DSIP-peptiidi eelised: toime, kasutusvaldkonnad ja teaduslikud tõendid

Delta-une esile kutsuvat peptiidi (DSIP) on uuritud seoses selle võimaliku mõjuga une füsioloogiale, stressiga seotud signaalimisele, valukogemusele, võõrutusnähtudele, meeleoluga seotud näitajatele ja närvisüsteemi kaitsele. Kuid ühtegi neist DSIP-peptiidi väidetavatest kasulikest omadustest ei ole inimeste puhul kinnitatud heakskiidetud või järjepidevalt tõhusa ravimeetodina.

Avaldatud tõendid on väga ebaühtlased. DSIP põhjustas mõõdetavaid bioloogilisi mõjusid laboratoorsetes uuringutes, loomamudelites ja mõnes väikeses inimestel läbi viidud uuringus, kuid enamik inimestel läbi viidud uuringuid pärineb mitme aastakümne tagant ning nende tulemused on sageli vastuolulised. Varastes publikatsioonides kirjeldati võimalikku une paranemist, valu vähenemist või võõrutusnähtude leevendamist, samas kui paremini kontrollitud uuringud unetuse kohta näitasid väikseid, ebajärjekindlaid või piiratud kliinilise tähtsusega mõjusid [1–6]. Tõendid seoses treeningujärgse taastumisega, kulturismiga, testosterooniga või DSIP-i kombineerimisega teiste peptiididega on märkimisväärselt nõrgemad ning puuduvad otsesed tõendid inimkatsetest, mis kinnitaksid selliseid kasutusviise.

See eristus on oluline, kui küsitakse, mida DSIP teeb või milleks DSIP-peptiidi kasutatakse. Täheldatud bioloogiline toime ei tähenda automaatselt olulist tervisekasu, ning loomamudelil näidatud toime ei kinnita sama tulemust inimeste puhul. Seetõttu eristatakse allpool toodud jaotistes inimkatsetest, loomkatsetest, ex vivo uuringutest ja mehhanistilistest uuringutest saadud tõendeid ning määratletakse iga kavandatava kasutusviisi teadusliku toetuse tase. Teave peptiidi avastamise, selle aminohapete järjestuse, molekulaarse identiteedi ja nimetuse „emideltide“ kohta on esitatud peamises juhendis, mis selgitab, mis on DSIP-peptiid.

Millised on DSIP-peptiidi eeldatavad eelised?

DSIP-peptiidi eeldatavad kasulikud mõjud hõlmavad une järjepidevuse toetamist, stressiga seotud signaalide moduleerimist, valu tunnetuse vähendamist, alkoholi või opioidide ärajäämisega seotud sümptomite leevendamist, võimalikke muutusi ärevus- või depressioonisümptomites ning kaitset teatud neuroloogiliste tegurite või oksüdatiivse stressi eest. Praegu on need siiski vaid teaduslikud hüpoteesid, mitte meditsiiniliselt tõestatud kasulikud mõjud.

Inimestel läbi viidud uuringute tulemused keskenduvad peamiselt unele ning mõnele uurimusele, mis käsitlevad endokriinset reaktsiooni, kroonilist valu ja võõrutusnähte. Isegi nendes valdkondades oli osalejate arv väike ning tulemusi ei õnnestunud järjepidevalt korrata. Loomkatsed ja ex vivo uuringud laiendavad pakutava toime ulatust, hõlmates muutusi GABA- ja NMDA-signalisatsioonis, krampide sageduse suurenemist, aju isheemiat, oksüdatiivseid protsesse ning füsioloogilist kohanemist stressiga [7–12]. Need eksperimendid aitavad selgitada, miks DSIP on endiselt teadlaste huviobjektiks, kuid ei suuda tõestada, et inimestel esineksid samaväärsed eelised.

Allpool esitatud tabelis on kokku võetud peamised uurimisvaldkonnad enne nende põhjalikumat käsitlemist.

DSIP ja selle mõju unele

DSIP sai oma nime pärast seda, kui varastes katsetes küülikutel näidati delta- ja unevõllilainete aktiivsuse suurenemist elektroentsefalogrammis pärast peptiidi otsest manustamist ajusse. See tähelepanek andis peptiidile nime ja pani aluse aastakümneid kestnud uneuuringutele, kuid ei tõestanud, et DSIP toimiks loodusliku inimese unehormoonina ega oleks tõhus unetuse ravim [13]. Hilisemad katsed andsid erinevaid tulemusi sõltuvalt liigist, annusest, manustamisviisist, manustamise ajast ja kasutatud DSIP-analoogist. Ühes ulatuslikus ülevaates jõuti lõpuks järeldusele, et oletatav seos loodusliku DSIP-i ja une vahel on endiselt ebapiisavalt iseloomustatud [14].

Mõnes inimestel läbi viidud uuringus uuriti siiski, kas veenisiseselt manustatud DSIP võib mõjutada und. 1981. aastal läbi viidud topeltpimedas ristuuringus, milles osales kuus tervet vabatahtlikku, teatasid teadlased unevajaduse kohesest suurenemisest ning hilisematest muutustest sellistes näitajates nagu une algus ja une efektiivsus [15]. Kuna uuring hõlmas vaid kuut osalejat, tuleks tulemusi tõlgendada pigem esialgse füsioloogilise märgina kui usaldusväärse kliinilise kasu tõendina.

1986. aasta uuringus, milles osales 18 kroonilise psühhofüsioloogilise unetusega isikut, täheldati une parameetrite paranemist pärast nädalast DSIP-i veenisisest manustamist, kusjuures mõned muutused püsisid jälgimisperioodi jooksul [1]. Teadlased kirjeldasid tugevamaid toimeid osalejatel, kellel olid algselt tõsisemad unehäired. Väike valimi suurus, piiratud sõltumatu kordusuuringute arv ja uuringu vanus piiravad siiski oluliselt nende tulemuste usaldusväärsust.

Muud kontrollitud uuringud andsid vähem soodsaid tulemusi. Monti ja tema kolleegid kasutasid kroonilise unetuse all kannatavatel isikutel topeltpimestatud ristuuringu skeemi ja täheldasid teatavate näitajate suurenemist, sealhulgas kogu uneaega ja NREM-une aega. Mõned näilised erinevused olid siiski statistiliselt ebaolulised või raskesti tõlgendatavad algparameetrite ebavõrdsuse tõttu, mistõttu hindasid uurijad üldist kliinilist paranemist väikeseks [2]. 1992. aastal hindasid Bes ja tema kolleegid 16 kroonilise unetuse all kannatavat isikut topeltpimedas paaride uuringus. DSIP põhjustas vaid piiratud objektiivseid muutusi, ei parandanud märkimisväärselt subjektiivset une kvaliteeti ning seda peeti ebatõenäoliseks oluliste terapeutiliste eeliste allikaks [3].

Kokkuvõttes viitab inimeste unealane kirjandus sellele, et DSIP võib mõjutada teatud füsioloogilisi uneparameetreid konkreetsetes eksperimentaalsetes tingimustes, kuid selle järjepidevat terapeutilist efektiivsust ei ole tõestatud. Olemasolevad uuringud ei näita usaldusväärset paranemist nii objektiivse polüsomnograafia, subjektiivse une kvaliteedi, päevase toimetuleku kui ka kliiniliselt oluliste unetuse näitajate osas. Samuti ei määratle need uuringud pikaajalist ohutust ega standardiseeritud kliinilist raviskeemi. Täpsem ülevaade toimeajast, unefaasidest ja vastuolulistest uuringutulemustest on esitatud eraldi juhendis, mis käsitleb DSIP-ravi unehäirete raviks.

Stressireaktsioon ja kortisooli uuringud

DSIP-i on uuritud ka stressireaktsiooni kontekstis, kuna uni, hüpotalamuse signaalid, autonoomne aktiivsus, adrenokortikotroopne hormoon (ACTH) ja kortisool on füsioloogiliselt omavahel seotud. Kõige olulisem inimestel läbi viidud uuring ei kinnita lihtsustatud väidet, et DSIP „vähendab kortisooli” otseselt. Randomiseeritud, topeltpimedas ristuuringus manustati 11 tervele mehele ühekordne intravenoosne annus sünteetilist DSIP-i või füsioloogilist soolalahust. ACTH-ga sarnane immunoreaktiivsus plasmas vähenes vähemalt kolme tunni jooksul pärast DSIP-i manustamist, samas kui kortisooli kontsentratsioon plasmas näitas oodatavat ööpäevast langust ega erinenud oluliselt kontrollgrupist. Ka uriinis leitud kortisooli tase ja monoamiinide metaboliidid jäid muutumatuks [5].

Seega toetab see uuring võimalust mõjutada ACTH-ga seotud laboriparameetrit tervetel meestel, mitte aga tõendit psühholoogilise stressi vähenemise või kogu hüpotalamus-hüpofüüs-neerupealiste telje pärssimise kohta. ACTH-le sarnane immunoreaktiivsus on biomarker, samas kui kogetud stress, haigussümptomid ja kliiniliselt olulised tulemused on eraldiseisvad lõpptulemused. See eristus on eriti oluline, kuna ACTH-ga seotud parameetri muutus ei kajastunud mõõdetava erinevusena kortisoolitasemes samas eksperimendis.

Loomkatsetes kirjeldati laiemat stressivastast või adaptogeenset toimet, sealhulgas muutusi neuronaalses aktiivsuses, oksüdatiivsetes markerites, stressiga seotud käitumises ja ellujäämises pärast eksperimentaalset isheemiat. Osa neist uuringutest käsitles Deltarani, s.t. DSIP-i ja glütsiini kombinatsiooni, mitte aga DSIP-i eraldi [16]. Kombineeritud preparaadi tulemuste põhjal ei ole võimalik kindlaks teha, milline osa täheldatud efektist tulenes DSIP-i, glütsiini või nende vahelise koostoime toimest. Lisaks kasutatakse loomade stressimudelites sageli raskeid ja kunstlikult esile kutsutud eksperimentaalseid tingimusi, mis ei peegelda kroonilise stressi, läbipõlemise, ärevushäirete ega traumade keerukust inimestel.

Seega on kõige täpsem järeldus see, et DSIP-i kohta on olemas esialgsed tõendid seoses inimeste biomarkkeritega ning ulatuslikum kogum stressi füsioloogiaga seotud prekliinilisi uuringuid. Siiski ei ole tõestatud, et see tagaks kliiniliselt olulist kortisooli taset alandavat toimet või raviks stressiga seotud häireid.

DSIP-uuringud valu ning opiaatide ja opioidide ärajätmise kohta

DSIP on muutunud valuküsimuste uurimise objektiks pärast seda, kui varased katsed viitasid võimalikele koostoimetele endogeensete opioidide signaaliteedega. Ühes närilistega läbi viidud uuringus põhjustas tsentraalselt manustatud DSIP annusest sõltuvat antinotsitseptiivset toimet saba surumise ja kuuma plaadi testides. Naloksoon blokeeris seda reaktsiooni ning DSIP ei põhjustanud sama mõju morfiini suhtes tolerantsetel hiirtel. Teadlased tõlgendasid tulemusi tõendina, et opioidiretseptorid võivad selles mehhanismis osaleda otseselt või kaudselt ülemise aju tasandil [8]. Tegemist on siiski prekliiniliste tõenditega, mis ei kinnita, et perifeerselt manustatud DSIP toimiks inimestel tõhusa valuvaigistina.

Peamine inimeste valu käsitlev publikatsioon oli 1984. aasta pilootuuring, milles osales vaid seitse patsienti, kellel esinesid sellised probleemid nagu migreen või vaskulaarne peavalu, valu kaasnev tinnitus ning psühhogeense valu episoodid. Osalejatele manustati DSIP-i veenisiseselt viis päeva järjest, millele järgnes veel viis süsti pikemate ajavahemike järel. Uurijad teatasid valu olulisest vähenemisest kuuel seitsmest osalejast ning kirjeldasid depressiivsete seisundite leevendumist [6].

Kuigi tulemus on huvitav, on tõendusmaterjal endiselt väga ebakindel. Uuring oli kontrollimata, hõlmas väga väikest ja kliiniliselt mitmekesist rühma ning võrdles ajalisi muutusi DSIP-ravi asemel paralleelse platseeborühmaga. Valu on eriti tundlik ootuste mõju, keskmise suunas tagasipöördumise, sümptomite loomulike kõikumiste, paralleelse ravi ja andmete esitamisel tekkivate vigade suhtes. Seega ei võimalda uuring kindlaks teha, milline osa täheldatud paranemisest oli otseselt tingitud DSIP-st. Ükski piisavalt suur ja kaasaegne randomiseeritud uuring ei ole kinnitanud DSIP-i tõhusust migreeni, neuropaatilise valu, tinnituse ega kroonilise valu ravis.

Varases raportis, mis käsitles võõrutusnähte, kasutati intravenoosset DSIP-i ainsa ravimeetodina 67 isikul, kes teatasid alkoholi- või opioidide võõrutusnähtudest. Kaheksateist osalejat, s.t umbes 27% kõigist uuringusse kaasatud isikutest, kadusid jälgimisest või tunnistati hindamiseks sobimatuks. Ülejäänud 49 osaleja puhul teatasid uurijad soodsat vastust somaatiliste sümptomite osas kõigi 22 hinnatud alkoholi võõrutusega isiku puhul ning 26-l 27-st hinnatud opioidide võõrutusega isikust, samas kui ärevus taandus järk-järgult [7]. Hilisem seotud ülevaates arutati neid tulemusi koos opioidide süsteemiga seotud pakutud mehhanismiga [17].

Hoolimata avaldatud muljetavaldavatest ravivastuse näitajatest ei ole need tõendid piisavad kliinilise rakendamise õigustamiseks. Uuringus puudus randomiseeritud platseebo- või aktiivse kontrollrühm, analüüsist jäeti välja märkimisväärne osa osalejatest ning uuring ei vasta tänapäevastele standarditele, mis käsitlevad võõrutusnähtude hindamist, uuringute registreerimist, kõrvaltoimete teatamist ja intention-to-treat-analüüsi. Alkoholi ärajätmine võib põhjustada krampe, deliiriumi, autonoomse närvisüsteemi ebastabiilsust ja surma, samas kui opioidide ärajätmine nõuab samuti asjakohast meditsiinilist hindamist ja tõenditel põhinevat ravi. DSIP-i ei tohiks esitada tunnustatud võõrutusnähtude ravimeetodite alternatiivina.

Samuti tasub selgitada terminoloogiat. „Opiadid” viitavad traditsiooniliselt looduslikku päritolu ainetele, nagu morfiin, samas kui „opioid” on laiem kaasaegne termin, mis hõlmab looduslikke, poolsünteetilisi ja sünteetilisi ühendeid, mis mõjutavad opioidiretseptoreid. Ajaloolistes publikatsioonides on kasutatud mõlemat terminit, kuid terminoloogilised erinevused ei vähenda nende uuringute metoodilisi piiranguid.

DSIP ning meeleolu, ärevus ja stress

Puuduvad asjakohased kliinilised tõendid, mis näitaksid, et DSIP ravib depressiooni, generaliseerunud ärevushäiret, paanikahäiret, posttraumaatilist stressihäiret ega muid psühhiaatrilisi häireid. Enamik meeleolu ja ärevusega seotud tähelepanekuid pärineb kontrollimata kliiniliste aruannete sekundaarsetest tulemustest või loomade käitumise mõõtmistest.

Seitsme osalejaga valukatses täheldati depressiivse seisundi näitajate vähenemist paralleelselt valu leevendumisega [6]. See ei kinnita otsest antidepressiivset toimet, kuna valu leevendamine ise võib mõjutada meeleolu, uuringus ei kasutatud platseebovõrdlust ning osalejaid ei värvatud representatiivse rühmana, kellel oleks selgelt määratletud depressiivne häire. Võõrutust käsitlevas aruandes märkisid uurijad, et somaatilised sümptomid leevendusid kiiresti, samas kui ärevus kadus mõne tunni jooksul [7]. Võõrutusnähud muutuvad aga aja jooksul loomulikult, uuring oli kontrollimata ning ärevust ei analüüsitud eraldi psühhiaatrilise diagnoosina.

Loomkatsed hõlmasid avatud väljaku testi, kõrgendatud ristlabürindi testi, stressitaluvuse katseid ning neuronaalse aktiivsuse mõõtmisi. Ühes pikaajalises Deltarani kasutavas hiirte uuringus täheldati pikemat viibimisaega kõrgendatud ristlabürindi avatud harudes, mida teadlased tõlgendasid kui ärevust vähendava toimega sarnast efekti [18]. Katses kasutati siiski SHR-hiirte emasloomi ja DSIP–glütsiini kombinatsiooni, mitte aga looduslikku DSIP-i äreushäiretega inimestel. Käitumine kõrgendatud ristlabürindis on eksperimentaalne sõelumisvahend ning seda ei tohiks käsitleda inimese diagnoosi või subjektiivse emotsionaalse kogemuse ekvivalendina.

Mehhanistilised uuringud kirjeldasid ka GABA poolt aktiveeritud voolude muutusi ning NMDA-ga seotud signaalimist rottide neuronites [9]. Kuna GABA ja glutamaadi signaaliteed osalevad hirmu, meeleolu, une, krambihoogude ja paljude teiste neuroloogiliste funktsioonide reguleerimises, pakuvad need tulemused võimaliku hüpoteesi DSIP-i neuromodulatoorse toime kohta. Need ei kinnita siiski heakskiidetud psühhiaatrilisele ravile esitatavaid nõudeid tõhususe, selektiivsuse, ajus saavutatava kontsentratsiooni ega ohutuse osas.

DSIP kulturismis ja treeningujärgses taastumises

Puuduvad otsesed kontrollitud tõendid inimestel läbi viidud uuringutest, et DSIP suurendaks lihasmassi, jõudu, vastupidavust, testosteroonitaset, rasvkoe kadu, treeninguga kohanemist või treeningujärgset taastumist. Seega põhinevad väited DSIP-peptiidi mõju kohta kulturismis või spordis taastumisel ekstrapoleerimisel, mitte tõestatud kliinilistel tulemustel.

Üks sageli esitatud argumente on see, et DSIP võib parandada taastumist, kui peptiid parandaks und, sest piisav uneaeg toetab normaalset füüsilist taastumist. Probleem seisneb selles, et mõlemad selle järelduse osad vajavad tõendamist. Uni on kahtlemata oluline tervisele ja spordialasele taastumisele, kuid DSIP-i uuringud inimestel ei ole näidanud järjepidevat, kliiniliselt olulist une paranemist [1–3]. Kättesaadavas kirjanduses ei ole leitud ühtegi uuringut, milles oleks mõõdetud DSIP-ravi järel vastupidavustreeningu tulemuslikkust, lihasvalkude sünteesi, hüpertroofiat, hilist lihasvalu, taastumisaega, keha koostist ega vigastuste sagedust.

Teine ekstrapolatsioon puudutab kortisooli. Peamine ristuuring inimestel näitas ACTH-le sarnast immunoreaktiivsuse vähenemist, kuid ei näidanud olulist muutust kortisooli tasemes plasmas ega uriinis [5]. See ei toeta DSIP-i määratlemist kortisooli taset alandava kulturismi-peptiidina. Kortisool täidab ka olulisi füsioloogilisi funktsioone, mis on seotud ainevahetuse, vererõhu reguleerimise, immuunsüsteemi toimimise ja füüsilise stressiga kohanemisega, mistõttu selle mitteselektiivne alandamine ei tooks automaatselt kaasa kasu.

DSIP-i ei tohiks ka mehaaniliselt võrrelda anaboolsete steroididega, kasvuhormooniga, selektiivsete androgeeniretseptori modulaatoritega ega tunnustatud ergogeensete ainetega. Puuduvad tõendid selle kohta, et see aktiveeriks otseselt androgeeniretseptoreid, kasvuhormooni retseptoreid või skeletilihaste hüpertroofia signaalradasid. Väited, et DSIP kiirendab taastumist, suurendab rasvavaba kehamassi või parandab sporditulemusi, jäävad kinnitamata kuni inimestel läbiviidud otseste treeningkatseteni.

DSIP meestele: kas on olemas soospetsiifilised eelised?

DSIP-i meestele omaseid eeliseid ei ole tõestatud. 1989. aastal läbi viidud endokrinoloogiline uuring hõlmas 11 tervet meest ja näitas ACTH-le sarnast ajutist immunoreaktiivsuse vähenemist, ilma et see oleks avaldanud vastavat mõju kortisoolile [5]. Kuna uuringus osalesid ainult mehed, ei saa selle põhjal järeldada, et reaktsioon on spetsiifiline just meestele, ning uuring ei anna vastuseid küsimustele, mis puudutavad testosterooni, viljakust, seksuaalfunktsioone, eesnäärme tervist ega füüsilist võimekust.

Kliinieelsetes reproduktiivsetes uuringutes on kirjeldatud muutusi luteiniseeriva hormooni signaalimises. Ühes rottidel läbi viidud eksperimendis suurendas aine manustamine aju kolmandasse kambrisse luteiniseeriva hormooni taset, kuid mitte folikuloidstimuleeriva hormooni taset munasarjade eemaldamise järel emastel rottidel, samas kui seonduvad ex vivo tulemused viitasid toimemehhanismile hüpotalamuses [12]. Selles eksperimendis ei hinnatud meeste testosteroonitaset. Ovariektomia läbinud rottide mudelis täheldatud hormonaalseid muutusi ei saa tõlgendada väidetena testosterooni taseme tõusu, viljakuse paranemise, libiido suurenemise või lihasmassi kasvu kohta meestel.

Mõned DSIP-uuringud viidi läbi isasrottidel, teised emashiirtel või muudel soospetsiifilistel mudelitel. Bioloogiline sugu on oluline uurimismutuj, kuid ainuüksi isasloomade kasutamine ei tõenda „meestele mõeldud DSIP-i” olemasolu. Soolisele eripärale viitava olulise kasu tõendamiseks oleks vaja piisavalt ulatuslikke uuringuid inimestel, mille eesmärk oleks võrrelda bioloogilist sugu, hormonaalset seisundit, kliinilisi tulemusi ja ohutust.

DSIP ning Epitalon, Selank, Pinealon ja Semax

DSIP, Epitalon või Epithalon, Selank, Pinealon, Semax ja Sermorelin on eraldiseisvad ühendid, millel on erinevad aminohappejärjestused, oletatavad toimemehhanismid ja uurimislugu. Puuduvad usaldusväärsed otsesed uuringud inimestel, mis näitaksid, et üks neist oleks teisest parem une, stressi, taastumise, kognitiivsete funktsioonide või pikaealisuse seisukohalt. Samuti ei muutu nende ühendite lihtsalt kombineerimine tõenditel põhinevaks lähenemisviisiks ainult seetõttu, et neid kõiki nimetatakse peptiidideks.

Seega ei ole populaarse otsingusõna „Epitalon vs DSIP” puhul tõenditel põhinevat võitjat. Epitaloni uuringud keskenduvad suuremal määral rakkude vananemisele, telomeeridega seotud mehhanismidele ning käbinääre bioloogiale ja ööpäevasele rütmile, samal ajal kui DSIP-i uuringud on keskendunud peamiselt une füsioloogiale, stressiga seotud signaalimisele, valule, võõrutamisel ja neuroloogilistel mudelitel. Tegemist on eraldiseisvate uurimisprogrammidega ning mõlemad tuginevad endiselt suures osas prekliinilistele tõenditele või varastele uuringutele. Vanemas uuringus, milles uuriti epitalamiini mõju eakatel inimestel, kirjeldati muutusi melatoniini ööpäevases tootmises, kuid epitalamiin on käbinäärmest pärinev kompleksne peptiidpreparaat ja seda ei tohiks samastada ei DSIP-ga ega puhastatud epitaloniga [19].

Väljendit „DSIP ja Epitalon” kasutatakse sageli ka peptiidide kombineerimise kontekstis. Ükski kontrollitud uuring inimestel ei ole kinnitanud nende ühendite kombinatsiooni efektiivsust, farmakokineetikat, koostoimeprofiili ega ohutust. Sama piirang kehtib ka DSIP-i kombinatsiooni puhul Selankiga, Semaxiga, Pinealoniga, Sermoreliniga või muude eksperimentaalsete peptiididega. Erinevad pakutud toimemehhanismid võivad õigustada potentsiaalsete kombinatsioonide uurimist, kuid need ei tõenda sünergiat, vaid suurendavad hoopis ebakindlust koostoimete osas ning võimaliku täheldatud toime seostamist konkreetse ühendiga.

Loomkatsete tulemused ja tõendid inimeste puhul

Loomkatsed on väärtuslikud hüpoteeside koostamisel, bioloogiliste mehhanismide kindlakstegemisel ja selle hindamisel, kas edasised uuringud on põhjendatud. Need ei ole aga võrdsed tõenditega inimestele saadava kasu kohta. DSIP illustreerib seda eristust eriti hästi, kuna mitmes loomkatses manustati ravimit otse ajukambritesse, tserebrospinaalvedelikku või seljaajuõõntesse. Sellised manustamisviisid põhjustavad bioloogilist ekspositsiooni, mida ei saa eeldada inimestel intravenoosse, subkutaanse, intranasaalse või muu perifeerse manustamise korral.

Näriliste valu-uuringutes vähendas tsentraalselt manustatud DSIP nootsetseptiivseid reaktsioone ning seda toimet blokeeris naloksoon [8]. Rottide neuronite ex vivo uuringutes mõjutas DSIP GABA- ja NMDA-reaktsioone [9]. Krampide mudelites vähendas see mõningaid krampide käitumuslikke parameetreid, kuid ei kõrvaldanud epileptiformse EEG-aktiivsuse märke [10]. Rottidel läbi viidud fokaalse insuldi eksperimendis täheldati motoorse funktsiooni paranemist pärast DSIP-ga kokkupuudet [11]. Teistes närilistega läbiviidud uuringutes kirjeldati muutusi oksüdatiivse stressi, antioksüdantide, membraanide omaduste, vanusega seotud biomarkkerite, spontaansete kasvajate esinemissageduse ja käitumise osas [18,20].

Iga nimetatud tähelepanek sõltub liigist, katsemudelist, DSIP-preparaadist, manustamisviisist, annusest, ajast ja mõõdetavast lõpptulemusest. Vähendatud reaktsioon kuuma plaadi testis ei tähenda püsivat valu leevendust inimesel; pikem viibimisaeg kõrgendatud labürindi avatud harudes ei tähenda ärevushäirete tõhusat ravi; liikumisvõime paranemine pärast insuldi rottidel ei kinnita funktsionaalset paranemist pärast insuldi inimesel; ning antioksüdantse ensüümi aktiivsuse muutus ei tõenda inimese pikemat ega tervislikumat elu. Deltarani tulemuste puhul tuleb olla eriti ettevaatlik, kuna preparaat sisaldab nii DSIP-i kui ka glütsiini.

Inimestel läbi viidud uuringud annavad tavaliselt rohkem teavet inimese jaoks oluliste kasude kohta, kuid uuringu ülesehitus on endiselt otsustava tähtsusega. Piisavalt suur, randomiseeritud ja pimestatud uuring, milles kasutatakse kliiniliselt olulisi tulemusnäitajaid, annab usaldusväärsemaid tõendeid kui kontrollimata juhtumite seeria. DSIPi puhul on kontrollitud inimkatsed väikesemahulised ja ebaühtlased, samas kui osa kõige silmapaistvamatest väidetest pärineb varastest kontrollimata aruannetest. Seega ei ole õige teaduslik järeldus see, et iga DSIP-i väidetav toime on vale, vaid et praegused uuringud ei võimalda kindlaks teha, millised toimed on korratavad, kliiniliselt olulised ja piisavalt ohutud, et õigustada terapeutilist kasutamist.

Milleks kasutatakse DSIP-i uuringutes?

Ametlikes uuringutes kasutatakse DSIP-i eksperimentaalse ühendina une reguleerimise, EEG-aktiivsuse, neuroendokriinse signalisatsiooni, stressifüsioloogia, valuradade, opioidide süsteemiga toimuva vastastikmõju, neurotransmissiooni, oksüdatiivse bioloogia, krambihaiguse kalduvuse ja isheemiliste kahjustuste uurimiseks. DSIP-i analooge on uuritud ka selleks, et teha kindlaks, kuidas järjestuse muutused, fosforüleerimine, lagunemiskindlus või koostise muutused mõjutavad bioloogilist aktiivsust.

Unehuuringutes hinnati selliseid tulemusnäitajaid nagu une latentsusaeg, une kogukestus, une efektiivsus, ärkveloleku aeg pärast uinumist, NREM-une faasid, REM-une ning EEG spektraalne aktiivsus. Endokrinoloogilistes uuringutes analüüsiti ACTH-d, kortisooli, luteiniseerivat hormooni ning nendega seotud hüpotalamuse või hüpofüüsi signaalimist. Neurofüsioloogilistes uuringutes hinnati GABA poolt aktiveeritud voolusid, NMDA-retseptoritega seotud reaktsioone, kaltsiumi sissevõttu, neuronite aktiivsust, käitumist krambihoogude ajal ning motoorseid funktsioone pärast eksperimentaalset isheemiat [5,9–12].

Stressi ja vananemist käsitlevates katsetes hinnati oksüdatsiooni saadusi, antioksüdantide ensüümide aktiivsust, membraanide stabiilsust, elundite funktsioneerimist, spontaansete kasvajate esinemissagedust ning näriliste käitumist ja eluiga. Need tulemused pärinevad prekliinilistest uuringutest ja neid ei tohiks tõlgendada inimeste raviga seotud väidetena. Uuringutes, milles kasutatakse fosfo-DSIP-i, KND-d, lühendatud analooge, Deltarani või DSIP-iga sarnase immunoreaktiivsusega materjali, tuleks samuti selgelt määratleda täpselt uuritav materjal, selle asemel et rühmitada kõik tulemused eristamata ühise pealkirja „DSIP-i kasulikkus” alla.

Lisaks ametlikele uuringutele reklaamitakse DSIP-i internetis seoses une, taastumise, stressi juhtimise ja kulturismiga. Kaubanduslik kättesaadavus ei tähenda, et need kasutusviisid oleksid tõenditel põhinevad. Müüjate kirjeldused, ampullide tugevused, kasutajate arvustused ja veebikogukondade postitused ei saa asendada kontrollitud kliinilisi uuringuid ega farmaatsialise kvaliteedi kontrolli.

Kõige sagedasemad küsimused DSIP-i eeliste kohta

Mida teeb DSIP-peptiid?

Eksperimentaalsetes tingimustes on näidatud, et DSIP muudab valitud une-, endokriinsete funktsioonide, neuronaalse ja autonoomse aktiivsuse ning käitumise parameetreid, kuid nii nende muutuste suund kui ka kliiniline tähtsus erinevad uuringute vahel. Kättesaadavad inimkatsed ei kinnita ühtset terapeutilist mõju [1–7,15].

Milleks kasutatakse DSIP-peptiidi?

DSIP-i kasutatakse peamiselt uurimisainena unefüsioloogia, stressisignaalide, ACTH-vastuse, valuradade, võõrutusnähtude, neurotransmissiooni, krampide mudelite ja isheemiliste kahjustuste analüüsimiseks. See ei ole ühegi nimetatud kasutusala puhul heaks kiidetud ravimina.

Millised on DSIP-i peamised kavandatavad eelised?

DSIP-i peamised eeldatavad kasud hõlmavad une parandamist, stressiga seotud signaalimise modulatsiooni, valu tunnetuse vähendamist, võõrutusnähtude leevendamist ja võimalikku neuroprotektsiooni. Unealased tulemused on endiselt ebajärjekindlad, inimeste valu ja võõrutusnähude kohta esitatud aruanded on kontrollimata ning enamik neuroprotektiivsust tõendavatest andmetest pärineb prekliinilistest katsetest.

Kas DSIP parandab une kvaliteeti?

Mõned väikesemahulised inimestel läbi viidud uuringud on näidanud valitud une parameetrite paranemist, samas kui teised topeltpimedad uuringud on näidanud väikest kliinilist tähtsust või selge subjektiivse paranemise puudumist [1–3,15]. Praegused tõendid ei kinnita, et DSIP oleks tõhus unetuse ravimeetod.

Kas DSIP alandab kortisooli taset?

Vastupidiselt peamisele inimestel läbi viidud randomiseeritud endokrinoloogilisele uuringule vähendas DSIP ACTH-ga sarnast immunoreaktiivsust, kuid kortisooli kontsentratsioon plasmas, kortisooli kontsentratsioon uriinis ning mõõdetud monoamiinide metaboliitide kontsentratsioonid ei erinenud oluliselt kontrollgrupist [5].

Kas DSIP aitab ärevuse vastu?

Puuduvad asjakohased kliinilised tõendid, mis näitaksid, et DSIP ravib ärevushäireid. Ärevuse muutusi on kirjeldatud kontrollimata raportis ravimi ärajätmise kohta, samas kui anksiolüütilist toimet meenutavaid käitumuslikke tulemusi on täheldatud loomadel, sealhulgas katsetes, kus kasutati Deltarani asemel ainult DSIP-i [7,18].

Kas DSIP aitab depressiooni puhul või parandab meeleolu?

Seitsme osalejaga läbi viidud kontrollimata pilootuuringus täheldati valu kohta madalamaid tulemusi depressiivsete seisundite osas, mis toimusid paralleelselt valu vähenemisega [6]. Kuna uuringus puudus kontrollrühm, ei ole võimalik eristada otsest mõju meeleolule muutustest, mis on seotud valu vähenemisega, ootustega, sümptomite loomulike kõikumistega või muude teguritega, ning uuring ei kinnita DSIP-i kui antidepressiivset ravi.

Kas DSIP leevendab valu?

Loomkatsed toetavad võimalust, et tegemist on opioidide radade kaudu toimiva antinotsitseptiivse mehhanismiga, ning ühes väga väikeses kontrollimata uuringus inimestel täheldati paranemist kuuel seitsmest osalejast [6,8]. Enne kui DSIP-i saaks pidada tõenditel põhinevaks valuvaigistavaks ravimiks, oleks vaja läbi viia suuremad randomiseeritud uuringud inimestel.

Kas DSIP-ravi võib leevendada opioidide või alkoholi võõrutusnähte?

Varases kontrollimata aruandes kirjeldati paranemist 49-l hinnatavast osalejast, kuid umbes 27% kõigist uuringusse kaasatud patsientidest jäeti välja või kadusid jälgimisest ning uuringus puudus nii platseebo- kui ka aktiivne kontrollrühm [7]. Tõendid ei ole piisavad, et põhjendada DSIP-i kasutamist võõrutusravina, ning alkoholi või opioidide võõrutamine peaks toimuma asjakohase professionaalse meditsiinilise järelevalve all.

Kas DSIP suurendab testosteroonitaset?

Ükski avaldatud inimestel läbi viidud uuring ei kinnita, et DSIP suurendaks testosterooni taset. Rottidel läbi viidud eksperimendis mõjutas see teatud tingimustes hüpotalameuse luteiniseeriva hormooni signaaliedastust, mida ei saa üldistada väidetele testosterooni, viljakuse, libiido või kulturismi eeliste kohta inimestel [12].

Kas DSIP on kasulik kulturismis?

Inimeste puhul puuduvad otsesed tõendid selle kohta, et DSIP parandaks lihaskasvu, jõudu, keha koostist, rasva kadu, füüsilist võimekust või taastumist. Kulturismiga seotud väited põhinevad peamiselt kaudsetel järeldustel, mis tulenevad ebakindlatest andmetest une või stressi kohta.

Kas DSIP on parem kui Epitalon?

Ükski otsene kliiniline uuring ei näita DSIP-i ega Epitaloni eeliseid. DSIP-i on uuritud peamiselt une ja neuroendokrinoloogia kontekstis, samas kui Epitaloni on sagedamini analüüsitud vananemist, rakubioloogiat ja käbinääret käsitlevates uuringutes. Erinevad uurimisvaldkonnad ei anna alust ühegi neist ühenditest üldiselt paremaks pidamiseks.

Kas DSIP-i võib kasutada koos Epitaloni, Selanki, Semaxi või Pinealoniga?

Ükski kontrollitud uuring inimestel ei kinnita DSIP-i ja Epitaloni, Selanki, Semaxi, Pinealoni või sarnaste eksperimentaalsete peptiidide kombinatsiooni kasulikkust, farmakokineetikat, koostoimeid ega ohutust. Heakskiitmata ühendite kombineerimine suurendab ebakindlust ja seda ei tohiks kirjeldada kui tõestatud sünergiat.

Kas DSIP-i eelised erinevad meeste ja naiste puhul?

Soolele iseloomulikke kliinilisi eeliseid ei ole kindlaks tehtud. Olemasolevad uuringud inimestel on liiga väikesemahulised, et võimaldada usaldusväärseid võrdlusi, samas kui meestel, isasrottidel, emashirvidel või ovariektomia läbinud rottidel saadud tulemused ei suuda eraldi kinnitada meestele või naistele iseloomulikke eeliseid.

Kui kiiresti ilmnevad DSIP-i tulemused?

Teatatud toime alguse aeg erineb märkimisväärselt sõltuvalt uuritavast tulemusest, manustamisviisist, ravimist ja katse ülesehitusest. Mõnedes varastes intravenoossetes uuringutes kirjeldati füsioloogilisi muutusi mõne tunni jooksul, kuid ebajärjekindlad tulemused ja ravimite võrdlematus tähendavad, et puudub usaldusväärne, tõenditel põhinev toime alguse aeg, mida saaks kohaldada tänapäevastele kaubanduslikele DSIP-toodetele.

Tõendite piirangud

DSIP-i kohta käiv tõendusmaterjal on piiratud inimkatsetes kasutatud väikeste valimite, une osas vastuoluliste tulemuste, vananenud uurimismetoodika, ebapiisava sõltumatu kordamise, heterogeensed populatsioonid ning veenisisesed või otsesed kesknärvisüsteemi manustamisviisid, mis võivad oluliselt erineda praegu turul olevatest toodetest. Mõned kõige silmapaistvamad tulemused pärinevad kontrollimata uuringutest, millel on märkimisväärne süstemaatilise vea risk, samas kui paljud teised väidetavad eelised põhinevad loomkatsetel, isoleeritud kudedel, asendusbiomarkereid, kombinatsioonravimeid või keemiliselt erinevaid DSIP-analooge.

Asjaolu, et väikestes varasemates uuringutes ei täheldatud tõsiseid kõrvaltoimeid, ei tohiks tõlgendada ohutuse tõendina. Haruldasi kõrvaltoimeid, ravimite koostoimeid, endokriinseid muutusi, kardiovaskulaarseid reaktsioone, saastumisriski, ebatäpset annustamist ja pikaajalisi tagajärgi ei ole olemasolevate tõendite põhjal võimalik piisavalt iseloomustada. Küsimused toote identiteedi, puhtuse, steriilsuse, stabiilsuse ja kontsentratsiooni kohta on samuti eraldiseisvad käesolevas artiklis kokkuvõetud bioloogilistest uuringutest ning neile ei ole võimalik vastata üksnes selle põhjal, et toode on märgistatud kui DSIP. Ohutuse üksikasjalik ülevaade on esitatud eraldi juhendis, mis käsitleb DSIP-peptiidi kõrvaltoimeid.

Vastutusest loobumine

Käesolev artikkel on mõeldud üksnes hariduslikel ning teaduslikel ja teavitavatel eesmärkidel ega kujuta endast meditsiinilist nõuannet, diagnoosi, ravijuhiseid, annustamisjuhiseid, nõuandeid peptiidide kombineerimise kohta, ostunõuandeid, lahustamisjuhiseid, juhiseid võõrutusnähtude raviks ega soovitusi DSIP-i kasutamiseks. Delta-une esilekutsuvat peptiidi (DSIP) ei ole Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ega Euroopa Ravimiamet (EMA) heaks kiitnud seoses une, stressi, valu, võõrutuse, meeleoluhäirete, kulturismi, treeningujärgse taastumise ega ühegi muu käesolevas artiklis käsitletud kasutusvaldkonnaga. Kättesaadavad tõendid hõlmavad väikese osalejate arvuga ja suhteliselt vanu inimkatsetusi, kontrollimata kliinilisi aruandeid, loomkatsetusi, ex vivo katseid ja mehhanistlikke tulemusi, kuid need andmed ei kinnita kliinilist tõhusust, pikaajalist ohutust, standardiseeritud manustamisviisi ega peptiidide kombineerimise ohutust.

Viited

1. Schneider-Helmert, D. (1986). DSIP-ravi tõhusus une normaliseerimisel keskealistel ja eakatel kroonilise unetuse all kannatavatel patsientidel. European Neurology, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
2. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T. ja Monti, D. (1987). Uuring delta-une esile kutsuva peptiidi tõhususe kohta une parandamisel krooniliste unetuse all kannatavatel patsientidel lühiajalise manustamise korral. International Journal of Clinical Pharmacology Research, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
3. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J. ja Van Boxtel, C. (1992). Delta-une esile kutsuva peptiidi mõju kroonilise unetuse all kannatavate patsientide unele: topeltpime uuring. Neuropsühhobioloogia, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
4. Schneider-Helmert, D. (1987). Delta-une tekitava peptiidi mõju 24-tunnise une-ärkveloleku rütmile raske kroonilise unetuse korral. European Neurology, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
5. Bjartell, A., Ekman, R., Bergquist, S. ja Widerlöv, E. (1989). Immunoreaktiivse ACTH taseme langus plasmas pärast delta-une esile kutsuva peptiidi intravenoosset süstimist inimesele. Psühoneuroendokrinoloogia, 14(5), 347–355. https://doi.org/10.1016/0306-4530(89)90004-8
6. Larbig, W., Gerber, W. D., Kluck, M. ja Schoenenberger, G. A. (1984). Delta-une esile kutsuva peptiidi (DSIP) terapeutilised mõjud krooniliste, tugevate valukriisidega patsientidel: kliiniline pilootuuring. „European Neurology”, 23(5), 372–385. https://doi.org/10.1159/000115716
7. Dick, P., Grandjean, M. E. ja Tissot, R. (1983). Väljumissümptomite edukas ravi delta-une esile kutsuva peptiidiga, mis on neuropeptiid, millel on potentsiaalne agonistlik toime opiaatretseptoritele. Neuropsühhobioloogia, 10(4), 205–208. https://doi.org/10.1159/000118012
8. Nakamura, A., Nakashima, M., Sugao, T., Kanemoto, H., Fukumura, Y., & Shiomi, H. (1988). Kesknärvisüsteemi kaudu manustatud delta-une indutseeriva peptiidi (DSIP) tugev antinotsitseptiivne toime. European Journal of Pharmacology, 155(3), 247–253. https://doi.org/10.1016/0014-2999(88)90510-9
9. Grigor’ev, V. V., Ivanova, T. A., Kustova, E. A., Petrova, L. N., Serkova, T. P. ja Bachurin, S. O. (2006). Delta-une esile kutsuva peptiidi mõju presünaptilisele ja postsünaptilisele glutamaadile ning postsünaptilistele GABA-retseptoritele rottide ajukoore, hipokampuse ja väikeaju neuronites. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
10. Stanojlović, O., Hrncić, D., Zivanović, D., Rasić, A. ja Susić, V. (2006). Valproaat ja delta-une peptiid on väga tõhusad rottidel metafiti poolt põhjustatud audiogeense krambi vastu. Acta Physiologica Hungarica, 93(4), 303–314. https://doi.org/10.1556/APhysiol.93.2006.4.6
11. Tukhovskaya, E. A., Ismailova, A. M., Shaykhutdinova, E. R., Slashcheva, G. A., Prudchenko, I. A., Mikhaleva, I. I., Khokhlova, O. N., Murashev, A. N., & Ivanov, V. T. (2021). Delta-une esile kutsuv peptiid taastab SD-rottidel motoorse funktsiooni pärast fokaalset insuldi. Molecules, 26(17), 5173. https://doi.org/10.3390/molecules26175173
12. Iyer, K. S., & McCann, S. M. (1987). Delta-une esile kutsuv peptiid (DSIP) stimuleerib rottidel LH, kuid mitte FSH vabanemist hüpotalamuse kaudu. „Brain Research Bulletin“, 19(5), 535–538. https://doi.org/10.1016/0361-9230(87)90069-4
13. Schoenenberger, G. A., & Monnier, M. (1977). Delta-elektroentsefalogrammi (une) esile kutsuva peptiidi iseloomustus. Ameerika Ühendriikide Rahvusliku Teaduste Akadeemia toimetised, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
14. Kovalzon, V. M., & Strekalova, T. V. (2006). Delta-une esile kutsuv peptiid (DSIP): endiselt lahendamata mõistatus. Journal of Neurochemistry, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
15. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J. ja Schoenenberger, G. A. (1981). DSIP-i (delta-une indutseeriv peptiid) ägedad ja hilisemad mõjud inimese une käitumisele. Rahvusvaheline kliinilise farmakoloogia, ravi ja toksikoloogia ajakiri, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
16. Koplik, E. V., Umryukhin, P. E., Konorova, I. L., Terekhina, O. L., Mikhaleva, I. I., Gannushkina, I. V. ja Sudakov, K. V. (2008). Delta-une esile kutsuv peptiid ja Deltaran: võimalikud lähenemisviisid stressivastasele kaitsele. Neuroteadus ja käitumisfüsioloogia, 38(9), 953–957. https://doi.org/10.1007/s11055-008-9076-4
17. Dick, P., Costa, C., Fayolle, K., Grandjean, M. E., Khoshbeen, A. ja Tissot, R. (1984). DSIP alkoholi ja opiaatide võõrutusnähtude ravis. „European Neurology”, 23(5), 364–371. https://doi.org/10.1159/000115715
18. Voĭtenkov, V. B., Popovich, I. G., Zabezhinskiĭ, M. A., Iurova, M. A., Piskunova, T. A. ja Mikhaleva, I. I. (2009). Delta-une esile kutsuva peptiidipreparaadi Deltaran mõju hiirte elueale, füsioloogilistele funktsioonidele ja kantserogeneesile. „Advances in Gerontology”, 22(4), 646–654. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20405733/
19. Korkushko, O. V., Khavinson, V. Kh., Shatilo, V. B. ja Magdich, L. V. (2004). Peptiidipreparaadi Epithalamin mõju eakate inimeste epifüüsi melatoniini tootmise tsirkadiaansele rütmile. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 137(4), 389–391. https://doi.org/10.1023/B:BEBM.0000035139.31138.BF
20. Voĭtenkov, V. B., Popovich, I. G., Arutiunian, A. V., Oparina, T. I. ja Prokopenko, V. M. (2008). Delta-une esile kutsuva peptiidi mõju vabade radikaalide protsessidele hiirte ajus ja maksas erinevate valgustingimuste korral. „Advances in Gerontology”, 21(1), 53–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18546823/