчетани с разумни фармакологични заключения там, където липсват преки доказателства; не представлява официално валидиран или официално потвърден профил на началото и продължителността на действието. По-голямата част от доказателствата произтича от предклинични изследвания върху животни и ограничен брой клинични проучвания при хора. Необходими са допълнителни, добре планирани клинични проучвания, за да се охарактеризират по-точно началото на действието, продължителността и дългосрочните ефекти при хора.

Препратки

[1] Шевченко, К. В., Нагаев, И. Ю., Алфеева, Л. Ю., Андреева, Л. А., Каменски, А. А., Левицкая, Н. Г., Шевченко, В. П., Гривенников, И. А., & Миасоедов, Н. Ф. (2006). Кинетика на проникването на Semax в мозъка и кръвта на плъхове след интраназално приложение. „Биоорганична химия“, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055

[2] Шадрина, М., Коломин, Т., Агапова, Т., Агнюлин, Ю., Шрам, С., Сломински, П., Лимборска, С., & Мясоедов, Н. (2010). Сравнение на временната динамика на експресията на гените NGF и BDNF в хипокампуса, фронталния кортекс и ретината на плъхове под въздействието на Semax. Списание „Journal of Molecular Neuroscience“, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z

[3] Лебедева, И. С., Паникратова, Я. Р., Соколов, О. Ю., Куприянов, Д. А., Румшиская, А. Д., Кост, Н. В. и Мясоедов, Н. Ф. (2018). Ефекти на Semax върху мрежата на мозъка в режим по подразбиране. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3

[4] Манченко, Д. М., Глазова, Н. Ю., Левицкая, Н. Г., Андреева, Л. А., Каменски, А. А., & Миасоедов, Н. Ф. (2010). Ноотропни и аналгетични ефекти на Semax при различни начини на приложение. Руски физиологичен вестник „И.М. Сеченов“, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834

[5] Ашмарин, И. П., Незавибат’ко, В. Н., Миасоедов, Н. Ф., Каменски, А. А., Гривенников, И. А., Пономарева-Степная, М. А., Андреева, Л. А., Каплан, А. Иа., Кошелев, В. Б., & Риасина, Т. В. (1997). Ноотропен аналог на адренокортикотропина 4-10-семакс (15-годишен опит в разработването и изследването му). Списание „Висша нервна дейност“ на името на И. П. Павлов, 47(2), 420–430. PMID: 9173745

[6] Долотов, О. В., Золотарев, Ю. А., Дорохова, Е. М., Андреева, Л. А., Алфеева, Л. Ю., Гривенников, И. А., & Миасоедов, Н. Ф. (2004). Свързването на Semax, 4-10-хептапептид на ACTH, с плазмените мембрани на базалните ядра на предния мозък на плъхове и неговата биоразградимост. „Биоорганична химия“, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0

[7] Потаман, В. Н., Алфеева, Л. Ю., Каменски, А. А., Левицкая, Н. Г., & Незавибатко, В. Н. (1991). N-терминална деградация на ACTH(4-10) и неговия синтетичен аналог семакс от ензимите в кръвта на плъхове. „Biochemical and Biophysical Research Communications“, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5

[8] Вюнова, Т. В., Андреева, Л. А., Шевченко, К. В. и Мясоедов, Н. Ф. (2017). Синактон и индивидуална активност на синтетични и естествени кортикотропини. Списание „Journal of Molecular Recognition“, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597

[9] Долотов, О. В., Карпенко, Е. А., Иноземцева, Л. С., Середенина, Т. С., Левицкая, Н. Г., Розичка, Й., Дубинина, Е. В., Новосадова, Е. В., Андреева, Л. А., Алфеева, Л. Ю., Каменски, А. А., Гривенников, И. А., Мясоедов, Н. Ф., & Енгеле, Й. (2006). Semax, аналог на ACTH(4-10) с когнитивни ефекти, регулира експресията на BDNF и trkB в хипокампуса на плъхове. Brain Research, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108

[10] Гусев, Е. И., Мартинов, М. Ю., Костенко, Е. В., Петрова, Л. В. и Бобирева, С. Н. (2018). Ефикасността на Semax при лечението на пациенти в различни стадии на исхемичен инсулт. Списание „Неврология и психиатрия“ на името на С.С. Корсаков, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68