DSIP-peptidin edut: vaikutukset, käyttötarkoitukset ja tieteellinen näyttö

Delta-unipeptidiä (DSIP) on tutkittu sen mahdollisten vaikutusten osalta unen fysiologiaan, stressiin liittyvään signalointiin, kivun aistimiseen, vieroitusoireisiin, mielialaan liittyviin parametreihin sekä hermoston suojaamiseen. Mitään näistä DSIP-peptidin väitetyistä hyödyistä ei kuitenkaan ole vahvistettu hyväksytyksi tai johdonmukaisesti tehokkaaksi hoitomuodoksi ihmisillä.

Julkaistut tutkimustulokset ovat hyvin epätasaisia. DSIP:llä on havaittu mitattavia biologisia vaikutuksia laboratoriotutkimuksissa, eläinmalleissa ja muutamissa pienissä ihmistutkimuksissa, mutta suurin osa ihmistutkimuksista on tehty jo useita vuosikymmeniä sitten, ja niiden tulokset ovat usein ristiriitaisia. Varhaisissa julkaisuissa kuvattiin mahdollista unen paranemista, kivun lieventymistä tai vieroitusoireiden helpottumista, kun taas paremmin kontrolloiduissa unettomuutta koskevissa tutkimuksissa vaikutukset olivat vähäisiä, epäjohdonmukaisia tai kliinisesti merkitykseltään rajallisia [1–6]. Todisteet, jotka koskevat palautumista liikunnan jälkeen, kehonrakennusta, testosteronia tai DSIP:n yhdistämistä muihin peptideihin, ovat huomattavasti heikompia, eikä ihmisillä tehdyistä tutkimuksista ole suoraa näyttöä, joka vahvistaisi tällaisia käyttötarkoituksia.

Tämä ero on tärkeä, kun pohditaan, mitä DSIP tekee tai mihin DSIP-peptidiä käytetään. Havaitut biologiset vaikutukset eivät automaattisesti tarkoita merkittävää terveyshyötyä, eikä eläinmallissa osoitettu vaikutus takaa samaa tulosta ihmisillä. Seuraavissa osioissa erotellaan siis ihmistutkimuksista, eläinkokeista, ex vivo -tutkimuksista ja mekanistisista tutkimuksista saadut todisteet sekä määritellään kunkin ehdotetun käyttötarkoituksen tieteellisen tuen taso. Tietoa peptidin löytämisestä, sen aminohapposekvenssistä, molekyylitunnisteesta ja nimestä emideltide löytyy pääoppaasta, jossa selitetään, mikä DSIP-peptidi on.

Mitkä ovat DSIP-peptidin ehdotetut hyödyt?

DSIP-peptidin ehdotettuihin hyötyihin kuuluvat unen jatkuvuuden tukeminen, stressiin liittyvän signalointijärjestelmän säätely, kivun lieventäminen, alkoholin tai opioidien vieroitusoireiden lievittäminen, mahdolliset muutokset ahdistus- tai masennusoireissa sekä suoja tiettyjä neurologisia tekijöitä tai oksidatiivista stressiä vastaan. Tällä hetkellä nämä ovat vielä tutkimushypoteeseja, eivätkä lääketieteellisesti vahvistettuja hyötyjä.

Ihmisillä tehdyt tutkimukset keskittyvät pääasiassa uneen sekä muutamiin alustaviin tutkimuksiin, jotka koskevat endokriinistä vastetta, kroonista kipua ja vieroitusoireita. Jopa näillä aloilla osallistujamäärä oli pieni, eikä tuloksia ole onnistuttu toistamaan johdonmukaisesti. Eläin- ja ex vivo -tutkimukset laajentavat ehdotetun vaikutuksen laajuutta koskemaan muutoksia GABA- ja NMDA-signaloinnissa, kouristuskohtausten voimakkuutta, aivojen iskemiaa, hapettumisprosesseja sekä fysiologista sopeutumista stressiin [7–12]. Nämä kokeet auttavat selittämään, miksi DSIP on edelleen tieteellisen kiinnostuksen kohteena, mutta ne eivät pysty osoittamaan, että vastaavia hyötyjä esiintyisi ihmisillä.

Seuraavassa taulukossa esitetään yhteenveto tutkimusten pääalueista ennen niiden tarkempaa käsittelyä.

DSIP ja vaikutus uneen

DSIP sai nimensä sen jälkeen, kun varhaisissa kaniineilla tehdyissä kokeissa havaittiin delta-aaltojen ja unispindeleiden aktiivisuuden lisääntyminen elektroenkefalogrammissa, kun peptidi annettiin suoraan aivoihin. Tämä havainto johti peptidin nimeämiseen ja käynnisti vuosikymmeniä kestäneen uniin liittyvän tutkimuksen, mutta se ei osoittanut, että DSIP toimisi luonnollisena ihmisen unihormonina tai että se olisi tehokas unettomuuden hoito [13]. Myöhemmät kokeet tuottivat vaihtelevia tuloksia riippuen lajista, annoksesta, antoreitistä, antamisajankohdasta sekä käytetystä DSIP-analogista. Laajassa katsauksessa todettiin lopulta, että ehdotettua yhteyttä natiivin DSIP:n ja unen välillä ei ole vielä riittävästi karakterisoitu [14].

Useissa ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa on kuitenkin selvitetty, voiko laskimonsisäisesti annettu DSIP vaikuttaa uneen. Vuonna 1981 tehdyssä kaksoissokkoutetussa ristikkäistutkimuksessa, johon osallistui kuusi tervettä vapaaehtoista, tutkijat raportoivat välittömästä unen paineen lisääntymisestä sekä viivästyneistä muutoksista sellaisissa parametreissa kuin unen alkaminen ja unen tehokkuus [15]. Koska tutkimukseen osallistui vain kuusi henkilöä, tuloksia tulisi tulkita pikemminkin alustavana fysiologisena viitteenä kuin luotettavan kliinisen hyödyn todisteena.

Vuonna 1986 tehdyssä tutkimuksessa, johon osallistui 18 henkilöä, joilla oli krooninen psykofysiologinen unettomuus, havaittiin unen parametrien paranemista viikon kestäneen DSIP:n laskimonsisäisen annostelun jälkeen, ja jotkut muutokset säilyivät seurannan aikana [1]. Tutkijat kuvasivat voimakkaampia vaikutuksia osallistujilla, joilla oli alun perin vakavammat unihäiriöt. Pieni otoskoko, rajallinen riippumaton toistettavuus sekä tutkimuksen ikä rajoittavat kuitenkin merkittävästi näiden tulosten luotettavuutta.

Muissa kontrolloiduissa tutkimuksissa saatiin vähemmän suotuisia tuloksia. Monti ja kollegat sovelsivat kaksoissokkoutettua ristiinvertailumenetelmää kroonista unettomuutta sairastaviin potilaisiin ja havaitsivat joidenkin parametrien, kuten kokonaisuniajan ja NREM-unen, lisääntyneen. Muutamat näennäiset erot olivat kuitenkin tilastollisesti merkityksettömiä tai vaikeasti tulkittavissa lähtöparametrien epätasapainon vuoksi, minkä vuoksi tutkijat pitivät yleistä kliinistä parannusta vähäisenä [2]. Vuonna 1992 Bes ja hänen kollegansa arvioivat 16 henkilöä, joilla oli krooninen unettomuus, kaksoissokkoutetussa paritutkimuksessa. DSIP aiheutti vain vähäisiä objektiivisia muutoksia, ei parantanut selvästi subjektiivista unen laatua ja katsottiin epätodennäköiseksi merkittävien terapeuttisten hyötyjen lähteeksi [3].

Yleisesti ottaen ihmisten unta käsittelevä kirjallisuus viittaa siihen, että DSIP voi vaikuttaa tiettyihin unen fysiologisiin parametreihin tietyissä kokeellisissa olosuhteissa, mutta sen terapeuttista tehoa ei ole pystytty osoittamaan johdonmukaisesti. Saatavilla olevat tutkimukset eivät osoita luotettavaa samanaikaista parannusta objektiivisessa polysomnografiassa, subjektiivisessa unen laadussa, päivittäisessä toimintakyvyssä eikä kliinisesti merkittävissä unettomuutta koskevissa tuloksissa. Ne eivät myöskään määritä pitkäaikaista turvallisuutta tai standardoitua kliinistä hoito-ohjelmaa. Yksityiskohtaisempi kuvaus vaikutusajasta, univaiheista ja ristiriitaisista tutkimustuloksista löytyy erillisestä DSIP-unilääkettä koskevasta ohjeesta.

Stressireaktio ja kortisolitutkimukset

DSIP:tä on tutkittu myös stressivasteen yhteydessä, koska uni, hypotalamuksen signalointi, autonomisen hermoston toiminta, adrenokortikotrooppinen hormoni (ACTH) ja kortisoli ovat fysiologisesti yhteydessä toisiinsa. Merkittävin ihmisillä tehty tutkimus ei tue yksinkertaistettua väitettä, jonka mukaan DSIP suoraan „alentaa kortisolia”. Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ristikkäistutkimuksessa 11 terveelle miehelle annettiin yksi laskimonsisäinen annos synteettistä DSIP:tä tai fysiologista suolaliuosta. ACTH:ta muistuttava immunoreaktiivisuus plasmassa väheni vähintään kolmen tunnin ajan DSIP:n antamisen jälkeen, kun taas kortisolipitoisuus plasmassa laski odotetusti vuorokausirytmin mukaisesti eikä eronnut merkitsevästi verrokkiryhmästä. Myös virtsan kortisoli ja monoamiinimetaboliitit pysyivät muuttumattomina [5].

Tämä tutkimus tukee siis mahdollisuutta vaikuttaa ACTH:hen liittyvään laboratorioparametriin terveillä miehillä, mutta se ei ole todiste psykologisen stressin vähenemisestä tai koko hypotalamus–aivolisäke–lisämunuaisakselin toiminnan estymisestä. ACTH:n kaltainen immunoreaktiivisuus on biomarkkeri, kun taas koettu stressi, sairauden oireet ja kliinisesti merkittävät tulokset ovat erillisiä päätepisteitä. Tämä ero on erityisen tärkeä, koska ACTH:hen liittyvän parametrin muutos ei näkynyt mitattavana erona kortisolipitoisuudessa samassa kokeessa.

Eläinkokeissa on kuvattu laajempia stressiä lievittäviä tai adaptogeenisiä vaikutuksia, mukaan lukien muutokset hermosolujen aktiivisuudessa, oksidatiivisten merkkiaineiden tasoissa, stressiin liittyvissä käyttäytymismalleissa sekä selviytymisasteessa kokeellisen iskemian jälkeen. Osa näistä tutkimuksista koski Deltarania, eli DSIP:n ja glysiinin yhdistelmää, eikä pelkästään DSIP:tä [16]. Yhdistelmävalmisteesta saadut tulokset eivät anna mahdollisuutta selvittää, mikä osa havaituista vaikutuksista johtui DSIP:n, glysiinin vai niiden välisen vuorovaikutuksen vaikutuksesta. Lisäksi eläinperusteisissa stressimalleissa käytetään usein raskaita ja keinotekoisesti aiheutettuja kokeellisia olosuhteita, jotka eivät heijasta ihmisillä esiintyvän kroonisen stressin, uupumuksen, ahdistuneisuushäiriöiden tai trauman monimutkaisuutta.

Tarkin johtopäätös on siis se, että DSIP:stä on olemassa alustavaa näyttöä ihmisten biomarkkereista sekä laajempi joukko stressin fysiologiaan liittyviä prekliinisiä tutkimuksia. Ei ole kuitenkaan osoitettu, että se tarjoaisi kliinisesti merkittävää kortisolia alentavaa vaikutusta tai hoitaisi stressiin liittyviä häiriöitä.

DSIP:n tutkimukset kivusta sekä opiaattien ja opioidien vieroituksesta

DSIP on noussut kivun tutkimuksen kohteeksi sen jälkeen, kun varhaiset kokeet viittasivat mahdollisiin vuorovaikutuksiin endogeenisten opioidiradojen kanssa. Eräässä jyrsijöillä tehdyssä tutkimuksessa keskushermostoon annettu DSIP aiheutti annoksesta riippuvaa antinotsitseptiivistä vaikutusta hännänpuristustestissä ja kuumalla levyllä suoritettavassa testissä. Naloksoni esti tämän vasteen, eikä DSIP aiheuttanut samaa vaikutusta morfiinia sietävillä hiirillä. Tutkijat tulkitsivat tulokset todisteeksi siitä, että opioidireseptorit voivat osallistua tähän mekanismiin suoraan tai välillisesti supramesencefalisella tasolla [8]. Nämä ovat edelleen prekliinisiä todisteita, eivätkä ne vahvista, että perifeerisesti annettu DSIP toimisi tehokkaana kipulääkkeenä ihmisillä.

Tärkein ihmisten kipua käsittelevä julkaisu oli vuonna 1984 tehty pilottitutkimus, johon osallistui vain seitsemän potilasta, joilla oli esimerkiksi migreeniä tai vaskulaarista päänsärkyä, kipuun liittyvää tinnitusta sekä psykogeenisiä kipukohtauksia. Osallistujille annettiin DSIP:tä laskimoon viitenä peräkkäisenä päivänä, minkä jälkeen he saivat viisi lisäinjektiota pidemmillä aikaväleillä. Tutkijat raportoivat merkittävää kivun lieventymistä kuudella seitsemästä osallistujasta ja kuvasivat masennusoireiden lieventymistä [6].

Vaikka tulos on mielenkiintoinen, todisteet ovat edelleen hyvin epävarmoja. Tutkimus oli kontrolloimaton, se koski hyvin pientä ja kliinisesti monimuotoista ryhmää, ja siinä verrattiin DSIP:n sijaan ajan myötä tapahtuneita muutoksia rinnakkaiseen lumelääkeryhmään. Kipu on erityisen altis odotusten vaikutukselle, keskiarvoon palaamiselle, oireiden luonnollisille vaihteluille, rinnakkaisille hoidoille sekä raportointivirheille. Tutkimuksen perusteella ei siis voida määrittää, mikä osa havaitusta paranemisesta johtui suoraan DSIP-hoidosta. Mikään riittävän laaja ja nykyaikainen satunnaistettu tutkimus ei ole vahvistanut DSIP:n tehoa migreenin, neuropaattisen kivun, tinnituksen tai kroonisen kivun hoidossa.

Varhaisessa vieroitusoireita koskevassa raportissa laskimonsisäistä DSIP:tä käytettiin ainoana hoitona 67 henkilöllä, jotka ilmoittivat alkoholista tai opioideista johtuvia vieroitusoireita. Kahdeksantoista osallistujaa, eli noin 27% kaikista tutkimukseen otetuista henkilöistä, katosi seurannasta tai katsottiin arviointiin sopimattomiksi. Jäljelle jääneistä 49:stä tutkijat raportoivat suotuisan vasteen somaattisten oireiden osalta kaikilla 22:lla arvioidulla alkoholin vieroitusoireista kärsivällä henkilöllä sekä 26:lla 27:stä arvioidusta opioidin vieroitusoireista kärsivästä henkilöstä, kun taas ahdistuksen todettiin lieventyvän asteittain [7]. Myöhemmässä aiheeseen liittyvässä katsauksessa käsiteltiin näitä tuloksia sekä ehdotettua opioidirakenteeseen liittyvää mekanismia [17].

Vaikka raportoidut vasteasteet olivat vaikuttavia, nämä todisteet eivät riitä perustelemaan lääkkeen kliinistä käyttöä. Julkaisusta puuttui satunnaistettu lumelääkeryhmä tai aktiivinen vertailuryhmä, merkittävä osa osallistujista jätettiin analyysin ulkopuolelle, ja tutkimus on tehty ennen nykyisiä standardeja, jotka koskevat vieroitusoireiden arviointia, tutkimusten rekisteröintiä, haittavaikutusten raportointia ja intention-to-treat-analyysiä. Alkoholin vieroitus voi johtaa kouristuskohtauksiin, deliriumiin, autonomisen hermoston epävakauteen ja kuolemaan, kun taas opioidireseptorien vieroitus vaatii myös asianmukaista lääketieteellistä arviointia ja näyttöön perustuvaa hoitoa. DSIP-tutkimusta ei tulisi esittää vaihtoehtona vakiintuneille vieroitusoireiden hoitomenetelmille.

On myös syytä selventää terminologiaa. „Opiatit” viittaavat perinteisesti luonnosta peräisin oleviin aineisiin, kuten morfiiniin, kun taas „opioidi” on laajempi nykyaikainen termi, joka kattaa luonnolliset, puolisyntetiset ja synteettiset yhdisteet, jotka vaikuttavat opioidireseptoreihin. Historiallisissa julkaisuissa on käytetty molempia termejä, mutta terminologiset erot eivät vähennä näiden tutkimusten metodologisia rajoituksia.

DSIP ja mieliala, ahdistus ja stressi

Ei ole olemassa riittäviä kliinisiä todisteita siitä, että DSIP parantaisi masennusta, yleistynyttä ahdistuneisuushäiriötä, paniikkihäiriötä, traumaperäistä stressihäiriötä tai muita psykiatrisia häiriöitä. Suurin osa mielialaan ja ahdistukseen liittyvistä havainnoista perustuu toissijaisiin tuloksiin kontrolloimattomista kliinisistä raporteista tai eläinten käyttäytymisen mittauksista.

Seitsemän hengen pilottitutkimuksessa kivun hoidosta raportoitiin masennusoireiden lieventyminen samanaikaisesti kivun lieventymisen kanssa [6]. Tämä ei riitä vahvistamaan suoraa masennusta lievittävää vaikutusta, sillä jo kivun lieventyminen itsessään voi vaikuttaa mielialaan, tutkimuksessa ei käytetty lumelääkettä vertailuna eikä osallistujia rekrytoitu edustavaksi ryhmäksi, jolla olisi ollut selkeästi määritelty masennushäiriö. Vieroitusoireita koskevassa raportissa tutkijat totesivat, että somaattiset oireet paranivat nopeasti, kun taas ahdistus lieveni muutamassa tunnissa [7]. Vieroitusoireet kuitenkin muuttuvat luonnollisesti ajan myötä, tutkimus oli kontrolloimaton, eikä ahdistusta analysoitu erikseen psykiatrisena diagnoosina.

Eläinkokeisiin sisältyi avoimen kentän testi, korotetun ristilabyrintin testi, stressinsietokykyä koskevat kokeet sekä hermosolujen aktiivisuuden mittaukset. Eräässä Deltarania käyttäneessä pitkäaikaisessa hiiritutkimuksessa havaittiin pidemmät viipymäajat korotetun ristilabyrintin avoimissa haaroissa, minkä tutkijat tulkitsivat anksiolyyttisen vaikutuksen kaltaiseksi vaikutukseksi [18]. Kokeessa käytettiin kuitenkin SHR-urospuolisia hiiriä ja DSIP–glysiini-yhdistelmävalmistetta, eikä luonnollista DSIP:tä ahdistuneisuushäiriöistä kärsivillä ihmisillä. Käyttäytyminen korotetussa ristilabyrintissä on kokeellinen seulontamenetelmä, eikä sitä tulisi pitää ihmisen diagnoosin tai subjektiivisen emotionaalisen kokemuksen vastineena.

Mekanistisissa tutkimuksissa kuvattiin myös GABA:n aktivoimien virtojen muutoksia sekä NMDA:han liittyvää signalointia rottien hermosoluissa [9]. Koska GABA- ja glutamiinireitit osallistuvat ahdistukseen, mielialaan, uneen, kouristuskohtauksiin ja moniin muihin neurologisiin toimintoihin, nämä tulokset tarjoavat mahdollisen hypoteesin DSIP:n neuromoduloivasta vaikutuksesta. Ne eivät kuitenkaan vahvista tehokkuutta, selektiivisyyttä, pitoisuutta aivoissa tai turvallisuutta, joita vaaditaan hyväksytyltä psykiatriselta hoidolta.

DSIP kehonrakennuksessa ja harjoituksen jälkeisessä palautumisessa

Ihmisillä tehdyistä tutkimuksista ei ole saatavilla suoraa, kontrolloitua näyttöä siitä, että DSIP lisäisi lihasmassaa, voimaa, kestävyyttä, testosteronitasoa, rasvakudoksen menetystä, harjoitteluun sopeutumista tai harjoituksen jälkeistä palautumista. Väitteet, jotka koskevat DSIP-peptidin käyttöä kehonrakennuksessa tai urheilullisessa palautumisessa, perustuvat siis yleistyksiin eivätkä todistettuihin kliinisiin tuloksiin.

Yksi usein esitetyistä perusteluista on, että DSIP voisi parantaa palautumista, jos peptidi parantaisi unta, sillä riittävä unen määrä tukee normaalia fyysistä palautumista. Ongelmana on, että molemmat tämän päättelyn osat vaativat näyttöä. Unella on epäilemättä merkitystä terveydelle ja urheilulliselle palautumiselle, mutta ihmisillä tehdyt DSIP-tutkimukset eivät ole osoittaneet johdonmukaista, kliinisesti merkittävää unen paranemista [1–3]. Saatavilla olevassa kirjallisuudessa ei ole löydetty tutkimusta, jossa olisi mitattu DSIP:n käytön jälkeen voimaharjoittelun suorituskykyä, lihasproteiinien synteesiä, lihasten hypertrofiaa, viivästynyttä lihaskipua, palautumisaikaa, kehon koostumusta tai loukkaantumisten esiintyvyyttä.

Toinen yleistys koskee kortisolia. Tärkein ihmisillä tehty ristiintutkimus osoitti ACTH:n kaltaisen immunoreaktiivisuuden vähenemistä, mutta ei osoittanut merkittävää muutosta seerumin tai virtsan kortisolipitoisuuksissa [5]. Tämä ei tue käsitystä, jonka mukaan DSIP olisi kortisolia alentava kehonrakennuspeptidi. Kortisoli hoitaa myös välttämättömiä fysiologisia tehtäviä, jotka liittyvät aineenvaihduntaan, verenpaineen säätelyyn, immuunijärjestelmän toimintaan ja fyysiseen stressiin sopeutumiseen, joten sen valikoimaton alentaminen ei merkitsisi automaattisesti hyötyä.

DSIP:tä ei myöskään tulisi verrata mekaanisesti anabolisiin steroideihin, kasvuhormoniin, selektiivisiin androgeenireseptorin modulaattoreihin tai tunnustettuihin suorituskykyä parantaviin aineisiin. Ei ole näyttöä siitä, että se aktivoisi suoraan androgeenireseptoreita, kasvuhormonireseptoreita tai luustolihasten hypertrofiaa edistäviä reittejä. Väitteet, joiden mukaan DSIP nopeuttaa palautumista, lisää rasvattoman kehon massaa tai parantaa urheilusuorituksia, ovat vahvistamattomia, kunnes ihmisillä on suoritettu suoria harjoittelututkimuksia.

Miesten DSIP: onko sukupuolikohtaisia etuja?

DSIP:n miehille ominaisia hyötyjä ei ole osoitettu. Vuonna 1989 tehty endokrinologinen tutkimus kattoi 11 tervettä miestä ja osoitti ACTH:n kaltaisen immunoreaktiivisuuden ohimenevän vähenemisen ilman vastaavaa vaikutusta kortisoliin [5]. Koska tutkimukseen osallistui yksinomaan miehiä, tämän perusteella ei voida päätellä, että reaktio olisi miehille ominainen, eikä tutkimus anna vastauksia testosteronia, hedelmällisyyttä, seksuaalitoimintoja, eturauhasen terveyttä tai fyysistä suorituskykyä koskeviin kysymyksiin.

Prekliinisissä lisääntymistutkimuksissa on kuvattu muutoksia luteinisoivan hormonin signalointijärjestelmässä. Eräässä rotilla tehdyssä kokeessa luteinisoivan hormonin pitoisuus nousi, kun ainetta annettiin aivojen kolmanteen kammioon, mutta follikulo trooppisen hormonin pitoisuus ei noussut munasarjat poistetuilla naarasrotilla, kun taas asiaan liittyvät ex vivo -tulokset viittasivat vaikutuspaikan sijaitsevan hypotalamuksessa [12]. Tässä kokeessa ei arvioitu miesten testosteronipitoisuutta. Ovariektomian jälkeisessä rotamallissa havaittuja hormonaalisia muutoksia ei voida yleistää väitteiksi testosteronipitoisuuden noususta, hedelmällisyyden paranemisesta, libidon kasvusta tai lihasten kasvusta miehillä.

Jotkut DSIP-tutkimukset on tehty urosrotilla, toiset naarashirvillä tai muissa sukupuolisidonnaisissa malleissa. Biologinen sukupuoli on tärkeä tutkimusmuuttuja, mutta pelkästään uroseläinten käyttö ei muodosta näyttöä „miesten DSIP:stä”. Sukupuolikohtaisen merkittävän hyödyn osoittaminen edellyttäisi riittävän laajoja ihmisillä tehtäviä tutkimuksia, jotka on suunniteltu vertailemaan biologista sukupuolta, hormonaalista tilaa, kliinisiä tuloksia ja turvallisuutta.

DSIP ja Epitalon, Selank, Pinealon ja Semax

DSIP, Epitalon tai Epithalon, Selank, Pinealon, Semax ja Sermorelin ovat erillisiä yhdisteitä, joilla on erilaiset aminohapposekvenssit, ehdotetut vaikutusmekanismit ja tutkimushistoria. Ei ole olemassa luotettavia suoria ihmisillä tehtyjä tutkimuksia, jotka osoittaisivat, että jokin näistä olisi toista parempi unen, stressin, palautumisen, kognitiivisten toimintojen tai pitkäikäisyyden suhteen. Vastaavasti näiden yhdisteiden pelkkä yhdisteleminen ei muodosta näyttöön perustuvaa lähestymistapaa pelkästään siksi, että niitä kaikkia kutsutaan peptideiksi.

Suositussa vertailussa „Epitalon vs. DSIP” ei siis ole todisteisiin perustuvaa voittajaa. Epitalonia koskevat tutkimukset keskittyvät suuremmassa määrin solujen ikääntymiseen, telomeereihin liittyviin mekanismeihin sekä käpyrauhasen biologiaan ja vuorokausirytmiin, kun taas DSIP:tä koskevat tutkimukset ovat keskittyneet pääasiassa unen fysiologiaan, stressiin liittyvään signalointiin, kipuun, vieroitusoireisiin sekä neurologisiin malleihin. Kyseessä ovat erilliset tutkimusohjelmat, ja molemmat perustuvat edelleen suurelta osin prekliinisiin todisteisiin tai varhaisvaiheen tutkimuksiin. Aikaisemmassa Epithalamin-tutkimuksessa ikääntyneillä kuvattiin muutoksia melatoniinin vuorokausituotannossa, mutta Epithalamin on monimutkainen, käpyrauhasesta peräisin oleva peptidivalmiste, jota ei tulisi sekoittaa DSIP:hen eikä puhdistettuun Epitaloniin [19].

Ilmausta „DSIP ja Epitalon” käytetään myös usein peptidien yhdistämisen yhteydessä. Mikään kontrolloitu ihmistutkimus ei ole vahvistanut näiden yhdisteiden yhdistelmän tehoa, farmakokinetiikkaa, yhteisvaikutusprofiilia tai turvallisuutta. Sama rajoitus koskee DSIP:n yhdistämistä Selankin, Semaxin, Pinealonin, Sermorelinin tai muiden kokeellisten peptidien kanssa. Erilaiset ehdotetut vaikutusmekanismit saattavat oikeuttaa potentiaalisten yhdistelmien tutkimisen, mutta ne eivät todista synergiaa, vaan lisäävät sen sijaan epävarmuutta vuorovaikutuksista ja siitä, mihin tiettyyn yhdisteeseen mahdollisesti havaittu vaikutus tulisi kohdistaa.

Eläinkokeiden tulokset ja ihmisillä saadut todisteet

Eläinkokeet ovat arvokkaita hypoteesien muodostamisessa, biologisten mekanismien tunnistamisessa ja sen selvittämisessä, onko jatkotutkimukset perusteltuja. Ne eivät kuitenkaan vastaa todisteita ihmisille koituvista hyödyistä. DSIP havainnollistaa tätä eroa erityisen hyvin, koska useissa eläinkokeissa lääkeaine annettiin suoraan aivojen kammioihin, aivo-selkäydinnesteen kammioon tai selkäydinonteloihin. Tällaiset antoreitit aiheuttavat biologisen altistumisen, jota ei voida olettaa tapahtuvan ihmisillä laskimonsisäisen, ihonalaisen, nenän kautta tapahtuvan tai muun perifeerisen antotavan yhteydessä.

Jyrsijöillä tehdyissä kipututkimuksissa keskushermostoon annettu DSIP vähensi nosiseptiivisiä reaktioita, ja tämä vaikutus estyi naloksonilla [8]. Rottien hermosolujen ex vivo -tutkimuksissa DSIP muokkasi GABA- ja NMDA-reaktioita [9]. Kohtausmalleissa se vähensi joitakin kohtausten käyttäytymisparametrejä, mutta ei poistanut EEG:n epileptiformisen toiminnan merkkejä [10]. Rotilla tehdyssä fokaalisen aivohalvauksen kokeessa havaittiin motoristen toimintojen paranemista DSIP-altistuksen jälkeen [11]. Muissa jyrsijöillä tehdyissä tutkimuksissa on kuvattu muutoksia oksidatiivisessa stressissä, antioksidanttientsyymeissä, solukalvojen ominaisuuksissa, ikään liittyvissä biomarkkereissa, spontaanien kasvainten esiintyvyydessä sekä käyttäytymisessä [18,20].

Jokainen näistä havainnoista riippuu lajista, kokeellisesta mallista, DSIP-valmisteesta, antotavasta, annoksesta, ajasta sekä mitatusta lopputuloksesta. Heikentynyt reaktio kuumalevytestissä ei vastaa pysyvää kivun lieventymistä ihmisellä; pidempi viipyminen korotetun labyrintin avoimissa haaroissa ei tarkoita ahdistuneisuushäiriöiden tehokasta hoitoa; liikuntakyvyn paraneminen aivohalvauksen jälkeen rotalla ei vahvista toiminnallista paranemista aivohalvauksen jälkeen ihmisellä; eikä antioksidanttientsyymin aktiivisuuden muutos todista ihmisen pidemmää tai terveempää elämää. Deltaranin tuloksia on tulkittava erityisen varovasti, koska valmiste sisältää sekä DSIP:tä että glysiiniä.

Ihmisillä tehdyt tutkimukset antavat yleensä enemmän tietoa ihmiselle koituvista hyödyistä, mutta tutkimuksen suunnittelulla on edelleen ratkaiseva merkitys. Riittävän laaja, satunnaistettu ja sokkoutettu tutkimus, jossa käytetään kliinisesti merkityksellisiä päätepisteitä, tuottaa luotettavampaa näyttöä kuin kontrolloimaton tapaussarja. DSIP:n osalta kontrolloidut ihmistutkimukset ovat pienimuotoisia ja epäjohdonmukaisia, kun taas osa näyttävimmistä väitteistä perustuu varhaisiin kontrolloimattomiin raportteihin. Oikea tieteellinen johtopäätös ei siis ole, että jokainen ehdotettu DSIP:n vaikutus olisi väärä, vaan että nykyisten tutkimusten perusteella ei voida määrittää, mitkä vaikutukset ovat toistettavissa, kliinisesti merkittäviä ja riittävän turvallisia terapeuttisen käytön perustelemiseksi.

Mihin DSIP:tä käytetään tutkimuksissa?

Virallisissa tutkimuksissa DSIP:tä käytetään kokeellisena yhdisteenä unen säätelyn, EEG-aktiivisuuden, neuroendokriinisen signalointijärjestelmän, stressifysiologian, kipureittejä, vuorovaikutusta opioidiradalla, välittäjäaineiden toimintaa, oksidatiivista biologiaa, kohtausalttiutta sekä iskemiaperäisiä vaurioita. DSIP:n analogeja on tutkittu myös sen selvittämiseksi, miten sekvenssimuutokset, fosforylaatio, hajoamisvastustuskyky tai formulaation muutokset vaikuttavat biologiseen aktiivisuuteen.

Unitutkimuksissa arvioitiin seuraavia lopputuloksia: nukahtamisviive, kokonaisuniaika, unen tehokkuus, heräämisaika nukahtamisen jälkeen, NREM-univaiheet, REM-uni sekä EEG:n spektrinen aktiivisuus. Endokrinologisissa tutkimuksissa analysoitiin ACTH:ta, kortisolia, luteinisoivaa hormonia sekä niihin liittyvää hypotalamuksen tai aivolisäkkeen signalointia. Neurofysiologisissa tutkimuksissa arvioitiin GABA:n aktivoimia virtoja, NMDA-reseptoreihin liittyviä vasteita, kalsiumin sitoutumista, neuronien aktiivisuutta, käyttäytymistä kohtausten aikana sekä motorisia toimintoja kokeellisen iskemian jälkeen [5,9–12].

Stressiä ja ikääntymistä koskevissa kokeissa arvioitiin hapettumistuotteita, antioksidanttientsyymien aktiivisuutta, solukalvojen vakautta, elinten toimintaa, spontaanien kasvainten esiintyvyyttä sekä jyrsijöiden käyttäytymistä ja elinikää. Nämä tulokset perustuvat prekliinisiin tutkimuksiin, eikä niitä tule tulkita ihmisiä koskeviksi terapeuttisiksi väitteiksi. Tutkimuksissa, joissa käytetään fosfo-DSIP:tä, KND:tä, lyhennettyjä analogeja, Deltarania tai DSIP:n kaltaista immunoreaktiivisuutta omaavaa ainetta, tulisi myös selkeästi määritellä tarkasti tutkittu aine sen sijaan, että kaikki tulokset ryhmiteltäisiin erottelematta otsikon „DSIP:n edut” alle.

Virallisten tutkimusten lisäksi DSIP:tä mainostetaan internetissä unen, palautumisen, stressinhallinnan ja kehonrakennuksen yhteydessä. Kaupallinen saatavuus ei tee näistä käyttötarkoituksista näyttöön perustuvia. Myyjien kuvaukset, ampullien vahvuudet, käyttäjien mielipiteet ja verkkoyhteisöjen kertomukset eivät voi korvata kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia tai farmaseuttisen laadun tarkastusta.

Usein kysyttyjä kysymyksiä DSIP:n eduista

Mitä DSIP-peptidi tekee?

Kokeellisissa olosuhteissa on osoitettu, että DSIP muuttaa tiettyjä unen, endokriinisten toimintojen, hermosolujen aktiivisuuden, autonomisen hermoston toiminnan ja käyttäytymisen parametrejä, mutta näiden muutosten suunta ja kliininen merkitys vaihtelevat tutkimusten välillä. Saatavilla olevat ihmisillä tehdyt tutkimukset eivät vahvista yhtä yhtenäistä terapeuttista vaikutusta [1–7,15].

Mihin DSIP-peptidiä käytetään?

DSIP:tä käytetään pääasiassa tutkimusyhdisteenä unen fysiologian, stressisignaloinnin, ACTH-vasteen, kipureittien, vieroitusoireiden, hermovälityksen, kohtausmallien sekä iskemisten vaurioiden tutkimiseen. Sitä ei ole hyväksytty minkään näiden käyttötarkoitusten hoitona.

Mitkä ovat DSIP:n tärkeimmät ehdotetut edut?

DSIP:n tärkeimpiä ehdotettuja hyötyjä ovat unen parantuminen, stressiin liittyvän signalointijärjestelmän säätely, kivun tuntemuksen väheneminen, vieroitusoireiden lievittäminen sekä mahdollinen hermosuojaus. Unia koskevat tulokset ovat edelleen epäjohdonmukaisia, ihmisillä tehdyt kipu- ja vieroitusoireita koskevat raportit ovat kontrolloimattomia, ja suurin osa neuroprotektiivista näyttöä on peräisin prekliinisistä kokeista.

Parantaako DSIP unen laatua?

Jotkut pienet ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet parannusta tietyissä uniparametreissa, kun taas toiset kaksoissokkoutetut tutkimukset ovat osoittaneet vain vähäistä kliinistä merkitystä tai subjektiivisen parannuksen puuttumista [1–3,15]. Nykyinen näyttö ei tue DSIP:n käyttöä tehokkaana unettomuuden hoitona.

Alentaako DSIP kortisolia?

Tämä ei käy ilmi tärkeimmästä ihmisillä tehdystä satunnaistetusta endokrinologisesta tutkimuksesta. DSIP vähensi ACTH:n kaltaista immunoreaktiivisuutta, mutta plasman kortisolipitoisuus, virtsan kortisolipitoisuus sekä mitatut monoamiinimetaboliitit eivät eronneet merkitsevästi verrokkiryhmästä [5].

Auttaako DSIP ahdistukseen?

Ei ole olemassa riittävää kliinistä näyttöä siitä, että DSIP hoitaisi ahdistuneisuushäiriöitä. Ahdistuksen muutoksia on kuvattu kontrolloimattomassa vieroitusraportissa, kun taas ahdistusta lievittäviä käyttäytymistuloksia on havaittu eläimillä, mukaan lukien kokeissa, joissa käytettiin Deltarania pelkän DSIP:n sijaan [7,18].

Auttaako DSIP masennukseen tai parantaako se mielialaa?

Seitsemän osallistujan kontrolloimattomassa kipua koskevassa pilottitutkimuksessa havaittiin masennusoireiden lieventymistä samanaikaisesti kivun lieventymisen kanssa [6]. Koska tutkimuksessa ei ollut verrokkiryhmää, mielialaan kohdistuvaa suoraa vaikutusta ei voida erottaa kivun lieventymiseen liittyvistä muutoksista, odotuksista, oireiden luonnollisista vaihteluista tai muista tekijöistä, eikä tutkimus vahvista DSIP:n tehoa masennuslääkkeenä.

Lieventääkö DSIP kipua?

Eläinkokeet tukevat ajatusta opioidiradien välityksellä toimivasta antinotsitseptiivisestä mekanismista, ja erittäin pienessä, kontrolloimattomassa ihmistutkimuksessa havaittiin parannusta kuudella seitsemästä osallistujasta [6,8]. Ennen kuin DSIP:tä voitaisiin pitää näyttöön perustuvana kipulääkkeenä, tarvitaan laajempia satunnaistettuja tutkimuksia ihmisillä.

Voiko DSIP hoitaa opioidi- tai alkoholivieroitusoireita?

Varhaisessa, kontrolloimattomassa raportissa kuvattiin tilan paranemista 49:llä arvioitavissa olevalla osallistujalla, mutta noin 27% kaikista tutkimukseen otetuista potilaista suljettiin pois tai katosi seurannasta, eikä tutkimuksessa ollut lumelääkeryhmää eikä aktiivista vertailuryhmää [7]. Todisteet eivät riitä perustelemaan DSIP:n käyttöä vieroitushoitona, ja alkoholin tai opioidien vieroitus tulisi suorittaa asianmukaisen ammatillisen lääketieteellisen hoidon valvonnassa.

Lisääkö DSIP testosteronipitoisuutta?

Mikään julkaistu ihmisillä tehty tutkimus ei vahvista, että DSIP nostaisi testosteronipitoisuutta. Rotakokeessa se vaikutti hypotalamuksen luteinisoivan hormonin signalointiin tietyissä olosuhteissa, mutta tätä ei voida yleistää väitteiksi, jotka koskevat testosteronia, hedelmällisyyttä, libidoa tai kehonrakennuksen hyötyjä ihmisillä [12].

Onko DSIP hyödyllinen kehonrakennuksessa?

Ihmisillä ei ole suoraa näyttöä siitä, että DSIP parantaisi lihasten kasvua, voimaa, kehon koostumusta, rasvanpolttoa, fyysistä suorituskykyä tai palautumista. Kehonrakennukseen liittyvät väitteet perustuvat pääasiassa epäsuoriin oletuksiin, jotka pohjautuvat epävarmoihin unta tai stressiä koskeviin tietoihin.

Onko DSIP parempi kuin Epitalon?

Mikään suora kliininen tutkimus ei osoita DSIP:n tai Epitalonin paremmuutta. DSIP:tä on tutkittu pääasiassa unen ja neuroendokrinologian yhteydessä, kun taas Epitalonia on tutkittu useammin ikääntymistä, solubiologiaa ja käpyrauhasta koskevissa tutkimuksissa. Erilaiset tutkimusprofiilit eivät anna perusteita pitää kumpaakaan näistä yhdisteistä yleisesti parempana.

Voiko DSIP:tä käyttää yhdessä Epitalonin, Selankin, Semaxin tai Pinealonin kanssa?

Mikään kontrolloitu ihmisillä tehty tutkimus ei vahvista DSIP:n ja Epitalonin, Selankin, Semaxin, Pinealonin tai vastaavien kokeellisten peptidien yhdistämisen hyötyjä, farmakokinetiikkaa, yhteisvaikutuksia tai turvallisuutta. Hyväksymättömien yhdisteiden yhdistelmä lisää epävarmuutta, eikä sitä tulisi kuvata vahvistettuna synergiaksi.

Eroavatko DSIP:n hyödyt miesten ja naisten välillä?

Sukupuolikohtaisia kliinisiä hyötyjä ei ole havaittu. Käytettävissä olevat ihmistutkimukset ovat liian pienimuotoisia luotettavien vertailujen tekemiseksi, eikä miehillä, urosrotilla, naaraspuolisilla hiirillä tai munasarjojen poistoleikkauksen läpikäyneillä rotilla saatuja tuloksia voida yksinään käyttää todisteena miehille tai naisille ominaisista hyödyistä.

Kuinka nopeasti DSIP:n vaikutukset alkavat näkyä?

Ilmoitettu vaikutusten alkamisaika vaihtelee huomattavasti tutkittavan tuloksen, antotavan, valmisteen ja kokeen rakenteen mukaan. Joissakin varhaisissa laskimonsisäisissä tutkimuksissa kuvattiin fysiologisia muutoksia muutaman tunnin kuluessa, mutta epäjohdonmukaiset tulokset ja valmisteiden välisen vertailukelvottomuuden vuoksi ei ole olemassa luotettavaa, näyttöön perustuvaa vaikutuksen alkamisaikaa, jota voitaisiin soveltaa nykyisiin kaupallisiin DSIP-tuotteisiin.

Todisteiden rajoitukset

DSIP:tä koskeva näyttöperusta on rajallinen, mikä johtuu ihmisillä tehtyjen tutkimusten pienistä otoskooista, ristiriitaisista tuloksista unen suhteen, vanhentuneesta tutkimusmetodologiasta, riittämättömästä riippumattomasta toistettavuudesta, heterogeeniset tutkimusjoukot sekä laskimonsisäisten tai suorien keskushermostoa kohdistavien antoreittien käyttö, jotka voivat poiketa merkittävästi tällä hetkellä markkinoilla olevista tuotteista. Jotkut näyttävimmistä tuloksista ovat peräisin kontrolloimattomista tutkimuksista, joissa on merkittävä systemaattisen virheen riski, kun taas monet muut esitetyt hyödyt perustuvat eläinkokeisiin, eristettyihin kudoksiin, korvaaviin biomarkkereihin, monikomponenttisiin valmisteisiin tai kemiallisesti erilaisiin DSIP-analogeihin.

Pienissä aiemmissa tutkimuksissa havaittujen vakavien haittavaikutusten puuttumista ei tule tulkita turvallisuuden todisteeksi. Harvinaisia haittavaikutuksia, lääkeaineiden yhteisvaikutuksia, hormonaalisia muutoksia, sydän- ja verisuonireaktioita, kontaminaatioriskiä, epätarkkaa annostelua ja pitkäaikaisia seurauksia ei voida luonnehtia asianmukaisesti käytettävissä olevan näytön perusteella. Tuotteen identiteettiä, puhtautta, steriiliyttä, stabiilisuutta ja pitoisuutta koskevat kysymykset ovat myös erillisiä tässä artikkelissa yhteenvedetyistä biologisista tutkimuksista, eikä niihin voida vastata pelkästään sen perusteella, että tuote on merkitty DSIP:ksi. Yksityiskohtainen turvallisuuskatsaus löytyy erillisestä DSIP-peptidin haittavaikutuksia käsittelevästä ohjeesta.

Vastuuvapauslauseke

Tämä artikkeli on tarkoitettu yksinomaan koulutuksellisiin sekä tieteellisiin ja tiedottaviin tarkoituksiin, eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa, diagnoosia, hoito-ohjeita, annostusohjeita, neuvoja peptidien yhdistämisestä, ostovinkkejä, valmistusohjeita, vieroitusoireiden hoito-ohjeita eikä suosituksia DSIP:n käytöstä. Delta-unipeptidiä (DSIP) ei ole hyväksytty Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) eikä Euroopan lääkeviraston (EMA) toimesta unihäiriöiden, stressin, kivun, vieroitusoireiden, mielialahäiriöiden, kehonrakennuksen, liikunnan jälkeisen palautumisen tai minkään muun tässä artikkelissa käsitellyn käyttötarkoituksen osalta. Käytettävissä olevat todisteet koostuvat pienistä ja suhteellisen vanhoista ihmistutkimuksista, kontrolloimattomista kliinisistä raporteista, eläinkokeista, ex vivo -kokeista ja mekanistisista tuloksista, eivätkä nämä tiedot tue kliinistä tehokkuutta, pitkäaikaista turvallisuutta, standardoitua antotapaa tai peptidien yhdistämisen turvallisuutta.

Viitteet

1. Schneider-Helmert, D. (1986). DSIP:n teho unen normalisoinnissa keski-ikäisillä ja iäkkäillä kroonista unettomuutta kärsivillä potilailla. European Neurology, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
2. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T. ja Monti, D. (1987). Tutkimus delta-unen indusoivan peptidin tehokkuudesta unen parantamisessa lyhytaikaisessa käytössä kroonista unettomuutta kärsivillä potilailla. International Journal of Clinical Pharmacology Research, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
3. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J., & Van Boxtel, C. (1992). Delta-unen indusoivan peptidin vaikutukset kroonista unettomuutta kärsivien potilaiden uneen: kaksoissokkoutettu tutkimus. Neuropsychobiology, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
4. Schneider-Helmert, D. (1987). Delta-unta indusoivan peptidin vaikutukset 24 tunnin uni-valvekäyttäytymiseen vakavassa kroonisessa unettomuudessa. European Neurology, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
5. Bjartell, A., Ekman, R., Bergquist, S., & Widerlöv, E. (1989). Immunoreaktiivisen ACTH:n pitoisuuden lasku plasmassa delta-unen indusoivan peptidin laskimonsisäisen injektion jälkeen ihmisellä. Psychoneuroendocrinology, 14(5), 347–355. https://doi.org/10.1016/0306-4530(89)90004-8
6. Larbig, W., Gerber, W. D., Kluck, M., & Schoenenberger, G. A. (1984). Delta-unen indusoivan peptidin (DSIP) terapeuttiset vaikutukset potilailla, joilla esiintyy kroonisia, voimakkaita kipukohtauksia: kliininen pilottitutkimus. European Neurology, 23(5), 372–385. https://doi.org/10.1159/000115716
7. Dick, P., Grandjean, M. E., & Tissot, R. (1983). Vieroitusoireiden onnistunut hoito delta-unta indusoivalla peptidillä, joka on neuropeptidi, jolla on potentiaalista agonistista vaikutusta opiaattireseptoreihin. Neuropsychobiology, 10(4), 205–208. https://doi.org/10.1159/000118012
8. Nakamura, A., Nakashima, M., Sugao, T., Kanemoto, H., Fukumura, Y., & Shiomi, H. (1988). Keskushermostoon annettavan delta-unipeptidin (DSIP) voimakas kipua lievittävä vaikutus. European Journal of Pharmacology, 155(3), 247–253. https://doi.org/10.1016/0014-2999(88)90510-9
9. Grigor’ev, V. V., Ivanova, T. A., Kustova, E. A., Petrova, L. N., Serkova, T. P., & Bachurin, S. O. (2006). Delta-unen indusoivan peptidin vaikutukset pre- ja postsynaptisiin glutamaatti- ja postsynaptisiin GABA-reseptoreihin rotan aivokuoren, hippokampuksen ja pikkuaivojen neuroneissa. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
10. Stanojlović, O., Hrncić, D., Zivanović, D., Rasić, A., & Susić, V. (2006). Valproaatti ja delta-uni-peptidi ovat erittäin tehokkaita rotilla esiintyvän, metafitin aiheuttaman audiogeenisen kohtauksen hoidossa. Acta Physiologica Hungarica, 93(4), 303–314. https://doi.org/10.1556/APhysiol.93.2006.4.6
11. Tukhovskaya, E. A., Ismailova, A. M., Shaykhutdinova, E. R., Slashcheva, G. A., Prudchenko, I. A., Mikhaleva, I. I., Khokhlova, O. N., Murashev, A. N., & Ivanov, V. T. (2021). Delta-unen indusoiva peptidi palauttaa motorisen toiminnan SD-rotilla fokaalisen aivohalvauksen jälkeen. Molecules, 26(17), 5173. https://doi.org/10.3390/molecules26175173
12. Iyer, K. S., & McCann, S. M. (1987). Delta-unen indusoiva peptidi (DSIP) stimuloi LH:n, mutta ei FSH:n, vapautumista hypotalamuksen vaikutuskohdan kautta rotilla. Brain Research Bulletin, 19(5), 535–538. https://doi.org/10.1016/0361-9230(87)90069-4
13. Schoenenberger, G. A., & Monnier, M. (1977). Delta-elektroenkefalogrammin (uni) aiheuttavan peptidin karakterisointi. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
14. Kovalzon, V. M., & Strekalova, T. V. (2006). Delta-unen indusoiva peptidi (DSIP): edelleen ratkaisematon arvoitus. Journal of Neurochemistry, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
15. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., & Schoenenberger, G. A. (1981). DSIP:n (delta-unipeptidi) välittömät ja viivästyneet vaikutukset ihmisen unikäyttäytymiseen. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
16. Koplik, E. V., Umryukhin, P. E., Konorova, I. L., Terekhina, O. L., Mikhaleva, I. I., Gannushkina, I. V., & Sudakov, K. V. (2008). Delta-unpeptidi ja Deltaran: Mahdollisia lähestymistapoja stressinsuojaukseen. Neuroscience and Behavioral Physiology, 38(9), 953–957. https://doi.org/10.1007/s11055-008-9076-4
17. Dick, P., Costa, C., Fayolle, K., Grandjean, M. E., Khoshbeen, A., & Tissot, R. (1984). DSIP alkoholin ja opiaattien vieroitusoireiden hoidossa. European Neurology, 23(5), 364–371. https://doi.org/10.1159/000115715
18. Voĭtenkov, V. B., Popovich, I. G., Zabezhinskiĭ, M. A., Iurova, M. A., Piskunova, T. A., & Mikhaleva, I. I. (2009). Deltan-unen indusoivan peptidivalmisteen Deltaranin vaikutus hiirten elinikään, fysiologisiin toimintoihin ja syövän syntyyn. Advances in Gerontology, 22(4), 646–654. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20405733/
19. Korkushko, O. V., Khavinson, V. Kh., Shatilo, V. B., & Magdich, L. V. (2004). Peptidivalmisteen Epithalaminin vaikutus ikääntyneiden ihmisten epifyysien melatoniinituotannon vuorokausirytmiin. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 137(4), 389–391. https://doi.org/10.1023/B:BEBM.0000035139.31138.BF
20. Voĭtenkov, V. B., Popovich, I. G., Arutiunian, A. V., Oparina, T. I., & Prokopenko, V. M. (2008). Delta-unen indusoivan peptidin vaikutus vapaiden radikaalien prosesseihin hiirten aivoissa ja maksassa erilaisissa valo-olosuhteissa. Advances in Gerontology, 21(1), 53–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18546823/