Benefici del peptide DSIP: azione, applicazioni e prove scientifiche

Il peptide induttore del sonno delta (DSIP) è stato studiato per i suoi potenziali effetti sulla fisiologia del sonno, sulla segnalazione correlata allo stress, sulla percezione del dolore, sui sintomi di astinenza, sui parametri legati all'umore e sulla neuroprotezione. Tuttavia, nessuno di questi benefici proposti del DSIP è stato confermato come trattamento approvato o costantemente efficace negli esseri umani.

Le prove pubblicate sono molto disomogenee. Il DSIP ha indotto effetti biologici misurabili in studi di laboratorio, modelli animali e diversi piccoli studi sugli esseri umani, ma la maggior parte della ricerca umana risale a diversi decenni fa e i suoi risultati sono spesso contrastanti. Le prime pubblicazioni descrivevano un possibile miglioramento del sonno, una riduzione del dolore o l'attenuazione dei sintomi di astinenza, mentre studi meglio controllati sull'insonnia hanno mostrato effetti lievi, incoerenti o di limitata rilevanza clinica [1–6]. Le prove relative al recupero dall'esercizio fisico, al bodybuilding, al testosterone o alla combinazione del DSIP con altri peptidi sono significativamente più deboli e non esistono prove dirette derivate da studi sull'uomo che confermino tali usi.

Questa distinzione è importante quando ci si chiede cosa faccia il DSIP o per cosa venga impiegato il peptide DSIP. L'effetto biologico osservato non implica automaticamente un beneficio per la salute significativo, e un effetto dimostrato in un modello animale non conferma lo stesso risultato negli esseri umani. Le sezioni seguenti separano quindi le prove provenienti da studi sugli umani, studi sugli animali, ricerche ex vivo e studi meccanistici, e specificano il livello di supporto scientifico per ciascun uso proposto. Le informazioni riguardanti la scoperta del peptide, la sua sequenza amminoacidica, l'identità molecolare e il nome emideltide si trovano nella guida principale che spiega cos'è il peptide DSIP.

Quali sono i benefici proposti del peptide DSIP?

I presunti benefici del peptide DSIP includono il supporto alla continuità del sonno, la modulazione della segnalazione legata allo stress, la riduzione della percezione del dolore, l'attenuazione dei sintomi associati all'astinenza da alcol o oppioidi, possibili cambiamenti nei sintomi ansiosi o depressivi e la protezione contro determinati fattori neurologici o lo stress ossidativo. Attualmente rimangono ipotesi di ricerca e non benefici medicalmente confermati.

Le prove derivanti da studi sull'uomo si concentrano principalmente sul sonno e su poche ricerche esplorative riguardanti la risposta endocrina, il dolore cronico e i sintomi di astinenza. Anche in questi ambiti il numero dei partecipanti è stato esiguo e i risultati non sono stati replicati in modo coerente. Gli studi sugli animali e ex vivo ampliano lo spettro dell'azione proposta includendo alterazioni nella segnalazione del GABA e dell'NMDA, l'aumento delle crisi convulsive, l'ischemia cerebrale, i processi ossidativi e l'adattamento fisiologico allo stress [7–12]. Questi esperimenti aiutano a spiegare perché il DSIP rimanga oggetto di interesse scientifico, ma non possono dimostrare che benefici comparabili si verifichino negli esseri umani.

La seguente tabella riassume i principali settori di ricerca prima della loro trattazione più dettagliata.

Il DSIP e il suo effetto sul sonno

Il DSIP ha preso il nome da quando, nei primi esperimenti sui conigli, è stato dimostrato un aumento dell'attività delle onde delta e dei fusi del sonno nell'elettroencefalogramma in seguito alla somministrazione diretta del peptide nel cervello. Questa osservazione ha portato all'assegnazione del nome al peptide e ha dato inizio a decenni di ricerche legate al sonno, ma non ha dimostrato che il DSIP agisca come un ormone naturale del sonno umano né che sia un trattamento efficace per l'insonnia [13]. I successivi esperimenti hanno prodotto risultati variabili a seconda della specie, della dose, della via di somministrazione, del momento della somministrazione e dell'analogo del DSIP utilizzato. Una grande revisione ha infine concluso che la relazione proposta tra il DSIP nativo e il sonno rimane insufficientemente caratterizzata [14].

Tuttavia, diversi studi sull'uomo hanno verificato se il DSIP per via endovenosa possa influenzare il sonno. In uno studio clinico crossover in doppio cieco del 1981 che ha coinvolto sei volontari sani, i ricercatori hanno riportato un aumento immediato della pressione del sonno e cambiamenti ritardati di parametri come la latenza del sonno e la sua efficienza [15]. Poiché lo studio ha coinvolto solo sei partecipanti, i risultati dovrebbero essere interpretati piuttosto come un segnale fisiologico esplorativo che come la prova di un beneficio clinico affidabile.

Uno studio del 1986 su 18 persone affette da insonnia psicofisiologica cronica ha riportato un miglioramento dei parametri del sonno dopo una settimana di somministrazione endovenosa di DSIP, con alcuni cambiamenti che sono persistiti durante il follow-up [1]. I ricercatori hanno descritto effetti più forti nei partecipanti con disturbi del sonno iniziali più gravi. Tuttavia, la piccola dimensione del campione, la limitata replicazione indipendente e l'età dello studio limitano notevolmente l'affidabilità di questi risultati.

Altri studi controllati hanno fornito risultati meno favorevoli. Monti e collaboratori hanno utilizzato uno schema in doppio cieco a gruppi incrociati su soggetti con insonnia cronica e hanno osservato un aumento di alcuni parametri, tra cui il tempo di sonno totale e il sonno NREM. Tuttavia, diverse differenze apparenti sono risultate statisticamente non significative o difficili da interpretare a causa di uno squilibrio dei parametri al basale, motivo per cui i ricercatori hanno giudicato il miglioramento clinico generale come modesto [2]. Nel 1992, Bes e collaboratori hanno valutato 16 soggetti con insonnia cronica in uno studio in doppio cieco a coppie appaiate. Il DSIP ha determinato solo limitate modifiche oggettive, non ha migliorato chiaramente la qualità soggettiva del sonno ed è stato giudicato una fonte improbabile di significativi benefici terapeutici [3].

Complessivamente, la letteratura sul sonno umano suggerisce che il DSIP può influenzare determinati parametri fisiologici del sonno in specifiche condizioni sperimentali, ma non ha mostrato un'efficacia terapeutica costante. Gli studi disponibili non mostrano un miglioramento affidabile simultaneamente nella polisonnografia oggettiva, nella qualità soggettiva del sonno, nel funzionamento diurno e nei risultati clinicamente rilevanti per l'insonnia. Non definiscono inoltre la sicurezza a lungo termine o uno schema clinico standardizzato. Una discussione più dettagliata della durata d'azione, delle fasi del sonno e dei risultati di ricerca contrastanti si trova in una guida separata sul DSIP per il sonno.

Risposta allo stress e test del cortisolo

Il DSIP è stato studiato anche nel contesto della risposta allo stress, poiché il sonno, la segnalazione ipotalamica, l'attività autonomica, l'ormone adrenokortikotropo (ACTH) e il cortisolo sono fisiologicamente correlati tra loro. Lo studio sugli esseri umani più rilevante non supporta la semplificazione secondo cui il DSIP „abbassa direttamente il cortisolo”. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, di tipo crossover, 11 uomini sani hanno ricevuto una singola dose endovenosa di DSIP sintetico o di soluzione fisiologica. L'immunoreattività simile all'ACTH nel plasma è diminuita per almeno tre ore dopo la somministrazione di DSIP, mentre la concentrazione di cortisolo nel plasma ha mostrato il previsto calo circadiano e non è risultata significativamente diversa rispetto al gruppo di controllo. Anche il cortisolo urinario e i metaboliti delle monoammine sono rimasti invariati [5].

Questo studio sostiene quindi la possibilità di influenzare un parametro di laboratorio correlato all’ACTH in uomini sani, ma non costituisce una prova della riduzione dello stress psicologico né dell’inibizione dell’intero asse ipotalamo-ipofisi-surrene. L’immunoreattività simile all’ACTH è un biomarcatore, mentre lo stress percepito, i sintomi della malattia e gli esiti clinicamente rilevanti costituiscono endpoint distinti. Questa distinzione è particolarmente importante, poiché la variazione del parametro correlato all’ACTH non si è tradotta in una differenza misurabile dei livelli di cortisolo nello stesso esperimento.

Gli studi sugli animali hanno descritto un'azione antistress o adattogena più ampia, che includeva alterazioni dell'attività neuronale, dei marcatori ossidativi, dei comportamenti legati allo stress e della sopravvivenza dopo ischemia sperimentale. Parte di questi studi riguardava il Deltaran, ovvero una combinazione di DSIP e glicina, e non il DSIP da solo [16]. I risultati relativi al prodotto combinato non consentono di stabilire in che misura l’effetto osservato fosse dovuto all’azione del DSIP, della glicina o all’interazione tra di essi. Inoltre, i modelli animali di stress utilizzano spesso condizioni sperimentali gravi e indotte artificialmente, che non riflettono la complessità dello stress cronico, del burnout, dei disturbi d’ansia o del trauma negli esseri umani.

La conclusione più accurata è quindi che il DSIP disponga di prove preliminari relative ai biomarcatori nell’uomo e di un corpus più ampio di studi preclinici relativi alla fisiologia dello stress. Tuttavia, non è stato dimostrato che garantisca un effetto clinicamente significativo di riduzione del cortisolo né che curi i disturbi legati allo stress.

Studi del DSIP sul dolore e sulla sospensione degli oppiacei e degli oppioidi

Il DSIP è diventato oggetto di studi sul dolore dopo che i primi esperimenti hanno suggerito possibili interazioni con le vie oppioidi endogene. In uno studio condotto sui roditori, il DSIP somministrato per via centrale ha indotto un effetto antinocicettivo dose-dipendente nei test della pressione sulla coda e della piastra calda. Il naloxone ha bloccato questa risposta, mentre il DSIP non ha prodotto lo stesso effetto nei topi che avevano sviluppato tolleranza alla morfina. I ricercatori hanno interpretato i risultati come prova del fatto che i recettori oppioidi possano partecipare a questo meccanismo direttamente o indirettamente a livello sopramisurale [8]. Si tratta ancora di prove precliniche che non confermano che il DSIP somministrato per via periferica agisca come un efficace analgesico nell’uomo.

La principale pubblicazione sul dolore nell’uomo era uno studio pilota del 1984 che coinvolgeva solo sette pazienti affetti da disturbi quali emicrania o cefalea vasomotoria, acufene con dolore associato ed episodi di dolore psicogeno. Ai partecipanti è stato somministrato DSIP per via endovenosa per cinque giorni consecutivi, seguiti da cinque ulteriori iniezioni a intervalli più lunghi. I ricercatori hanno riportato una significativa riduzione del livello di dolore in sei dei sette partecipanti e hanno descritto una diminuzione degli stati depressivi [6].

Sebbene il risultato sia interessante, le prove rimangono molto incerte. Lo studio non era controllato, comprendeva un gruppo molto ristretto e clinicamente eterogeneo e ha confrontato i cambiamenti nel tempo anziché il DSIP con un gruppo di controllo parallelo con placebo. Il dolore è particolarmente soggetto all'effetto delle aspettative, alla regressione verso la media, alle fluttuazioni naturali dei sintomi, ai trattamenti paralleli e agli errori di segnalazione. Lo studio non consente quindi di determinare quale parte del miglioramento osservato sia stata direttamente causata dal DSIP. Nessuno studio randomizzato moderno e sufficientemente ampio ha confermato il DSIP come trattamento per l'emicrania, il dolore neuropatico, gli acufeni o il dolore cronico.

In un primo studio sull’astinenza, il DSIP per via endovenosa è stato utilizzato come unico intervento su 67 soggetti che riferivano sintomi di astinenza da alcol o oppioidi. Diciotto partecipanti, pari a circa il 27% del totale dei soggetti arruolati, sono stati persi al seguito o ritenuti non idonei alla valutazione. Tra i restanti 49, i ricercatori hanno riportato una risposta favorevole per quanto riguarda i sintomi somatici in tutte le 22 persone valutate con astinenza da alcol e in 26 delle 27 persone valutate con astinenza da oppioidi, mentre l’ansia sembrava regredire in modo più graduale [7]. Una successiva revisione correlata ha discusso questi risultati insieme al meccanismo proposto legato al sistema oppioide [17].

Nonostante gli impressionanti tassi di risposta riportati, queste prove sono insufficienti a giustificare l'uso clinico. La pubblicazione mancava di un gruppo di controllo randomizzato con placebo o attivo, una parte significativa dei partecipanti è stata esclusa dall'analisi e lo studio precede i moderni standard per la valutazione dei sintomi di astessione, la registrazione degli studi, la segnalazione degli eventi avversi e l'analisi intention-to-treat. L'astinenza da alcol può portare a convulsioni, delirium, instabilità autonomica e morte, mentre anche l'astinenza da oppioidi richiede un'adeguata valutazione medica e un trattamento basato sulle evidenze. Il DSIP non dovrebbe essere presentato come un'alternativa ai trattamenti consolidati per i sintomi di astinenza.

È inoltre opportuno chiarire la terminologia. „Opiaceo” si riferisce tradizionalmente a sostanze di origine naturale, come la morfina, mentre „oppioide” è un termine moderno più ampio che comprende composti naturali, semisintetici e sintetici che agiscono sui recettori degli oppioidi. Nelle pubblicazioni storiche sono stati usati entrambi i termini, ma le differenze terminologiche non diminuiscono i limiti metodologici di tali studi.

Il DSIP e l'umore, l'ansia e lo stress

Non esistono prove cliniche adeguate che dimostrino che il DSIP sia efficace nel trattamento della depressione, del disturbo d’ansia generalizzato, del disturbo di panico, del disturbo da stress post-traumatico o di altri disturbi psichiatrici. La maggior parte delle osservazioni relative all’umore e all’ansia proviene da risultati secondari riportati in studi clinici non controllati o da misurazioni del comportamento animale.

In uno studio pilota sul dolore condotto su sette soggetti è stata segnalata una riduzione dei punteggi relativi agli stati depressivi in concomitanza con una diminuzione del dolore [6]. Ciò non può confermare un'azione antidepressiva diretta, poiché il miglioramento del dolore stesso può influenzare l'umore; inoltre, non è stato effettuato un confronto con il placebo e i partecipanti non sono stati reclutati come gruppo rappresentativo con un disturbo depressivo chiaramente definito. In un rapporto sulla sospensione del trattamento, i ricercatori hanno osservato che i sintomi somatici miglioravano rapidamente, mentre l’ansia si attenuava nel giro di poche ore [7]. Tuttavia, i sintomi da sospensione variano naturalmente nel tempo, lo studio era non controllato e l’ansia non è stata analizzata in modo indipendente come diagnosi psichiatrica.

Gli studi sugli animali hanno compreso il test del campo aperto, il test del labirinto a croce sopraelevato, esperimenti sulla resistenza allo stress e misurazioni dell’attività neuronale. In uno studio a lungo termine sui topi in cui è stato utilizzato il Deltaran, è stato osservato un tempo di permanenza più lungo nei bracci aperti del labirinto a croce sopraelevato, che i ricercatori hanno interpretato come un effetto simile all’azione ansiolitica [18]. L’esperimento, tuttavia, ha coinvolto topi femmine SHR e un preparato composto da DSIP e glicina, non il DSIP nativo in soggetti umani con disturbi d’ansia. Il comportamento nel labirinto a croce sopraelevato è uno strumento di screening sperimentale e non dovrebbe essere considerato equivalente alla diagnosi umana o all’esperienza emotiva soggettiva.

Gli studi meccanicistici hanno inoltre descritto alterazioni delle correnti attivate dal GABA e della segnalazione correlata all’NMDA nei neuroni dei ratti [9]. Poiché le vie del GABA e del glutammato sono coinvolte nell’ansia, nell’umore, nel sonno, nelle crisi epilettiche e in molte altre funzioni neurologiche, questi risultati forniscono una possibile ipotesi sull’azione neuromodulatoria del DSIP. Tuttavia, non confermano l’efficacia, la selettività, l’esposizione nel cervello né la sicurezza richieste per un trattamento psichiatrico approvato.

DSIP nel culturismo e nel recupero post-allenamento

Non esistono prove dirette e controllate, derivanti da studi sull’uomo, che dimostrino che il DSIP aumenti la massa muscolare, la forza, la resistenza, il testosterone, la perdita di grasso corporeo, l’adattamento all’esercizio fisico o il recupero post-allenamento. Le affermazioni relative all’uso del peptide DSIP nel bodybuilding o nel recupero sportivo si basano quindi su un’estrapolazione e non su risultati clinici comprovati.

Uno degli argomenti spesso avanzati è la possibilità che il DSIP migliori il recupero, qualora il peptide favorisse il sonno, poiché una quantità adeguata di sonno favorisce il corretto recupero fisico. Il problema è che entrambi gli elementi di questo ragionamento necessitano di prove a sostegno. Il sonno è indubbiamente importante per la salute e il recupero sportivo, ma gli studi sul DSIP condotti sull’uomo non hanno dimostrato un miglioramento del sonno costante e clinicamente rilevante [1–3]. Nella letteratura disponibile non è stato individuato alcun studio che misuri, dopo la somministrazione del DSIP, le prestazioni nell’allenamento di resistenza, la sintesi proteica muscolare, l’ipertrofia, l’indolenzimento muscolare ritardato, i tempi di recupero, la composizione corporea o la frequenza degli infortuni.

Un'altra estrapolazione riguarda il cortisolo. Il principale studio incrociato sull'uomo ha mostrato una riduzione dell'immunoreattività simile all'ACTH, ma non ha evidenziato alcuna variazione significativa del cortisolo plasmatico o urinario [5]. Ciò non supporta la definizione del DSIP come peptide per il culturismo in grado di abbassare il cortisolo. Il cortisolo svolge inoltre essenziali funzioni fisiologiche correlate al metabolismo, alla regolazione della pressione sanguigna, alla funzione immunitaria e all'adattamento allo stress fisico, pertanto la sua riduzione non selettiva non comporterebbe automaticamente dei benefici.

Il DSIP non dovrebbe inoltre essere paragonato in modo meccanicistico agli steroidi anabolizzanti, all’ormone della crescita, ai modulatori selettivi del recettore degli androgeni o agli agenti ergogenici riconosciuti. Non vi sono prove che esso attivi direttamente i recettori androgeni, i recettori dell’ormone della crescita o le vie dell’ipertrofia muscolare scheletrica. Le affermazioni secondo cui il DSIP accelera il recupero, aumenta la massa magra o migliora le prestazioni sportive rimangono non confermate fino a quando non saranno condotti studi diretti sull’allenamento nell’uomo.

DSIP negli uomini: esistono benefici specifici per il genere maschile?

Non sono stati dimostrati benefici del DSIP specifici per gli uomini. Uno studio endocrinologico del 1989 ha coinvolto 11 uomini sani e ha mostrato una temporanea riduzione dell'immunoreattività simile all'ACTH senza un corrispondente effetto sul cortisolo [5]. Poiché allo studio hanno partecipato esclusivamente uomini, non è possibile concludere su questa base che la risposta sia specifica per il sesso maschile, e lo studio non risponde a domande riguardanti il testosterone, la fertilità, la funzione sessuale, la salute della prostata o le prestazioni fisiche.

Negli studi di riproduzione preclinici sono state descritte alterazioni della segnalazione dell'ormone luteinizzante. In un esperimento sui ratti, la somministrazione nel terzo ventricolo cerebrale ha aumentato i livelli dell'ormone luteinizzante, ma non dell'ormone follicolo-stimolante in ratti femmina ovariectomizzati, mentre risultati ex vivo correlati suggerivano un sito d'azione nell'ipotalamo [12]. Questo esperimento non ha valutato il testosterone negli uomini. I cambiamenti ormonali osservati nel modello di ratto ovariectomizzato non possono essere tradotti in affermazioni su un aumento del testosterone, un miglioramento della fertilità, della libido o della crescita muscolare negli uomini.

Alcuni studi sul DSIP sono stati condotti su ratti maschi, altri su topi femmine o in altri modelli specifici per sesso. Il sesso biologico è un'importante variabile di ricerca, ma il solo utilizzo di animali maschi non costituisce prova del „DSIP per gli uomini”. Dimostrare un beneficio significativo specifico per il sesso richiederebbe studi sull'uomo di dimensioni adeguate, progettati per confrontare il sesso biologico, lo stato ormonale, i risultati clinici e la sicurezza.

DSIP ed Epitalon, Selank, Pinealon e Semax

DSIP, Epitalon o Epithalon, Selank, Pinealon, Semax e Sermorelin sono composti distinti con sequenze aminoacidiche diverse, meccanismi d’azione ipotizzati e storie di ricerca differenti. Non esistono studi diretti affidabili sull’uomo che dimostrino che uno di essi sia migliore di un altro in termini di sonno, stress, recupero, funzioni cognitive o longevità. Allo stesso modo, la semplice combinazione di questi composti non costituisce un approccio basato su prove scientifiche solo perché sono tutti definiti come peptidi.

La popolare ricerca „Epitalon vs DSIP” non ha quindi un vincitore basato sulle prove. La ricerca sull'Epitalon si concentra maggiormente sull'invecchiamento cellulare, sui meccanismi legati ai telomeri e sulla biologia della ghiandola pineale e del ritmo circadiano, mentre la ricerca sul DSIP si è concentrata principalmente sulla fisiologia del sonno, sulla segnalazione legata allo stress, sul dolore, sull'astinenza e sui modelli neurologici. Si tratta di programmi di ricerca distinti ed entrambi si basano ancora in larga misura su prove precliniche o studi preliminari. In uno studio precedente sull'Epitalamina negli anziani sono state descritte alterazioni della produzione circadiana di melatonina, tuttavia l'Epitalamina è un preparato peptidico complesso derivato dalla ghiandola pineale e non deve essere confusa né con il DSIP né con l'Epitalon purificato [19].

L'espressione „DSIP ed Epitalon” viene spesso utilizzata anche nel contesto della combinazione di peptidi. Nessuno studio controllato sull’uomo ha confermato l’efficacia, la farmacocinetica, il profilo di interazione o la sicurezza della combinazione di questi composti. La stessa limitazione si applica alla combinazione di DSIP con Selank, Semax, Pinealon, Sermorelin o altri peptidi sperimentali. I diversi meccanismi proposti possono giustificare lo studio di potenziali combinazioni, ma non dimostrano alcuna sinergia e, al contrario, aumentano l’incertezza riguardo alle interazioni e all’attribuzione di un eventuale effetto osservato a un composto specifico.

Risultati degli studi sugli animali e prove cliniche sull'uomo

Gli studi sugli animali sono preziosi per formulare ipotesi, identificare meccanismi biologici e determinare se ulteriori ricerche siano giustificate. Tuttavia, non equivalgono a prove di beneficio negli esseri umani. Il DSIP illustra particolarmente bene questa distinzione, poiché diversi esperimenti sugli animali hanno utilizzato la somministrazione direttamente nei ventricoli cerebrali, nella cisterna magna o negli spazi spinali. Tali vie di somministrazione determinano un'esposizione biologica che non può essere presunta a seguito di somministrazione endovenosa, sottocutanea, intranasale o di altro tipo periferico negli esseri umani.

Negli studi sul dolore nei roditori, il DSIP somministrato per via centrale ha ridotto le risposte nocicettive e l’effetto è stato bloccato dal naloxone [8]. Negli studi ex vivo sui neuroni dei ratti, il DSIP ha modificato le risposte GABA e NMDA [9]. Nei modelli di crisi epilettiche, il DSIP ha ridotto alcuni parametri comportamentali delle crisi, ma non ha eliminato i segni di attività epilettiforme all’EEG [10]. In un esperimento sull’ictus focale nei ratti è stato osservato un miglioramento delle funzioni motorie dopo l’esposizione al DSIP [11]. Altri studi sui roditori hanno descritto alterazioni dello stress ossidativo, degli enzimi antiossidanti, delle proprietà delle membrane, dei biomarcatori legati all’età, dell’incidenza di tumori spontanei e del comportamento [18,20].

Ciascuna di queste osservazioni dipende dalla specie, dal modello sperimentale, dal preparato a base di DSIP, dalla via di somministrazione, dalla dose, dal tempo e dall’endpoint misurato. Una risposta ridotta nel test della piastra calda non equivale a una riduzione duratura del dolore nell’uomo; un tempo più lungo trascorso nelle braccia aperte del labirinto sopraelevato non implica un trattamento efficace dei disturbi d’ansia; il miglioramento della motricità dopo un ictus nei ratti non conferma un miglioramento funzionale dopo un ictus nell’uomo; e la variazione dell’attività di un enzima antiossidante non dimostra una vita più lunga o più sana nell’uomo. I risultati relativi al Deltaran richiedono ulteriore cautela, poiché il preparato contiene sia il DSIP che la glicina.

Le prove ottenute sull’uomo sono solitamente più significative quando si tratta di valutare i benefici per l’uomo, ma la progettazione dello studio rimane comunque fondamentale. Uno studio di dimensioni adeguate, randomizzato e in cieco, che utilizzi endpoint clinicamente rilevanti, fornisce prove più affidabili rispetto a una serie di casi non controllata. Nel caso del DSIP, gli studi controllati sull’uomo sono di piccole dimensioni e incoerenti, mentre alcune delle affermazioni più spettacolari provengono dai primi rapporti non controllati. La corretta conclusione scientifica non è quindi che ogni effetto proposto del DSIP sia falso, ma che gli studi attuali non consentono di determinare quali effetti siano replicabili, clinicamente rilevanti e sufficientemente sicuri da giustificarne l’uso terapeutico.

Per cosa viene impiegato il DSIP nella ricerca?

Negli studi formali, il DSIP viene utilizzato come composto sperimentale per studiare la regolazione del sonno, l'attività EEG, la segnalazione neuroendocrina, la fisiologia dello stress, le vie del dolore, le interazioni con il sistema oppioide, la neurotrasmissione, la biologia ossidativa, la suscettibilità alle crisi epilettiche e il danno ischemia. Gli analoghi del DSIP sono stati inoltre studiati per determinare in che modo le modifiche della sequenza, la fosforilazione, la resistenza alla degradazione o le variazioni di formulazione influenzano l'attività biologica.

Negli studi sul sonno sono stati valutati endpoint quali la latenza del sonno, il tempo totale di sonno, l'efficienza del sonno, il tempo di veglia dopo l'addormentamento, le fasi del sonno NREM, il sonno REM e l'attività spettrale dell'EEG. Negli studi endocrinologici sono stati analizzati l'ACTH, il cortisolo, l'ormone luteinizzante e la relativa segnalazione ipotalamica o ipofisaria. Negli studi neurofisiologici sono stati valutati le correnti attivate dal GABA, le risposte associate ai recettori NMDA, la captazione del calcio, l'attività neuronale, il comportamento convulsivo e le funzioni motorie in seguito a ischemia sperimentale [5,9–12].

Negli esperimenti sullo stress e sull’invecchiamento sono stati valutati i prodotti di ossidazione, l’attività degli enzimi antiossidanti, la stabilità delle membrane, il funzionamento degli organi, l’incidenza dei tumori spontanei, il comportamento e la durata della vita dei roditori. Questi risultati provengono da studi preclinici e non dovrebbero essere interpretati come affermazioni terapeutiche relative agli esseri umani. Gli studi che utilizzano fosfo-DSIP, KND, analoghi troncati, Deltaran o materiale con immunoreattività simile al DSIP dovrebbero inoltre specificare chiaramente il materiale esatto oggetto di studio, anziché raggruppare tutti i risultati indistintamente sotto la voce „benefici del DSIP”.

Al di là degli studi scientifici, il DSIP viene pubblicizzato su Internet in relazione al sonno, al recupero fisico, alla gestione dello stress e al bodybuilding. La disponibilità in commercio non rende questi utilizzi supportati da prove scientifiche. Le descrizioni dei venditori, i dosaggi delle fiale, le recensioni degli utenti e i resoconti delle comunità online non possono sostituire studi clinici controllati né la verifica della qualità farmaceutica.

Le domande più frequenti sui benefici del DSIP

Che cosa fa il peptide DSIP?

In condizioni sperimentali è stato dimostrato che il DSIP altera alcuni parametri del sonno, della funzione endocrina, dell'attività neurale, autonomica e comportamentale, tuttavia sia la direzione che il significato clinico di questi cambiamenti variano tra i diversi studi. Gli studi disponibili sugli umani non confermano un unico effetto terapeutico coerente [1–7,15].

A cosa serve il peptide DSIP?

Il DSIP viene utilizzato principalmente come composto di ricerca per lo studio della fisiologia del sonno, della segnalazione dello stress, della risposta all’ACTH, delle vie del dolore, dei sintomi da astinenza, della neurotrasmissione, dei modelli di crisi epilettiche e dei danni ischemici. Non è un trattamento approvato per nessuna di queste indicazioni.

Quali sono i principali benefici proposti del DSIP?

I principali benefici proposti del DSIP includono il miglioramento del sonno, la modulazione della segnalazione legata allo stress, la riduzione della percezione del dolore, l'attenuazione dei sintomi di astinenza e una possibile neuroprotezione. I risultati relativi al sonno rimangono incoerenti, i report sul dolore e sull'astinenza negli esseri umani non sono controllati e la maggior parte delle prove neuroprotettive deriva da esperimenti preclinici.

Il DSIP migliora la qualità del sonno?

Alcuni studi su scala ridotta condotti su soggetti umani hanno evidenziato un miglioramento di determinati parametri del sonno, mentre altri studi in doppio cieco hanno mostrato una scarsa rilevanza clinica o l’assenza di un miglioramento soggettivo evidente [1–3,15]. Le prove attualmente disponibili non confermano che il DSIP sia un trattamento efficace contro l’insonnia.

Il DSIP abbassa il cortisolo?

Non secondo il principale studio endocrinologico randomizzato condotto sull’uomo. Il DSIP ha ridotto l’immunoreattività simile all’ACTH, ma le concentrazioni plasmatiche di cortisolo, quelle urinarie e i metaboliti misurati delle monoamine non differivano in modo significativo rispetto al gruppo di controllo [5].

Il DSIP aiuta contro l'ansia?

Non esistono prove cliniche adeguate che dimostrino che il DSIP sia efficace nel trattamento dei disturbi d’ansia. Sono state descritte variazioni dell’ansia in un rapporto non controllato sulla sospensione del trattamento, mentre sono stati osservati risultati comportamentali simili a quelli di un’azione ansiolitica negli animali, anche in esperimenti in cui è stato utilizzato il Deltaran al posto del solo DSIP [7,18].

Il DSIP aiuta contro la depressione o migliora l'umore?

In uno studio pilota non controllato sul dolore che ha coinvolto sette partecipanti, sono stati registrati punteggi inferiori relativi agli stati depressivi contemporaneamente alla riduzione del dolore [6]. Poiché lo studio non prevedeva un gruppo di controllo, non è possibile separare l'effetto diretto sull'umore dai cambiamenti associati alla riduzione del dolore, alle aspettative, alle fluttuazioni naturali dei sintomi o ad altri fattori, e lo studio non conferma il DSIP come trattamento antidepressivo.

Il DSIP allevia il dolore?

Gli studi sugli animali sostengono l’ipotesi di un meccanismo antinocicettivo che coinvolge le vie oppioidi, mentre un piccolo studio non controllato condotto sull’uomo ha evidenziato un miglioramento in sei dei sette partecipanti [6,8]. Prima che il DSIP possa essere considerato un analgesico supportato da prove scientifiche, sarebbero necessari studi randomizzati su scala più ampia condotti sull’uomo.

Il DSIP può trattare i sintomi di astinenza da oppioidi o alcol?

In un primo rapporto non controllato è stato descritto un miglioramento in 49 partecipanti valutabili, ma circa 27% di tutti i pazienti arruolati sono stati esclusi o persi al seguito, e lo studio non includeva né un gruppo placebo né un gruppo di controllo attivo [7]. Le prove sono insufficienti per giustificare l’uso della DSIP come trattamento per l’astinenza, e l’astinenza dall’alcol o dagli oppioidi dovrebbe essere gestita sotto un’adeguata assistenza medica professionale.

Il DSIP aumenta il testosterone?

Nessuno studio pubblicato sull'uomo conferma che il DSIP aumenti il testosterone. In un esperimento sui ratti, esso ha influenzato la segnalazione ipotalamica dell'ormone luteinizzante in condizioni specifiche, il che non può essere tradotto in affermazioni riguardanti il testosterone, la fertilità, la libido o i benefici nel bodybuilding negli esseri umani [12].

Il DSIP è utile nel bodybuilding?

Non esistono prove dirette, nell’uomo, che il DSIP migliori la crescita muscolare, la forza, la composizione corporea, la perdita di grasso, le prestazioni fisiche o il recupero. Le affermazioni relative al bodybuilding si basano principalmente su ipotesi indirette derivanti da dati incerti relativi al sonno o allo stress.

Il DSIP è migliore dell’Epitalon?

Nessuno studio clinico diretto dimostra la superiorità del DSIP o dell'Epitalon. Il DSIP è stato studiato principalmente nel contesto del sonno e della neuroendocrinologia, mentre l'Epitalon è stato analizzato più frequentemente in ricerche riguardanti l'invecchiamento, la biologia cellulare e la ghiandola pineale. I diversi profili di ricerca non costituiscono una base per considerare uno di questi composti complessivamente migliore.

È possibile associare il DSIP all’Epitalon, al Selank, al Semax o al Pinealon?

Nessuno studio controllato sull’uomo conferma i benefici, la farmacocinetica, le interazioni o la sicurezza della combinazione di DSIP con Epitalon, Selank, Semax, Pinealon o peptidi sperimentali simili. La combinazione di composti non approvati aumenta l’incertezza e non dovrebbe essere descritta come una sinergia comprovata.

I benefici del DSIP variano tra uomini e donne?

Non sono stati stabiliti benefici clinici specifici per sesso. Gli studi disponibili sugli uomini sono troppo piccoli per consentire confronti affidabili, mentre i risultati ottenuti negli uomini, nei ratti maschi, nei topi femmina o nei ratti ovariectomizzati non possono confermare autonomamente benefici caratteristici per gli uomini o per le donne.

Quanto velocemente compaiono gli effetti del DSIP?

Il tempo di comparsa degli effetti segnalato varia in modo significativo a seconda dell'esito studiato, della via di somministrazione, della formulazione e del disegno sperimentale. Alcuni dei primi studi per via endovenosa hanno descritto cambiamenti fisiologici nel giro di poche ore, tuttavia risultati incoerenti e la mancanza di equivalenza tra le formulazioni significano che non esiste un tempo di inizio d'azione affidabile e basato su prove che possa essere applicato ai moderni prodotti commerciali a base di DSIP.

Limitazioni delle prove

La base di prove riguardanti il DSIP è limitata da piccoli campioni negli studi sugli umani, risultati contrastanti sul sonno, metodologia di ricerca obsoleta, insufficiente replicazione indipendente, popolazioni eterogenee e dall'uso di vie di somministrazione endovenose o centrali dirette, che possono differire significativamente dai prodotti attualmente disponibili sul mercato. Alcuni dei risultati più spettacolari provengono da studi non controllati con un rischio significativo di errore sistematico, mentre molti altri benefici proposti si basano su studi sugli animali, tessuti isolati, biomarcatori surrogati, preparati complessi o analoghi del DSIP chimicamente differenti.

L'assenza di segnali relativi a gravi eventi avversi nei piccoli studi storici non deve essere interpretata come prova di sicurezza. Eventi avversi rari, interazioni farmacologiche, alterazioni endocrine, reazioni cardiovascolari, rischi di contaminazione, dosaggio impreciso e conseguenze a lungo termine non possono essere adeguatamente caratterizzati sulla base delle prove disponibili. Le questioni relative all'identità del prodotto, alla purezza, alla sterilità, alla stabilità e alla concentrazione sono inoltre distinte dagli studi biologici riassunti in questo articolo e non possono essere risolte unicamente sulla base del fatto che il prodotto sia etichettato come DSIP. Per una discussione dettagliata sulla sicurezza, si rimanda alla guida separata sugli effetti avversi del peptide DSIP.

Disclaimer

Il presente articolo ha esclusivamente scopi educativi e scientifico-informativi e non costituisce parere medico, diagnosi, indicazioni terapeutiche, istruzioni di dosaggio, consigli sulla combinazione di peptidi, consigli per l'acquisto, istruzioni di ricostituzione, indicazioni per il trattamento dei sintomi di astinenza né raccomandazioni per l'uso del DSIP. Il peptide induttore del sonno delta non è approvato dalla Food and Drug Administration statunitense né dall'Agenzia Europea per i Medicinali per il sonno, lo stress, il dolore, l'astinenza, i disturbi dell'umore, il bodybuilding, il recupero dall'esercizio fisico o qualsiasi altro uso discusso in questo articolo. Le prove disponibili includono studi piccoli e relativamente vecchi sugli esseri umani, report clinici non controllati, studi sugli animali, esperimenti ex vivo e risultati meccanicistici, e questi dati non supportano l'efficacia clinica, la sicurezza a lungo termine, la via di somministrazione standardizzata o la sicurezza della combinazione di peptidi.

Riferimenti

1. Schneider-Helmert, D. (1986). Efficacy of DSIP to normalize sleep in middle-aged and elderly chronic insomniacs. European Neurology, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
2. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., & Monti, D. (1987). Studio dell'efficacia del peptide induttore del sonno delta nel migliorare il sonno con somministrazione a breve termine in soggetti con insonnia cronica. International Journal of Clinical Pharmacology Research, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
3. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J., & Van Boxtel, C. (1992). Effetti del peptide inducente il sonno delta sul sonno di pazienti insonni cronici: uno studio in doppio cieco. Neuropsychobiology, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
4. Schneider-Helmert, D. (1987). Effetti del peptide induttore del sonno delta sul comportamento sonno-veglia di 24 ore in casi di insonnia cronica grave. Neurologia Europea, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
5. Bjartell, A., Ekman, R., Bergquist, S., & Widerlöv, E. (1989). Reduction of immunoreactive ACTH in plasma following intravenous injection of delta sleep-inducing peptide in man. Psiconeuroendocrinologia, 14(5), 347–355. https://doi.org/10.1016/0306-4530(89)90004-8
6. Larbig, W., Gerber, W. D., Kluck, M., & Schoenenberger, G. A. (1984). Effetti terapeutici del peptide inducente il sonno delta (DSIP) in pazienti con episodi di dolore cronico e pronunciato: uno studio pilota clinico. Neurologia Europea, 23(5), 372–385. https://doi.org/10.1159/000115716
7. Dick, P., Grandjean, M. E., & Tissot, R. (1983). Trattamento coronato da successo dei sintomi di astinenza con il peptide induttore del sonno delta, un neuropeptide con potenziale attività agonista sui recettori oppioidi. Neuropsychobiology, 10(4), 205–208. https://doi.org/10.1159/000118012
8. Nakamura, A., Nakashima, M., Sugao, T., Kanemoto, H., Fukumura, Y., & Shiomi, H. (1988). Potente effetto antinocicettivo del peptide induttore del sonno delta (DSIP) somministrato per via centrale. European Journal of Pharmacology, 155(3), 247–253. https://doi.org/10.1016/0014-2999(88)90510-9
9. Grigor’ev, V. V., Ivanova, T. A., Kustova, E. A., Petrova, L. N., Serkova, T. P., & Bachurin, S. O. (2006). Effetti del peptide induttore del sonno delta sui recettori presinaptici e postsinaptici del glutammato e postsinaptici del GABA nei neuroni della corteccia, dell'ippocampo e del cervelletto nei ratti. Bollettino di Biologia Sperimentale e Medicina, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
10. Stanojlović, O., Hrncić, D., Zivanović, D., Rasić, A., & Susić, V. (2006). Il valproato e il peptide del sonno delta mostrano un'alta efficacia contro le crisi audiogene indotte da metafit nei ratti. Acta Physiologica Hungarica, 93(4), 303–314. https://doi.org/10.1556/APhysiol.93.2006.4.6
11. Tukhovskaya, E. A., Ismailova, A. M., Shaykhutdinova, E. R., Slashcheva, G. A., Prudchenko, I. A., Mikhaleva, I. I., Khokhlova, O. N., Murashev, A. N., & Ivanov, V. T. (2021). Il peptide induttore del sonno delta recupera la funzione motoria nei ratti SD dopo un Ictus focale. Molecole, 26(17), 5173. https://doi.org/10.3390/molecules26175173
12. Iyer, K. S., & McCann, S. M. (1987). Il peptide induttore del sonno delta (DSIP) stimola il rilascio di LH ma non di FSH tramite un sito d'azione ipotalamico nel ratto. Brain Research Bulletin, 19(5), 535–538. https://doi.org/10.1016/0361-9230(87)90069-4
13. Schoenenberger, G. A., & Monnier, M. (1977). Characterization of a delta-electroencephalogram (-sleep)-inducing peptide. Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze degli Stati Uniti d'America, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
14. Kovalzon, V. M., & Strekalova, T. V. (2006). Il peptide induttore del sonno delta (DSIP): Un enigma ancora irrisolto. Journal of Neurochemistry, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
15. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., & Schoenenberger, G. A. (1981). Acute and delayed effects of DSIP (delta sleep-inducing peptide) on human sleep behavior. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
16. Koplik, E. V., Umryukhin, P. E., Konorova, I. L., Terekhina, O. L., Mikhaleva, I. I., Gannushkina, I. V., & Sudakov, K. V. (2008). Peptide inducente il sonno delta e Deltaran: Potenziali approcci per la protezione antistress. Neuroscience and Behavioral Physiology, 38(9), 953–957. https://doi.org/10.1007/s11055-008-9076-4
17. Dick, P., Costa, C., Fayolle, K., Grandjean, M. E., Khoshbeen, A., & Tissot, R. (1984). Il DSIP nel trattamento delle sindromi da astinenza da alcol e oppiacei. Neurologia Europea, 23(5), 364–371. https://doi.org/10.1159/000115715
18. Voĭtenkov, V. B., Popovich, I. G., Zabezhinskiĭ, M. A., Iurova, M. A., Piskunova, T. A., & Mikhaleva, I. I. (2009). Effetto del preparato a base di peptide induttore del sonno delta Deltaran sulla longevità, sulle funzioni fisiologiche e sulla carcinogenesi nei topi. Advances in Gerontology, 22(4), 646–654. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20405733/
19. Korkushko, O. V., Khavinson, V. Kh., Shatilo, V. B., & Magdich, L. V. (2004). Effetto della preparazione peptidica Epitalamina sul ritmo circadiano della funzione di produzione di melatonina epifisaria negli anziani. Bollettino di Biologia Sperimentale e di Medicina, 137(4), 389–391. https://doi.org/10.1023/B:BEBM.0000035139.31138.BF
20. Voĭtenkov, V. B., Popovich, I. G., Arutiunian, A. V., Oparina, T. I., & Prokopenko, V. M. (2008). Effetto del peptide induttore del sonno delta sui processi a radicali liberi nel cervello e nel fegato di topi durante vari regimi di luce. Advances in Gerontology, 21(1), 53–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18546823/