DSIP peptīda priekšrocības: iedarbība, pielietojums un zinātniskie pierādījumi

Delta miegu indukojošais peptīds (DSIP) ir pētīts saistībā ar tā potenciālo ietekmi uz miega fizioloģiju, ar stresu saistīto signālu pārraidi, sāpju uztveri, abstinences simptomiem, garastāvokļa rādītājiem un neiroprotekciju. Tomēr neviens no šiem ierosinātajiem DSIP ieguvumiem nav apstiprināts kā apstiprināta vai konsekventi efektīva terapija cilvēkiem.

Publicētie pierādījumi ir ļoti nevienmērīgi. DSIP izraisīja izmērojamus bioloģiskus efektus laboratorijas pētījumos, dzīvnieku modeļos un vairākos nelielos pētījumos ar cilvēku līdzdalību, tomēr vairums pētījumu ar cilvēkiem ir datēti ar vairākām desmitgadēm senu pagātni, un to rezultāti bieži vien ir pretrunīgi. Agrīnajās publikācijās tika aprakstīts iespējams miega uzlabojums, sāpju mazināšana vai abstinences simptomu atvieglošana, savukārt labāk kontrolētos pētījumos par bezmiegu tika novēroti nelieli, nekonsekventi vai klīniski maznozīmīgi efekti [1–6]. Pierādījumi par atjaunošanos pēc slodzes, kultūrismu, testosteronu vai DSIP apvienošanu ar citiem peptīdiem ir ievērojami vājāki, un nav tiešu pierādījumu no pētījumiem ar cilvēkiem, kas apstiprinātu šādus lietošanas veidus.

Šī atšķirība ir svarīga, uzdot jautājumus par to, ko dara DSIP vai kam tiek izmantots DSIP peptīds. Novērotais bioloģiskais efekts automātiski nenozīmē būtisku ieguvumu veselībai, un dzīvnieku modelī pierādīts efekts neapstiprina tādu pašu rezultātu cilvēkiem. Tāpēc turpmākajās sadaļās ir nodalīti pierādījumi no pētījumiem ar cilvēkiem, pētījumiem ar dzīvniekiem, ex vivo pētījumiem un mehāniskiem pētījumiem, kā arī norādīts zinātniskā atbalsta līmenis katram piedāvātajam lietojumam. Informācija par peptīda atklāšanu, tā aminoskābju secību, molekulāro identitāti un nosaukumu emideltide ir atrodama galvenajā ceļvedī, kurā skaidrots, kas ir DSIP peptīds.

Kādas ir peptid DSIP piedāvātās priekšrocības?

Piedāvātie DSIP peptīda ieguvumi ietver miega nepārtrauktības veicināšanu, ar stresu saistītās signālu pārraides modulēšanu, sāpju sajūtas mazināšanu, ar alkohola vai opioīdu lietošanas pārtraukšanu saistīto simptomu mazināšanu, iespējamās trauksmes vai depresijas simptomu izmaiņas un aizsardzību pret noteiktiem neiroloģiskiem faktoriem vai oksidatīvo stresu. Pašlaik tās joprojām ir pētnieciskas hipotēzes, nevis medicīniski apstiprināti ieguvumi.

Pierādījumi no pētījumiem ar cilvēkiem galvenokārt koncentrējas uz miegu un vairākiem pētnieciskiem pētījumiem par endokrīno atbildes reakciju, hronisku sāpju un abstinences simptomiem. Pat šajās jomās dalībnieku skaits bija neliels, un rezultātus neizdevās konsekventi atkārtot. Pētījumi ar dzīvniekiem un *ex vivo* paplašina ierosinātās darbības spektru, iekļaujot izmaiņas GABA un NMDA signālu pārraidē, krampju pastiprināšanos, smadzeņu išēmiju, oksidatīvos procesus un fizioloģisko adaptāciju stresam [7–12]. Šie eksperimenti palīdz izskaidrot, kāpēc DSIP joprojām ir zinātniskās intereses objekts, taču tie nevar pierādīt, ka salīdzināmi ieguvumi pastāv arī cilvēkiem.

Šajā tabulā ir apkopotas galvenās pētniecības jomas pirms to detalizētākas apspriešanas.

DSIP un tā ietekme uz miegu

DSIP savu nosaukumu ieguva pēc tam, kad agrīnos eksperimentos ar trušiem tika pierādīts delta viļņu un miega vārpstu aktivitātes pieaugums elektroencefalogrammā pēc peptīda tiešas ievadīšanas smadzenēs. Šis novērojums deva peptīdam tā nosaukumu un aizsāka gadu desmitiem ilgus ar miegu saistītus pētījumus, taču tas nepamatoja, ka DSIP darbojas kā dabisks cilvēka miega hormons vai ka tas ir efektīvs bezmiega līdzeklis [13]. Vēlāki eksperimenti sniedza mainīgus rezultātus atkarībā no sugas, devas, ievadīšanas ceļa, ievadīšanas laika un izmantotā DSIP analoga. Plašā pārskatā galu galā tika secināts, ka ierosinātā saistība starp natīvo DSIP un miegu joprojām ir nepietiekami raksturota [14].

Tomēr vairākos pētījumos ar cilvēkiem tika pārbaudīts, vai intravenozs DSIP var ietekmēt miegu. 1981. gada dubultmaskētā krusteniskajā pētījumā, kurā piedalījās seši veseli brīvprātīgie, pētnieki ziņoja par tūlītēju miega spiediena palielināšanos, kā arī aizkavētām tādu parametru izmaiņām kā miega sākums un efektivitāte [15]. Tā kā pētījumā piedalījās tikai seši dalībnieki, rezultāti jāinterpretē drīzāk kā eksploratīvs fizioloģisks signāls, nevis ticama klīniska ieguvuma pierādījums.

1986. gadā veiktajā pētījumā, kurā piedalījās 18 cilvēki ar hronisku psihofizioloģisku bezmiegu, tika novērots miega rādītāju uzlabojums pēc nedēļu ilgas intravenozas DSIP ievadīšanas, turklāt dažas izmaiņas saglabājās novērošanas laikā [1]. Pētnieki aprakstīja spēcīgāku ietekmi dalībniekiem ar izteiktākiem sākotnējiem miega traucējumiem. Tomēr nelielais izlases apjoms, ierobežotā neatkarīgā replicējamība un pētījuma vecums būtiski ierobežo šo rezultātu ticamību.

Citi kontrolēti pētījumi deva mazāk labvēlīgus rezultātus. Monti un līdzautori, izmantojot dubultmaskētu krustenisko pētījuma shēmu personām ar hronisku bezmiegu, novēroja dažu parametru pieaugumu, tostarp kopējā miega laika un NREM miega pieaugumu. Tomēr vairākas šķietamās atšķirības bija statistiski nenozīmīgas vai grūti interpretējamas sākotnējo parametru nelīdzsvarotības dēļ, tāpēc pētnieki kopējo klīnisko uzlabojumu atzina par nelielu [2]. 1992. gadā Bess un līdzautori novērtēja 16 personas ar hronisku bezmiegu dubultmaskētā, sakārtotu pāru pētījumā. DSIP izraisīja tikai ierobežotas objektīvas izmaiņas, būtiski neuzlaboja subjektīvo miega kvalitāti, un tika atzīts par maz ticamu nozīmīgu terapeitisko ieguvumu avotu [3].

Kopumā literatūra par cilvēku miegu liecina, ka DSIP var ietekmēt noteiktus miega fizioloģiskos rādītājus konkrētos eksperimentālos apstākļos, taču tam nav pierādīta konsekventa terapeitiskā efektivitāte. Pieejamie pētījumi neuzrāda ticamu uzlabojumu vienlaikus objektīvajā polisomnogrāfijā, subjektīvajā miega kvalitātē, dienas laikā funkcionēšanā un klīniski nozīmīgos bezmiega rādītājos. Tie arī nenosaka ilgtermiņa drošību vai standartizētu klīnisko shēmu. Sīkāks apraksts par iedarbības laiku, miega fāzēm un pretrunīgiem pētījumu rezultātiem ir atrodams atsevišķā rokasgrāmatā par DSIP miega ārstēšanai.

Stresa reakcija un kortizola izmeklējumi

DSIP tika pētīts arī saistībā ar reakciju uz stresu, jo miegs, hipotalāma signālu pārraide, autonomās nervu sistēmas aktivitāte, adrenokortikotropais hormons (ACTH) un kortizols ir fizioloģiski savstarpēji saistīti. Nozīmīgākais pētījums ar cilvēku līdzdalību neapstiprina vienkāršoto apgalvojumu, ka DSIP tieši „samazina kortizola līmeni”. Randomizētā, dubultaklā krustpētījumā 11 veseliem vīriešiem tika ievadīta viena intravenozā deva sintētiskā DSIP vai fizioloģiskā šķīduma. ACTH līdzīgā imūnreaktivitāte plazmā samazinājās vismaz trīs stundas pēc DSIP ievadīšanas, savukārt kortizola koncentrācija plazmā uzrādīja gaidīto diennakts svārstību un būtiski neatšķīrās no kontroles grupas. Arī kortizola līmenis urīnā un monoamīnu metabolīti palika nemainīgi [5].

Šis pētījums tādējādi apstiprina iespēju ietekmēt ar ACTH saistītu laboratorisko parametru veseliem vīriešiem, nevis kalpo par pierādījumu psiholoģiskā stresa mazināšanai vai visas hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass nomākšanai. ACTH līdzīga imūnreaktivitāte ir biomarkers, savukārt uztvertais stress, slimības simptomi un klīniski nozīmīgi rezultāti ir atsevišķi galapunkti. Šī atšķirība ir īpaši svarīga, jo izmaiņas ar ACTH saistītajā parametrā neatspoguļojās izmērāmā kortizola līmeņa atšķirībā tajā pašā eksperimentā.

Pētījumos ar dzīvniekiem tika aprakstīta plašāka pretstresa vai adaptogēna iedarbība, tostarp izmaiņas neironu aktivitātē, oksidatīvajos marķieros, ar stresu saistītā uzvedībā un izdzīvotībā pēc eksperimentālas išēmijas. Daļa no šiem pētījumiem attiecās uz Deltaranu, proti, DSIP un glicīna savienojumu, nevis uz pašu DSIP [16]. Rezultāti par šo kombinēto preparātu neļauj noteikt, kāda daļa no novērotā efekta bija saistīta ar DSIP, glicīna vai to mijiedarbību. Turklāt dzīvnieku stresa modeļos bieži tiek izmantoti smagi un mākslīgi izraisīti eksperimentālie apstākļi, kas neatspoguļo hroniskā stresa, izdegšanas, trauksmes traucējumu vai traumas sarežģītību cilvēkiem.

Tādējādi visprecīzākais secinājums ir tas, ka DSIP sniedz sākotnējus pierādījumus par biomarķieriem cilvēkiem, kā arī plašāku pirmsklīnisko pētījumu kopumu, kas saistīti ar stresa fizioloģiju. Tomēr nav pierādīts, ka tas nodrošinātu klīniski nozīmīgu kortizola līmeņa pazemināšanu vai ārstētu ar stresu saistītus traucējumus.

DSIP pētījumi par sāpēm un opiātu un opioīdu lietošanas pārtraukšanu

DSIP kļuva par pētījumu objektu sāpju jomā pēc tam, kad sākotnējie eksperimenti liecināja par iespējamu mijiedarbību ar endogēnajiem opioīdu ceļiem. Vienā pētījumā ar grauzējiem centrāli ievadīts DSIP izraisīja devas atkarīgu antinociceptīvu iedarbību astes saspiešanas un karstās plāksnes testos. Naloksonu bloķēja šo reakciju, un DSIP neizraisīja tādu pašu efektu pelēm, kurām bija izveidojusies tolerances pret morfīnu. Pētnieki interpretēja šos rezultātus kā pierādījumu tam, ka opiātu receptori var būt iesaistīti šajā mehānismā tieši vai netieši supraspinālo līmenī [8]. Šie joprojām ir pirmsklīniski pierādījumi, un tie neapstiprina, ka perifēri ievadīts DSIP darbojas kā efektīvs pretsāpju līdzeklis cilvēkiem.

Galvenais pētījums par sāpēm cilvēkiem bija 1984. gada izmēģinājuma pētījums, kurā piedalījās tikai septiņi pacienti ar tādiem traucējumiem kā migrēna vai vasomotoriskas galvassāpes, troksnis ausīs, kam pievienojās sāpes, kā arī psihogēnu sāpju epizodes. Dalībniekiem piecas dienas pēc kārtas intravenozi tika ievadīts DSIP, pēc tam tika veikti vēl pieci injekciju kursi ar lielākiem laika intervāliem. Pētnieki ziņoja par ievērojamu sāpju līmeņa samazināšanos sešiem no septiņiem dalībniekiem, kā arī aprakstīja depresīvo stāvokļu mazināšanos [6].

Lai gan rezultāts ir interesants, pierādījumi joprojām ir ļoti neskaidri. Pētījums bija nekontrolēts, tajā piedalījās ļoti neliela un klīniski daudzveidīga grupa, un tajā laika gaitā novērotās izmaiņas, nevis DSIP, tika salīdzinātas ar paralēlo placebo grupu. Sāpes ir īpaši pakļautas gaidu efektam, regresijai uz vidējo rādītāju, dabiskām simptomu svārstībām, vienlaicīgai ārstēšanai un ziņošanas kļūdām. Tādējādi pētījums neļauj noteikt, kāda daļa no novērotās uzlabošanās bija tieši saistīta ar DSIP. Neviens pietiekami plašs, mūsdienīgs randomizēts pētījums nav apstiprinājis DSIP kā ārstēšanas metodi migrēnai, neiropātiskām sāpēm, troksnim ausīs vai hroniskām sāpēm.

Sākotnējā ziņojumā par abstinenci intravenozs DSIP tika izmantots kā vienīgā ārstēšanas metode 67 personām, kurām bija novēroti alkohola vai opioīdu abstinences simptomi. Astoņpadsmit dalībnieki, kas ir aptuveni 27% no visiem iekļautajiem dalībniekiem, tika zaudēti novērošanā vai tika atzīti par neatbilstošiem novērtēšanai. No atlikušajiem 49 dalībniekiem pētnieki ziņoja par labvēlīgu reakciju attiecībā uz somatiskajiem simptomiem visiem 22 novērtētajiem pacientiem ar alkohola abstinenci, kā arī 26 no 27 novērtētajiem pacientiem ar opiātu abstinenci, savukārt trauksme esot mazinājusies pakāpeniskāk [7]. Vēlākā saistītā pārskatā šie rezultāti tika apspriesti kopā ar ierosināto mehānismu, kas saistīts ar opiātu sistēmu [17].

Neskatoties uz iespaidīgajiem ziņotajiem atbildes rādītājiem, šie pierādījumi nav pietiekami, lai pamatotu klīnisko lietošanu. Publikācijā trūka randomizētas placebo vai aktīvās kontroles grupas, no analīzes tika izslēgta ievērojama dalībnieku daļa, un pētījums neatbilst mūsdienu standartiem attiecībā uz abstinences simptomu novērtēšanu, pētījumu reģistrēšanu, blakusparādību ziņošanu un „intention-to-treat” analīzi. Alkohola lietošanas pārtraukšana var izraisīt krampjus, delīriju, autonomās nervu sistēmas nestabilitāti un nāvi, savukārt opiātu lietošanas pārtraukšana arī prasa atbilstošu medicīnisko novērtējumu un uz pierādījumiem balstītu ārstēšanu. DSIP nevajadzētu uzskatīt par alternatīvu atzītajām abstinences simptomu ārstēšanas metodēm.

Vērts ir arī paskaidrot terminoloģiju. „Opiāti” tradicionāli attiecas uz dabiskas izcelsmes vielām, piemēram, morfīnu, savukārt „opioīds” ir plašāks mūsdienu termins, kas ietver dabiskus, pus sintētiskus un sintētiskus savienojumus, kuri iedarbojas uz opioīdu receptoriem. Vēsturiskajos izdevumos tika lietoti abi termini, taču terminoloģiskās atšķirības nemazina šo pētījumu metodoloģiskos ierobežojumus.

DSIP un garastāvoklis, trauksme un stress

Nav atbilstošu klīnisku pierādījumu, kas liecinātu, ka DSIP ārstē depresiju, ģeneralizētu trauksmes traucējumu, panikas traucējumu, pēctraumas stresa sindromu vai citus psihiskos traucējumus. Lielākā daļa novērojumu, kas saistīti ar garastāvokli un trauksmi, ir iegūti kā sekundāri rezultāti nekontrolētos klīniskajos ziņojumos vai dzīvnieku uzvedības novērojumos.

Septiņu dalībnieku pilotpētījumā par sāpēm tika ziņots par depresijas simptomu mazināšanos vienlaikus ar sāpju mazināšanos [6]. Tas nevar apstiprināt tiešu antidepresīvu iedarbību, jo jau pati sāpju mazināšanās var ietekmēt garastāvokli, netika veikts salīdzinājums ar placebo, un dalībnieki netika atlasīti kā reprezentatīva grupa ar skaidri definētu depresīvu traucējumu. Ziņojumā par zāļu lietošanas pārtraukšanu pētnieki konstatēja, ka somatiskie simptomi ātri uzlabojās, savukārt trauksme izzuda dažu stundu laikā [7]. Tomēr abstinences simptomi laika gaitā dabiski mainās, pētījums bija nekontrolēts, un trauksme netika analizēta atsevišķi kā psihiatriska diagnoze.

Pētījumi ar dzīvniekiem ietvēra atklātā lauka testu, paaugstināta krustveida labirinta testu, eksperimentus par izturību pret stresu, kā arī neironu aktivitātes mērījumus. Vienā ilgtermiņa pētījumā ar pelēm, kurā tika izmantots Deltaran, tika novērots ilgāks uzturēšanās laiks paaugstinātā krustveida labirinta atklātajos spārnos, ko pētnieki interpretēja kā efektu, kas līdzinās pretnemieru iedarbībai [18]. Tomēr eksperiments tika veikts ar SHR pelēm mātītēm un DSIP–glicīna kombināciju, nevis ar dabisko DSIP cilvēkiem ar trauksmes traucējumiem. Uzvedība paaugstinātajā krustveida labirintā ir eksperimentāls skrīninga rīks, un to nevajadzētu uzskatīt par cilvēka diagnozes vai subjektīvās emocionālās pieredzes ekvivalentu.

Mehānistiskajos pētījumos tika aprakstītas arī izmaiņas GABA aktivētajās strāvās un ar NMDA saistītajā signālu pārraidē žurku neironos [9]. Tā kā GABA un glutamāta ceļi ir iesaistīti trauksmes, garastāvokļa, miega, epilepsijas lēkmju un daudzu citu neiroloģisko funkciju regulēšanā, šie rezultāti sniedz iespējamu hipotēzi par DSIP neiromodulējošo iedarbību. Tomēr tie neapstiprina efektivitāti, selektivitāti, iedarbību smadzenēs vai drošību, kas nepieciešama apstiprinātai psihiatriskai ārstēšanai.

DSIP kultūrismā un atjaunošanās pēc fiziskas slodzes

Nav tiešu, kontrolētu pierādījumu no pētījumiem ar cilvēkiem, ka DSIP palielina muskuļu masu, spēku, izturību, testosterona līmeni, veicina tauku audu zudumu, pielāgošanos fiziskai slodzei vai reģenerāciju pēc treniņa. Tādējādi apgalvojumi par DSIP peptīda ietekmi uz kultūrismu vai sportistu atjaunošanos balstās uz ekstrapolāciju, nevis uz pierādītiem klīniskajiem rezultātiem.

Viens no bieži minētajiem argumentiem ir iespēja, ka DSIP varētu uzlabot reģenerāciju, ja šis peptīds uzlabotu miegu, jo pietiekams miega daudzums veicina pareizu fizisko reģenerāciju. Problēma ir tāda, ka abiem šā apgalvojuma elementiem ir nepieciešami pierādījumi. Miegs neapšaubāmi ir svarīgs veselībai un sportiskajai reģenerācijai, taču pētījumi par DSIP cilvēkiem nav pierādījuši konsekventu, klīniski nozīmīgu miega uzlabojumu [1–3]. Pieejamajā literatūrā nav atrasts neviens pētījums, kurā pēc DSIP lietošanas būtu novērtēta pretestības treniņa efektivitāte, muskuļu proteīnu sintēze, hipertrofija, novēlota muskuļu sāpīgums, reģenerācijas laiks, ķermeņa sastāvs vai traumu biežums.

Vēl viena ekstrapolācija attiecas uz kortizolu. Galvenais krustpētījums ar cilvēkiem parādīja ACTH līdzīgas imūnreaktivitātes samazināšanos, taču nekonstatēja nozīmīgas izmaiņas kortizola līmenī ne plazmā, ne urīnā [5]. Tas neapstiprina DSIP kā kultūrista peptīda, kas pazemina kortizola līmeni, statusu. Kortizolam ir arī būtiskas fizioloģiskas funkcijas, kas saistītas ar vielmaiņu, asinsspiediena regulēšanu, imūnsistēmas darbību un adaptāciju fiziskam stresam, tāpēc tā neselektīva samazināšana automātiski nenozīmētu ieguvumu.

DSIP arī nevajadzētu mehāniski salīdzināt ar anaboliskajiem steroīdiem, augšanas hormonu, selektīvajiem androgēno receptoru modulatoriem vai atzītiem ergogēnajiem līdzekļiem. Nav pierādījumu, ka tas tieši aktivizētu androgēno receptoru, augšanas hormona receptorus vai skeleta muskuļu hipertrofijas ceļus. Apgalvojumi, ka DSIP paātrina reģenerāciju, palielina beztauku ķermeņa masu vai uzlabo sportiskos rezultātus, paliek nepierādīti, kamēr netiks veikti tieši treniņu pētījumi ar cilvēkiem.

DSIP vīriešiem: vai pastāv dzimumam raksturīgas priekšrocības?

Nav pierādītas nekādas DSIP priekšrocības, kas būtu raksturīgas tieši vīriešiem. 1989. gadā veiktajā endokrinoloģiskajā pētījumā piedalījās 11 veseli vīrieši, un tajā tika konstatēts pārejošs ACTH līdzīgas imūnreaktivitātes samazinājums bez atbilstošas ietekmes uz kortizolu [5]. Tā kā pētījumā piedalījās tikai vīrieši, uz šā pamata nevar secināt, ka reakcija ir specifiska vīriešu dzimumam, un pētījums neatbild uz jautājumiem par testosteronu, auglību, seksuālajām funkcijām, prostatas veselību vai fizisko veiktspēju.

Pirmsklīniskajos reproduktīvajos pētījumos tika aprakstītas izmaiņas luteinizējošā hormona signālu pārraidē. Vienā eksperimentā ar žurkām luteinizējošā hormona līmenis palielinājās pēc vielas ievadīšanas trešajā smadzeņu kamerā, taču folikulostimulējošā hormona līmenis nepalielinājās sieviešu dzimuma žurkām pēc olnīcu izņemšanas, savukārt saistītie ex vivo rezultāti liecināja par iedarbības vietu hipotalāmā [12]. Šajā eksperimentā netika novērtēts testosterona līmenis vīriešiem. Hormonālās izmaiņas, kas novērotas žurku modelī pēc olnīcu izņemšanas, nevar attiecināt uz apgalvojumiem par testosterona līmeņa paaugstināšanos, auglības uzlabošanos, libido vai muskuļu masas pieaugumu vīriešiem.

Daži DSIP pētījumi tika veikti ar vīriešu dzimuma žurkām, citi — ar sieviešu dzimuma pelēm vai citos dzimumam specifiskos modeļos. Bioloģiskais dzimums ir svarīgs pētījuma mainīgais lielums, taču pats par sevi vīriešu dzimuma dzīvnieku izmantošana nav pierādījums tam, ka „DSIP attiecas uz vīriešiem”. Lai pierādītu būtisku dzimumam raksturīgu ieguvumu, būtu nepieciešami atbilstoši plaši pētījumi ar cilvēkiem, kas izstrādāti, lai salīdzinātu bioloģisko dzimumu, hormonālo stāvokli, klīniskos rezultātus un drošību.

DSIP un Epitalon, Selank, Pinealon un Semax

DSIP, Epitalon vai Epithalon, Selank, Pinealon, Semax un Sermorelin ir atsevišķas vielas ar atšķirīgām aminoskābju sekvencēm, hipotētiskiem darbības mehānismiem un pētījumu vēsturi. Nav uzticamu tiešu pētījumu ar cilvēkiem, kas pierādītu, ka kāds no šiem savienojumiem ir labāks par citu saistībā ar miegu, stresu, reģenerāciju, kognitīvajām funkcijām vai ilgmūžību. Tāpat arī šo savienojumu vienkārša apvienošana nekļūst par uz pierādījumiem balstītu pieeju tikai tādēļ, ka visi tie tiek dēvēti par peptīdiem.

Tādējādi populārajam jautājumam „Epitalons pret DSIP” nav uz pierādījumiem balstīta uzvarētāja. Pētījumi par Epitalonu galvenokārt koncentrējas uz šūnu novecošanos, ar telomēriem saistītiem mehānismiem, kā arī uz epifizē un diennakts ritma bioloģiju, savukārt pētījumi par DSIP galvenokārt ir vērsti uz miega fizioloģiju, ar stresu saistīto signālu pārraidi, sāpēm, abstinenci un neiroloģiskajiem modeļiem. Tās ir atsevišķas pētniecības programmas, un abas joprojām lielā mērā balstās uz pirmsklīniskajiem pierādījumiem vai agrīnās stadijas pētījumiem. Vecākā pētījumā par Epitalamīnu gados vecākiem cilvēkiem tika aprakstītas izmaiņas melatonīna diennakts ražošanā, tomēr Epitalamīns ir sarežģīts peptīdu preparāts, kas iegūts no epifizē, un to nevajadzētu pielīdzināt ne DSIP, ne attīrītajam Epitalonam [19].

Izteiciens „DSIP un Epitalon” tiek bieži lietots arī peptīdu kombinēšanas kontekstā. Neviens kontrolēts pētījums ar cilvēkiem nav apstiprinājis šo savienojumu kombinācijas efektivitāti, farmakokinētiku, mijiedarbības profilu vai drošumu. Tas pats ierobežojums attiecas uz DSIP kombināciju ar Selanku, Semaksu, Pinealonu, Sermorelīnu vai citiem eksperimentāliem peptīdiem. Dažādi piedāvātie mehānismi var pamatojumu potenciālo kombināciju izpēti, taču tie nepierāda sinerģiju, bet gan palielina nenoteiktību attiecībā uz mijiedarbību un iespējami novērotā efekta piedēvēšanu konkrētam savienojumam.

Pētījumu rezultāti ar dzīvniekiem un pierādījumi cilvēkiem

Pētījumi ar dzīvniekiem ir vērtīgi, izstrādājot hipotēzes, identificējot bioloģiskos mehānismus un nosakot, vai turpmākie pētījumi ir pamatoti. Tomēr tie nav pielīdzināmi pierādījumiem par ieguvumiem cilvēkiem. DSIP īpaši labi ilustrē šo atšķirību, jo vairākos eksperimentos ar dzīvniekiem tika veikta ievadīšana tieši smadzeņu kamerās, cerebrospinālajā šķidrumā vai mugurkaula dobumos. Šādi ievadīšanas veidi rada bioloģisko iedarbību, ko nevar pieņemt pēc intravenozas, subkutānas, intranazālas vai citas perifērās ievadīšanas cilvēkiem.

Grauzēju sāpju pētījumos centrāli ievadīts DSIP samazināja nociceptīvās atbildes reakcijas, un šo efektu bloķēja naloksons [8]. Žurku neironu ex vivo pētījumos DSIP modificēja GABA un NMDA atbildes reakcijas [9]. Krampju modeļos tas samazināja dažus uzvedības krampju parametrus, bet nenovērsa epileptiformās EEG aktivitātes pazīmes [10]. Žurku fokālā insulta eksperimentā pēc pakļaušanas DSIP iedarbībai tika novērotta motorisko funkciju uzlabošanās [11]. Citi pētījumi ar grauzējiem aprakstīja izmaiņas oksidatīvajā stresā, antioksidantu enzīmos, membrānu īpašībās, ar vecumu saistītos biomarkeros, spontāno audzēju biežumā un uzvedībā [18,20].

Katra no šīm novērojumiem ir atkarīga no sugas, eksperimenta modeļa, DSIP preparāta, ievadīšanas veida, devas, laika un izmērītā gala rādītāja. Samazināta reakcija karstās plāksnes testā nenozīmē ilgstošu sāpju mazināšanos cilvēkam; ilgāks uzturēšanās laiks paaugstināta labirinta atvērtās daļās nenozīmē efektīvu trauksmes traucējumu ārstēšanu; kustību uzlabošanās pēc insulta žurkām neapstiprina funkcionālo uzlabošanos pēc insulta cilvēkiem; un antioksidanta enzīma aktivitātes izmaiņas neliecina par ilgāku vai veselīgāku cilvēka dzīvi. Rezultāti attiecībā uz Deltaranu prasa papildu piesardzību, jo preparāts satur gan DSIP, gan glicīnu.

Cilvēku pierādījumi parasti ir informatīvāki attiecībā uz jautājumiem par ieguvumiem cilvēkam, taču pētījuma dizains joprojām ir izšķirošs. Pietiekami liels, randomizēts un dubultmaskēts pētījums, kurā izmantoti klīniski nozīmīgi galapunkti, sniedz ticamākus pierādījumus nekā nekontrolēta gadījumu sērija. Attiecībā uz DSIP kontrolēti pētījumi ar cilvēkiem ir mazi un pretrunīgi, savukārt daļa no iespaidīgākajiem apgalvojumiem nāk no agrīniem nekontrolētiem ziņojumiem. Līdz ar to pareizais zinātniskais secinājums nav tāds, ka katrs ierosinātais DSIP efekts ir nepatiesi, bet gan tas, ka pašreizējie pētījumi neļauj noteikt, kuri efekti ir reproducējami, klīniski nozīmīgi un pietiekami droši, lai attaisnotu terapeitisko lietojumu.

Kam DSIP tiek izmantots pētījumos?

Formālos pētījumos DSIP tiek izmantots kā eksperimentāls savienojums miega regulācijas, EEG aktivitātes, neiroendokrīnās signalizācijas, stresa fizioloģijas, sāpju ceļu, mijiedarbības ar opioīdu sistēmu, neirotransmiteru, oksidatīvās bioloģijas, uzņēmības pret krampjiem un išēmisku bojājumu pētīšanai. DSIP analogi ir pētīti arī, lai noteiktu, kā secības modifikācijas, fosforilācija, izturība pret noārdīšanos vai sastāva izmaiņas ietekmē bioloģisko aktivitāti.

Miega pētījumos tika novērtēti tādi rādītāji kā miega latence, kopējais miega ilgums, miega efektivitāte, nomodā pavadītais laiks pēc aizmigšanas, NREM miega fāzes, REM miegs un EEG spektrālā aktivitāte. Endokrinoloģiskajos pētījumos tika analizēts ACTH, kortizols, luteinizējošais hormons un ar to saistītā hipotalāma vai hipofīzes signālu pārraide. Neirofizioloģiskajos pētījumos tika novērtētas GABA aktivētās strāvas, ar NMDA receptoriem saistītās reakcijas, kalcija uzsūkšanās, neironu aktivitāte, uzvedība krampju laikā un motoriskās funkcijas pēc eksperimentālas asinsapgādes traucējumiem [5,9–12].

Eksperimentos par stresu un novecošanos tika vērtēti oksidatīvie produkti, antioksidatīvo enzīmu aktivitāte, membrānu stabilitāte, orgānu darbība, spontāno audzēju biežums, grauzēju uzvedība un dzīves ilgums. Šie rezultāti pieder pie preklīniskajiem pētījumiem, un tos nevajadzētu pārvērst terapeitiskos apgalvojumos par cilvēkiem. Pētījumos, kuros izmanto phospho-DSIP, KND, saīsinātos analogus, Deltaranu vai materiālu ar DSIP līdzīgu imūnreaktivitāti, būtu arī skaidri jānorāda precīzi pētītais materiāls, nevis bez izšķirības jāgrupē visi rezultāti zem virsraksta „DSIP ieguvumi”.

Neņemot vērā oficiālos pētījumus, DSIP internetā tiek reklamēts saistībā ar miegu, reģenerāciju, stresa pārvaldību un kultūrismu. Komerciālā pieejamība nepārvērš šos lietošanas veidus par uz pierādījumiem balstītiem. Pārdevēju apraksti, flakonu stiprumi, lietotāju atsauksmes un interneta kopienu nostāsti nevar aizstāt kontrolētus klīniskos pētījumus vai farmaceitiskās kvalitātes pārbaudi.

Biežākie jautājumi par DSIP ieguvumiem

Kāda ir DSIP peptīda iedarbība?

Eksperimentos ir pierādīts, ka DSIP maina atsevišķus miega, endokrīnās sistēmas, neironu aktivitātes, veģetatīvās nervu sistēmas un uzvedības parametrus, tomēr gan šo izmaiņu virziens, gan klīniskā nozīme dažādos pētījumos atšķiras. Pieejamie pētījumi ar cilvēkiem neapstiprina vienu vienotu terapeitisko efektu [1–7,15].

Kādiem nolūkiem tiek lietots DSIP peptīds?

DSIP galvenokārt tiek izmantots kā pētniecības savienojums, lai analizētu miega fizioloģiju, stresa signālus, ACTH reakciju, sāpju ceļus, abstinences simptomus, neirotransmisiju, krampju modeļus un ishemiķus bojājumus. Tas nav apstiprināts kā ārstēšanas līdzeklis nevienai no šīm indikācijām.

Kādas ir galvenās piedāvātās DSIP priekšrocības?

Galvenie piedāvātie DSIP ieguvumi ietver miega uzlabošanu, ar stresu saistītās signalizācijas modulāciju, sāpju uztveres samazināšanu, abstinences simptomu mazināšanu un iespējamu neiroprotekciju. Miega rezultāti joprojām ir pretrunīgi, ziņojumi par sāpēm un abstinenci cilvēkiem ir nekontrolēti, un lielākā daļa neiroprotektīvo pierādījumu nāk no preklīniskiem eksperimentiem.

Vai DSIP uzlabo miega kvalitāti?

Daži nelieli pētījumi ar cilvēkiem ir uzrādījuši dažu miega parametru uzlabošanos, savukārt citi dubultmaskēti pētījumi ir uzrādījuši nelielu klīnisku nozīmi vai subjektīvu uzlabojumu trūkumu [1–3,15]. Pašreizējie pierādījumi neapstiprina DSIP kā efektīvu bezmiega ārstēšanas līdzekli.

Vai DSIP samazina kortizola līmeni?

Vismaz saskaņā ar galveno randomizēto endokrinoloģisko pētījumu ar cilvēkiem. DSIP samazināja ACTH līdzīgo imūnreaktivitāti, taču kortizola koncentrācija plazmā, kortizola koncentrācija urīnā un mērīto monoamīnu metabolītu koncentrācija būtiski neatšķīrās no kontroles grupas rādītājiem [5].

Vai DSIP palīdz pret trauksmi?

Nav atbilstošu klīnisku pierādījumu, kas liecinātu, ka DSIP ārstē trauksmes traucējumus. Trauksmes izmaiņas ir aprakstītas nekontrolētā ziņojumā par zāļu lietošanas pārtraukšanu, savukārt uzvedības rezultāti, kas atgādina pretsatraukuma iedarbību, tika novēroti dzīvniekiem, tostarp eksperimentos, kuros Deltaran tika izmantots DSIP vietā [7,18].

Vai DSIP palīdz depresijas gadījumā vai uzlabo garastāvokli?

Nekontrolētā sāpju izpētes pilotprojektā, kurā piedalījās septiņi dalībnieki, tika reģistrēti zemāki rādītāji attiecībā uz depresīviem stāvokļiem paralēli sāpju mazināšanai [6]. Tā kā pētījumā nebija kontrolgrupas, nav iespējams nošķirt tiešo ietekmi uz garastāvokli no izmaiņām, kas saistītas ar sāpju mazināšanos, gaidām, dabiskām simptomu svārstībām vai citiem faktoriem, un pētījums neapstiprina DSIP kā antidepresīvu līdzekli.

Vai DSIP mazina sāpes?

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par iespējamu antinociceptīvu mehānismu, kurā iesaistīti opioīdu ceļi, savukārt ļoti neliels nekontrolēts pētījums ar cilvēkiem parādīja uzlabojumus sešiem no septiņiem dalībniekiem [6,8]. Pirms DSIP varētu uzskatīt par uz pierādījumiem balstītu pretsāpju līdzekli, būtu nepieciešami plašāki randomizēti pētījumi ar cilvēkiem.

Vai DSIP var ārstēt opioīdu vai alkohola abstinences simptomus?

Sākotnējā nekontrolētā ziņojumā tika aprakstīta uzlabošanās 49 novērtējamiem dalībniekiem, taču aptuveni 27% no visiem iekļautajiem pacientiem tika izslēgti vai zaudēti novērošanā, un pētījumā nebija iekļauta ne placebo, ne aktīvās kontroles grupa [7]. Pierādījumi nav pietiekami, lai pamatotu DSIP kā abstinences ārstēšanas metodi, un alkohola vai opioīdu abstinences ārstēšana jāveic atbilstošā profesionālā medicīniskā uzraudzībā.

Vai DSIP palielina testosteronu?

Neviens publicēts pētījums ar cilvēkiem neapstiprina, ka DSIP palielina testosterona līmeni. Eksperimentā ar žurkām tas noteiktos apstākļos ietekmēja hipotalāma luteinizējošā hormona signālu pārraidi, taču to nevar attiecināt uz apgalvojumiem par testosteronu, auglību, libido vai kultūrista sasniegumiem cilvēkiem [12].

Vai DSIP ir noderīgs kultūrismā?

Nav tiešu pierādījumu no pētījumiem ar cilvēkiem, ka DSIP uzlabo muskuļu augšanu, spēku, ķermeņa sastāvu, tauku zudumu, fizisko sagatavotību vai atjaunošanos. Apgalvojumi par kultūrismu galvenokārt balstās uz netiešiem peuņēmumiem, kas izriet no nedrošiem datiem par miegu vai stresu.

Vai DSIP ir labāks par Epitalonu?

Nevieni tieši klīniskie pētījumi neuzrāda DSIP vai Epitalona priekšrocības. DSIP tika pētīts galvenokārt miega un neiroendokrinoloģijas kontekstā, savukārt Epitalons biežāk tika analizēts pētījumos par novecošanu, šūnu bioloģiju un čiekurveida dziedzeri. Dažādie pētnieciskie profili nav pamats, lai kādu no šiem savienojumiem atzītu par vispārēji labāku.

Vai DSIP var lietot kopā ar Epitalonu, Selanku, Semaxu vai Pinealonu?

Nevieni kontrolēti pētījumi ar cilvēkiem neapstiprina DSIP kombinēšanas ar Epitalonu, Selanku, Semaksu, Pinealonu vai līdzīgiem eksperimentāliem peptīdiem ieguvumus, farmakokinētiku, mijiedarbību vai drošumu. Nepārbaudītu savienojumu kombinēšana palielina nenoteiktību, un to nevajadzētu aprakstīt kā pierādītu sinerģiju.

Vai DSIP ieguvumi atšķiras vīriešiem un sievietēm?

Nav konstatēti nekādi dzimumspecifiski klīniskie ieguvumi. Pieejamie pētījumi ar cilvēkiem ir pārāk mazi, lai nodrošinātu ticamus salīdzinājumus, savukārt vīriešiem, žurku tēviņiem, peļu mātītēm vai ovarektomizētām žurkām iegūtie rezultāti paši par sevi nevar apstiprināt vīriešiem vai sievietēm raksturīgus ieguvumus.

Cik ātri parādās DSIP efekti?

Ziņotais iedarbības parādīšanās laiks būtiski atšķiras atkarībā no pētītā rezultāta, ievadīšanas ceļa, preparāta un eksperimenta dizaina. Dažos agrīnos intravenozajos pētījumos fizioloģiskās izmaiņas tika aprakstītas dažu stundu laikā, tomēr nekonsekventi rezultāti un preparātu līdzvērtības trūkums nozīmē, ka nepastāv ticams, uz pierādījumiem balstīts darbības sākuma laiks, ko varētu piemērot mūsdienu komerciālajiem DSIP produktiem.

Pierādījumu ierobežojumi

Pierādījumu bāze par DSIP ir ierobežota ar maziem izlases apjomiem pētījumos ar cilvēkiem, pretrunīgiem rezultātiem attiecībā uz miegu, vecāku pētījumu metodoloģiju, nepietiekamu neatkarīgu replicēšanu, heterogēnām populācijām un intravenozu vai tiešu centrālo ievadīšanas ceļu izmantošanu, kas var būtiski atšķirties no pašlaik tirgū pieejamajiem produktiem. Daži no iespaidīgākajiem rezultātiem iegūti no nekontrolētiem pētījumiem ar ievērojamu sistemātiskās kļūdas risku, savukārt daudzi citi piedāvātie ieguvumi balstās uz pētījumiem ar dzīvniekiem, izolētiem audiem, surogātbiomarķieriem, kombinētiem preparātiem vai ķīmiski atšķirīgiem DSIP analogiem.

Nopietnu blakusparādību signālu trūkums nelielos vēsturiskos pētījumos nav jāuztver kā drošuma pierādījums. Retas blakusparādības, zāļu mijiedarbība, endokrīnās sistēmas izmaiņas, sirds un asinsvadu sistēmas reakcijas, piesārņojuma risks, neprecīza devu lietošana un ilgu termiņu sekas nevar tikt pienācīgi raksturotas, pamatojoties uz pieejamajiem pierādījumiem. Jautājumi par produkta identitāti, tīrību, sterilitāti, stabilitāti un koncentrāciju arī neatbilst šajā rakstā apkopotajiem bioloģiskajiem pētījumiem, un uz tiem nevar atbildēt, pamatojoties tikai uz to, ka produkts ir marķēts kā DSIP. Detalizēts drošuma apskats ir atrodams atsevišķā ceļvedī par DSIP peptīda blakusparādībām.

Atruna

Šis raksts paredzēts tikai izglītojošiem un zinātniski informatīviem mērķiem, un tas nav uzskatāms par medicīnisku padomu, diagnozi, terapeitiskiem norādījumiem, devu instrukcijām, padomu par peptīdu kombinēšanu, iepirkšanās padomu, rekonstitucijas instrukcijām, norādēm par abstinences simptomu ārstēšanu vai ieteikumu DSIP lietošanai. Delta miegu izraisošo peptīdu nav apstiprinājusi ne ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), ne Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) lietošanai miega, stresa, sāpju, abstinences, garastāvokļa traucējumu, kultūrisma, atjaunošanās pēc slodzes vai jebkāda cita šajā rakstā apspriestā mērķa sasniegšanai. Pieejamie pierādījumi ietver nelielus un salīdzinoši senus pētījumus ar cilvēkiem, nekontrolētus klīniskos ziņojumus, pētījumus ar dzīvniekiem, ex vivo eksperimentus un mehānistiskos rezultātus, un šie dati neapstiprina klīnisko efektivitāti, ilgtermiņa drošumu, standartizētu ievadīšanas veidu vai peptīdu kombinēšanas drošumu.

Atsauces

1. Schneider-Helmert, D. (1986). DSIP efektivitāte miega normalizēšanā pusmūža un vecāka gadagājuma hroniskiem bezmiega slimniekiem. European Neurology, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
2. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., & Monti, D. (1987). Delta miegu inducējošā peptīda efektivitātes pētījums miega uzlabošanā īslaicīgas lietošanas gadījumā hroniskiem bezmiega slimniekiem. Starptautiskais klīniskās farmakoloģijas pētījumu žurnāls, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
3. Bes, F., Hofman, W., Shūrs, J. un Van Bokstels, K. (1992). Delta miegu inducējošā peptīda ietekme uz hronisku bezmiega slimnieku miegu: dubultmaskēts pētījums. Neiropsihobioloģija, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
4. Schneider-Helmert, D. (1987). Delta miegu izraisošā peptīda ietekme uz 24 stundu miega un nomoda uzvedību smagas hroniskas bezmiega gadījumā. European Neurology, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
5. Bjartell, A., Ekman, R., Bergquist, S., & Widerlöv, E. (1989). Imūnreaktīvā AKTG samazināšanās plazmā pēc delta miegu izraisošā peptīda intravenozas injekcijas cilvēkam. Psihoneiroendokrinoloģija, 14(5), 347–355. https://doi.org/10.1016/0306-4530(89)90004-8
6. Larbig, W., Gerbers, V. D., Kluks, M. un Šēnenbergers, G. A. (1984). Delta miegu izraisošā peptīda (DSIP) terapeitiskā iedarbība pacientiem ar hroniskām, izteiktām sāpju epizodēm: Klīnisks pilotpētījums. European Neurology, 23(5), 372–385. https://doi.org/10.1159/000115716
7. Dick, P., Grandjean, M. E., & Tissot, R. (1983). Successful treatment of withdrawal symptoms with delta sleep-inducing peptide, a neuropeptide with potential agonistic activity on opiate receptors. Neiropsihobioloģija, 10(4), 205–208. https://doi.org/10.1159/000118012
8. Nakamura, A., Nakashima, M., Sugao, T., Kanemoto, H., Fukumura, Y., & Shiomi, H. (1988). Potent antinociceptive effect of centrally administered delta-sleep-inducing peptide (DSIP). European Journal of Pharmacology, 155(3), 247–253. https://doi.org/10.1016/0014-2999(88)90510-9
9. Grigorjevs, V. V., Ivanova, T. A., Kustova, E. A., Petrova, L. N., Serkova, T. P. un Bačurins, S. O. (2006). Delta miegu izraisošā peptīda ietekme uz pre- un postsinaptiskajiem glutamāta un postsinaptiskajiem GABA receptoriem žurku garozas, hipokampa un smadzenīšu neironos. Bioloģijas un medicīnas eksperimentālā bioloģija un medicīna, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
10. Stanojlović, O., Hrncić, D., Zivanović, D., Rasić, A., & Susić, V. (2006). Valproāts un delta miega peptīds uzrāda augstu efektivitāti pret metafīta izraisītu audiogēnu lēkmi žurkām. Acta Physiologica Hungarica, 93(4), 303–314. https://doi.org/10.1556/APhysiol.93.2006.4.6
11. Tuhovska, E. A., Ismailova, A. M., Šaihuddinova, E. R., Slaščeva, G. A., Prudčenko, I. A., Mihaleva, I. I., Hohlova, O. N., Muraševs, A. N., & Ivanovs, V. T. (2021). Delta miegu indukošais peptīds atjauno motoro funkciju SD žurkām pēc fokāla insulta. Molekulas, 26(17), 5173. https://doi.org/10.3390/molecules26175173
12. Iyer, K. S., un Makens, S. M. (1987). Delta miegu izraisošais peptides (DSIP) stimulē LH, bet ne FSH atbrīvošanos, izmantojot hipotalāma darbības vietu žurkām. Brain Research Bulletin, 19(5), 535–538. https://doi.org/10.1016/0361-9230(87)90069-4
13. Šēnbergers, G. A., un Monjē, M. (1977). Delta elektroencefalogrammu (-miegu) izraisoša peptīda raksturojums. Amerikas Savienoto Valstu Nacionālās zinātņu akadēmijas ziņojumi, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
14. Kovalzon, V. M., & Strekalova, T. V. (2006). Delta sleep-inducing peptide (DSIP): A still unresolved riddle. Journal of Neurochemistry, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
15. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., & Schoenenberger, G. A. (1981). Acute and delayed effects of DSIP (delta sleep-inducing peptide) on human sleep behavior. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
16. Koplik, E. V., Umryukhin, P. E., Konorova, I. L., Terekhina, O. L., Mihaleva, I. I., Gannuškina, I. V., & Sudakov, K. V. (2008). Delta miegu izraisošais peptīds un Deltarāns: potenciālas pieejas preteststresa aizsardzībai. Neirozinātne un uzvedības fizioloģija, 38(9), 953–957. https://doi.org/10.1007/s11055-008-9076-4
17. Dick, P., Costa, C., Fayolle, K., Grandjean, M. E., Khoshbeen, A., & Tissot, R. (1984). DSIP alkohola un opiātu abstinenču sindroma ārstēšanā. European Neurology, 23(5), 364–371. https://doi.org/10.1159/000115715
18. Voĭtenkov, V. B., Popovich, I. G., Zabezhinskiĭ, M. A., Iurova, M. A., Piskunova, T. A., & Mikhaleva, I. I. (2009). Delta-miegamā peptīda preparāta Deltaran ietekme uz pelēm uz mūža ilgumu, fizioloģiskajām funkcijām un kanceroģenēzi. Gerontoloģijas sasniegumi, 22(4), 646–654. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20405733/
19. Korkushko, O. V., Havinsons, V. H., Šatilo, V. B., & Magdičs, L. V. (2004). Pealvija preparāta Epitalamīns ietekme uz gados vecāku cilvēku čiekurveida dziedzera melatonīnu ražojošās funkcijas diennakts ritmu. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens, 137(4), 389–391. https://doi.org/10.1023/B:BEBM.0000035139.31138.BF
20. Voĭtenkov, V. B., Popovich, I. G., Arutiunian, A. V., Oparina, T. I., & Prokopenko, V. M. (2008). Delta-miegu izraisošā peptīda ietekme uz brīvo radikāļu procesiem pelu smadzenēs un aknās dažādos gaismas režīmos. Gerontoloģijas sasniegumi, 21(1), 53–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18546823/