Wie lange wirkt Semax: Beginn, Dauer und vollständiger Zeitplan

Semax beginnt biologisch innerhalb weniger Minuten nach der nasalen Verabreichung zu wirken, wobei messbare Konzentrationen im Gehirngewebe bereits 2 Minuten nach der Dosis nachweisbar sind. Die subjektiven, spürbaren Effekte, nach denen die meisten Menschen tatsächlich suchen – Klarheit des Geistes, Konzentration, Wachsamkeit – benötigen in der Regel etwas länger, um sichtbar zu werden, normalerweise im Bereich von 15 bis 30 Minuten.

Die Unterscheidung zwischen biologisch aktiv und subjektiv wahrnehmbar ist von Bedeutung, da vieles von dem, was Semax auf molekularer Ebene tut, lange bevor jemand bewusst einen Unterschied spürt, geschieht.

Pharmakokinetische Belege für diesen schnellen Wirkungseintritt stammen aus einer Studie mit einer radioaktiv markierten Version von Semax an Ratten. Die Forscher stellten fest, dass bereits 2 Minuten nach der intranasalen Verabreichung etwa 0,093% der insgesamt verabreichten Radioaktivität pro Gramm Hirngewebe messbar war, wobei etwa 80% dieser frühen Radioaktivität im Gehirn auf das intakte, noch aktive Peptid zurückzuführen war und nicht auf dessen Abbauprodukte [1]. Dies zeigt uns, dass das Peptid nicht stundenlang langsam ins Gehirn sickert – es gelangt fast sofort über einen direkten nasozerebralen Weg entlang des Riechnervs dorthin.

Jak szybko Semax działa na poziomie molekularnym?

Auf der Ebene der Genexpression – wo viele der wesentlichen Wirkungen von Semax tatsächlich entstehen – wurden bereits 20 Minuten nach einer einmaligen Dosis Veränderungen festgestellt. Die Genexpression bezieht sich darauf, ob ein bestimmtes Gen aktiv abgelesen und zur Produktion seines entsprechenden Proteins verwendet wird.

Forscher, die die BDNF- und NGF-Genaktivität im Hippocampus, in der Frontalrinde und in der Netzhaut von Ratten verfolgten, stellten signifikante Veränderungen dieser neurotrophen Gene bereits nach 20 Minuten fest, wobei sich das Muster in den folgenden Stunden weiter entwickelte [2]. Dies ist eine wirklich schnelle biologische Reaktion für eine Veränderung der Genexpression und bestätigt, dass Semax nicht untätig auf seine Aufnahme wartet, sondern Zellmechanismen fast sofort nach Erreichen des Hirngewebes aktiv stimuliert.

Bei Menschen liefert die Untersuchung des Ruhe-fMRT (funktionelle Magnetresonanztomographie) einige der direktesten und relevantesten Beweise für den Wirkungsbeginn. Gesunde Freiwillige, denen intranasal Semax verabreicht wurde, zeigten messbare Veränderungen im Ruhezustandsnetzwerk (Default Mode Network) bereits 5 Minuten nach der Verabreichung, wobei die Veränderungen auch nach 20 Minuten anhielten [3]. Dies sind menschliche Gehirnbildgebungsdaten, die tatsächliche, objektive Veränderungen der Gehirnnetzwerkaktivität innerhalb von Minuten zeigen – das ist das, was Forscher derzeit der Frage, wie schnell Semax bei Menschen tatsächlich wirkt (und nicht bei Tieren), am nächsten kommen können.

Wann spürt man tatsächlich die Wirkung von Semax?

Das subjektive Empfinden der Wirkung von Semax – ob eine gesteigerte Konzentration, geistige Klarheit oder eine subtile Steigerung der Wachsamkeit bemerkt wird – dauert in der Regel etwas länger als der oben beschriebene biologische Beginn, da genügend nachgeschaltete neuronale Aktivität erforderlich ist, um sich in etwas wahrnehmbar zu verwandeln.

Basierend auf dem pharmakokinetischen und neurobildgebenden Zeitplan und wie viele Nutzer anekdotisch berichten, beschreiben die meisten Menschen, dass sie subjektive Effekte etwa 15 bis 45 Minuten nach einer intranasalen Dosis bemerken. Diese Verzögerung zwischen biologisch aktiv und subjektiv bemerkbar ist völlig normal und spiegelt das wider, was bei vielen anderen zentral wirksamen Verbindungen zu beobachten ist. Das Molekül erreicht sein Ziel und beginnt, Veränderungen zu bewirken, lange bevor sich diese Veränderungen zu etwas anhäufen, das in der alltäglichen Erfahrung wirklich bemerkbar ist.

Es ist ehrlich hervorzuheben, dass keine kontrollierte Studie an Menschen explizit die Teilnehmer gebeten hat, den genauen Zeitpunkt mitzuteilen, zu dem sie den Effekt subjektiv bemerkten. Dieses Zeitfenster für den Effektursprung leitet sich aus einer Kombination des biologischen objektiv beobachteten Zeitplans und konsistenter anekdotischer Muster ab, nicht aus einer formellen Untersuchung des subjektiven Wirkungsbeginns.

Wirkt Semax sofort?

Im streng biologischen Sinne – ja, messbare Gehirndurchdringung und Genexpressionsveränderungen setzen innerhalb von Minuten ein [1], [2]. Aber wenn sofortige Wirkung bedeutet, etwas innerhalb von Sekunden nach der Verabreichung zu spüren, ist dies normalerweise nicht der Fall. Es gibt eine echte Lücke zwischen der Ankunft des Peptids im Gehirn und ausreichender biologischer Downstream-Aktivität, um einen spürbaren subjektiven Effekt hervorzurufen, und aus dieser Lücke entsteht die meiste Unsicherheit darüber, wie lange es dauern wird, bis ich etwas spüre.

Wie schnell wirkt Semax Nasenspray im Vergleich zu einer Injektion?

Nasenspray hat aufgrund der verfügbaren pharmakokinetischen Überlegungen einen klaren Vorteil in Bezug auf die Ansprechgeschwindigkeit gegenüber Injektionen, da es über den olfaktorischen Weg direkt ins Gehirn gelangt und nicht erst ins Blutkreislaufssystem aufgenommen und dann die Blut-Hirn-Schranke überwunden werden muss.

Daten zur 2-minütigen Gehirndurchdringung stammen spezifisch aus der nasalen Verabreichung [1], und es wurde kein äquivalenter pharmakokinetischer Zeitplan für injizierbares Semax veröffentlicht. Da die subkutane Injektion einen zusätzlichen Schritt der Absorption in den Blutkreislauf erfordert, bevor irgendein Peptid das Gehirn erreicht, legt die grundlegende pharmakologische Überlegung nahe, dass die Injektion wahrscheinlich einen etwas langsameren Beginn für Gehirneffekte hat, obwohl dies für Semax bisher niemand direkt gemessen hat. Eine direkte Vergleichsstudie der Verabreichungswege, die zeigte, dass die nasale Verabreichung zu einer stärkeren Lernverbesserung führte als die intraperitoneale Verabreichung [4], stimmt damit überein, dass der nasale Weg sowohl Geschwindigkeit als auch Stärke von spezifisch für das Gehirn relevanten Effekten hat.

Wie lange halten die Effekte von Semax tatsächlich an?

Die Wirkung einer Einzeldosis Semax hält deutlich länger an, als man es von einem Peptid erwarten würde, das im Körper relativ schnell abgebaut wird. Frühe russische klinische Studien berichteten, dass die kognitiven Vorteile einer einzelnen nasalen Dosis – insbesondere die Verbesserung von Gedächtnis und Aufmerksamkeit – etwa 20–24 Stunden anhielten [5]. Dies ist eine bemerkenswert lange Wirkungsdauer für eine Einzeldosis, und um zu verstehen, warum das so ist, muss man über die bloße Anwesenheit des Peptids im Körper hinausgehen und die biologische nachgeschaltete Kaskade betrachten, die es auslöst.

Wie lange bleibt Semax im Körper aktiv?

Das unveränderte Semax-Molekül selbst verweilt nicht sehr lange – es wird relativ effizient durch Enzyme im Blut und im Gehirn abgebaut. Studien, die den Abbau von Semax in Gegenwart von Gehirnplasmen untersuchten, stellten unter diesen Bedingungen eine Halbwertszeit von über einer Stunde fest [6]. Im Blutserum spalten Enzyme, sogenannte Aminopeptidasen, das Peptid schnell, indem sie die ersten beiden Aminosäuren abspalten, was den Abbauprozess einleitet [7]. Auf rein molekularer Ebene ist unverändertes Semax nach der Verabreichung nicht länger als wenige Stunden in größeren Mengen vorhanden.

Aber hier ist der wichtige Teil: Die Abbauprodukte von Semax sind nicht nur inaktive Abfallprodukte. Das Peptid wird in kleinere Fragmente zerlegt – hauptsächlich in ein Fragment namens HFPGP und schließlich in ein kleineres Fragment namens PGP – und beide Fragmente behalten ihre eigene unabhängige biologische Aktivität, indem sie an einige der gleichen Zielstellen im Gehirn binden wie das ursprüngliche Molekül [8]. Das bedeutet, dass das Wirkungsfenster nicht auf die Lebensdauer des ursprünglichen Semax-Moleküls beschränkt ist, sondern sich auch über die Lebensdauer seiner aktiven Abbauprodukte erstreckt. Dies erklärt teilweise, warum die Gesamtdauer der Wirkung, die laut klinischen Berichten 20–24 Stunden beträgt, so viel länger ist als die molekulare Halbwertszeit der Ausgangsverbindung selbst.

Warum entspricht die Halbwertszeit von Semax nicht der Dauer der Wirkung?

Das ist wirklich eines der interessanteren Dinge an der Funktionsweise von Semax, und es kommt auf den Unterschied zwischen der physischen Anwesenheit des Moleküls und der Dauer seiner biologischen Nachwirkungen an.

Die von Semax induzierten Genexpressionsänderungen – insbesondere die Erhöhungen von BDNF und NGF – schalten sich nach der Entfernung des Peptids nicht einfach ab. Sobald eine solche Kaskade der Genexpression ausgelöst ist, brauchen die daraus resultierenden Proteine wie BDNF Zeit, um produziert zu werden, und nachdem sie produziert wurden, üben sie weiterhin Effekte auf Nervenzellen aus, die nichts damit zu tun haben, wie lange das ursprüngliche auslösende Molekül vorhanden war [2, 9].

Im Hippocampusgewebe beispielsweise stiegen die BDNF-Proteinspiegel nach einer Einzeldosis Semax um etwa das 1,4-fache an und blieben Stunden nach der Verabreichung erhöht, selbst wenn die mRNA-Spiegel, die diesen Anstieg des Proteins initial auslösten, selbst schwankten und im selben Zeitfenster in Richtung der Ausgangswerte zurückkehrten [9].

Dies erklärt, warum keine veröffentlichte pharmakokinetische Studie am Menschen tatsächlich einen präzisen Plasmalhalbwert für Semax ermittelt hat. Diese Zahl würde ohnehin wenig darüber aussagen, wie lange die Wirkungen anhalten, da diese stark von der nachgeschalteten Biologie und nicht von der Menge des intakten Peptids im Kreislauf angetrieben werden.

Lässt die Wirkung von Semax im Laufe des Tages nach?

Basierend auf der berichteten Dauer von 20–24 Stunden [5] würden die meisten Menschen erwarten, dass die subjektiven Effekte nach einer morgendlichen Dosis allmählich über den Tag hinweg abklingen, und nicht, dass sie abrupt abfallen.

Dieses Muster des schrittweisen Rückgangs stimmt damit überein, wie die zugrunde liegende Biologie funktioniert. Da die Spiegel von BDNF und anderen nachgeschalteten Effekten langsam vom Gipfel auf den Ausgangswert zurückgehen, könnte man vernünftigerweise erwarten, dass das subjektive Erleben in einem Tempo abnimmt, das mit diesem Rückgang übereinstimmt, anstatt plötzlich abzuschalten.

Wie lange hält sich Semax im Kühlschrank nach der Rekonstitution?

Dies ist eine andere Frage als die, wie lange seine Wirkungen im Körper anhalten – sie bezieht sich darauf, wie lange die rekonstituierte Lösung selbst chemisch stabil und verwendbar bleibt. Wie in früheren Lagerungsrichtlinien beschrieben, hat keine veröffentlichte Studie einen präzisen, validierten Haltbarkeitswert speziell für rekonstituiertes Semax ermittelt. Die allgemeine Praxis im Umgang mit Peptiden legt nahe, dass eine gekühlte rekonstituierte Lösung innerhalb weniger Wochen verbraucht werden sollte und nicht als unendlich haltbar betrachtet werden sollte, obwohl dieser spezifische Zeitrahmen für Semax nicht durch dedizierte Stabilitätstests formell bestätigt wurde.

Wie sieht der vollständige Zeitplan für Semax aus?

Durch die Kombination verfügbarer pharmakokinetischer, Genexpressions- und klinischer Daten fasst die folgende Tabelle ein realistisches Bild davon zusammen, was zu verschiedenen Zeitpunkten nach einer einzelnen intranasalen Dosis von Semax und dann bei wiederholter Anwendung über längere Zeiträume geschieht.

Die ersten paar Minuten

Innerhalb von 2 Minuten nach nasaler Verabreichung sind bereits messbare Mengen von intaktem Semax im Gehirngewebe vorhanden, nachdem es direkt entlang des Riechnervs transportiert wurde [1]. Dies geschieht lange bevor irgendetwas subjektiv wahrgenommen wird – es ist ein Peptid, das sein Ziel erreicht und beginnt, mit seinen molekularen Zielen zu interagieren.

Die ersten 20–30 Minuten

Innerhalb von 20 Minuten sind bereits messbare Veränderungen in der Genexpression von BDNF und NGF im Gehirngewebe von Tieren nachweisbar [2], und bei menschlichen Probanden sind Veränderungen in der Gehirnnetzwerkaktivität im funktionellen MRT im gleichen 5-20-Minuten-Fenster sichtbar [3]. Dies ist ungefähr der Zeitrahmen, in dem die meisten Menschen den Beginn einer subjektiv wahrnehmbaren Veränderung melden – typischerweise beschrieben als eine subtile Steigerung der Konzentration oder geistigen Klarheit und nicht als etwas Dramatisches.

Die ersten paar Stunden

Zwischen der 90. Minute und mehreren Stunden nach der Gabe entwickeln sich die Veränderungen der Genexpression weiter in einem komplexen, regional spezifischen Muster. Die BDNF- und NGF-Spiegel schwanken in der Hippocampus, der Frontalrinde und anderen Regionen unterschiedlich auf und ab, während die biologische Kaskade fortschreitet [2]. Dies ist im Allgemeinen das Zeitfenster, in dem sub jektive Effekte, falls vorhanden, am ehesten wahrnehmbar wären, was der Periode maximaler neurotrophischer Proteinaktivität entspricht.

Der Rest des Tages (bis zu 20–24 Stunden)

Basierend auf frühen klinischen Berichten über einen anhaltenden kognitiven Nutzen, der 20–24 Stunden nach einer Einzeldosis anhielt [5], scheinen die Wirkungen von Semax im weiteren Tagesverlauf nach der Verabreichung allmählich nachzulassen. Dies stimmt mit dem langsamen Abklingen der zuvor am Tag ausgelösten neurotrophen und nachgeschalteten Signalwirkungen überein.

Nach einer Woche der Anwendung

Keine publizierte Studie hat spezifisch die subjektiven oder kognitiven Ergebnisse bei Menschen eine Woche nach täglicher Anwendung von Semax untersucht, so dass dieser Teil des Zeitplans mehr Schlussfolgerungen als direkte Beweise beinhaltet.

Basierend auf dem neurotrophen Mechanismus kann man vernünftigerweise einen kumulativen Effekt erwarten. Da BDNF Prozesse wie synaptische Verstärkung und Neuroplastizität unterstützt – die Fähigkeit des Gehirns, Verbindungen zwischen Nervenzellen neu zu organisieren und zu stärken –, die bei wiederholter Aktivierung zunehmen und nicht einfach jeden Tag zurückgesetzt werden, würde eine Woche konsequenter Anwendung wahrscheinlich zu konsolidierteren Vorteilen führen als eine einzelne Dosis allein, insbesondere für alles, was mit Lernen und Gedächtniskonsolidierung zu tun hat.

Klinische Schlaganfallstudien, die eine wiederholte Verabreichung über einen 10-tägigen Behandlungsverlauf angewendet haben, zeigten tatsächlich eine fortschreitende funktionelle Verbesserung während des Verlaufs der Behandlung und nicht ein sofortiges Plateau des Effekts [10]. Dies unterstützt die Idee, dass sich die wiederholte Anwendung akkumuliert und nicht einfach jeden Tag denselben Effekt einer Einzeldosis wiederholt.

Nach einem Monat der Anwendung

Das ist wirklich der Punkt, an dem die veröffentlichten Beweise enden. Keine Studie hat die Ergebnisse nach einem Monat kontinuierlicher oder zyklischer Anwendung von Semax verfolgt, so dass eine verlässliche Beschreibung dessen, was zu erwarten ist, möglich wäre.

Was existiert, sind umfassendere klinische Rahmenbedingungen für die Anwendung von bestimmten 10-Tage-Kursen mit Pausen dazwischen [10], was implizit darauf hindeutet, dass eine kontinuierliche Anwendung über einen ganzen Monat nicht das Modell war, um das die verfügbaren klinischen Beweise aufgebaut wurden. Jeder, der Semax einen Monat oder länger anwendet, agiert außerhalb der spezifischen Zeitfenster, die in veröffentlichten Studien direkt untersucht wurden, und sollte seine eigenen beobachteten Erfahrungen — unter Anerkennung ihrer Grenzen als einzelne persönliche Berichte und nicht als kontrollierte Daten — als relevanter für seine eigene Situation betrachten als jede Erwartung, die zu diesem Zeitpunkt aus den Studien abgeleitet wird, da die Studien einfach nicht so weit reichen.

Wie unterscheidet sich der Zeitplan zwischen intranasalem und injizierbarem Semax?

Der oben beschriebene nasale Zeitplan basiert auf tatsächlich veröffentlichten pharmakokinetischen und neurobildgebenden Daten, die alle die nasale Verabreichung nutzten [1], [2], [3]. Kein äquivalenter Zeitplan wurde für das injizierbare Semax durch direkte Studie festgelegt.

Auf der Grundlage einer grundlegenden pharmakologischen Überlegung – eine Injektion erfordert einen zusätzlichen Schritt der Absorption in den Blutkreislauf, bevor sie das Gehirn erreicht – wäre zu erwarten, dass injizierbares Semax einen etwas langsameren Beginn der Wirkung speziell für die zerebralen Effekte hat. Es könnte jedoch eine konsistentere und länger anhaltende Exposition des gesamten Körpers bewirken, da es nicht auf denselben direkten und schnellen Weg der Abgabe über die Nasenschleimhaut angewiesen ist. Dies bleibt ein Bereich, in dem vernünftige Schlussfolgerungen direkte Beweise ersetzen müssen, da keine Studie jemals die Zeit für den injizierbaren Weg gemessen hat.

Haftungsausschluss

Dieser Artikel dient nur zu Bildungs- und Informationszwecken und sollte nicht als medizinischer Rat, Diagnose, Behandlungsverordnung oder Anleitung zur Selbstverabreichung interpretiert werden. Semax ist in den meisten Ländern, einschließlich der Vereinigten Staaten und der meisten europäischen Länder, weiterhin eine Forschungssubstanz und nicht von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) oder der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zur Behandlung von Krankheiten zugelassen. Es ist in Russland und einigen osteuropäischen Ländern zugelassen und wird klinisch eingesetzt. Der hier dargestellte Zeitplan leitet sich aus den bisher veröffentlichten pharmakokinetischen, Genexpressions-, Neuroimaging- und klinischen Daten ab, kombiniert mit vernünftigen pharmakologischen Schlussfolgerungen, wo direkte Beweise fehlen; er stellt kein formell validiertes oder offiziell bestätigtes Beginnsprofil und keine Wirkungsdauer dar. Die meisten Beweise stammen aus präklinischen Tierstudien und einer begrenzten Anzahl klinischer Studien am Menschen. Zusätzliche, gut konzipierte klinische Studien sind erforderlich, um den Wirkungseintritt, die Dauer und die Langzeitwirkungen beim Menschen genauer zu charakterisieren.

Referenzen

[1] Shevchenko, K. V., Nagaev, I. Yu., Alfeeva, L. Yu., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Kinetik des Eindringens von Semax ins Gehirn und Blut von Ratten nach intranasaler Verabreichung. Bioorganische Chemie, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055

[2] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). Vergleich der temporären Dynamik der NGF- und BDNF-Genexpression im Hippocampus, Frontalkortex und der Retina von Ratten unter Semax-Einwirkung. Journal für Molekulare Neurowissenschaften, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z

[3] Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V. & Myasoedov, N. F. (2018). Auswirkungen von Semax auf das Default Mode Network des Gehirns. Bulletin der experimentellen Biologie und Medizin, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3

[4] Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Nootrope und analgetische Wirkungen von Semax nach verschiedenen Verabreichungswegen. Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal imeni I.M. Sechenova, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834

[5] Aschmarin, I. P., Nesawibatko, V. N., Mjasojedow, N. F., Kamenski, A. A., Grivennikow, I. A., Ponomarewa-Stepnaja, M. A., Andrejewa, L. A., Kaplan, A. Ja., Koschelew, V. B., & Rjasina, T. V. (1997). Ein nootropes Adrenocorticotropin-Analogon 4-10-Semax (15 Jahre Erfahrung in seiner Entwicklung und Erforschung). Journal der Höheren Nerventätigkeit im. I. P. Pawlow, 47(2), 420–430. PMID: 9173745

[6] Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Die Bindung von Semax, ACTH 4-10 Heptapeptid, an Plasmamembranen der basalen Kerngebiete des Vorderhirns von Ratten und dessen Abbau. Bioorganicheskaya Khimiya, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0

[7] Potaman, V. N., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Levitzkaya, N. G., & Nezavibatko, V. N. (1991). N-terminaler Abbau von ACTH(4-10) und seines synthetischen Analogons Semax durch Enzyme des Rattenblutes. Biochemical and Biophysical Research Communications, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5

[8] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., & Myasoedov, N. F. (2017). Synacton und individuelle Aktivität von synthetischen und natürlichen Kortikotropinen. Zeitschrift für Molekulare Erkennung, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597

[9] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, ein Analogon von ACTH(4-10) mit kognitiven Effekten, reguliert die Expression von BDNF und trkB im Hippocampus von Ratten. Hirnforschung, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108

Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., & Bobyreva, S. N. (2018). Die Wirksamkeit von Semax bei der Behandlung von Patienten in verschiedenen Stadien des ischämischen Schlaganfalls. Zeitschrift für Neurologie und Psychiatrie, benannt nach S.S. Korsakov, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68