Kuinka kauan Semax vaikuttaa: vaikutuksen alkaminen, kesto ja täydellinen aikataulu

Semax alkaa vaikuttaa biologisella tasolla muutaman minuutin kuluessa nenän kautta annostelusta, ja mitattavat pitoisuudet aivokudoksessa ovat havaittavissa jo 2 minuutin kuluttua annostelusta. Subjektiiviset, havaittavat vaikutukset, joita suurin osa ihmisistä todellisuudessa etsii – mielen selkeys, keskittymiskyky, valppaus – vaativat yleensä hieman enemmän aikaa tullakseen esiin, yleensä 15–30 minuutin kuluessa.

Tämä ero biologisesti vaikuttavan ja subjektiivisesti havaittavan vaikutuksen välillä on merkityksellinen, sillä suuri osa Semaxin molekyylitasolla tapahtuvasta vaikutuksesta tapahtuu kauan ennen kuin kukaan tietoisesti huomaa mitään eroa.

Farmakokineettiset todisteet tästä nopeasta vaikutuksen alkamisesta perustuvat tutkimukseen, jossa käytettiin radioaktiivisesti merkittyä Semax-valmistetta rotilla. Tutkijat havaitsivat, että noin 0,093% annetusta kokonaisradioaktiivisuudesta grammaa aivokudosta kohti oli mitattavissa jo 2 minuutin kuluttua nenän kautta annetusta annoksesta, ja että noin 80% tästä varhaisesta aivojen radioaktiivisuudesta edusti ehjää, edelleen aktiivista peptidiä, ei sen hajoamistuotteita [1]. Tämä osoittaa, että peptidi ei imeydy hitaasti aivoihin tuntien kuluessa — se saavuttaa aivot lähes välittömästi suoran nenä-aivo-reitin kautta hajuaistia pitkin.

Kuinka nopeasti Semax vaikuttaa molekyylitasolla?

Geenien ilmentymisen tasolla – jossa monet Semaxin merkittävistä vaikutuksista todellisuudessa syntyvät – muutoksia havaittiin jo 20 minuuttia yksittäisen annoksen jälkeen. Geenien ilmentyminen tarkoittaa sitä, lukeeko tietty geeni aktiivisesti ja käytetäänkö sitä sille määritetyn proteiinin tuottamiseen.

Tutkijat, jotka seurasivat BDNF- ja NGF-geenien aktiivisuutta rotan hippokampuksessa, otsalohkossa ja verkkokalvossa, havaitsivat merkittäviä muutoksia näissä neurotrofiinigeeneissä jo 20 minuutin kuluttua, ja muutoskuvio kehittyi edelleen seuraavien tuntien aikana [2]. Tämä on geenien ilmentymisen muutokseksi todella nopea biologinen vaste, ja se vahvistaa, että Semax ei odota toimettomana imeytymistään, vaan se käynnistää aktiivisesti solumekanismeja lähes välittömästi saavuttuaan aivokudokseen.

Ihmisillä erityisesti lepotilan toiminnallinen MRI-tutkimus tarjoaa yhtä merkittävimmistä saatavilla olevista todisteista vaikutuksen alkamisesta. Terveillä vapaaehtoisilla, joille annettiin nenän kautta Semaxia, havaittiin mitattavia muutoksia aivojen oletusmoodiverkostossa jo 5 minuutin kuluttua annostelusta, ja muutokset jatkuivat näkyvinä vielä 20 minuutin kuluttua [3]. Nämä ovat ihmisiltä saatuja aivojen kuvantamistietoja, jotka osoittavat todellisia, objektiivisia muutoksia aivoverkoston aktiivisuudessa minuuttien kuluessa — tämä on lähin vastaus, jonka tutkijat voivat tällä hetkellä antaa kysymykseen siitä, kuinka nopeasti Semax todella alkaa vaikuttaa ihmisillä, ei eläimillä.

Milloin Semaxin vaikutus todella tuntuu?

Semaxin vaikutuksen subjektiivinen kokemus — kuten keskittymiskyvyn terävöityminen, mielen selkeyden lisääntyminen tai tarkkaavaisuuden hienoinen kasvu — kestää yleensä hieman kauemmin kuin edellä kuvattu biologinen vaikutuksen alkaminen, koska se edellyttää riittävää hermoverkoston toimintaa, jotta se voi ilmetä tietoisesti havaittavana kokemuksena.

Farmakokineettisen ja neurokuvantamisen aikataulun perusteella sekä monien käyttäjien anekdoottisten raporttien mukaisesti suurin osa ihmisistä kertoo havaitsemansa subjektiiviset vaikutukset noin 15–45 minuutin kuluttua nenän kautta otetusta annoksesta. Tämä viive biologisen vaikutuksen ja subjektiivisesti havaittavan vaikutuksen välillä on täysin normaalia ja vastaa sitä, mitä havaitaan monien muiden keskushermostoon vaikuttavien yhdisteiden kohdalla. Molekyyli saavuttaa kohdealueensa ja alkaa aiheuttaa muutoksia kauan ennen kuin nämä muutokset kertyvät joksikin, joka on todella havaittavissa jokapäiväisessä kokemuksessa.

On syytä rehellisesti todeta, että missään kontrolloidussa ihmiskokeessa ei ole nimenomaisesti pyydetty osallistujia ilmoittamaan tarkkaa hetkeä, jolloin he subjektiivisesti havaitsivat vaikutuksen. Tämä vaikutuksen alkamisen ajanjakso perustuu objektiivisen biologisen aikataulun ja yhdenmukaisten anekdoottisten havaintojen yhdistelmään, ei viralliseen tutkimukseen vaikutuksen subjektiivisesta alkamisajankohdasta.

Vaikuttaako Semax välittömästi?

Tiukassa biologisessa mielessä — kyllä, mitattavissa oleva aivoihin tunkeutuminen ja geenien ilmentymisen muutokset alkavat muutamassa minuutissa [1], [2]. Mutta jos välittömällä vaikutuksella tarkoitetaan jonkin tuntemista jo annostelun sekunnissa, niin yleensä näin ei ole. Peptidin saapumisen aivoihin ja riittävän biologisen aktiivisuuden välillä on todellinen viive, ennen kuin se aiheuttaa havaittavan subjektiivisen vaikutuksen, ja juuri tästä viiveestä johtuu suurin osa epävarmuudesta siitä, kuinka kauan kestää, ennen kuin tunnen vaikutuksen.

Kuinka nopeasti Semax-nenäsumute vaikuttaa verrattuna injektioon?

Nenäsumutteen vaikutuksen alkaminen on farmakokineettisten perustelujen mukaan selvästi nopeampaa kuin injektion, koska se pääsee aivoihin suoraan hajureitin kautta sen sijaan, että sen pitäisi ensin imeytyä verenkiertoon, ja sen jälkeen läpäistä veri-aivoesteen.

Tiedot 2 minuutin aivojen läpäisyajasta koskevat nimenomaan nenän kautta annettavaa annostelua [1], eikä injektoitavalle Semaxille ole julkaistu vastaavaa farmakokineettistä aikataulua. Koska ihonalainen injektio vaatii ylimääräisen vaiheen, jossa lääke imeytyy verenkiertoon ennen kuin peptidi pääsee aivoihin, perusfarmakologinen päättely viittaa siihen, että injektiolla on todennäköisesti hieman hitaampi vaikutuksen alkaminen aivoihin kohdistuvien vaikutusten osalta, vaikka kukaan ei ole mitannut tätä suoraan Semaxin osalta. Suora annostelureittien vertailututkimus, joka osoitti, että intranasaalinen annostelu aiheutti voimakkaamman oppimisen paranemisen kuin intraperitoneaalinen annostelu [4], tukee näkemystä, että nenän kautta annostelulla on etu sekä vaikutusten nopeuden että aivoihin kohdistuvien vaikutusten voimakkuuden suhteen.

Kuinka kauan Semaxin vaikutukset todellisuudessa kestävät?

Semaxin kertaluontoisen annoksen vaikutukset kestävät huomattavasti pidempään kuin voisi odottaa peptidiltä, joka hajoaa elimistössä suhteellisen nopeasti. Varhaisissa venäläisissä kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin, että yksittäisen nenän kautta annettavan annoksen kognitiiviset hyödyt – erityisesti muistin ja keskittymiskyvyn paraneminen – kestivät noin 20–24 tuntia [5]. Tämä on huomattavan pitkä vaikutuksen kesto yksittäiselle annokselle, ja sen syyn ymmärtäminen edellyttää katsomaan pelkän peptidin läsnäolon yli elimistössä kohti sen käynnistämää biologista ketjureaktiota.

Kuinka kauan Semax pysyy aktiivisena elimistössä?

Itse ehjä Semax-molekyyli ei pysy elimistössä kovin kauan — veren ja aivojen entsyymit hajottavat sen suhteellisen tehokkaasti. Tutkimuksissa, joissa analysoitiin Semaxin hajoamista aivojen plasmamembraanien läsnä ollessa, havaittiin puoliintumisaika olevan yli tunti näissä olosuhteissa [6]. Veriseerumissa aminopeptidaaseiksi kutsutut entsyymit pilkkovat peptidin nopeasti poistamalla kaksi ensimmäistä aminohappoa ja käynnistämällä hajoamisprosessin [7]. Puhtaasti molekyylitasolla ehjää Semaxia ei esiinny suurina määrinä enempää kuin muutaman tunnin ajan annoksen jälkeen.

Mutta tässä on tärkeä seikka: Semaxin hajoamistuotteet eivät ole pelkästään inaktiivista jätettä. Peptidi hajoaa pienempiin osiin — pääasiassa osaan, jota kutsutaan HFPGP:ksi, ja lopulta vielä pienempään osaan, jota kutsutaan PGP:ksi — ja molemmat näistä fragmentteista säilyttävät oman itsenäisen biologisen aktiivisuutensa sitoutumalla joihinkin samoihin kohdepaikkoihin aivoissa kuin alkuperäinen molekyyli [8]. Tämä tarkoittaa, että vaikutusaika ei rajoitu alkuperäisen Semax-molekyylin elinaikaan — se ulottuu myös sen aktiivisten hajoamistuotteiden elinaikaan. Tämä selittää osittain, miksi vaikutuksen kokonaiskesto, joka kliinisten raporttien perusteella on 20–24 tuntia, on niin huomattavasti pidempi kuin itse emoyhdisteen molekyylinen puoliintumisaika.

Miksi Semaxin puoliintumisaika ei vastaa vaikutuksen kestoa?

Tämä on todellakin yksi mielenkiintoisimmista seikoista Semaxin vaikutusmekanismissa, ja se liittyy eroon sen välillä, kuinka kauan molekyyli on fyysisesti läsnä, ja kuinka kauan sen biologiset seuraukset jatkuvat.

Semaxin aiheuttamat geenien ilmentymisen muutokset — erityisesti BDNF:n ja NGF:n nousut — eivät yksinkertaisesti lakkaa peptidin poistamisen yhteydessä. Kun tällainen geenien ilmentymisen ketjureaktio käynnistyy, siitä syntyvät proteiinit, kuten BDNF, tarvitsevat aikaa syntyäkseen, ja syntymisensä jälkeen ne vaikuttavat edelleen hermosoluihin ajanjakson ajan, joka ei ole millään tavalla verrannollinen alkuperäisen laukaisumolekyylin läsnäoloaikaan [2], [9].

Esimerkiksi hippokampuksen kudoksessa BDNF-proteiinipitoisuudet nousivat noin 1,4-kertaisiksi ja pysyivät kohonneina tuntien ajan yhden Semax-annoksen jälkeen, vaikka mRNA-pitoisuudet, jotka alun perin laukaisivat tämän proteiinin nousun, itse vaihtelivat ja palasivat lähtötasolleen samana ajanjaksona [9].

Tämä selittää, miksi missään julkaistussa ihmisillä tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa ei ole todellisuudessa määritetty tarkkaa Semaxin puoliintumisaikaa plasmassa. Tämä luku ei kuitenkaan kertoisi paljoakaan vaikutusten kestosta, koska ne riippuvat suurelta osin myöhemmistä biologisista prosesseista eivätkä verenkierrossa jäljellä olevan ehjän peptidin määrästä.

Heikkeneekö Semaxin vaikutus päivän mittaan?

Raportoidun 20–24 tunnin vaikutusajan perusteella [5] useimmat ihmiset odottaisivat subjektiivisten vaikutusten häviävän asteittain päivän mittaan aamuannoksen jälkeen, eivätkä niiden laskevan äkillisesti.

Tämä asteittaisen laskun malli on sopusoinnussa sen kanssa, miten taustalla oleva biologia toimii. Kun BDNF-proteiinipitoisuudet ja muut alavirran vaikutukset laskevat hitaasti huippuarvostaan kohti lähtöarvoa, olisi järkevää olettaa, että subjektiivinen kokemus häviää tämän laskun tahdissa eikä katoa yhtäkkiä.

Kuinka kauan Semax säilyy jääkaapissa liuottamisen jälkeen?

Tämä on eri kysymys kuin se, kuinka kauan sen vaikutukset kestävät elimistössä — tässä tarkastellaan, kuinka kauan itse valmistettu liuos pysyy kemiallisesti stabiilina ja käyttökelpoisena. Kuten aiemmissa säilytysohjeissa on mainittu, missään julkaistussa tutkimuksessa ei ole määritetty tarkkaa, validoitua säilyvyysaikaa nimenomaan rekonstruoidulle Semaxille. Peptidien käsittelyä koskeva yleinen käytäntö viittaa siihen, että jäähdytetty liuos tulisi käyttää muutaman viikon kuluessa, eikä sitä tulisi pitää äärettömän stabiilina, vaikka tätä tarkkaa aikarajaa ei ole virallisesti vahvistettu Semaxin osalta erityisillä stabiilisuustesteillä.

Miltä Semaxin koko toiminta-aikataulu näyttää?

Yhdistämällä saatavilla olevat farmakokineettiset, geenien ilmentymistä koskevat ja kliiniset tiedot alla oleva taulukko antaa realistisen kuvan siitä, mitä tapahtuu eri aikaväleillä yhden Semax-nenäannoksen jälkeen ja sen jälkeen toistuvan käytön yhteydessä pidemmällä aikavälillä.

Ensimmäiset muutamat minuutit

Kahden minuutin kuluessa nenän kautta annostelusta mitattavissa olevia määriä ehjää Semaxia on jo läsnä aivokudoksessa, sen kuljettua suoraan hajuaistin hermoa pitkin [1]. Tämä tapahtuu kauan ennen kuin mitään voidaan havaita subjektiivisesti – peptidi saavuttaa kohteensa ja alkaa vaikuttaa molekyylikohteisiinsa.

Ensimmäiset 20–30 minuuttia

Jo 20 minuutin kuluttua BDNF- ja NGF-geenien ilmentymisessä on havaittavissa mitattavia muutoksia eläinten aivokudoksessa [2], ja ihmisvapaaehtoisilla muutokset aivoverkoston aktiivisuudessa toiminnallisessa magneettikuvauksessa ovat näkyvissä samassa 5–20 minuutin aikavälissä [3]. Tämä on suunnilleen se aikaväli, jonka kuluessa suurin osa ihmisistä ilmoittaa alkavansa subjektiivisesti havaita jotain — jota yleensä kuvataan hienovaraisena keskittymiskyvyn tai mielen selkeyden terävöitymisenä, ei mitään dramaattista.

Ensimmäiset muutamat tunnit

90 minuutin ja annoksen antamisen jälkeisten muutaman tunnin välillä geenien ilmentymismuutokset kehittyvät edelleen monimutkaisena, alueittain spesifisenä kuviona. BDNF- ja NGF-pitoisuudet vaihtelevat sekä nousevat että laskevat hippokampuksessa, otsalohkossa ja muilla alueilla, kun biologinen kaskadi etenee edelleen [2]. Tämä on yleisesti ottaen ajanjakso, jolloin subjektiiviset vaikutukset, jos niitä esiintyy, olisivat selvimmin havaittavissa, mikä vastaa neurotrofiiniproteiinin aktiivisuuden huippukautta.

Loput päivästä (20–24 tuntia)

Varhaisten kliinisten raporttien perusteella, joissa todettiin kognitiivisen hyödyn jatkuvan 20–24 tuntia yksittäisen annoksen jälkeen [5], Semaxin vaikutukset näyttävät heikkenevän asteittain annostelun jälkeisen päivän aikana. Tämä on yhdenmukaista aiemmin päivällä käynnistyneiden neurotrofiinien ja niiden alavirran signalointivaikutusten hitaan heikkenemisen kanssa.

Yhden viikon käytön jälkeen

Missään julkaistussa tutkimuksessa ei ole seurattu nimenomaan ihmisten subjektiivisia tai kognitiivisia tuloksia yhden viikon kuluttua Semaxin päivittäisestä käytöstä, joten tämä osa aikataulua perustuu enemmän päätelmiin kuin suoraan todisteisiin.

Neurotrofiinimekanismin perusteella on perusteltua odottaa kumulatiivista vaikutusta. Koska BDNF tukee prosesseja, kuten synaptista vahvistumista ja neuroplastisuutta – aivojen kykyä järjestäytyä uudelleen ja vahvistaa hermosolujen välisiä yhteyksiä — jotka vahvistuvat toistuvan aktivoinnin myötä eivätkä pelkästään nollaudu joka päivä, viikon johdonmukainen käyttö todennäköisesti tuottaisi vakiintuneempia hyötyjä kuin yksittäinen annos, erityisesti oppimiseen ja muistin vakiintumiseen liittyvissä asioissa.

Aivohalvausta koskevat kliiniset tutkimukset, joissa käytettiin toistuvia annoksia 10 päivän hoitokuurin ajan, osoittivatkin hoidon aikana asteittaisen toiminnallisen paranemisen, eivätkä välitöntä vaikutuksen tasaantumista [10]. Tämä tukee ajatusta, että toistuva käyttö tuottaa kumulatiivisen vaikutuksen eikä pelkästään toista samaa kertaluonteisen annoksen vaikutusta päivittäin.

Kuukauden käytön jälkeen

Tässä vaiheessa julkaistut todisteet todellakin loppuvat. Missään tutkimuksessa ei ole seurattu tuloksia yhden kuukauden jatkuvan tai jaksottaisen Semax-hoidon jälkeen siten, että voitaisiin luotettavasti kuvata, mitä tuloksia voidaan odottaa.

Olemassa on laajempi kliininen viitekehys tiettyjen 10 päivän hoitojaksojen käytölle, joiden välissä on taukoja [10], mikä viittaa epäsuorasti siihen, että koko kuukauden ajalle ulottuva jatkuva käyttö ei ollut malli, jonka pohjalta saatavilla oleva kliininen näyttö on rakennettu. Jokainen, joka käyttää Semaxia kuukauden tai pidempään, toimii todellisuudessa niiden tiettyjen aikajaksojen ulkopuolella, joita julkaistuissa tutkimuksissa on suoraan tutkittu, ja hänen tulisi pitää omia havaintojaan — tunnustaen sen rajoitukset yksittäisenä henkilökohtaisena kertomuksena, ei kontrolloituna datana — merkittävämpänä omalle tilanteelleen kuin mitkään tutkimuksista tässä vaiheessa johdetut odotukset, koska tutkimukset eivät yksinkertaisesti ulotu niin pitkälle.

Miten annosteluohjeet eroavat toisistaan nenän kautta otettavan ja injektoitavan Semaxin välillä?

Edellä kuvattu nenän kautta annostelun aikataulu perustuu tosiasiallisesti julkaistuihin farmakokineettisiin ja neurokuvantamistietoihin, joissa kaikissa käytettiin nenän kautta annostelua [1], [2], [3]. Injektiona annettavalle Semaxille ei ole määritetty vastaavaa annosteluohjelmaa suoralla tutkimuksella.

Farmakologisen perusajattelun perusteella – injektio, joka vaatii ylimääräisen vaiheen, jossa aine imeytyy verenkiertoon ennen aivoihin pääsemistä – voitaisiin odottaa, että injektoitavan Semaxin vaikutus alkaa hieman hitaammin nimenomaan aivoihin kohdistuvien vaikutusten osalta. Se voisi kuitenkin aiheuttaa koko elimistölle tasaisemman ja pidempikestoisemman altistumisen, kun otetaan huomioon, että se ei kulje samaa suoraa ja nopeaa reittiä nenän limakalvon kautta. Tämä on edelleen alue, jolla järkevä päättely joutuu korvaamaan suoran näytön, koska missään tutkimuksessa ei ole tosiasiassa mitattu injektioreitin vaikutusaikaa.

Vastuuvapauslauseke

Tämän artikkelin tarkoitus on yksinomaan koulutuksellinen sekä tiedottava ja tieteellinen, eikä sitä tule tulkita lääketieteelliseksi neuvoksi, diagnoosiksi, hoitosuositukseksi tai annostus- tai antamisajankohtaa koskevaksi ohjeeksi itselääkintää varten. Semax on edelleen tutkimuskäyttöön tarkoitettu yhdiste useimmissa maissa, mukaan lukien Yhdysvalloissa ja useimmissa Euroopan maissa, eikä sitä ole hyväksytty Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) eikä Euroopan lääkevirasto (EMA) ole hyväksynyt sitä minkään sairauden hoitoon. Se on hyväksytty ja sitä käytetään kliinisesti Venäjällä ja joissakin Itä-Euroopan maissa. Tässä esitetty aikataulu perustuu tähän mennessä julkaistuihin farmakokineettisiin, geenien ilmentymistä koskeviin, neurokuvantamis- ja kliinisiin tietoihin, yhdistettynä järkevään farmakologiseen päättelyyn silloin, kun suoraa näyttöä ei ole saatavilla; se ei muodosta virallisesti validoitua tai virallisesti vahvistettua vaikutuksen alkamista ja kestoa koskevaa profiilia. Suurin osa todisteista on peräisin prekliinisistä eläinkokeista sekä rajoitetusta määrästä ihmisillä tehtyjä kliinisiä tutkimuksia. Tarvitaan lisää hyvin suunniteltuja kliinisiä tutkimuksia, jotta vaikutuksen alkamista, kestoa ja pitkäaikaisia vaikutuksia ihmisillä voitaisiin luonnehtia tarkemmin.

Viitteet

[1] Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Semaxin tunkeutumisen kinetiikka rotan aivoihin ja vereen sen intranasaalisen annostelun jälkeen. Bioorganicheskaya Khimiya, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055

[2] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). NGF- ja BDNF-geenien ilmentymisen ajallisen dynamiikan vertailu rotan hippokampuksessa, etuaivokuoressa ja verkkokalvossa Semaxin vaikutuksen alaisena. Journal of Molecular Neuroscience, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z

[3] Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., & Myasoedov, N. F. (2018). Semaxin vaikutukset aivojen oletusmoodiverkostoon. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3

[4] Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Semaxin nootrooppiset ja kipua lievittävät vaikutukset eri antoreittien jälkeen. I.M. Sechenovin niminen Venäjän fysiologinen lehti, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834

[5] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Nootrooppinen adrenokortikotropiinin analogi 4-10-semax (15 vuoden kokemus sen kehittämisestä ja tutkimuksesta). I. P. Pavlovin niminen korkeamman hermoston toiminnan lehti, 47(2), 420–430. PMID: 9173745

[6] Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Semaxin, ACTH 4–10-heptapeptidin, sitoutuminen rotan etuaivojen basaalisten ytimien plasmamembraaneihin ja sen biologinen hajoaminen. Bioorganicheskaya Khimiya, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0

[7] Potaman, V. N., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Levitzkaya, N. G., & Nezavibatko, V. N. (1991). ACTH(4-10):n ja sen synteettisen analogin semaxin N-terminaalinen hajoaminen rotan veressä olevien entsyymien vaikutuksesta. Biochemical and Biophysical Research Communications, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5

[8] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Synaktoni ja synteettisten ja luonnollisten kortikotropiinien yksilöllinen aktiivisuus. Journal of Molecular Recognition, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597

[9] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, ACTH(4-10):n analogi, jolla on kognitiivisia vaikutuksia, säätelee BDNF:n ja trkB:n ilmentymistä rotan hippokampuksessa. Brain Research, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108

[10] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). Semaxin teho iskeemisen aivohalvauksen eri vaiheissa olevien potilaiden hoidossa. S.S. Korsakovin nimikkokirja ”Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii”, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68