Semax hakkab bioloogilisel tasandil toimima mõne minuti jooksul pärast nina kaudu manustamist, kusjuures mõõdetavad kontsentratsioonid ajukoes on tuvastatavad juba 2 minutit pärast annuse manustamist. Subjektiivsed, märgatavad mõjud, mida enamik inimesi tegelikult otsib – selge mõistus, keskendumisvõime, tähelepanelikkus – vajavad tavaliselt veidi rohkem aega, et ilmneda, tavaliselt 15–30 minuti jooksul.
See vahe bioloogiliselt aktiivse ja subjektiivselt tajutava vahel on oluline, sest palju sellest, mida Semax molekulaarsel tasandil teeb, toimub juba ammu enne, kui keegi teadlikult mingit erinevust tunneb.
Selle kiire toime alguse farmakokineetilised tõendid pärinevad uuringust, milles kasutati rottidel radioaktiivselt märgistatud Semaxi versiooni. Teadlased leidsid, et umbes 0,093% manustatud radioaktiivsuse koguhulgast ühe grammi ajukoe kohta oli mõõdetav juba 2 minutit pärast nina kaudu manustamist, kusjuures umbes 80% sellest varajasest aju radioaktiivsusest moodustas terviklik, endiselt aktiivne peptiid, mitte selle lagunemissaadused [1]. See näitab, et peptiid ei imendu aju aeglaselt tundide jooksul – see jõuab sinna peaaegu kohe otse nina-aju teekonna kaudu lõhnanärvi mööda.
Kui kiiresti mõjub Semax molekulaarsel tasandil?
Geenide ekspressiooni tasandil – kus tegelikult tekivad paljud Semaxi olulised mõjud – avastati muutused juba 20 minutit pärast ühekordse annuse manustamist. Geenide ekspressioon tähendab seda, kas antud geeni loetakse aktiivselt ja kasutatakse sellega seotud valgu tootmiseks.
Teadlased, kes jälgisid BDNF-i ja NGF-i geenide aktiivsust roti hipokampuses, otsmiku koores ja võrkkestas, täheldasid nendes neurotrofiinigeenides olulisi muutusi, mis algasid juba 20 minuti pärast, kusjuures muster arenes järgnevate tundide jooksul edasi [2]. See on geenide ekspressiooni muutuse kohta tõesti kiire bioloogiline reaktsioon ning kinnitab, et Semax ei oota imendumist tegevusetult – see käivitab aktiivselt rakulised mehhanismid peaaegu kohe pärast ajukudedesse jõudmist.
Just inimeste puhul pakub puhkeolekus tehtud funktsionaalne MRI-uuring üht kõige otsesemalt olulist kättesaadavat tõendusmaterjali toime alguse kohta. Tervetel vabatahtlikel, kellele manustati nina kaudu Semaxit, ilmnesid mõõdetavad muutused aju vaikimisi režiimi võrgustikus juba 5 minutit pärast manustamist, kusjuures muutused jätkusid ka 20 minuti möödudes [3]. Need on inimeste aju kuvamisandmed, mis näitavad tegelikke, objektiivseid muutusi aju võrgustiku aktiivsuses mõne minuti jooksul – see on kõige täpsem vastus, mida teadlased praegu suudavad anda küsimusele, kui kiiresti Semax tegelikult inimestel, mitte loomadel, toimima hakkab.
Millal tunned tegelikult Semaxi toimet?
Semaxi toime subjektiivne tunnetus — tähelepanek, et kontsentratsioon on teravam, mõistus selgem või tähelepanelikkus on veidi suurenenud — võtab üldiselt veidi rohkem aega kui eespool kirjeldatud bioloogiline algus, kuna selleks on vaja piisavat neuronaalset aktiivsust järgnevas ahelas, et see väljenduks teadlikult tajutava nähtusena.
Farmakokineetilise ja neurokujutamise ajakava põhjal ning kooskõlas paljude kasutajate anekdootiliste tähelepanekutega kirjeldab enamik inimesi subjektiivsete mõjude märkamist umbes 15–45 minuti jooksul pärast nina kaudu manustamist. See viivitus bioloogiliselt aktiivse toime ja subjektiivselt tajutava toime vahel on täiesti normaalne ning peegeldab seda, mida võib täheldada paljude teiste kesknärvisüsteemile mõjuva ühendite puhul. Molekul jõuab sihtmärgini ja hakkab muutusi esile kutsuma juba ammu enne, kui need muutused kogunevad millegiks, mis on igapäevases kogemuses tegelikult märgatav.
Tuleb ausalt märkida, et üheski kontrollitud inimkatses ei palutud osalejatel konkreetselt teatada täpset hetke, mil nad subjektiivselt mõju märkasid. See mõju alguse ajavahemik tuleneb objektiivse bioloogilise ajakava ja järjepidevate anekdootiliste mustrite kombinatsioonist, mitte aga subjektiivse mõju alguse formaalsest uurimisest.
Kas Semax toimib kohe?
Rangelt bioloogilises mõttes – jah, mõõdetav imendumine ajusse ja geeniekspressiooni muutused algavad mõne minuti jooksul [1], [2]. Kuid kui kohese toimega mõeldakse midagi, mida tuntakse juba manustamise hetkel, siis tavaliselt see nii ei ole. Peptiidi ajju jõudmise ja allavoolu piisava bioloogilise aktiivsuse vahel, mis on vajalik märgatava subjektiivse mõju esilekutsumiseks, on tegelik viivitus, ning just sellest viivitusest tulenebki suurim osa ebakindlusest selle suhtes, kui kaua kulub aega, enne kui ma seda tunnen.
Kui kiiresti hakkab Semaxi ninasprei toimima võrreldes süstiga?
Kättesaadavate farmakokineetiliste andmete põhjal on ninaspreil toime alguse osas süstiga võrreldes selge eelis, kuna see jõuab ajju otse lõhnatee kaudu, selle asemel et peab esmalt imenduma vereringesse, ja seejärel ületama vere-aju barjääri.
Andmed 2-minutilise aju läbitungimise kohta pärinevad konkreetselt nina kaudu manustamisest [1] ning süstitava Semaxi kohta ei ole avaldatud ühtegi samaväärset farmakokineetilist graafikut. Kuna nahaalune süst nõuab täiendavat imendumisetappi vereringesse, enne kui mis tahes peptiid jõuab ajusse, viitab põhiline farmakoloogiline loogika sellele, et süstidel on aju mõjude puhul tõenäoliselt veidi aeglasem toime algus, kuigi keegi pole seda Semaxi puhul otseselt mõõtnud. Otsene manustamisviiside võrdlusuuring, mis näitas, et intranasaalne manustamine põhjustas tugevamat õppimisvõime paranemist kui intraperitoneaalne manustamine [4], on kooskõlas asjaoluga, et nina kaudu manustamisel on nii kiiruse kui ka spetsiifiliselt ajule suunatud mõjude tugevuse poolest eelis.
Kui kaua Semaxi toime tegelikult kestab?
Semaxi ühekordse annuse toime kestab märkimisväärselt kauem, kui võiks eeldada peptiidi puhul, mis laguneb organismis suhteliselt kiiresti. Varased Venemaa kliinilised uuringud näitasid, et ühekordse nina kaudu manustatud annuse kognitiivsed eelised – täpsemalt mälu ja tähelepanuvõime paranemine – püsisid umbes 20–24 tundi [5]. See on ühekordse manustamise puhul märkimisväärselt pikk toime kestus, ning selle põhjuse mõistmiseks tuleb vaadata kaugemale kui pelgalt peptiidi olemasolust organismis ning keskenduda selle poolt käivitatavale allavoolu bioloogilisele kaskaadile.
Kui kaua püsib Semax organismis aktiivne?
Semaxi molekul ise ei püsiks väga kaua – vere ja aju ensüümid lagundavad seda suhteliselt tõhusalt. Uuringud, milles analüüsiti Semaxi lagunemist aju plasmamembraanide juuresolekul, näitasid, et poolestusaeg ületab nendes tingimustes ühe tunni [6]. Vereserumis lõikavad aminopeptidaasideks nimetatavad ensüümid peptiidi kiiresti katki, eemaldades kaks esimest aminohapet ja käivitades lagunemisprotsessi [7]. Puhtalt molekulaarsel tasandil ei esine muutumata Semaxit suurtes kogustes kauem kui paar tundi pärast manustamist.
Aga siin on oluline osa: Semaxi lagunemissaadused ei ole lihtsalt inaktiivsed jäägid. Peptiid laguneb väiksemateks fragmentideks – peamiselt tükiks, mida nimetatakse HFPGP-ks, ja lõpuks veel väiksemaks tükiks, mida nimetatakse PGP-ks – ning mõlemad need fragmendid säilitavad oma iseseisva bioloogilise aktiivsuse, seondudes ajus mõningate samade sihtmärkidega kui algne molekul [8]. See tähendab, et toimeaeg ei piirdu ainult algse Semaxi molekuli elueaga – see ulatub ka selle aktiivsete lagunemissaaduste eluea jooksul. See selgitab osaliselt, miks toime üldine kestus, mis kliiniliste aruannete põhjal on 20–24 tundi, on märkimisväärselt pikem kui algse ühendi molekulaarne poolestusaeg.
Miks Semaxi poolestusaeg ei vasta toime kestusele?
See on tõepoolest üks Semaxi toimimise kõige huvitavamaid aspekte ning see tuleneb erinevusest selle vahel, kui kaua molekul füüsiliselt kohal on, ja selle vahel, kui kaua kestavad selle edasised bioloogilised tagajärjed.
Semaxi poolt esile kutsutud geeniekspressiooni muutused – eriti BDNF-i ja NGF-i taseme tõus – ei lakka lihtsalt peptiidi eemaldamisel. Kui selline geeniekspressiooni kaskaad on käivitatud, vajavad sellest tulenevad valgud, nagu BDNF, vajavad aega, et toodetud saada, ning pärast tootmist avaldavad need närvirakkudele mõju ajavahemiku jooksul, mis ei ole seotud sellega, kui kaua algne vallandav molekul oli kohal [2], [9].
Näiteks hipokampuse koes BDNF-valgu tase tõusis umbes 1,4 korda ja püsis kõrgena veel mitu tundi pärast Semaxi ühekordset manustamist, isegi kui mRNA tase, mis algselt selle valgu taseme tõusu vallandas, kõikus ise ja naasis sama ajavahemiku jooksul algväärtuse suunas [9].
See selgitab, miks üheski avaldatud farmakokineetilises uuringus inimestel ei ole tegelikult kindlaks määratud Semaxi poolestusaega plasmas. See näitaja ei annaks niikuinii palju teavet toime kestuse kohta, kuna toime kestus sõltub suures osas järgnevatest bioloogilistest protsessidest, mitte vereringes püsiva muutumatu peptiidi kogusest.
Kas Semaxi toime nõrgeneb päeva jooksul?
Võttes aluseks teatatud 20–24-tunnise toimeaja [5], ootaks enamik inimesi, et subjektiivsed mõjud hommikuse annuse järel päeva jooksul järk-järgult kaoksid, mitte aga järsult väheneksid.
See järkjärgulise languse muster on kooskõlas selle aluseks oleva bioloogia toimimisega. Kuna BDNF-valgu tase ja muud sellest tulenevad mõjud langevad aeglaselt tipptasemelt algväärtuse suunas, võiks mõistlikult eeldada, et subjektiivne kogemus hääbub selle langusega kooskõlas olevas tempos, mitte aga äkitselt.
Kui kaua säilib Semax külmkapis pärast lahustamist?
See on teine küsimus kui see, kui kaua selle toime organismis kestab — see puudutab seda, kui kaua taastatud lahus ise jääb keemiliselt stabiilseks ja kasutatavaks. Nagu varasemates säilitamisjuhistes mainitud, ei ole üheski avaldatud uuringus kindlaks määratud täpset ja valideeritud säilivusaega spetsiifiliselt lahustatud Semaxi puhul. Peptiididega ümberkäimise üldine tava viitab sellele, et jahutatud lahustatud lahust tuleks ära kasutada mõne nädala jooksul, mitte pidada seda lõpmatult stabiilseks, kuigi seda konkreetset ajavahemikku ei ole Semaxi puhul spetsiaalsete stabiilsuskatsetega ametlikult kinnitatud.
Milline on Semaxi tegevuse täielik ajakava?
Kombineerides kättesaadavaid farmakokineetilisi, geeniekspressiooni ja kliinilisi andmeid, annab alljärgnev tabel realistliku ülevaate sellest, mis toimub erinevates ajavahemikes pärast Semaxi ühekordset ninasisest manustamist ning seejärel pikaajalise korduva kasutamise korral.
| Ajakava | Mis toimub? |
|---|---|
| Esimesed 2 minutit | Mõõdetav, muutumatu Semax on juba ajukoes olemas, olles liikunud otse lõhnanärvi mööda [1]. See toimub enne mis tahes subjektiivset aistingut. |
| Esimesed 5–20 minutit | Inimvabatahtlitel funktsionaalse MRI abil täheldatud mõõdetavad muutused aju võrgustike aktiivsuses [3]; loomade ajukoes tuvastatavad muutused BDNF-i ja NGF-i geenide ekspressioonis [2]. |
| 20–30 minutit | Kõige sagedamini mainitud aeg, mil ilmnevad esimesed subjektiivsed mõjud — mida tavaliselt kirjeldatakse kui kerget tähelepanuvõime teravnemist või meele selgust. |
| 90 minutit – paar tundi | Geenide ekspressiooni muutused arenevad jätkuvalt keerulise, piirkonnaspetsiifilise mustrina hipokampuses, frontaalkorteksis ja muudes piirkondades [2]. Subjektiivsed mõjud, kui neid esineb, on siin üldiselt kõige märgatavamad. |
| Ülejäänud osa päevast (kuni 20–24 tundi) | Toime nõrgeneb järk-järgult, kooskõlas varem samal päeval esile kutsutud neurotrofiinide ja allavoolu signaalimise mõju aeglase vähenemisega [5]. |
| Pärast 1 nädalat igapäevast kasutamist | Puuduvad otsesed andmed inimeste kohta; neurotrofiinimehhanismi ja 10-päevastes insuldiuuringutes täheldatud järkjärgulise paranemise põhjal on tõenäoline, et ravil on kumulatiivne ja tugevam kasu [10]. |
| Pärast 1 kuu pikkust kasutamist | Avaldatud tõendid lõpevad täielikult; see ulatub kaugemale ajavahemikest, mida olemasolevad uuringud otseselt uurisid. |
Esimesed paar minutit
2 minuti jooksul pärast nina kaudu manustamist on mõõdetavad kogused muutumata Semaxit juba ajukoes olemas, olles liikunud otse lõhnanärvi mööda [1]. See toimub ammu enne, kui midagi subjektiivselt märgataks – peptiid jõuab oma sihtmärgini ja hakkab oma molekulaarsete sihtmärkidega mõjuma.
Esimesed 20–30 minutit
Juba 20. minutiks on loomade ajukoes tuvastatavad mõõdetavad muutused BDNF-i ja NGF-i geenide ekspressioonis [2], ning inimvabatahtlitel on funktsionaalse MRI abil näha muutusi aju võrgustiku aktiivsuses samas 5–20-minutilises ajavahemikus [3]. See on ligikaudne ajavahemik, mille jooksul enamik inimesi teatab subjektiivse tajumise algusest – mida tavaliselt kirjeldatakse kui kontsentratsiooni või meele selguse õrna teravnemist, mitte aga midagi dramaatilist.
Esimesed paar tundi
90 minuti ja annuse manustamisest mõne tunni vahel jätkuvad geeniekspressiooni muutused keerulise, piirkonnaspetsiifilise mustri järgi. BDNF-i ja NGF-i tasemed kõiguvad hüppeliselt üles ja alla hipokampuses, frontaalkorteksis ja muudes piirkondades, kui bioloogiline kaskaad jätkab arengut [2]. See on üldiselt ajavahemik, mil subjektiivsed mõjud, kui neid esineb, oleksid kõige märgatavamad, vastavalt neurotrofiinvalgu aktiivsuse tippperioodile.
Ülejäänud osa päevast (kuni 20–24 tundi)
Varasemate kliiniliste aruannete põhjal, milles kirjeldatakse püsivat kognitiivset kasu, mis kestab 20–24 tundi pärast ühekordset annust [5], näib, et Semaxi toime nõrgeneb järk-järgult ülejäänud päeva jooksul pärast manustamist. See on kooskõlas varem samal päeval esile kutsutud neurotrofiinide ja allavoolu signaalimise mõjude aeglase vähenemisega.
Pärast ühe nädala kasutamist
Üheski avaldatud uuringus ei ole spetsiaalselt jälgitud inimeste subjektiivseid ega kognitiivseid tulemusi ühe nädala möödudes Semaxi igapäevasest kasutamisest, seega põhineb see ajakava osa pigem järeldustel kui otsestel tõenditel.
Neurotrofiinide toimemehhanismi põhjal võib mõistlikult eeldada kumulatiivset mõju. Kuna BDNF toetab selliseid protsesse nagu sünaptiline tugevnemine ja neuroplastilisus – aju võime ümberkorraldada ja tugevdada närvirakkude vahelisi ühendusi —, mis korduva aktiveerimise korral tugevnevad, mitte lihtsalt iga päev nullitakse, annaks nädalane järjepidev kasutamine tõenäoliselt kindlamad eelised kui üksikannus, eriti kõige puhul, mis on seotud õppimise ja mälu konsolideerimisega.
Kliinilised uuringud insuldi puhul, milles kasutati korduvat manustamist 10-päevase ravikuuri jooksul, näitasid tegelikult ravi jooksul järkjärgulist funktsionaalset paranemist, mitte aga efekti kohest stabiliseerumist [10]. See toetab seisukohta, et korduv manustamine avaldab kumulatiivset mõju, mitte lihtsalt kordab iga päev ühekordse annuse sama mõju.
Pärast ühe kuu pikkust kasutamist
See on tõepoolest koht, kus avaldatud tõendid lõpevad. Üheski uuringus ei jälgitud tulemusi ühe kuu pikkuse pideva või tsüklilise Semaxi kasutamise järel viisil, mis võimaldaks kindlalt kirjeldada, mida oodata.
Tegelikult on olemas laiem kliiniline raamistik, mis hõlmab kindlaid 10-päevaseid ravikuure vaheaegadega [10], mis viitab kaudselt sellele, et kogu kuu vältel kestev pidev kasutamine ei olnud mudel, mille alusel olemasolevad kliinilised tõendid on koostatud. Igaüks, kes kasutab Semaxit kuu või kauem, tegutseb tegelikult väljaspool konkreetseid ajavahemikke, mida avaldatud uuringutes otseselt uuriti, ning peaks käsitlema oma isiklikku kogemust — tunnistades selle piiranguid üksikuna isikliku kogemusena, mitte kontrollitud andmetena — oma olukorra seisukohalt olulisemana kui mis tahes ootused, mis on praeguses etapis uuringutest tuletatud, kuna uuringud lihtsalt ei ulatu nii kaugele.
Kuidas erineb manustamisgraafik nina kaudu manustatava ja süstitava Semaxi puhul?
Eespool kirjeldatud nina kaudu manustamise ajakava põhineb tegelikult avaldatud farmakokineetilistel ja neurokujutamisandmetel, milles kõigis kasutati nina kaudu manustamist [1], [2], [3]. Süstitava Semaxi jaoks ei ole otsese uuringu abil kehtestatud ühtegi samaväärset manustamisskeemi.
Farmakoloogilise põhimõtte alusel – süst, mis nõuab täiendavat imendumisetappi vereringes enne ajju jõudmist – võiks eeldada, et süstitav Semaxil on ajuga seotud toime algus veidi aeglasem. Siiski võiks see põhjustada kogu organismi jaoks ühtlasemat ja pikemaajalist toime, arvestades, et see ei toimu sama otsese ja kiire teekonna kaudu nina limaskesta kaudu eritumise kaudu. See jääb valdkonnaks, kus otseste tõendite asemel tuleb tugineda mõistlikele järeldustele, kuna üheski uuringus ei ole süstimise puhul tegelikult mõõdetud toime alguse aega.
Vastutusest loobumine
Käesolev artikkel on mõeldud üksnes hariduslikul, teavitaval ja teaduslikul eesmärgil ning seda ei tohiks tõlgendada meditsiinilise nõuandena, diagnoosina, ravisoovitusena ega annustamis- või manustamisajastuse juhisena iseseisvaks manustamiseks. Semax on enamikus riikides, sealhulgas Ameerika Ühendriikides ja enamikus Euroopa riikides, endiselt uurimisfaasis olev ühend ning seda ei ole heaks kiitnud Ameerika Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ega Euroopa Ravimiameti (EMA) poolt ühegi meditsiinilise seisundi ravimiseks heaks kiidetud. See on heaks kiidetud ja kliiniliselt kasutusel Venemaal ja mõnes Ida-Euroopa riigis. Siin esitatud ajakava põhineb seni avaldatud farmakokineetilistel, geeniekspressiooni, neurokujutamise ja kliinilistel andmetel, millele on lisatud mõistlikud farmakoloogilised järeldused juhtudel, kus otseseid tõendeid pole; ei kujuta endast ametlikult valideeritud ega ametlikult kinnitatud toime alguse ja kestuse profiili. Enamik tõendeid pärineb prekliinilistest loomkatsetest ja piiratud arvust kliinilistest uuringutest inimestel. Vaja on täiendavaid, hästi kavandatud kliinilisi uuringuid, et täpsemalt iseloomustada toime algust, kestust ja pikaajalisi mõjusid inimestel.
Viited
[1] Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Semaxi imendumise kineetika rottide ajusse ja verre pärast selle intranasaalset manustamist. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055
[2] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). NGF-i ja BDNF-i geeniekspressiooni ajalise dünaamika võrdlus rottide hipokampuses, frontaalkorteksis ja võrkkestas Semaxi toime all. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z
[3] Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V. ja Myasoedov, N. F. (2018). Semaxi mõju aju vaikimisi režiimi võrgustikule. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3
[4] Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Semaxi nootroopne ja analgeetiline toime erinevate manustamisviiside korral. I. M. Sechenovi nimeline Vene füsioloogiaajakiri, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834
[5] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Nootroopne adrenokortikotropiini analoog 4-10-semax (15 aastat kogemust selle väljatöötamisel ja uurimisel). I. P. Pavlovi nimeline ajakirja „Kõrgem närvitegevus”, 47(2), 420–430. PMID: 9173745
[6] Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Semaxi, ACTH 4–10 heptapeptiidi, seondumine roti eesaju basaalnukleuste plasmamembraanidega ja selle biolagunemine. Bioorganicheskaya Khimiya, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0
[7] Potaman, V. N., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Levitzkaya, N. G., & Nezavibatko, V. N. (1991). ACTH(4-10) ja selle sünteetilise analoogi semaxi N-terminaalne lagundamine roti vereensüümide poolt. Biochemical and Biophysical Research Communications, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5
[8] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V. ja Myasoedov, N. F. (2017). Sünakton ning sünteetiliste ja looduslike kortikotropiinide individuaalne toime. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597
[9] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, ACTH(4-10) analoog, millel on kognitiivsed mõjud, reguleerib BDNF-i ja trkB-i ekspressiooni roti hipokampuses. Brain Research, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108
[10] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V. ja Bobyreva, S. N. (2018). Semaxi tõhusus isheemilise insuldi erinevates staadiumides olevate patsientide ravis. S.S. Korsakovi nimeline neuroloogia ja psühhiaatria ajakiri, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68