Kiek laiko veikia „Semax“: poveikio pradžia, trukmė ir išsamus grafikas

„Semax“ pradeda veikti biologiniu lygmeniu per kelias minutes po įlašinimo į nosį, o matuojamos koncentracijos smegenų audiniuose aptinkamos jau po 2 minučių nuo dozės vartojimo. Subjektyvūs, pastebimi efektai, kurių iš tikrųjų siekia dauguma žmonių – aiškus mąstymas, koncentracija, budrumas – paprastai pasireiškia šiek tiek vėliau, dažniausiai per 15–30 minučių.

Šis skirtumas tarp biologiškai aktyvaus poveikio ir subjektyviai juntamo poveikio yra svarbus, nes daugelis Semax veikimo procesų molekuliniu lygmeniu vyksta gerokai anksčiau, nei kas nors sąmoningai pajunta kokį nors skirtumą.

Farmakokinetiniai šio greito poveikio pradžios įrodymai gauti atlikus tyrimą su radioaktyviai pažymėta „Semax“ versija žiurkėms. Tyrėjai nustatė, kad maždaug 0,093% visos įvestos radioaktyvumo masės vienam gramui smegenų audinio buvo išmatuojama jau po 2 minučių nuo intranazalinės dozės įvedimo, be to, apie 80% šio ankstyvojo radioaktyvumo smegenyse sudarė nepakitęs, vis dar aktyvus peptidas, o ne jo skilimo produktai [1]. Tai rodo, kad peptidas nepasiskirsto į smegenis lėtai per kelias valandas – jis ten patenka beveik akimirksniu tiesioginiu nosies-smegenų keliu palei uoslės nervą.

Kaip greitai „Semax“ veikia molekuliniu lygmeniu?

Genų ekspresijos lygmenyje – kur iš tiesų atsiranda daugelis svarbių Semax poveikių – pokyčiai buvo nustatyti jau po 20 minučių nuo vienkartinės dozės. Genų ekspresija reiškia, ar tam tikras genas yra aktyviai transliuojamas ir naudojamas jam priskirto baltymo sintezei.

Mokslininkai, stebėję BDNF ir NGF genų aktyvumą žiurkės hipokampe, priekinėje smegenų žievėje ir tinklainėje, nustatė reikšmingus šių neurotrofinų genų pokyčius, prasidėjusius jau po 20 minučių, o šis modelis toliau kito per ateinančias valandas [2]. Tai tikrai greita biologinė reakcija, atsižvelgiant į genų ekspresijos pokyčius, ir patvirtina, kad „Semax“ nelaukia pasyviai, kol bus absorbuotas – jis aktyviai suaktyvina ląstelių mechanizmus beveik iškart po to, kai pasiekia smegenų audinį.

Kalbant konkrečiai apie žmones, funkcinio MRT tyrimas ramybės būsenoje pateikia vienus iš tiesiogiai svarbiausių turimų įrodymų apie šio poveikio pradžią. Sveiki savanoriai, kuriems buvo įlašinamas Semax į nosį, jau po 5 minučių nuo vaisto įlašinimo parodė išmatuojamus pokyčius smegenų numatytosios veiklos režimo tinkle, o šie pokyčiai tęsėsi ir po 20 minučių [3]. Tai yra žmogaus smegenų vaizdinimo duomenys, rodantys realius, objektyvius smegenų tinklo aktyvumo pokyčius per kelias minutes – tai artimiausias atsakymas, kurį mokslininkai šiuo metu gali pateikti į klausimą, kaip greitai „Semax“ iš tikrųjų pradeda veikti žmonėse, o ne gyvūnuose.

Kada iš tikrųjų pajunti „Semax“ poveikį?

Subjektyvus „Semax“ poveikio pojūtis — pastebimas ryškesnis susikaupimas, didesnis proto aiškumas arba nežymus budrumo padidėjimas — paprastai užtrunka šiek tiek ilgiau nei aukščiau aprašytas biologinis poveikio pradžia, nes tam reikia pakankamo neuronų aktyvumo tolesnėse grandyse, kad tai virstų sąmoningai jaučiamu reiškiniu.

Remiantis farmakokinetiniu ir neurovaizdiniu grafiku bei atsižvelgiant į daugelio vartotojų neoficialius pranešimus, dauguma žmonių teigia, kad subjektyvius poveikius pajunta maždaug po 15–45 minučių nuo nosinio vaisto vartojimo. Šis laiko tarpas tarp biologinio aktyvumo ir subjektyviai juntamų poveikių yra visiškai normalus ir atspindi tai, kas pastebima vartojant daugelį kitų centrinę nervų sistemą veikiančių junginių. Molekulė pasiekia tikslą ir pradeda sukelti pokyčius gerokai anksčiau, nei šie pokyčiai susikaupia į kažką, kas iš tikrųjų pastebima kasdieniame gyvenime.

Reikia atvirai pažymėti, kad nė viename kontroliuojamame tyrime su žmonėmis dalyvių nebuvo specialiai prašoma nurodyti tikslaus momento, kuriuo jie subjektyviai pastebėjo poveikį. Šis poveikio pradžios laikotarpis nustatytas remiantis objektyviu biologiniu grafiku ir nuosekliais anekdotiniais pavyzdžiais, o ne remiantis formaliu subjektyvios poveikio pradžios tyrimu.

Ar „Semax“ veikia iš karto?

Griežtai biologine prasme – taip, išmatuojamas patekimas į smegenis ir genų ekspresijos pokyčiai prasideda per kelias minutes [1], [2]. Tačiau jei „nedelsiamas poveikis“ reiškia, kad kažką pajunti per sekundę po vartojimo, tai paprastai taip nėra. Tarp peptido patekimo į smegenis ir pakankamos biologinės veiklos tolesnėse grandyse, kad būtų sukeltas pastebimas subjektyvus poveikis, egzistuoja realus laiko tarpas, ir būtent iš šio tarpo kyla didžioji dalis neaiškumų dėl to, kiek laiko praeis, kol aš tai pajausiu.

Kiek greičiau veikia „Semax“ nosies purškiklis, palyginti su injekcija?

Remiantis turimais farmakokinetiniais duomenimis, nosies purškalas turi akivaizdų pranašumą prieš injekciją, nes jis patenka į smegenis tiesiogiai per uoslės taką, o ne turi pirmiausia įsigerti į kraują, o vėliau įveikti kraujo–smegenų barjerą.

Duomenys apie 2 minučių trukmės patekimą į smegenis yra gauti būtent iš nazalinio vartojimo [1], o injekcinio „Semax“ atveju joks atitinkamas farmakokinetinis grafikas nebuvo paskelbtas. Kadangi poodinis injekcijos būdas reikalauja papildomo įsisavinimo į kraujotaką etapo, kol bet koks peptidas pasiekia smegenis, pagrindinis farmakologinis samprotavimas leidžia manyti, kad injekcijos poveikis smegenims greičiausiai prasideda šiek tiek lėčiau, nors niekas to tiesiogiai neįvertino „Semax“ atveju. Tiesioginis vartojimo būdų lyginamasis tyrimas, kuris parodė, kad intranazinis vartojimas sukėlė stipresnį mokymosi pagerėjimą nei intraperitoninis vartojimas [4], patvirtina, kad intranazinis vartojimo būdas turi pranašumą tiek greičio, tiek specifinių smegenų poveikių stiprumo atžvilgiu.

Kiek laiko iš tikrųjų išlieka „Semax“ poveikis?

Vienos Semax dozės poveikis išlieka žymiai ilgiau, nei būtų galima tikėtis iš peptido, kuris organizme suskaidomas palyginti greitai. Ankstyvieji Rusijos klinikiniai tyrimai parodė, kad vienkartinės intranazalinės dozės teikiama nauda kognityviniams gebėjimams – konkrečiai, atminties ir dėmesio pagerėjimas – išsilaikė apie 20–24 valandas [5]. Tai yra pastebimai ilgas poveikio trukmės laikas po vienkartinio vartojimo, o norint suprasti, kodėl taip yra, reikia pažvelgti ne tik į patį peptido buvimą organizme, bet ir į jo sukeliamą paskesnę biologinę grandinę.

Kiek laiko „Semax“ išlieka aktyvus organizme?

Pati nepakitusi Semax molekulė išlieka neilgai – kraujo ir smegenų fermentai ją gana veiksmingai skaido. Tyrimai, kuriuose buvo analizuojamas Semax skilimas esant smegenų plazminėms membranoms, parodė, kad šių sąlygų pusinės eliminacijos laikas viršija vieną valandą [6]. Kraujo serume fermentai, vadinami aminopeptidazėmis, greitai suskaido peptidą, pašalindami pirmuosius du aminorūgštis ir pradėdami skilimo procesą [7]. Grynai molekuliniu lygmeniu nepakitęs „Semax“ dideliais kiekiais nepasilieka ilgiau nei keletą valandų po dozės.

Tačiau čia yra svarbi detalė: Semax skilimo produktai nėra vien neaktyvios atliekos. Peptidas suskaidomas į mažesnius fragmentus – daugiausia į fragmentą, vadinamą HFPGP, ir galiausiai į dar mažesnį fragmentą, vadinamą PGP — ir abu šie fragmentai išlaiko savo nepriklausomą biologinį aktyvumą, jungdamiesi prie kai kurių tų pačių tikslinių vietų smegenyse, kaip ir pradinė molekulė [8]. Tai reiškia, kad veikimo laikotarpis neapsiriboja tik tuo, kiek laiko išlieka pirminė „Semax“ molekulė – jis taip pat tęsiasi per visą jos aktyvių skilimo produktų gyvavimo laiką. Tai iš dalies paaiškina, kodėl bendras poveikio trukmė, kuri, remiantis klinikiniais pranešimais, yra 20–24 valandos, yra žymiai ilgesnė nei paties pirminio junginio molekulinis pusinės eliminacijos laikas.

Kodėl Semax pusinės eliminacijos laikas neatitinka poveikio trukmės?

Tai tikrai vienas įdomiausių Semax veikimo aspektų, ir jis susijęs su skirtumu tarp to, kiek laiko molekulė fiziškai išlieka organizme, ir to, kiek laiko trunka jos biologiniai padariniai.

Semax sukelti genų ekspresijos pokyčiai – ypač BDNF ir NGF padidėjimas – nepasibaigia tiesiog pašalinus peptidą. Kai tokia genų ekspresijos kaskada yra paleista, susidarantys baltymai, tokie kaip BDNF, reikia laiko, kad būtų pagaminti, o pagaminti jie toliau daro poveikį nervinėms ląstelėms laikotarpiu, kuris visiškai nesusijęs su tuo, kiek laiko buvo išlikusi pradinė aktyvuojanti molekulė [2], [9].

Pavyzdžiui, hipokampo audinyje BDNF baltymo koncentracija padidėjo maždaug 1,4 karto ir išliko padidėjusi dar keletą valandų po vienkartinės Semax dozės, netgi kai mRNR koncentracija, kuri iš pradžių sukėlė šį baltymo padidėjimą, pati svyravo ir grįžo prie pradinės vertės per tą patį laikotarpį [9].

Tai paaiškina, kodėl nė viename paskelbtame farmakokinetiniame tyrime su žmonėmis nebuvo nustatyta tiksli „Semax“ pusinės eliminacijos trukmė plazmoje. Be to, šis skaičius vis tiek nepasakytų daug apie poveikio trukmę, nes poveikis didžiąja dalimi priklauso nuo tolesnių biologinių procesų, o ne nuo kraujotakoje likusio nepakitusio peptido kiekio.

Ar Semax poveikis silpnėja per dieną?

Remiantis pranešimais apie 20–24 valandų trukmės laikotarpį [5], dauguma žmonių tikėtųsi, kad subjektyvūs poveikiai po ryto dozės per dieną palaipsniui silpnės, o ne staigiai sumažės.

Šis laipsniško mažėjimo modelis atitinka pagrindinius biologinius procesus. Kadangi BDNF baltymo lygis ir kiti pasekminiai reiškiniai lėtai mažėja nuo aukščiausio taško link pradinės vertės, būtų pagrįsta tikėtis, kad subjektyvus patyrimas nyksta tokiu pačiu tempu kaip ir šis mažėjimas, o ne išnyksta staiga.

Kiek laiko „Semax“ galima laikyti šaldytuve po atskiestimo?

Tai yra kitas klausimas nei tas, kiek laiko jo poveikis išlieka organizme — jis susijęs su tuo, kiek laiko pats atskiestas tirpalas išlieka chemiškai stabilus ir tinkamas naudoti. Kaip aptarta ankstesnėse saugojimo rekomendacijose, nė viename paskelbtame tyrime nebuvo nustatyta tiksli, patvirtinta galiojimo trukmė, skirta būtent atskiestam „Semax“. Bendra peptidų tvarkymo praktika rodo, kad atšaldytas atskiestas tirpalas turėtų būti sunaudotas per kelias savaites, o ne laikyti jį begalinai stabiliu, nors šis konkretus laikotarpis nebuvo oficialiai patvirtintas „Semax“ atžvilgiu atliekant specialius stabilumo tyrimus.

Koks yra išsamus „Semax“ veiklos tvarkaraštis?

Apibendrinant turimus farmakokinetinius, genų ekspresijos ir klinikinius duomenis, toliau pateiktoje lentelėje pateikiamas realistiškas vaizdas to, kas vyksta per įvairius laiko intervalus po vienkartinės „Semax“ dozės įlašinimo į nosį, o vėliau – ir po pakartotinio vartojimo ilgesnį laikotarpį.

Pirmosios kelios minutės

Per 2 minutes po įlašinimo į nosį matuojami nepakitusio „Semax“ kiekiai jau pasiekia smegenų audinį, tiesiogiai keliaudami uoslės nervu [1]. Tai įvyksta gerokai anksčiau, nei subjektyviai galima ką nors pastebėti – tai peptidas, pasiekęs savo tikslą ir pradėjęs sąveikauti su savo molekuliniais taikiniais.

Pirmosios 20–30 minučių

Jau iki 20-osios minutės gyvūnų smegenų audinyje galima aptikti išmatuojamus BDNF ir NGF genų ekspresijos pokyčius [2], o žmonių savanorių smegenų tinklo aktyvumo pokyčiai, nustatyti atliekant funkcinį MRT, matomi per tą patį 5–20 minučių laikotarpį [3]. Tai yra apytikslis laiko intervalas, per kurį dauguma žmonių praneša apie subjektyvaus pojūčio atsiradimą – paprastai apibūdinamą kaip subtilų dėmesio sustiprėjimą ar proto aiškumą, o ne kaip kažką dramatiško.

Pirmosios kelios valandos

Nuo 90-osios minutės iki kelių valandų po dozės genų ekspresijos pokyčiai toliau vystosi pagal sudėtingą, regionams būdingą modelį. BDNF ir NGF lygiai hipokampe, priekinėje smegenų žievėje ir kitose srityse svyruoja tiek į viršų, tiek į apačią, kol biologinė kaskada toliau vystosi [2]. Tai iš esmės yra laikotarpis, per kurį subjektyvūs poveikiai, jei jų būtų, būtų labiausiai pastebimi, atitinkantis neurotrofininio baltymo aktyvumo piką.

Likusi dienos dalis (nuo 20 iki 24 valandų)

Remiantis ankstyvaisiais klinikiniais pranešimais apie ilgalaikį kognityvinį pagerėjimą, trunkantį 20–24 valandas po vienkartinės dozės [5], atrodo, kad „Semax“ poveikis po vartojimo likusią dienos dalį palaipsniui silpnėja. Tai atitinka anksčiau tą pačią dieną sukeltų neurotrofinų ir pasroviui einančių signalizacijos procesų poveikio lėtą mažėjimą.

Po vienos savaitės naudojimo

Nė viename paskelbtame tyrime nebuvo konkrečiai stebimi subjektyvūs ar kognityviniai žmonių rezultatai praėjus vienai savaitei po kasdienio „Semax“ vartojimo, todėl ši tvarkaraščio dalis labiau grindžiama prielaidomis nei tiesioginiais įrodymais.

Remiantis neurotrofinų mechanizmu, galima pagrįstai tikėtis kumuliacinio poveikio. Kadangi BDNF skatina tokius procesus kaip sinapsinis stiprinimas ir neuroplastiškumas – smegenų gebėjimą reorganizuoti ir stiprinti ryšius tarp nervinių ląstelių — kurios stiprėja pakartotinai aktyvuojant, o ne tiesiog kasdien iš naujo nustatomos, savaitė nuoseklaus vartojimo tikriausiai duotų labiau įtvirtintą naudą nei viena dozė, ypač viskam, kas susiję su mokymusi ir atminties įtvirtinimu.

Klinikiniai insulto tyrimai, kuriuose buvo taikomas pakartotinis vaisto vartojimas per 10 dienų kursą, iš tiesų parodė laipsnišką funkcinį pagerėjimą gydymo laikotarpiu, o ne staigų poveikio stabilizavimąsi [10]. Tai patvirtina hipotezę, kad pakartotinis vartojimas sukuria kumuliacinį poveikį, o ne tiesiog kasdien kartojasi tas pats vienkartinės dozės poveikis.

Po mėnesio naudojimo

Iš tiesų tai yra ta riba, kur baigiasi paskelbti įrodymai. Nė viename tyrime nebuvo stebimi rezultatai po vieno mėnesio nepertraukiamo ar cikliško „Semax“ vartojimo taip, kad būtų galima patikimai apibūdinti, ko reikėtų tikėtis.

Iš tikrųjų egzistuoja platesnis klinikinis tam tikrų 10 dienų kursų su pertraukomis tarp jų taikymo kontekstas [10], o tai netiesiogiai rodo, kad nepertraukiamas vartojimas, trunkantis visą mėnesį, nebuvo modelis, kuriuo remiantis buvo sukaupti turimi klinikiniai įrodymai. Kiekvienas, vartojantis „Semax“ mėnesį ar ilgiau, iš tikrųjų veikia už konkrečių laiko intervalų, kuriuos tiesiogiai tyrė paskelbti moksliniai tyrimai, ribų ir turėtų vertinti savo patirtį — pripažindamas jo ribotumą kaip pavienio asmeninio pasakojimo, o ne kontroliuojamų duomenų — kaip svarbesnę savo situacijai nei bet kokie šiuo metu iš tyrimų išvesti lūkesčiai, nes tyrimai tiesiog neapima tokio laikotarpio.

Kuo skiriasi Semax vartojimo grafikas, kai vaistas vartojamas per nosį ir kai švirkščiamas?

Aukščiau aprašytas intranazalinis vartojimo grafikas grindžiamas faktiškai paskelbtais farmakokinetiniais ir neurovaizdiniais duomenimis, kuriuose visais atvejais buvo taikomas intranazalinis vartojimas [1], [2], [3]. Nėra nustatytas joks lygiavertis injekcinio „Semax“ vartojimo grafikas, pagrįstas tiesioginiais tyrimais.

Remiantis pagrindiniais farmakologiniais principais – injekcija, kuriai prieš pasiekiant smegenis reikalingas papildomas įsisavinimo per kraujotaką etapas – būtų galima tikėtis, kad injekcinis „Semax“ veiks šiek tiek lėčiau, ypač kalbant apie poveikį smegenims. Tačiau jis galėtų sukelti nuoseklesnę ir ilgesnę visos organizmo ekspoziciją, atsižvelgiant į tai, kad jis nesinaudoja tuo pačiu tiesioginiu ir greitu pašalinimo per nosies gleivinę būdu. Tai lieka sritis, kurioje pagrįstos išvados turi pakeisti tiesioginius įrodymus, nes nė viename tyrime nebuvo išmatuotas veikimo laikas injekcijos atveju.

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis skirtas tik švietimo, informaciniams ir mokslo tikslams ir neturėtų būti traktuojamas kaip medicininė konsultacija, diagnozė, gydymo rekomendacija ar dozavimo ar vartojimo laiko instrukcija savarankiškam vartojimui. „Semax“ daugelyje šalių, įskaitant Jungtines Amerikos Valstijas ir daugumą Europos šalių, tebėra tiriamasis junginys ir nėra patvirtintas nei JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA) ar Europos vaistų agentūros (EMA) patvirtintas jokios medicininės ligos gydymui. Jis yra patvirtintas ir klinikinėje praktikoje naudojamas Rusijoje bei kai kuriose Rytų Europos šalyse. Čia pateiktas veikimo grafikas pagrįstas iki šiol paskelbtais farmakokinetiniais, genų ekspresijos, neurovaizdiniais ir klinikiniais duomenimis, kuriuos, kai nėra tiesioginių įrodymų, papildo pagrįstos farmakologinės išvados; jis nėra oficialiai patvirtintas ar oficialiai patvirtintas poveikio pradžios ir trukmės profilis. Dauguma įrodymų yra gauta iš ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais ir riboto skaičiaus klinikinių tyrimų su žmonėmis. Būtini papildomi, gerai suplanuoti klinikiniai tyrimai, siekiant tiksliau apibūdinti poveikio pradžią, trukmę ir ilgalaikius padarinius žmonėms.

Nuorodos

[1] Ševčenko, K. V., Nagaevas, I. Ju., Alfeeva, L. Ju., Andrejeva, L. A., Kamenskis, A. A., Levitskaia, N. G., Shevchenko, V. P., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2006). Semaxo patekimo į žiurkių smegenis ir kraują kinetika po jo intranazalinio įvedimo. „Bioorganicheskaya Khimiya“, 32(1), 64–70. https://doi.org/10.1134/s1068162006010055

[2] Shadrina, M., Kolomin, T., Agapova, T., Agniullin, Y., Shram, S., Slominsky, P., Lymborska, S., & Myasoedov, N. (2010). NGF ir BDNF genų ekspresijos laikinės dinamikos palyginimas žiurkių hipokampe, priekinėje žievėje ir tinklainėje veikiant Semaxui. „Journal of Molecular Neuroscience“, 41(1), 30–35. https://doi.org/10.1007/s12031-009-9270-z

[3] Lebedeva, I. S., Panikratova, Ya. R., Sokolov, O. Yu., Kupriyanov, D. A., Rumshiskaya, A. D., Kost, N. V., ir Myasoedov, N. F. (2018). Semax poveikis smegenų numatytam režimo tinklui. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 165(5), 653–656. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4234-3

[4] Manchenko, D. M., Glazova, N. Yu., Levitskaia, N. G., Andreeva, L. A., Kamenskiĭ, A. A., & Miasoedov, N. F. (2010). Nootropinis ir analgetinis „Semax“ poveikis, vartojant skirtingais būdais. I. M. Sechenovo vardo Rusijos fiziologijos žurnalas, 96(10), 1014–1023. PMID: 21268834

[5] Ashmarin, I. P., Nezavibat’ko, V. N., Miasoedov, N. F., Kamenskiĭ, A. A., Grivennikov, I. A., Ponomareva-Stepnaia, M. A., Andreeva, L. A., Kaplan, A. Ia., Koshelev, V. B., & Riasina, T. V. (1997). Nootropinis adrenokortikotropino analogas 4-10-semax (15 metų patirtis jo kūrimo ir tyrimų srityje). I. P. Pavlovo vardo „Aukštesniosios nervinės veiklos žurnalas“, 47(2), 420–430. PMID: 9173745

[6] Dolotov, O. V., Zolotarev, Yu. A., Dorokhova, E. M., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Grivennikov, I. A., & Miasoedov, N. F. (2004). Semaxo, ACTH 4–10 heptapeptido, prisijungimas prie žiurkių priekinio smegenų bazinių branduolių plazminių membranų ir jo biologinis skilimas. „Bioorganicheskaya Khimiya“, 30(3), 241–246. https://doi.org/10.1023/b:rubi.0000030127.46845.f0

[7] Potaman, V. N., Alfeeva, L. Y., Kamensky, A. A., Levitzkaya, N. G., & Nezavibatko, V. N. (1991). ACTH(4-10) ir jo sintetinio analogo semaxo N-terminalinis skilimas žiurkių kraujo fermentų veikimu. „Biochemical and Biophysical Research Communications“, 176(2), 741–746. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(05)80247-5

[8] Vyunova, T. V., Andreeva, L. A., Shevchenko, K. V., ir Myasoedov, N. F. (2017). Sintaktonas ir sintetinių bei natūralių kortikotropinų individuali veikla. „Journal of Molecular Recognition“, 30(5). https://doi.org/10.1002/jmr.2597

[9] Dolotov, O. V., Karpenko, E. A., Inozemtseva, L. S., Seredenina, T. S., Levitskaya, N. G., Rozyczka, J., Dubynina, E. V., Novosadova, E. V., Andreeva, L. A., Alfeeva, L. Yu., Kamensky, A. A., Grivennikov, I. A., Myasoedov, N. F., & Engele, J. (2006). Semax, ACTH(4-10) analogas, turintis poveikį kognityviniams gebėjimams, reguliuoja BDNF ir trkB ekspresiją žiurkių hipokampe. „Brain Research“, 1117(1), 54–60. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2006.07.108

[10] Gusev, E. I., Martynov, M. Yu., Kostenko, E. V., Petrova, L. V., ir Bobyreva, S. N. (2018). Semaxo veiksmingumas gydant pacientus, sergančius įvairių stadijų išeminiu insultu. S. S. Korsakovo vardo neurologijos ir psichiatrijos žurnalas, 118(3), 61–68. https://doi.org/10.17116/jnevro20181183261-68