A Semax perceken belül biológiai szinten kezd hatni az orrba történő beadást követően, mérhető agyszöveti koncentrációkkal már 2 perccel az adagolás után kimutatható. A szubjektív, észrevehető hatások, amelyeket a legtöbb ember keres — tiszta gondolkodás, koncentráció, éberség — általában kissé több időt igényelnek a megjelenéshez, általában 15–30 percen belül.
Ez a biológiailag aktív és szubjektíven érzékelhető közötti különbségtétel azért fontos, mert a Semax molekuláris szinten végzett hatásainak nagy része jóval azelőtt történik, hogy bárki tudatosan bármilyen különbséget észlelne.
A gyors hatást kezdetét alátámasztó farmakokinetikai bizonyítékok egy patkányokon végzett, radioaktívan jelölt Semax-változatot alkalmazó vizsgálatból származnak. A kutatók megállapították, hogy az intranazális adagolást követően mindössze 2 perc elteltével már mérhető volt a teljes beadott radioaktivitás körülbelül 0,093%-je agyszövet-grammonként, eközben ennek a korai agyi radioaktivitásnak körülbelül 80%-ja az ép, még mindig aktív peptidet jelentette, nem pedig annak bomlástermékeit [1]. Ez azt jelenti, hogy a peptid nem szivárog lassan órákig az agyba – szinte azonnal eljut oda a szaglóideg mentén vezető közvetlen orr-agy útvonalon keresztül.
Milyen gyorsan hat a Semax molekuláris szinten?
A génexpresszió szintjén – ahol valójában a Semax számos fontos hatása keletkezik – a változások már 20 perccel egyetlen dózis után kimutathatók voltak. A génexpresszió azt jelenti, hogy egy adott gén aktívan leolvasásra kerül-e, és felhasználódik-e a hozzá rendelt fehérje előállításához.
A patkány agykéregének, frontális kéregének és retinájának BDNF és NGF génjeinek aktivitását figyelő kutatók már a beadást követő 20 perc elteltével jelentős változásokat észleltek ezekben a neurotróf génekben, melyek mintázata az elkövetkező órákban tovább fejlődött [2]. Ez valóban gyors biológiai válasz a génexpresszió változására, és megerősíti, hogy a Semax nem vár tétlenül a felszívódásra – szinte azonnal, amint eléri az agyszövetet, aktívan beindítja a sejtmechanizmusokat.
Emberek esetében specifikusan, pihentető funkcionális MRI vizsgálat szolgáltatja az egyik legközvetlenebbül releváns rendelkezésre álló bizonyítékot a kezdeti hatásról. Egészséges önkéntesek, akik orrsprayként kaptak Semaxot, már 5 perccel az alkalmazás után mérhető változásokat mutattak az alapértelmezett mód hálózatában, a változások továbbiakban 20 perccel később is láthatók voltak [3]. Ez emberi agyi képalkotó adat, amely az agyi hálózat aktivitásának valós, objektív változásait mutatja percek alatt – ez áll a legközelebb ahhoz, amit a kutatók jelenleg meg tudnak válaszolni arra a kérdésre, hogy a Semax valójában milyen gyorsan kezd hatni embereknél, nem pedig állatoknál.
Mikor érzed valójában a Semax hatását?
A Szemax hatásának szubjektív érzékelése – élesebb koncentráció, nagyobb szellemi tisztaság vagy finom éberségnövekedés észlelése – általában valamivel több időt vesz igénybe, mint a fent leírt biológiai kezdet, mivel elegendő downstream neurális aktivitásra van szükség ahhoz, hogy tudatosan érzékelhetővé váljon.
A farmakokinetikai és neuroképalkotó menetrend, valamint a sok felhasználó által anekdotikusan jelentett tapasztalatok alapján a legtöbb ember szubjektív hatásokat tapasztal az orrspray beadása után 15-45 perccel. Ez a biológiailag aktív és szubjektíven észlelhető hatások közötti késleltetés teljesen normális, és tükrözi azt, amit sok más központ idegrendszerre ható vegyület esetében is megfigyelhetünk. A molekula eléri a célpontot és elkezdi kiváltani a változásokat, jóval azelőtt, hogy ezek a változások felhalmozódnának valamivé, ami ténylegesen észrevehető a mindennapi tapasztalatban.
Érdemes őszintén megjegyezni, hogy egyetlen kontrollált humán tanulmány sem kérte kifejezetten a résztvevőket arra, hogy jelezzék az effekt szubjektív észlelésének pontos időpontját. Az effekt kezdetének ez az ablakja az objektív biológiai időzítés és a következetes anekdotikus minták kombinációjából származik, nem pedig a hatás szubjektív kezdetének formális vizsgálatából.
A Semax azonnal hat?
Sztandarowo biologiai értelemben véve – igen, mérhető agyi behatolás és génexpressziós változások percek alatt elkezdődnek [1], [2]. De ha az azonnali hatás azt jelenti, hogy bevétel után néhány másodpercen belül érzünk valamit, akkor általában ez nem így van. Valós rés van aközött, hogy a peptid eléri az agyat, és elegendő lefelé irányuló biológiai aktivitás alakul ki a észlelhető szubjektív hatás kiváltásához, és ez a rés okozza a legtöbb bizonytalanságot, hogy mennyi idő múlva fogom érezni.
Milyen gyorsan hat a Semax orrspray injekcióhoz képest?
Az orrspray gyógyszerészeti élettani okfejtés alapján egyértelmű előnyt élvez az injekcióval szemben a hatás kezdetét illetően, mivel közvetlenül az orrüregen keresztül jut el az agyba, ahelyett, hogy először a véráramba kellene felszívódnia, majd át kellene hatolnia a vér-agy gáton.
Az agyba történő 2 perces behatolásra vonatkozó adatok kifejezetten az orrsprayból származnak [1], és a Semax injekciós formájára nem publikáltak egyenértékű farmakokinetikai ütemtervet. Mivel a bőr alatti injekció további felszívódási szakaszt igényel a véráramba, mielőtt bármely peptid eléri az agyat, az alapvető farmakológiai érvelés arra utal, hogy az injekció valószínűleg valamivel lassabb kezdeti hatást eredményez az agyi hatásokra, bár ezt senki sem mérte közvetlenül a Semax esetében. Egy közvetlen, az alkalmazási módokat összehasonlító tanulmány, amely kimutatta, hogy az orrspray erősebb tanulási javulást eredményezett, mint a peritoneális beadás [4], összhangban van azzal, hogy az orrspray mind a sebesség, mind a specifikusan agyi hatások erőssége tekintetében előnyös.
Meddig tartanak valójában a Semax hatásai?
A Semax egyetlen dózisának hatása jóval tovább tart, mint amit egy olyan peptidtől elvárnánk, amely viszonylag gyorsan lebomlik a szervezetben. A korai orosz klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az egyszeri orrba történő alkalmazás révén elért kognitív előnyök – különösen a memória és a figyelem javulása – körülbelül 20–24 órán keresztül tartottak [5]. Ez észrevehetően hosszú hatásidőtartam egyetlen bevitel esetén, és annak megértéséhez, hogy miért van ez így, túl kell tekintenünk magán a szervezetben jelen lévő peptidén, és arra a biológiai kaszkádra, amelyet elindít.
Meddig marad aktív a Semax a szervezetben?
A sértetlen Semax molekula nem marad meg sokáig – viszonylag hatékonyan lebomlik a vérben és az agyban található enzimek által. Az agyi plazmamembránok jelenlétében a Semax lebomlását vizsgáló tanulmányok ebben a feltételben egy óránál hosszabb felezési időt mutattak ki [6]. A vérsavóban az aminopeptidázoknak nevezett enzimek gyorsan felhasítják a peptidet, eltávolítva az első két aminosavat, ami megindítja a lebomlási folyamatot [7]. Szigorúan molekuláris szinten a sértetlen Semax dózis után néhány óránál tovább nem található meg nagy mennyiségben.
És itt a fontos rész: a Semax lebontási termékei nem csupán inaktív melléktermékek. A peptid kisebb darabokra bomlik — főként egy HFPGP nevű darabra, majd végül egy PGP nevű kisebb darabra —, és mindkettő megőrzi saját, független biológiai aktivitását, mivel ugyanolyan célpontokhoz kötődik az agyban, mint az eredeti molekula [8]. Ez azt jelenti, hogy az aktivitási ablak nem korlátozódik arra az időre, ameddig az eredeti Semax molekula fennmarad — hanem kiterjed az aktív lebomlási termékeinek élettartamára is. Ez részben magyarázza, hogy az általános hatásidőtartam, amely a klinikai jelentések alapján 20–24 óra, miért olyan jóval hosszabb, mint az anyavegyület molekuláris felezési ideje.
Miért nem felel meg a Semax felezési ideje a hatás időtartamának?
Ez valóban a Semax működésének egyik legérdekesebb vonása, és visszavezethető arra a különbségre, hogy egy molekula mennyi ideig van fizikailag jelen, és mennyi ideig tartanak a biológiai következmények utóhatásai.
A Semax által kiváltott génexpresszió változásai – különösen a BDNF és az NGF növekedése – nem állnak le egyszerűen azután, hogy a peptidet eltávolították. Miután egy ilyen génexpressziós kaszkád beindult, az eredményül kapott fehérjéknek, mint például a BDNF, időre van szükségük a termelődéshez, és miután elkészültek, továbbra is hatást gyakorolnak az idegsejtekre egy olyan időszak alatt, amelynek semmi köze ahhoz, hogy az eredeti kiváltó molekula mennyi ideig volt jelen [2], [9].
Például a hippokampus szövetében a BDNF fehérje szintje körülbelül 1,4-szeresére emelkedett, és emelkedett maradt a Semax egyszeri adagolását követő órákban, még akkor is, amikor az ezt a fehérje növekedést eredetileg kiváltó mRNS szintek ingadoztak és a kiindulási érték felé tartottak ugyanebben az időablakban [9].
Ez megmagyarázza, hogy miért nem állapított meg egyetlen közzétett humán farmakokinetikai vizsgálat sem pontos plazma felezési időt a Semax számára. Ez a szám amúgy sem mondana sokat arról, hogy meddig tartanak a hatások, mivel azokat nagymértékben a downstream biológia hajtja, és nem a keringésben maradó sértetlen peptid mennyisége.
Csökken a Semax hatása a nap folyamán?
A jelentett 20–24 órás időtartam [5] alapján a legtöbb ember arra számítana, hogy a szubjektív hatások fokozatosan halványulnak a nap folyamán a reggeli dózis után, nem pedig hirtelen csökkennek.
Ez a fokozatos csökkenő minta összhangban van az alapvető biológiával. Ahogy a BDNF fehérjeszint és más, ettől lefelé ható hatások lassan csökkennek a csúcsuktól a kiindulási értékük felé, ésszerűen elvárható, hogy a szubjektív élmény is a csökkenésnek megfelelő ütemben halványuljon el, ahelyett, hogy hirtelen kikapcsolna.
Meddig áll el a Semax a hűtőben feloldás után?
Ez eltér attól a kérdéstől, hogy mennyi ideig hat a szervezetben – ez arra vonatkozik, hogy a feloldott oldat mennyi ideig marad kémiailag stabil és használható. Ahogy a korábbi tárolási útmutatókban is szó esett, egyetlen publikált tanulmány sem határozta meg pontosan, érvényesített tartóssági értéket kifejezetten a feloldott Semax esetében. A peptidek kezelésére vonatkozó általános gyakorlat azt sugallja, hogy a hűtött, feloldott oldatot néhány héten belül fel kell használni, és nem szabad végtelenül stabilnak tekinteni, bár ezt a konkrét időkeretet nem erősítették meg hivatalosan a Semax esetében dedikált stabilitási tesztek révén.
Mi a Semax teljes útmutatója?
Az elérhető farmakokinetikai, génexpressziós és klinikai adatok kombinálásával az alábbi táblázat reális képet ad arról, hogy mi történik különböző időkeretekben a Semax egyszeri orrba adott dózisát követően, majd ismételt alkalmazás során hosszabb időszakokon keresztül.
| Időkeret | Mi történik |
|---|---|
| Az első 2 perc | A mérhető, sértetlen Semax már jelen van az agyszövetben, miután közvetlenül a szaglóidegen keresztül jutott oda [1]. Ez még a szubjektív érzetek előtt történik. |
| Az első 5–20 perc | Mérhető változások az agyi hálózatok aktivitásában funkcionális MRI-vel emberi önkénteseknél [3]; BDNF és NGF génexpressziós változások kimutathatók állati agyszövetben [2]. |
| 20–30 perc | A leggyakrabban jelentett időablak az első szubjektív hatásokra — amelyeket általában a koncentráció vagy a szellemi élesség finom élesedéseként írnak le. |
| 90 perc–néhány óra | A génexpresszió változásai továbbra is komplex, regionális specifikus mintázatban fejlődnek az hippokampuszban, a prefrontális kéregben és más régiókban [2]. A szubjektív hatások, ha jelen vannak, itt általában a legszembetűnőbbek. |
| A nap hátralévő része (20–24 óráig) | A hatások fokozatosan gyengülnek, a korábban a nap folyamán kiváltott neurotróf és utána következő jelátviteli hatások lassú csökkenésének megfelelően [5]. |
| 1 hét napi használat után | Nincs közvetlen adat embereken; neurotróf mechanizmus és a 10 napos stroke vizsgálatokban látható progresszív javulás alapján valószínűsíthető kumulatív, jobban konszolidált előny [10]. |
| 1 hónap használat után | A közzétett bizonyítékok teljesen elfogynak; ez túllépi azokat az időkereteket, amelyeket a rendelkezésre álló tanulmányok közvetlenül vizsgáltak. |
Az első néhány perc
A nazális beadást követő 2 percen belül mérhető mennyiségű sértetlen Semax már jelen van az agyszövetben, miután közvetlenül az orrüregidegen keresztül jutott [1]. Ez jóval azelőtt történik, hogy bármi szubjektíven észlelhető lenne — ez egy peptid, amely eléri a célját, és kölcsönhatásba lép a molekuláris célpontjaival.
Az első 20–30 perc
Már 20 percen belül mérhető változások észlelhetők az állatok agyszövetében a BDNF és NGF génexpressziójában [2], emberi önkénteseknél pedig a funkcionális MRI agyhálózati aktivitásának változásai ugyanazon 5–20 perces időablakban láthatók [3]. Ez nagyjából az az időkeret, amelyen belül a legtöbb ember beszámol arról, hogy valamit szubjektíve észrevesz – általában a koncentráció vagy a szellemi éberség finom kiélesedéseként írják le, nem pedig valami drámai dologként.
Az első néhány óra
A dózis után 90 perccel és néhány órával később a génexpresszióban bekövetkező változások továbbra is komplex, régióspecifikus mintázatban fejlődnek. A BDNF és az NGF szintje a hippokampuszban, a frontális kéregben és más régiókban eltérően emelkedik és csökken, ahogy a biológiai kaszkád tovább pereg [2]. Ez általában az az ablak, ahol a szubjektív hatások, ha vannak, leginkább észrevehetők lennének, ami a neurotróf fehérje csúcsaktivitási időszakának felel meg.
A nap hátralévő része (20–24 óráig)
Az [5] korai klinikai jelentései alapján, amelyek szerint az egyszeri dózist követő 20-24 órás kognitív előny tartós, a Szemax hatásai úgy tűnik, fokozatosan csökkennek a beadást követő nap hátralévő részében. Ez összhangban van a korábban a nap folyamán kiváltott neurotróf és down-stream jelátviteli hatások lassú csökkenésével.
Egy hét használat után
Egyetlen publikált tanulmány sem követte kifejezetten a szubjektív vagy a kognitív eredményeket embereknél a Semax napi használatát követő egy héttel, így ezen a menetrenden több a következtetés, mint a közvetlen bizonyíték.
A neurotróf mechanizmus alapján ésszerűen kumulatív hatásra lehet számítani. Mivel a BDNF olyan folyamatokat támogat, mint a szinaptikus erősödés és a neuroplaszticitás – az agy azon képessége, hogy reorganizálja és megerősítse az idegsejtek közötti kapcsolatokat –, amelyek ismételt aktiválás hatására halmozódnak, és nem egyszerűen minden nap nulláról indulnak, egy hét következetes alkalmazása valószínűleg jobban megszilárdult előnyökkel járna, mint egyetlen adag, különösen minden olyan esetben, amely a tanuláshoz és a memóriakon solidációjához kapcsolódik.
Az ismételt, 10 napos kezelési kurzusok keretében végzett stroke-kal kapcsolatos klinikai vizsgálatok valójában progresszív funkcionális javulást mutattak a kezelés során, nem pedig a hatás azonnali platózódását [10]. Ez alátámasztja azt az elképzelést, hogy az ismételt alkalmazás kumulatív, és nem csupán minden nap ugyanazt az egyszere adott dózis hatását ismétli meg.
Egy hónap használat után
Ez az a pont, ahol a publikált bizonyítékok véget érnek. Egyetlen tanulmány sem követte a Semax folyamatos vagy ciklikus alkalmazásának egyhónapos eredményeit olyan módon, amely lehetővé tenné a várható dolgok biztos leírását.
Ami létezik, az a specifikus, 10 napos, egymással átfedő kúra-ciklusok szélesebb klinikai kerete [10], ami implicit módon arra utal, hogy a több mint egy hónapon át tartó folyamatos alkalmazás nem volt az a modell, amely köré az elérhető klinikai bizonyítékokat felépítették. Bárki, aki egy hónapon át vagy annál tovább szedi a Semaxot, az valójában azokon a konkrét időablakokon kívül esik, amelyeket a publikált tanulmányok közvetlenül vizsgáltak, és saját megfigyeléseit – elismerve azok korlátozottságát egyetlen személyes beszámolóként, nem pedig kontrollált adatként – relevánsabbnak kell tekintenie saját helyzetére nézve, mint bármilyen, a jelenlegi szakaszban a tanulmányokból levont elvárást, mivel a tanulmányok egyszerűen nem terjednek ki ennyire.
Milyen az ütemezése a nazális és injektálható Semaxnak?
A fent leírt orrspray ütemterv a ténylegesen publikált farmakokinetikai és neuroképalkotási adatokon alapul, amelyek mindegyike orrspray alkalmazást használt [1], [2], [3]. Nincs létrehozott, egyenértékű ütemterv a Semax injekciós formájához, közvetlen vizsgálat révén.
Alapvető farmakológiai érvelés alapján – miszerint az injekció további felszívódási lépést igényel a véráramon keresztül, mielőtt az agyba jutna – arra lehetne számítani, hogy az injektálható Semax kissé lassabb kezdeti hatást eredményezne kifejezetten az agyi hatások tekintetében. Azonban egyenletesebb és hosszan tartóbb egésztest-expozíciót okozhatna, tekintve, hogy nem az orrnyálkahártyán keresztüli, közvetlen, gyors kiürülési útvonalon múlik. Ez továbbra is egy olyan terület, ahol az ésszerű következtetésnek kell pótolnia a közvetlen bizonyítékokat, mivel egyetlen tanulmány sem mérte meg az injekciós útvonalra vonatkozó időzítést.
Jogi nyilatkozat
Ez a cikk kizárólag oktatási és információs-tudományos célokat szolgál, és nem minősül orvosi tanácsnak, diagnózisnak, terápiás ajánlásnak, vagy az önmagában történő alkalmazásra vonatkozó adagolási vagy időzítési utasításnak. A Semax a legtöbb országban, beleértve az Egyesült Államokat és a legtöbb európai országot, kutatási céllal használt vegyület, és nem kapta meg jóváhagyását az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságtól (FDA) vagy az Európai Gyógyszerügynökségtől (EMA) semmilyen orvosi állapot kezelésére. Oroszországban és néhány kelet-európai országban jóváhagyott és klinikailag alkalmazott. Az itt bemutatott ütemterv a közölt farmakokinetikai, génexpressziós, neuroképalkotó és klinikai adatokból, valamint ésszerű farmakológiai következtetésekből tevődik össze ott, ahol közvetlen bizonyíték nem áll rendelkezésre; ez nem minősül hivatalosan validált vagy hivatalosan megerősített kezdési és tartamhatás-profilnak. A bizonyítékok többsége preklinikai állatkísérletekből és korlátozott számú humán klinikai vizsgálatból származik. További, jól megtervezett klinikai vizsgálatokra van szükség a kezdőhatás, a tartam és a hosszú távú hatások emberen történő pontosabb jellemzéséhez.
Hivatkozások
[1] Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). A Szemax bejutásának kinetikája patkányok agyába és vérébe intranazális beadása után. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
[2] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). A NGF és BDNF génexpresszió ideiglenes dinamikájának összehasonlítása patkány hippokampuszában, frontális kéregben és retinában a Semax hatása alatt. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[3] Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2018). Agy alapértelmezett mód hálózatára gyakorolt hatások. Kísérletes Biológiai és Orvosi Értesítő, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
[4] Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). A Szemax nootropikus és fájdalomcsillapító hatásai különböző alkalmazási módok esetén. Rossijszkij Fiziologicseszkij Zsurnyal im. I.M. Secsenova, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
[5] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., és Riasina, T. V. (1997). Egy nootróp adrenokortikotropin-analóg, a 4-10-semax (tervezésének és vizsgálatának 15 éves tapasztalata). A Legfelsőbb Idegrendszeri Tevékenység Zurnálja I. P. Pavlov nevére, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
[6] Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). A Semax, ACTH 4-10 heptapeptid kötődése a patkány proszenkefalon bazális magvainak plazmamembránjaihoz és annak lebomlása. Bioorganikus kémia, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
[7] Potaman, V. N., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Levitzkaya, N. G., & Nezavibatko, V. N. (1991). Az ACTH(4-10) és szintetikus analógja, a semax N-terminális lebomlása patkány vérben lévő enzimek által. Biokémiai és Biofizikai Kutatási Közlemények, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5
[8] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Szintaktív és egyéni aktivitás szintetikus és natív kortikotropinoknál. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
[9] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). A kognitív hatásokkal rendelkező ACTH(4-10) analóg Semax szabályozza a BDNF és a trkB expresszióját a patkány hippokampuszában. Agykutatás, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[10] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). A szemax hatékonysága az iszkémiás stroke különböző stádiumaiban lévő betegek kezelésében. A Sz. Sz. Korsakovról elnevezett Neurológiai és Pszichiátriai Zsebkönyv, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68