Semax при ADHD: какво наистина показват научните доказателства

Помага ли Semax при ADHD?

Няма клинични доказателства, че Semax лекува ADHD, тъй като нито едно клинично проучване никога не е тествало Semax при хора с диагностицирано ADHD. Това е важна отправна точка, тъй като връзката между Semax и ADHD, която толкова често се появява в търсенията, всъщност произтича от една-единствена теоретична статия — не от терапевтично проучване, не от клинично проучване, а дори не от животински модел, специално проектиран да имитира ADHD. Разбирането на действителния източник и ограниченията на тази идея е от голямо значение за определянето на реалистични очаквания.

Какво представлява проучването за Semax при ADHD, на което всички се позовават?

Статията, към която се позовават повечето хора, търсещи изследвания за Semax при ADHD, е теоретичен текст от 2007 г., публикуван в списанието „Medical Hypotheses“ от Ших-Джен Цай [1]. Както подсказва името на списанието, тази публикация е специално предназначена за представяне на хипотези, подлежащи на тестване, и обосновани спекулации, а не на оригинални резултати от изследвания. Статията на Tsai не включваше никакви пациенти, експерименти или нови данни — това беше предложение, изградено чрез съчетаване на съществуващи фрагменти от доказателства относно известните ефекти на Semax върху допамина и BDNF, което предполага, че Semax може да има терапевтичен потенциал при ADHD.

Разумът се развиваше по следния начин: ADHD е свързано с нарушения в допаминовата сигнализация и функциите на BDNF, особено в веригите на префронталния кортекс, отговорни за вниманието и контрола на импулсите. Тъй като вече беше известно, че Semax усилва ефектите на психостимулантите — лекарства като амфетамина — върху централното освобождаване на допамин и стимулира производството на BDNF в мозъка, авторът предложи, че същите тези свойства биха могли да направят Semax полезен при лечението на ADHD [1].

Това е разумна научна хипотеза, която заслужава да бъде проучена — но все пак това е само хипотеза. До днес тя никога не е била тествана в реално клинично проучване за ADHD, в животински модели, специално създадени да имитират ADHD, нито в някое контролирано проучване, анализиращо ефектите на Semax върху симптомите на синдрома на дефицит на вниманието.

Има ли някакви клинични доказателства за Semax и ADHD?

Не. Никога не е публикувано клинично проучване, оценяващо Semax като лечение на ADHD при деца, юноши или възрастни. Трябва да се каже това направо, тъй като теоретичната статия от 2007 г. понякога се цитира по начин, който подсказва наличието на клинични доказателства, каквито всъщност няма.

Вместо това има набор от отделни проучвания относно ефектите на Semax върху процесите, свързани с вниманието, при здрави животни и, в по-малка степен, при здрави хора — открития, които представляват важен контекст за хипотезата, но не са равнозначни на доказателство, че Semax действително помага на хора с клинично диагностицирано ADHD.

Как Semax влияе върху вниманието и концентрацията според наличните проучвания?

Доказателствата за ефектите на Semax върху вниманието произтичат от общи когнитивни и поведенчески проучвания върху животни, както и от някои данни при хора – здрави доброволци и пациенти, претърпели инсулт – нито едно от които не е моделирало конкретно ADHD.

Преглед на 15-годишния период на изследвания върху Semax, обобщаващ десетилетия руски изследвания, специално посочи подобрението на селективното внимание като една от основните когнитивни ползи, наблюдавани както при гризачи, така и при здрави хора в условия на когнитивно натоварване [2]. В поведенчески изследвания върху животни, използващи задачи за активно избягване, Semax ускоряваше придобиването на умения за учене и подобряваше способността на животните да адаптират поведението си след въвеждането на смущения в околната среда. Изследователите интерпретираха тези открития като отражение на засилена когнитивна обработка и адаптивност [3].

При образна диагностика на човешкия мозък изследването с функционален МРТ в покой показа, че Semax е променил активността на мрежата на „по подразбиране“ режим на мозъка, по-конкретно като е разширил активността в медиалната фронтална кора — област, която е силно ангажирана в регулирането на вниманието и изпълнителните функции [4]. Това е наистина интересно откритие за всеки, който се интересува от влиянието на Semax върху мозъчните вериги, свързани с вниманието, но проучването е проведено при здрави доброволци, а не при хора с ADHD. То ни дава представа за това как Semax въздейства върху типичния мозък, а не за това как би могъл да повлияе на специфичните нарушения в мозъчните вериги, наблюдавани при ADHD.

Как Semax влияе върху допамина в контекста на ADHD?

Това е доказателство, което предоставя най-солидната биологична основа на хипотезата за ADHD, и си заслужава да бъде обяснено подробно, тъй като е по-сложно от простото твърдение, че Semax повишава нивото на допамина.

Semax сам по себе си не повишава пряко нивата на допамина. Изследвания върху животни са показали, че сам по себе си Semax не променя значително изходните нива на допамина или неговите продукти на разграждане в стриатума [5]. Вместо това Semax усилва допаминовия отговор при стимулация. Когато изследователите са прилагали Semax преди D-амфетамин, комбинацията е предизвикала значително по-висок пик на нивата на допамина в течността, обграждаща мозъчните клетки, отколкото самата амфетамина, придружен от по-изразени увеличения на двигателната активност при мишките [5], [6].

Този модел на усилване, а не на пряко стимулиране, е наистина важен за ADHD, тъй като стандартните лекарства за ADHD — включително амфетамините и метилфенидатът — действат именно чрез увеличаване на допамина в мозъка, а нарушената допаминова сигнализация е една от най-последователно свързаните характеристики на невробиологията на ADHD. Ако Semax повиши чувствителността на допаминовите вериги към по-силна реакция, това теоретично би могло да направи хипоактивната допаминова система в мозъка при ADHD по-реактивна към всяка естествено протичаща допаминергична сигнализация. Това обаче остава механистична възможност, изведена от фармакологични изследвания върху здрави гризачи, а не доказан клиничен ефект при никого с ADHD.

Какво би било необходимо, за да се разбере със сигурност дали Semax помага при ADHD?

За да се получи истински отговор на този въпрос, би било необходимо да се проведе правилно проектирано клинично проучване: участници с диагностицирано ADHD според валидирани диагностични критерии, рандомизирано разпределение в групите „Semax“ или „плацебо“, слепа оценка чрез стандартизирани скали за симптомите на ADHD и достатъчно голяма извадка, за да се установят значими разлики. Нищо подобно не е било проведено.

Докато не се появи такова проучване, надеждното и точно становище е, че Semax има вероятно теоретично обоснование за приложение при ADHD въз основа на свойствата си за усилване на допамина и повишаване на BDNF, но няма никакви преки клинични доказателства, потвърждаващи, че той действително действа при това състояние.

Semax стимулант ли е, подобно на Adderall?

Не, Semax не е стимулант във фармакологичния смисъл, в който такъв е Adderall. Адерал е комбинация от амфетаминови соли, която действа чрез пряко стимулиране на освобождаването на допамин и норепинефрин от нервните окончания и чрез блокиране на обратното им поглъщане, като по този начин наводнява пространството между нервните клетки с тези химични вещества.

Semax действа чрез напълно различен механизъм. Той не предизвиква директно освобождаването на невротрансмитери сам по себе си. Вместо това изследвания върху животни показват, че самият Semax не променя съществено изходните нива на допамина, а усилва допаминовата реакция, когато друг стимул — като амфетамин — предизвиква освобождаването му [5]. Това модулиращо, а не пряко освобождаващо действие го поставя в коренно различна фармакологична категория от тази на класическите стимуланти.

По-широкият механизъм на действие на Semax включва също така повишаване на нивата на BDNF и NGF [7], промени в генната експресия, влияещи върху възпалението и невротрансмисията [8], както и модулиране на активността на GABA-, глициновите и глутаминовите рецептори [9] — нито един от тези механизми не наподобява начина на действие на класическите стимулиращи лекарства за ADHD. Ето защо Semax се класифицира в научната литература като ноотропен и невропротективен пептид, а не като стимулант.

Може ли Semax да замести Adderall?

Не, и това трябва да се каже категорично. Semax никога не е бил тестван като лечение за ADHD, няма одобрено показание за ADHD никъде по света и не е бил сравняван с Adderall в нито едно клинично проучване по отношение на резултатите за вниманието или концентрацията.

Adderall е лекарство, одобрено от FDA, за което има десетилетия на контролирани изследователски данни, специално установяващи неговата ефективност при симптомите на ADHD в определени групи пациенти. Semax не разполага с равностоен набор от доказателства за това конкретно състояние. Всеки, който обмисля да преустанови приема на предписано лекарство за ADHD или да го замени със Semax, би взел такова решение без никакви клинични доказателства, подкрепящи ефективността на Semax при това заболяване, и в никакъв случай не бива да го прави без пряко указание от лекуващия лекар.

Как всъщност се представя сравнението между Semax и Adderall?

Двете вещества се различават почти по всеки съществен аспект. Adderall проявява действие в рамките на 30–60 минути чрез пряка и силна стимулация на освобождаването на допамин и норепинефрин, като доза-реакционните зависимости са добре охарактеризирани и установени чрез обширни клинични проучвания.

Semax предизвиква измерими промени в мозъка в рамките на минути [10], но чрез модулиращи механизми, задвижвани от невротрофини, които се засилват постепенно, вместо да предизвикват незабавен и силен скок в нивата на невротрансмитерите. Адерал носи известни рискове от пристрастяване, толерантност, сърдечно-съдово натоварване и потискане на апетита — всички те добре документирани през десетилетия на клинично приложение и наблюдение. Профилът на риска при Semax е значително по-слабо охарактеризиран, като в наличните проучвания не се съобщава за признаци на пристрастяване [11], но също така липсва широкомащабно дългосрочно наблюдение на безопасността при хора, каквато е била проведена за Adderall.

Дали Semax е по-безопасен от Adderall?

Въз основа на наличните данни изглежда, че Semax носи по-нисък риск от пристрастяване и от класическите странични ефекти на стимулантите — потискане на апетита, натоварване на сърдечно-съдовата система, толерантност — които са добре документирани при Adderall. Фактът, че изглежда по-безопасен в някои отношения, обаче не е равнозначен на доказана по-голяма безопасност като цяло, тъй като Semax просто не разполага с десетилетия на широкомащабно, наблюдавано приложение при хора, с което може да се похвали Adderall.

Рисковете, свързани с Adderall, са добре описани именно защото лекарството е било толкова задълбочено проучено — има ясно разбиране на какво точно трябва да се обърне внимание. Рисковете, свързани със Semax, са по-слабо проучени не непременно защото са по-малки, а защото има значително по-малко строги дългосрочни проучвания за безопасност. Вещество с неизвестен рисков профил не е автоматично по-безопасно от вещество с добре документиран рисков профил — просто е по-малко проучено.

Какви са потенциалните предимства на Semax в сравнение с Adderall?

За човек, при когото конкретно е поставена диагноза ADHD, това сравнение до известна степен е безпредметно, като се има предвид пълната липса на клинични доказателства за Semax при това състояние.

По отношение на общата когнитивна подкрепа извън конкретния контекст на ADHD, теоретичните ползи от Semax включват механизъм, който взаимодейства с собствените регулаторни системи на мозъка — усилване на допамина, а не принудително освобождаване, както и невропластичност, стимулирана от BDNF — вместо да ги заобикаля, наред с липсата на класическия профил на страничните ефекти на стимулантите. Това са разумни аргументи в полза на Semax за общия интерес към ноотропите, но не представляват доказателство, че Semax е ефективно лечение за ADHD, нито обоснована алтернатива на клинично утвърдено лекарство за всеки с официална диагноза ADHD.

Кое е по-ефективно при ADHD – Semax или Selank?

Нито Semax, нито Selank са били тествани в клинично проучване за ADHD, така че няма преки доказателства, които да позволят да се обяви някое от тях за по-ефективно при това конкретно състояние. Това, което може да се сравни вместо това, са техните различаващи се фармакологични профили и доколко добре познатият механизъм на действие на всяко от тях съответства на различните групи симптоми, съставляващи ADHD — невнимание и импулсивност, от една страна, и тревожност и емоционална нестабилност, често съпътстващи ADHD, от друга.

Профилът на Semax — повишаване на допамина, увеличаване на BDNF и въздействие върху мозъчните мрежи, свързани с вниманието [4], [5] — съответства по-пряко на основните симптоми на ADHD, свързани с вниманието и концентрацията. Профилът на Selank е напълно различен: това е предимно анксиолитичен пептид, действащ чрез модулиране на GABA-рецепторите и инхибиране на енкефалиназата [12]. Механизмът на действие на Selank няма същата пряка връзка с допаминергичните ефекти и мрежите, свързани с вниманието, които правят Semax теоретично значим за основните симптоми на ADHD.

Как се различават механизмите на действие на Semax и Selank по отношение на симптомите, характерни за ADHD?

ADHD може да се разглежда като обхващащо две широки категории затруднения: от една страна – симптоми, свързани с вниманието, концентрацията и импулсивността, а от друга – често съпътстващи тревожност, емоционална реактивност и чувствителност към стреса, които много хора с ADHD също изпитват. Semax и Selank отговарят на тези две категории по доста различен начин.

Механизмите на Semax, които усилват допамина и се задвижват от BDNF [5], [7], са теоретично по-съвместими с основните дефицити на вниманието. Успокояващият, модулиращ GABA, противотревожен механизъм на Selank [12] е теоретично по-съвместим с емоционалната дисрегулация и тревожността, които често съпътстват ADHD, особено при възрастни, а не със самия дефицит на вниманието.

Нито едно от тези теоретични съответствия не е било директно тествано в популации с ADHD. Струва си да се повтори това, тъй като е лесно една звучаща убедително механистична теория да започне да се възприема като установен факт, ако не бъде активно съпоставена с това, което действително е било изследвано, и с това, което не е.

Трябва ли да използвате Semax или Selank специално за проблеми с концентрацията?

По-конкретно по отношение на вниманието и концентрацията, механизмът на Semax има по-пряка теоретична връзка, като се имат предвид неговите ефекти за усилване на допамина и мрежите, свързани с вниманието [4], [5], докато механизмът на Selank е насочен по-скоро към намаляване на тревожността и стреса, които могат косвено да нарушават вниманието, а не към пряко въздействие върху процесите на вниманието.

Ако затрудненията с концентрацията при даден човек се дължат предимно на тревога, бързи мисли или умствен шум, свързан със стреса, успокояващите свойства на Selank теоретично биха могли да повлияят по-пряко на модела на нарушенията, отколкото Semax. Ако проблемът се отнася по-скоро до първоначална липса на концентрация, мотивация или допаминергичен импулс без силен тревожен компонент, профилът на Semax теоретично е по-подходящ. Това е разсъждение, основано на механизма на действие, а не на преки сравнителни доказателства, и трябва да се разглежда като такова.

Какво предлага комбинацията от Semax и Selank при проблеми, свързани с вниманието?

Разумът, който някои прилагат при комбинирането на Semax и Selank в контекста на притесненията, свързани с вниманието и концентрацията, е, че Semax би могъл да се насочи към допаминергичната и мрежовата страна на уравнението на вниманието, докато „Селанк“ би се насочил към аспекта на тревожността и реактивността към стреса, като теоретично би обхванал по-голяма част от симптоматичната картина, отколкото всяко от съединенията поотделно.

Изследване чрез функционална мозъчна визуализация, което анализира и двата пептида в една и съща група здрави доброволци, показа, че те предизвикват както общи, така и отделни ефекти върху моделите на мозъчната свързаност, включващи миндалината [13]. Това подкрепя идеята, че те ангажират, поне частично, различни невронни системи, което е в съответствие с — макар и да не доказва — идеята, че тяхното съчетание би могло да се насочи към различни аспекти на сложната картина на симптомите, като например ADHD.

Важно е отново да се подчертае, че тази комбинация никога не е била тествана при хора с ADHD, в нито едно контролирано проучване, за нито един показател, свързан с вниманието. Разумът тук се основава изцяло на отделни механистични проучвания на всеки пептид поотделно в популации без ADHD, а не на преки доказателства, че комбинацията — или някое от съединенията поотделно — значително облекчава симптомите на ADHD.

Какъв е надеждният извод относно Semax, Selank и ADHD?

Обоснованото заключение е следното: идеята, че Semax или Selank биха могли да помогнат при ADHD, е разумна и биологично вероятна хипотеза, основана на реални фармакологични открития. Увеличаването на допамина, повишаването на BDNF, модулирането на GABA и ефектите върху мозъчните мрежи, свързани с вниманието, са наистина документирани свойства на тези пептиди.

Но вероятната хипотеза не е същото като клиничните доказателства, а към момента не съществуват никакви клинични доказателства, че някое от тези съединения лекува ADHD. Всяко лице с диагностицирано ADHD, което обмисля тези пептиди като алтернатива или допълнение към установеното лечение, трябва ясно да осъзнава, че би използвало непроверен и нетестван подход за това конкретно състояние, и трябва да обсъди подробно всяко такова решение с лекаря, който я лекува за ADHD, вместо да взема това решение самостоятелно въз основа на механистични спекулации.

Забележка

Настоящата статия има изключително образователна и информационно-научна цел и не трябва да се тълкува като медицински съвет, диагноза, терапевтично препоръка или предложение за употреба на Semax или Selank вместо установеното лечение на ADHD. Semax и Selank остават експериментални съединения в повечето страни, включително в Съединените щати и повечето европейски държави, и не са одобрени от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA), нито от Европейската агенция по лекарствата (EMA) за лечение на каквото и да е медицинско състояние, включително ADHD. Те са одобрени и се използват клинично в Русия и някои страни от Източна Европа за други показания. Нито едно клинично проучване не е оценявало нито едно от тези съединения като лечение за ADHD в която и да е популация. По-голямата част от представените тук доказателства произхождат от предклинични изследвания върху животни, малък брой проучвания върху хора в популации без ADHD и една теоретична статия с хипотетичен характер. Всяко лице с диагностицирано ADHD не трябва да променя, прекъсва или замества предписаното лечение без консултация с лекуващия лекар.

Препратки

[1] Tsai, S. J. (2007). Semax, аналог на адренокортикотропин (4-10), е потенциално средство за лечение на синдрома на дефицит на вниманието и хиперактивност и синдрома на Рет. Medical Hypotheses, 68(5), 1144–1146. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2006.07.017

[2] Ашмарин, И. П., Незавибат’ко, В. Н., Миасоедов, Н. Ф., Каменски, А. А., Гривенников, И. А., Пономарева-Степная, М. А., Андреева, Л. А., Каплан, А. Иа., Кошелев, В. Б., & Риасина, Т. В. (1997). Ноотропен аналог на адренокортикотропина 4-10-семакс (15-годишен опит в неговото разработване и изследване). Списание „Висша нервна дейност“ на името на И. П. Павлов, 47(2), 420–430. PMID: 9173745

[3] Иноземцев, А. Н., Агапитова, А. Е., Бокиева, С. Б., Глазова, Н. Ю., Левицкая, Н. Г., Каменски, А. А., & Миасоедов, Н. Ф. (2013). Противоположно въздействие на Semax върху условните и функционалните нарушения на реакциите на избягване при плъхове. Списание „Висша нервна дейност“ на името на И. П. Павлов, 63(6), 711–718. https://doi.org/10.7868/s0044467713060063

[4] Лебедева, И. С., Паникаратова, Я. Р., Соколов, О. Ю., Куприянов, Д. А., Румшиская, А. Д., Кост, Н. В. и Мясоедов, Н. Ф. (2018). Ефекти на Semax върху мрежата на мозъка в режим по подразбиране. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3

[5] Еремин, К. О., Кудрин, В. С., Сарансаари, П., Оя, С. С., Гривенников, И. А., Мясоедов, Н. Ф., & Раевски, К. С. (2005). Semax, аналог на ACTH(4-10) с ноотропни свойства, активира допаминергичните и серотонинергичните системи в мозъка на гризачите. „Neurochemical Research“, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8

[6] Еремин, К. О., Сарансаари, П., Оя, С., & Раевски, К. С. (2004). Semax усилва ефектите на D-амфетамина върху нивото на екстрацелуларния допамин в стриатума на плъхове от породата Sprague-Dawley и върху двигателната активност на мишки от породата C57BL/6. „Експериментална и клинична фармакология“, 67(2), 8–11. PMID: 15188751

[7] Долотов, О. В., Карпенко, Е. А., Иноземцева, Л. С., Середенина, Т. С., Левицкая, Н. Г., Розичка, Й., Дубинина, Е. В., Новосадова, Е. В., Андреева, Л. А., Алфеева, Л. Ю., Каменски, А. А., Гривенников, И. А., Мясоедов, Н. Ф., & Енгеле, Й. (2006). Semax, аналог на ACTH(4-10) с когнитивни ефекти, регулира експресията на BDNF и trkB в хипокампуса на плъхове. Brain Research, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108

[8] Филипенков, И. Б., Ставчански, В. В., Денисова, А. Е., Южаков, В. В., Севан’каева, Л. Е., Сударкина, О. Ю., Дмитриева, В. Г., Губски, Л. В., Мясоедов, Н. Ф., Лимборска, С. А., & Дергунова, Л. В. (2020). Нови данни за защитните свойства на пептида ACTH(4-7)PGP (Semax) на ниво транскриптом след церебрална исхемия-реперфузия при плъхове. Генес, 11(6), 681. https://doi.org/10.3390/genes11060681

[9] Шаронова, И. Н., Буканова, Ю. В., Мясоедов, Н. Ф. и Скребицки, В. Г. (2018). Модулация на GABA- и глицин-активираните йонни токове с Semax в изолирани мозъчни неврони. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 164(5), 612–616. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4043-8

[10] Шевченко, К. В., Нагаев, И. Ю., Алфеева, Л. Ю., Андреева, Л. А., Каменски, А. А., Левицкая, Н. Г., Шевченко, В. П., Гривенников, И. А., & Миасоедов, Н. Ф. (2006). Кинетика на проникването на Semax в мозъка и кръвта на плъхове след интраназално приложение. „Биоорганична химия“, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055

[11] Кост, Н. В., Соколов, О. Ю., Габаева, М. В., Гривенников, И. А., Андреева, Л. А., Миасоедов, Н. Ф., & Зозулия, А. А. (2001). Semax и selank инхибират ензимите, разграждащи енкефалините, в човешкия серум. „Биоорганична химия“, 27(3), 180–183. https://doi.org/10.1023/a:1011373002885

[12] Ясенявская, А. Л., Самотруева, М. А., Цибизова, А. А., Башкина, О. А., Мясоедов, Н. Ф. и Андреева, Л. А. (2021). Влиянието на Selank върху нивото на цитокините в условия на „социален” стрес. „Актуални прегледи в клиничната и експерименталната фармакология“, 16(2), 162-167. https://doi.org/10.2174/1574884715666200704152810

[13] Паникатова, Я. Р., Лебедева, И. С., Соколов, О. Ю., Румшиская, А. Д., Куприянов, Д. А., Кост, Н. В., & Мясоедов, Н. Ф. (2020). Функционален конектомичен подход към изследване на ефектите на Селанк и Семакс. Доклади по биологични науки, 490(1), 9–11. https://doi.org/10.1134/S001249662001007X