Semax för ADHD: vad den vetenskapliga evidensen verkligen visar

Hjälper Semax mot ADHD?

Det finns inga kliniska bevis för att Semax behandlar ADHD, eftersom ingen klinisk prövning någonsin har testat Semax hos personer som diagnostiserats med ADHD. Detta är en viktig utgångspunkt eftersom kopplingen mellan Semax och ADHD, som så ofta dyker upp i sökningar, faktiskt härstammar från en enda teoretisk artikel – inte en behandlingsstudie, inte en klinisk prövning och inte ens en djurmodell som specifikt utformats för att efterlikna ADHD. Att förstå den verkliga källan och begränsningarna av denna idé är avgörande för att sätta realistiska förväntningar.

Vad är Semax-studien för ADHD som alla refererar till?

Artikeln som de flesta hänvisar till när de söker efter Semax-studier för ADHD är en teoretisk text från 2007 publicerad i tidskriften Medical Hypotheses av Shih-Jen Tsai [1]. Som namnet på tidskriften antyder är publikationen speciellt avsedd för att presentera testbara hypoteser och välgrundade spekulationer, snarare än originella forskningsresultat. Tsai's artikel inkluderade inga patienter, inga experiment eller några nya data – det var ett förslag som byggdes genom att kombinera befintliga bevis om Semax kända effekter på dopamin och BDNF, vilket antyder att Semax kunde ha terapeutisk potential för ADHD.

Resonemanget var följade: ADHD är associerat med dysfunktionell dopaminsignalering och BDNF-funktion, särskilt i prefrontala cortexkretsar som är ansvariga för uppmärksamhet och impulskontroll. Eftersom det redan var känt att Semax förstärker effekterna av psykostimulantia – läkemedel som amfetamin – på central dopaminfrisättning samt stimulerar produktionen av BDNF i hjärnan, föreslog författaren att dessa samma egenskaper skulle kunna göra Semax användbart vid behandling av ADHD [1].

Det är en rimlig vetenskaplig hypotes värd att undersöka – men det är just en hypotes. Den har hittills aldrig testats i en faktisk klinisk ADHD-studie, i djurmodeller som är specifikt utformade för att efterlikna ADHD, eller i någon kontrollerad studie som analyserar Semax effekter på ADHD-symtom.

Finns det några kliniska bevis för Semax och ADHD?

Nej. Ingen klinisk studie som utvärderar Semax som behandling för ADHD hos barn, ungdomar eller vuxna har någonsin publicerats. Detta måste sägas rakt ut, eftersom en teoretisk artikel från 2007 ibland citeras på ett sätt som antyder att det finns kliniska bevis, vilket det inte gör.

Det som istället finns är en samling separata studier om semax effekter på uppmärksamhetsrelaterade processer hos friska djur, och i mindre utsträckning, friska människor – fynd som utgör en viktig bakgrund till hypotesen, men som inte är detsamma som att visa att semax faktiskt hjälper individer med kliniskt diagnostiserad ADHD.

Hur påverkar Semax uppmärksamhet och koncentration i tillgängliga studier?

Bevisen för Semax effekter på uppmärksamheten kommer från övergripande kognitiva och beteendemässiga studier på djur, plus vissa mänskliga data från friska frivilliga och patienter efter stroke – ingen av dessa modellerade specifikt ADHD.

En översikt av 15 års forskning om Semax, som sammanfattade årtionden av rysk forskning, nämnde specifikt förbättrad selektiv uppmärksamhet som en av de viktigaste kognitiva fördelarna som observerats hos både gnagare och friska människor under kognitiv belastning [2]. I beteendestudier på djur med aktiva undvikandeprover, påskyndade Semax inlärningsförmågan och förbättrade djurens förmåga att anpassa sitt beteende efter införande av miljömässiga störningar. Forskarna tolkade dessa fynd som att de återspeglade förbättrad uppmärksamhet och adaptiv bearbetning [3].

Vid hjärnavbildning på människor visade studier av funktionell vila fMRI att Semax förändrade aktiviteten i hjärnans standardnätverk, specifikt expanderade det aktivitet i den mediala frontala cortexen – ett område som är starkt involverat i reglering av uppmärksamhet och exekutiva funktioner [4]. Detta är en verkligt intressant upptäckt för alla som är intresserade av Semax effekter på kretsar i hjärnan som är relaterade till uppmärksamhet, men den utfördes på friska frivilliga, inte på individer med ADHD. Det säger oss något om hur Semax påverkar en typisk hjärna, inte hur det kanske kan påverka de specifika kretsstörningar som ses vid ADHD.

Hur påverkar Semax dopamin i samband med ADHD?

Detta är ett bevis som ger ADHD-hypotesen den starkaste biologiska grunden, och det är värt att förklara det noggrant, eftersom det är mer komplext än att bara säga att Semax ökar dopamin.

Semax ökar inte direkt dopaminnivåerna på egen hand. Djurstudier visade att Semax ensamt inte signifikant förändrade dopaminet i vila eller dess nedbrytningsprodukter i striatum [5]. Vad Semax gör istället är att förstärka dopaminresponsen på stimulering. När forskare gav Semax före D-amfetamin producerade kombinationen en betydligt högre topp i dopaminnivåer i vätskan som omger hjärncellerna än vad amfetamin ensamt gjorde, tillsammans med tydligare ökningar i motorisk aktivitet hos möss [5], [6].

Det här förstärkande, snarare än direkt drivande, mönstret är verkligen kärnan i ADHD, eftersom standard ADHD-mediciner – inklusive amfetaminer och metylfenidat – fungerar genom att öka dopaminets tillgänglighet i hjärnan, och nedsatt dopaminsignalering är en av de mest konsekvent involverade neurobiologiska särdragen vid ADHD. Om Semax desensibiliserar dopaminkretsar för att svara mer kraftfullt, skulle det teoretiskt kunna göra ADHD-hjärnans underaktiva dopaminsystem mer responsivt för all naturligt förekommande dopaminerg signalering. Detta förblir emellertid en mekanistisk möjlighet som bygger på farmakologiska studier hos friska gnagare, snarare än en demonstrerad klinisk effekt hos någon med ADHD.

Vad skulle behövas för att verkligen veta om Semax hjälper mot ADHD?

Det verkliga svaret på denna fråga skulle kräva en vackert utformad klinisk prövning: personer med diagnosen ADHD enligt validerade diagnostiska kriterier, randomiserad tilldelning till Semax eller placebo, blindad bedömning med standardiserade ADHD-symtomskalor och en tillräckligt stor urvalsstorlek för att upptäcka signifikanta skillnader. Ingenting av detta har genomförts.

Fram tills dess att sådana studier finns är den mest pålitliga och korrekta ståndpunkten att Semax har en sannolik teoretisk grund för ADHD baserat på dess dopaminförstärkande och BDNF-ökande egenskaper, men noll direkta kliniska bevis som bekräftar att det faktiskt fungerar för detta tillstånd.

Är Semax ett stimulantmedel som Adderall?

Nej, Semax är inte ett stimulerande medel i den farmakologiska mening som Adderall är. Adderall är en kombination av amfetaminsalter som verkar genom att direkt tvinga fram frisättning av dopamin och noradrenalin från nervterminaler och blockera deras återupptag, vilket översvämmar utrymmet mellan nervceller med dessa kemikalier.

Semax fungerar genom en helt annan mekanism. Det framtvingar inte direkt frisättning av signalsubstanser på egen hand. Istället visar djurstudier att Semax i sig inte signifikant förändrar basnivåerna av dopamin, utan snarare förstärker dopaminsvaret när en annan stimulans – som amfetamin – framkallar frisättning [5]. Denna modulerande snarare än direkt frisättande verkan placerar den i en fundamentalt annorlunda farmakologisk kategori än en klassisk stimulant.

Semax bredare verkningsmekanism inkluderar även ökning av BDNF och NGF [7], förändringar i genuttryck som påverkar inflammation och neurotransmission [8], samt modulering av aktiviteten hos GABA-, glycin- och glutamatreceptorer [9] – ingen av dessa mekanismer liknar hur klassiska ADHD-stimulantia fungerar. Därför klassificeras Semax i forskningslitteraturen som ett nootropiskt och neuroprotektivt peptid, snarare än ett stimulantia.

Kan Semax ersätta Adderall?

Nej, och det måste sägas tydligt. Semax har aldrig testats som behandling för ADHD, det finns ingen godkänd indikation för ADHD någonstans i världen och det har inte jämförts med Adderall i någon klinisk prövning vad gäller uppmärksamhets- eller koncentrationsresultat.

Adderall är ett FDA-godkänt läkemedel som stöds av årtionden av kontrollerade forskningsdata som specifikt fastställer dess effektivitet för ADHD-symtom i specifika patientpopulationer. Semax saknar en motsvarande bevisuppsättning för detta specifika tillstånd. Varje person som överväger att sluta med eller ersätta ett förskrivet ADHD-läkemedel med Semax skulle fatta ett sådant beslut utan någon klinisk evidens som stödjer Semax effekt för det behandlade tillståndet, och bör absolut inte göra det utan direkt vägledning från sin behandlande läkare.

Hur står sig Semax i jämförelse med Adderall i verkligheten?

Båda föreningarna skiljer sig åt i nästan alla viktiga avseenden. Adderall ger effekter inom 30–60 minuter genom direkt, kraftig stimulering av dopamin- och norepinefrinfrisättning, med väldefinierade dos-responsrelationer som etablerats genom omfattande kliniska studier.

Semax framkallar mätbara förändringar i hjärnan inom några minuter [10], men genom modulerande, neurotrofinstyrda mekanismer som gradvis byggs upp, istället för att ge en omedelbar, kraftig ökning av signalsubstanser. Adderall medför kända risker för beroende, toleransutveckling, kardiovaskulär belastning och aptitdämpning - allt väl dokumenterat genom årtionden av klinisk användning och övervakning. Riskprofilen för Semax är betydligt mindre karaktäriserad, utan rapporterade signaler om beroende i tillgängliga studier [11], men också utan den omfattande långtidsövervakning av säkerhet hos människor som Adderall har genomgått.

Är Semax säkrare än Adderall?

Baserat på tillgängliga bevis verkar Semax medföra en lägre risk för beroende och de klassiska stimulantbiverkningarna – aptitdämpning, kardiovaskulär belastning, tolerans – som är väldokumenterade för Adderall. Att verka säkrare i vissa avseenden är dock inte detsamma som bevisad högre säkerhet generellt, eftersom Semax helt enkelt inte har årtionden av omfattande, övervakad användning hos människor bakom sig som Adderall kan stoltsera med.

Risker med Adderall är väldokumenterade just för att det har studerats så ingående — det finns en klar förståelse för vad man ska vara observant på. Risker med Semax är mindre väldokumenterade, inte nödvändigtvis för att de är mindre, utan för att det finns betydligt färre rigorösa långtidsstudier kring dess säkerhet. Ett preparat med en okänd riskprofil är inte automatiskt säkrare än ett preparat med en väldokumenterad riskprofil — det är bara mindre förstått.

Vilka är de potentiella fördelarna med Semax jämfört med Adderall?

För någon som specifikt diagnosticerats med ADHD är denna jämförelse till en viss grad irrelevant, med tanke på bristen på kliniska bevis för Semax i detta tillstånd.

Vad gäller det generella kognitiva stödet utanför den specifika ADHD-kontexten, inkluderar de teoretiska fördelarna med Semax en mekanism som samarbetar med hjärnans egna reglerande system – förstärkning av dopamin snarare än tvångsmässig frisättning, och BDNF-driven neuroplasticitet – istället för att kringgå dem, tillsammans med bristen på den klassiska biverkningsprofilen för stimulantia. Dessa är vettiga argument till förmån för Semax för allmänt intresse av nootropika, men de utgör inte bevis för att Semax är en effektiv behandling för ADHD eller ett rimligt alternativ till ett kliniskt validerat läkemedel för någon med en formell ADHD-diagnos.

Är Semax eller Selank bättre för ADHD?

Varken Semax eller Selank har testats i någon klinisk prövning för ADHD, så det finns inga direkta bevis för att kunna utropa den ena bättre än den andra för detta specifika tillstånd. Vad man kan göra istället är att jämföra deras olika farmakologiska profiler och hur väl den kända mekanismen för var och en matchar de olika domänerna av symtom som utgör ADHD – ouppmärksamhet och impulsivitet å ena sidan, och ångest och emotionell dysreglering som ofta samförekommer med ADHD å andra sidan.

Semax-profil — dopaminerar, ökad BDNF och effekter på hjärnans nätverk relaterade till uppmärksamhet [4], [5] — motsvarar mer direkt de huvudsakliga uppmärksamhets- och koncentrationssymtomen vid ADHD. Selank-profilen är helt annorlunda: det är främst ett ångestdämpande peptid, som verkar genom att modulera GABA-receptorer och hämma enkefalinase [12]. Selanks verkningsmekanism har inte samma direkta koppling till dopaminerga effekter och uppmärksamhetsrelaterade nätverk som gör Semax teoretiskt relevant för kärnsymtomen vid ADHD.

Hur skiljer sig Semax och Selanks mekanismer för ADHD-relevanta symtom?

ADHD.

Semax-mekanismer som förstärker dopamin och drivs av BDNF [5], [7] är mer teoretiskt förenliga med primära uppmärksamhetsbrister. Selanks lugnande, GABA-modulerande, ångestdämpande mekanism [12] är mer teoretiskt förenlig med känslomässig dysreglering och ångest som ofta följer med ADHD, särskilt hos vuxna, snarare än med själva uppmärksamhetsbristen.

Ingen av dessa teoretiska överensstämmelser har direkt testats i ADHD-populationer. Det är värt att upprepa detta, eftersom det är lätt för en trovärdig mekanistisk förklaring att börja uppfattas som ett fastställt faktum om den inte aktivt konfronteras med vad som faktiskt har undersökts och vad som inte har det.

Bör du använda Semax eller Selank specifikt för uppmärksamhetsproblem?

För uppmärksamhet och koncentration specifikt har Semax-mekanismen en mer direkt teoretisk koppling, med tanke på dess dopaminförstärkande effekter och de nätverk som är involverade i uppmärksamhet [4], [5], medan Selank-mekanismen är mer inriktad på att minska ångest och stress, vilka indirekt kan störa uppmärksamheten, snarare än att direkt adressera uppmärksamhetsprocesser.

Om någons svårigheter med uppmärksamhet främst drivs av ångest, grubblerier eller stressrelaterat mentalt brus, kan Selanks lugnande egenskaper teoretiskt sett mer direkt adressera störningsmönstret än Semax. Om svårigheten mer handlar om en grundläggande brist på fokus, motivation eller dopaminerg drivkraft utan en stark ångestkomponent, passar Semax profil teoretiskt sett bättre. Detta är mekanistiskt resonemang, inte baserat på direkta jämförande bevis, och bör behandlas som sådant.

Vad erbjuder kombinationen av Semax och Selank för uppmärksamhetsproblem?

Resonemanget som vissa använder för att kombinera Semax och Selank med avseende på uppmärksamhet och koncentrationsproblem är att Semax skulle kunna hantera den dopaminerga och nätverksmässiga aspekten av uppmärksamhet i ekvationen, medan Selank skulle hantera ångest- och stressreaktivitetsaspekten, vilket teoretiskt skulle täcka en större del av symptombilden än något av preparaten för sig.

Hjärnavbildningsstudier av funktionell konnektivitet, som analyserade båda peptiderna i samma grupp av friska frivilliga, visade att de framkallade både gemensamma och distinkta effekter på hjärnans konnektivitetsmönster som omfattade amygdala [13]. Detta stöder idén att de engagerar åtminstone delvis distinkta neurala system, vilket är förenligt med – men inte bevisar – idén att deras kombination skulle kunna adressera olika aspekter av en komplex symtombild som ADHD.

Det är viktigt att återigen betona att denna kombination aldrig har testats hos någon med ADHD, i någon kontrollerad studie, för något resultat relaterat till uppmärksamhet. Resonemanget här är uppbyggt helt på åtskilda mekanistiska studier av varje peptid separat i icke-ADHD-populationer, snarare än på direkta bevis för att kombinationen – eller någon av föreningarna separat – signifikant hjälper ADHD-symtom.

Vilken är den tillförlitliga slutsatsen om Semax, Selank och ADHD?

Den rätta slutsatsen är: tanken att Semax eller Selank skulle kunna hjälpa till med ADHD är en rimlig, biologiskt trovärdig hypotes som bygger på verkliga farmakologiska upptäckter. Dopaminförstärkning, ökning av BDNF, GABA-modulering och effekter på hjärnnätverk relaterade till uppmärksamhet är alla dokumenterade egenskaper hos dessa peptider.

Men en trolig hypotes är inte detsamma som kliniska bevis, och det finns för närvarande inga kliniska bevis för att någon förening kan bota ADHD. Varje individ med en diagnos av ADHD som överväger dessa peptider som ett alternativ eller komplement till etablerad behandling bör vara tydlig med att de skulle använda ett oprövat, otestat tillvägagångssätt för detta specifika tillstånd, och bör noga diskutera varje sådant beslut med sin ADHD-läkare, snarare än att fatta det beslutet själv baserat på mekanistisk spekulation.

Varning

Denna artikel är endast avsedd för utbildnings-, informations- och vetenskapliga ändamål och bör inte tolkas som medicinsk rådgivning, diagnos, behandlingsrekommendation eller förslag om att använda Semax eller Selank istället för etablerad ADHD-behandling. Semax och Selank förblir forskningsföreningar i de flesta länder, inklusive USA och de flesta europeiska länder, och är inte godkända av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA) eller Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) för behandling av något medicinskt tillstånd, inklusive ADHD. De är godkända och används kliniskt i Ryssland och vissa östeuropeiska länder för andra indikationer. Inga kliniska prövningar har utvärderat någon av dessa föreningar som behandling för ADHD i någon population. De flesta bevis som presenteras här härrör från prekliniska djurstudier, ett litet antal studier på människor i populationer utan ADHD och en teoretisk, hypotetisk artikel. Varje person med en diagnos på ADHD bör inte ändra, avbryta eller ersätta föreskriven behandling utan att rådgöra med sin vårdgivare.

Referenser

[1] Tsai, S. J. (2007). Semax, en analog till adrenokortikotropin (4-10), är en potentiell agent för behandling av uppmärksamhetsstörning med hyperaktivitet och Rett syndrom. Medical Hypotheses, 68(5), 1144–1146. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2006.07.017

[2] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). En nootropisk adrenokortikotropinanalog 4-10-semax (15 års erfarenhet av dess design och studie). Journal of Higher Nervous Activity named after I. P. Pavlov, 47(2), 420–430. PMID: 9173745

[3] Inozemtsev, A. N., Agapitova, A. E., Bokieva, S. B., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2013). Motsatt påverkan av Semax på betingning och funktionella störningar av undvikande svar hos råttor. Journal of Higher Nervous Activity named after I P Pavlov, 63(6), 711–718. https://doi.org/10.7868/s0044467713060063

[4] Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2018). Effekter av Semax på hjärnans standardnätverk. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3

[5] Eremin, K. O., Kudrin, V. S., Saransaari, P., Oja, S. S., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Rayevsky, K. S. (2005). Semax, en ACTH(4-10)-analog med nootropiska egenskaper, aktiverar dopaminerga och serotonerga hjärnsystem hos gnagare. Neurochemical Research, 30(12), 1493–1500. https://doi.org/10.1007/s11064-005-8826-8

[6] Eremin, K. O., Saransaari, P., Oja, S., & Raevskiĭ, K. S. (2004). Semax förstärker effekterna av D-amfetamin på nivån av extracellulärt dopamin i striatum hos Sprague-Dawley-råtta och på lokomotorisk aktivitet hos C57BL/6-möss. Experimentell och klinisk farmakologi, 67(2), 8–11. PMID: 15188751

[7] Dolotov, O. V., Karpenko, E. Å., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, ett analog till ACTH(4-10) med kognitiva effekter, reglerar uttrycket av BDNF och trkB i hippocampus hos råtta. Brain Research, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108

[8] Filippenkov, I. B., Stavchansky, V. V., Denisova, A. E., Yuzhakov, V. V., Sevan’kaeva, L. E., Sudarkina, O. Yu., Dmitrieva, V. G., Gubsky, L. V., Myasoedov, N. F., Limborska, S. A., & Dergunova, L. V. (2020). Novel insights into the protective properties of ACTH(4-7)PGP (Semax) peptide at the transcriptome level following cerebral ischaemia-reperfusion in rats. Gener, 11(6), 681. https://doi.org/10.3390/genes11060681

[9] Sharonova, I. N., Bukanova, Yu. V., Myasoedov, N. F., & Skrebitskii, V. G. (2018). Modulation av GABA- och glycinaktiverade jonströmmar med Semax i isolerade hjärnneuroner. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 164(5), 612–616. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4043-8

[10] Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Kinetik för Semax-penetration in i hjärnan och blodet hos råttor efter intranasal administrering. Bioorganisk kemi, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055

[11] Kost, N. V., Sokolov, O. Yu., Gabaeva, M. V., Grivennikov, I. A., Andreeva, L. A., Miasoedov, N. F., & Zozulia, A. A. (2001). Semax och selank hämmar de enkefalin-nedbrytande enzymerna från humant serum. Bioorganisk kemi, 27(3), 180–183. https://doi.org/10.1023/a:1011373002885

[12] Jasenjavskaja, A. L., Samotrueva, M. A., Tsibizova, A. A., Bashkina, O. A., Myasoedov, N. F., & Andreeva, L. A. (2021). The influence of Selank on the level of cytokines under the conditions of „social” stress. Current Reviews in Clinical and Experimental Pharmacology, 16(2), 162-167. https://doi.org/10.2174/1574884715666200704152810

[13] Panikratova, Ya. R., Lebedeva, I. S., Sokolov, O. Yu., Rumshiskaya, A. D., Kupriyanov, D. A., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2020). Funktionellt konnektomiskt tillvägagångssätt för att studera effekterna av Selank och Semax. Doklady Biologických Věd, 490(1), 9–11. https://doi.org/10.1134/S001249662001007X