Korzysci peptydu DSIP: działanie, zastosowania i dowody naukowe

Delta sleep-inducing peptide (DSIP) był badany pod kątem potencjalnego wpływu na fizjologię snu, sygnalizację związaną ze stresem, odczuwanie bólu, objawy odstawienne, parametry związane z nastrojem oraz ochronę układu nerwowego. Żadna z tych proponowanych korzyści peptydu DSIP nie została jednak potwierdzona jako zatwierdzone lub konsekwentnie skuteczne leczenie u ludzi.

Opublikowane dowody są bardzo nierównomierne. DSIP wywoływał mierzalne efekty biologiczne w badaniach laboratoryjnych, modelach zwierzęcych oraz kilku niewielkich badaniach z udziałem ludzi, jednak większość badań na ludziach pochodzi sprzed kilku dekad, a ich wyniki są często sprzeczne. Wczesne publikacje opisywały możliwą poprawę snu, zmniejszenie bólu lub złagodzenie objawów odstawiennych, podczas gdy lepiej kontrolowane badania dotyczące bezsenności wykazywały efekty niewielkie, niespójne lub o ograniczonym znaczeniu klinicznym [1–6]. Dowody dotyczące regeneracji po wysiłku, kulturystyki, testosteronu czy łączenia DSIP z innymi peptydami są znacznie słabsze i nie istnieją bezpośrednie dowody z badań u ludzi potwierdzające takie zastosowania.

To rozróżnienie jest ważne przy pytaniach, co robi DSIP lub do czego stosowany jest peptyd DSIP. Zaobserwowany efekt biologiczny nie oznacza automatycznie istotnej korzyści zdrowotnej, a efekt wykazany w modelu zwierzęcym nie potwierdza takiego samego rezultatu u ludzi. Poniższe sekcje oddzielają więc dowody pochodzące z badań u ludzi, badań na zwierzętach, badań ex vivo i badań mechanistycznych oraz określają poziom wsparcia naukowego dla każdego proponowanego zastosowania. Informacje dotyczące odkrycia peptydu, jego sekwencji aminokwasowej, tożsamości molekularnej i nazwy emideltide znajdują się w głównym przewodniku wyjaśniającym, czym jest peptyd DSIP.

Jakie są proponowane korzyści peptydu DSIP?

Proponowane korzyści peptydu DSIP obejmują wspieranie ciągłości snu, modulowanie sygnalizacji związanej ze stresem, zmniejszanie odczuwania bólu, łagodzenie objawów związanych z odstawieniem alkoholu lub opioidów, możliwe zmiany objawów lękowych lub depresyjnych oraz ochronę przed określonymi czynnikami neurologicznymi lub stresem oksydacyjnym. Obecnie pozostają one hipotezami badawczymi, a nie medycznie potwierdzonymi korzyściami.

Dowody z badań u ludzi koncentrują się głównie na śnie oraz kilku eksploracyjnych badaniach dotyczących odpowiedzi endokrynnej, przewlekłego bólu i objawów odstawiennych. Nawet w tych obszarach liczba uczestników była niewielka, a wyników nie udało się konsekwentnie powtórzyć. Badania na zwierzętach i ex vivo rozszerzają zakres proponowanego działania o zmiany w sygnalizacji GABA i NMDA, nasilenie napadów drgawkowych, niedokrwienie mózgu, procesy oksydacyjne oraz fizjologiczną adaptację do stresu [7–12]. Eksperymenty te pomagają wyjaśnić, dlaczego DSIP pozostaje przedmiotem zainteresowania naukowego, ale nie mogą wykazać, że porównywalne korzyści występują u ludzi.

Poniższa tabela podsumowuje główne obszary badań przed ich bardziej szczegółowym omówieniem.

DSIP i wpływ na sen

DSIP otrzymał swoją nazwę po tym, jak we wczesnych eksperymentach na królikach wykazano wzrost aktywności fal delta i wrzecion snu w elektroencefalogramie po bezpośrednim podaniu peptydu do mózgu. Obserwacja ta doprowadziła do nadania peptydowi jego nazwy i zapoczątkowała dekady badań związanych ze snem, ale nie wykazała, że DSIP działa jako naturalny ludzki hormon snu ani że jest skutecznym leczeniem bezsenności [13]. Późniejsze eksperymenty przynosiły zmienne wyniki zależnie od gatunku, dawki, drogi podania, czasu podania oraz zastosowanego analogu DSIP. W dużym przeglądzie ostatecznie stwierdzono, że proponowany związek pomiędzy natywnym DSIP a snem pozostaje niewystarczająco scharakteryzowany [14].

W kilku badaniach z udziałem ludzi sprawdzano jednak, czy dożylny DSIP może wpływać na sen. W podwójnie zaślepionym badaniu krzyżowym z 1981 roku obejmującym sześciu zdrowych ochotników badacze zgłosili natychmiastowe zwiększenie presji snu oraz opóźnione zmiany takich parametrów jak początek snu i jego efektywność [15]. Ponieważ badanie obejmowało zaledwie sześciu uczestników, wyniki należy interpretować raczej jako eksploracyjny sygnał fizjologiczny niż dowód wiarygodnej korzyści klinicznej.

W badaniu z 1986 roku obejmującym 18 osób z przewlekłą bezsennością psychofizjologiczną odnotowano poprawę parametrów snu po tygodniu dożylnego podawania DSIP, przy czym niektóre zmiany utrzymywały się podczas obserwacji [1]. Badacze opisali silniejsze efekty u uczestników z bardziej nasilonymi początkowymi zaburzeniami snu. Niewielka liczebność próby, ograniczona niezależna replikacja oraz wiek badania znacznie ograniczają jednak pewność tych wyników.

Inne kontrolowane badania przyniosły mniej korzystne rezultaty. Monti i współpracownicy zastosowali podwójnie zaślepiony schemat krzyżowy u osób z przewlekłą bezsennością i zaobserwowali wzrost niektórych parametrów, w tym całkowitego czasu snu i snu NREM. Kilka pozornych różnic było jednak statystycznie nieistotnych lub trudnych do interpretacji ze względu na nierównowagę parametrów wyjściowych, dlatego badacze uznali ogólną poprawę kliniczną za niewielką [2]. W 1992 roku Bes i współpracownicy ocenili 16 osób z przewlekłą bezsennością w podwójnie zaślepionym badaniu dopasowanych par. DSIP powodował jedynie ograniczone zmiany obiektywne, nie poprawiał wyraźnie subiektywnej jakości snu i został uznany za mało prawdopodobne źródło istotnych korzyści terapeutycznych [3].

Łącznie literatura dotycząca snu u ludzi sugeruje, że DSIP może wpływać na określone fizjologiczne parametry snu w konkretnych warunkach eksperymentalnych, ale nie wykazał konsekwentnej skuteczności terapeutycznej. Dostępne badania nie pokazują wiarygodnej poprawy jednocześnie w obiektywnej polisomnografii, subiektywnej jakości snu, funkcjonowaniu w ciągu dnia i klinicznie istotnych wynikach dotyczących bezsenności. Nie określają również długoterminowego bezpieczeństwa ani standaryzowanego schematu klinicznego. Bardziej szczegółowe omówienie czasu działania, faz snu i sprzecznych wyników badań znajduje się w osobnym przewodniku dotyczącym DSIP na sen.

Reakcja na stres i badania kortyzolu

DSIP badano również w kontekście odpowiedzi na stres, ponieważ sen, sygnalizacja podwzgórzowa, aktywność autonomiczna, hormon adrenokortykotropowy (ACTH) i kortyzol są ze sobą fizjologicznie powiązane. Najbardziej istotne badanie z udziałem ludzi nie potwierdza uproszczonego twierdzenia, że DSIP bezpośrednio „obniża kortyzol”. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu krzyżowym 11 zdrowych mężczyzn otrzymało pojedynczą dożylną dawkę syntetycznego DSIP lub soli fizjologicznej. Immunoreaktywność podobna do ACTH w osoczu zmniejszała się przez co najmniej trzy godziny po podaniu DSIP, natomiast stężenie kortyzolu w osoczu wykazywało oczekiwany dobowy spadek i nie różniło się istotnie od grupy kontrolnej. Kortyzol w moczu i metabolity monoamin również pozostawały bez zmian [5].

Badanie to wspiera więc możliwość wpływu na parametr laboratoryjny związany z ACTH u zdrowych mężczyzn, a nie dowód na zmniejszenie stresu psychologicznego czy zahamowanie całej osi podwzgórze–przysadka–nadnercza. Immunoreaktywność podobna do ACTH jest biomarkerem, podczas gdy odczuwany stres, objawy chorobowe i klinicznie istotne wyniki stanowią odrębne punkty końcowe. Rozróżnienie to jest szczególnie istotne, ponieważ zmiana parametru związanego z ACTH nie przełożyła się na mierzalną różnicę poziomu kortyzolu w tym samym eksperymencie.

Badania na zwierzętach opisywały szersze działanie antystresowe lub adaptogenne, w tym zmiany aktywności neuronalnej, markerów oksydacyjnych, zachowań związanych ze stresem i przeżywalności po eksperymentalnym niedokrwieniu. Część tych prac dotyczyła Deltaranu, czyli połączenia DSIP i glicyny, a nie samego DSIP [16]. Wyniki dotyczące produktu złożonego nie pozwalają ustalić, jaka część obserwowanego efektu wynikała z działania DSIP, glicyny lub interakcji pomiędzy nimi. Ponadto zwierzęce modele stresu często wykorzystują ciężkie i sztucznie wywołane warunki eksperymentalne, które nie odzwierciedlają złożoności przewlekłego stresu, wypalenia, zaburzeń lękowych czy traumy u ludzi.

Najdokładniejszym wnioskiem jest więc stwierdzenie, że DSIP posiada wstępne dowody dotyczące biomarkerów u ludzi oraz większy zbiór badań przedklinicznych związanych z fizjologią stresu. Nie wykazano jednak, aby zapewniał klinicznie istotne działanie obniżające kortyzol lub leczył zaburzenia związane ze stresem.

Badania DSIP dotyczące bólu oraz odstawienia opiatów i opioidów

DSIP stał się przedmiotem badań nad bólem po tym, jak wczesne eksperymenty zasugerowały możliwe interakcje z endogennymi szlakami opioidowymi. W jednym badaniu na gryzoniach DSIP podawany centralnie wywoływał zależne od dawki działanie antynocyceptywne w testach ucisku ogona i gorącej płytki. Nalokson blokował tę odpowiedź, a DSIP nie wywoływał takiego samego efektu u myszy tolerujących morfinę. Badacze zinterpretowali wyniki jako dowód, że receptory opioidowe mogą uczestniczyć w tym mechanizmie bezpośrednio lub pośrednio na poziomie nadrdzeniowym [8]. Nadal są to dowody przedkliniczne i nie potwierdzają, że obwodowo podawany DSIP działa jako skuteczny lek przeciwbólowy u ludzi.

Główna publikacja dotycząca bólu u ludzi była pilotażowym badaniem z 1984 roku obejmującym zaledwie siedmiu pacjentów z takimi problemami jak migrena lub naczynioruchowy ból głowy, szumy uszne z towarzyszącym bólem oraz epizody bólu psychogennego. Uczestnicy otrzymywali dożylnie DSIP przez pięć kolejnych dni, a następnie pięć dodatkowych iniekcji w większych odstępach czasu. Badacze zgłosili istotne zmniejszenie poziomu bólu u sześciu z siedmiu uczestników oraz opisali zmniejszenie stanów depresyjnych [6].

Choć wynik jest interesujący, dowody pozostają bardzo niepewne. Badanie było niekontrolowane, obejmowało bardzo małą i klinicznie zróżnicowaną grupę oraz porównywało zmiany w czasie zamiast DSIP z równoległą grupą placebo. Ból jest szczególnie podatny na efekt oczekiwań, regresję do średniej, naturalne wahania objawów, równoległe leczenie oraz błędy raportowania. Badanie nie pozwala więc określić, jaka część obserwowanej poprawy była bezpośrednio spowodowana przez DSIP. Żadne odpowiednio duże, nowoczesne randomizowane badanie nie potwierdziło DSIP jako leczenia migreny, bólu neuropatycznego, szumów usznych ani przewlekłego bólu.

We wczesnym raporcie dotyczącym odstawienia dożylny DSIP zastosowano jako jedyną interwencję u 67 osób zgłaszających objawy odstawienia alkoholu lub opioidów. Osiemnastu uczestników, czyli około 27% wszystkich włączonych osób, utracono z obserwacji lub uznano za nieodpowiednich do oceny. Wśród pozostałych 49 badacze zgłosili korzystną odpowiedź w zakresie objawów somatycznych u wszystkich 22 ocenianych osób z odstawieniem alkoholu oraz u 26 z 27 ocenianych osób z odstawieniem opioidów, natomiast lęk miał ustępować bardziej stopniowo [7]. Późniejszy powiązany przegląd omawiał te wyniki wraz z proponowanym mechanizmem związanym z układem opioidowym [17].

Pomimo imponujących zgłoszonych wskaźników odpowiedzi dowody te są niewystarczające do uzasadnienia zastosowania klinicznego. W publikacji brakowało randomizowanej grupy placebo lub aktywnej kontroli, z analizy wyłączono znaczną część uczestników, a badanie poprzedza współczesne standardy oceny objawów odstawiennych, rejestracji badań, raportowania zdarzeń niepożądanych i analizy intention-to-treat. Odstawienie alkoholu może prowadzić do napadów drgawkowych, majaczenia, niestabilności autonomicznej i zgonu, natomiast odstawienie opioidów również wymaga odpowiedniej oceny medycznej i leczenia opartego na dowodach. DSIP nie powinien być przedstawiany jako alternatywa dla uznanych metod leczenia objawów odstawiennych.

Warto również wyjaśnić terminologię. „Opiate” tradycyjnie odnosi się do naturalnie pochodzących substancji, takich jak morfina, podczas gdy „opioid” jest szerszym współczesnym terminem obejmującym naturalne, półsyntetyczne i syntetyczne związki działające na receptory opioidowe. W historycznych publikacjach stosowano oba określenia, ale różnice terminologiczne nie zmniejszają ograniczeń metodologicznych tych badań.

DSIP a nastrój, lęk i stres

Nie istnieją odpowiednie dowody kliniczne wykazujące, że DSIP leczy depresję, zaburzenie lękowe uogólnione, zaburzenie paniczne, zespół stresu pourazowego ani inne zaburzenia psychiatryczne. Większość obserwacji związanych z nastrojem i lękiem pochodzi z wyników wtórnych w niekontrolowanych raportach klinicznych lub z pomiarów zachowania zwierząt.

W siedmioosobowym pilotażowym badaniu bólu zgłoszono zmniejszenie wyników dotyczących stanów depresyjnych równolegle ze zmniejszeniem bólu [6]. Nie może to potwierdzić bezpośredniego działania przeciwdepresyjnego, ponieważ sama poprawa bólu może wpływać na nastrój, nie zastosowano porównania z placebo, a uczestnicy nie zostali zrekrutowani jako reprezentatywna grupa z jasno określonym zaburzeniem depresyjnym. W raporcie dotyczącym odstawienia badacze stwierdzili, że objawy somatyczne poprawiały się szybko, podczas gdy lęk ustępował w ciągu kilku godzin [7]. Objawy odstawienne naturalnie zmieniają się jednak w czasie, badanie było niekontrolowane, a lęku nie analizowano niezależnie jako rozpoznania psychiatrycznego.

Badania na zwierzętach obejmowały test otwartego pola, test podwyższonego labiryntu krzyżowego, eksperymenty dotyczące odporności na stres oraz pomiary aktywności neuronalnej. W jednym długoterminowym badaniu na myszach wykorzystującym Deltaran odnotowano dłuższy czas przebywania w otwartych ramionach podwyższonego labiryntu krzyżowego, co badacze zinterpretowali jako efekt podobny do działania przeciwlękowego [18]. Eksperyment obejmował jednak samice myszy SHR i preparat złożony DSIP–glicyna, a nie natywny DSIP u ludzi z zaburzeniami lękowymi. Zachowanie w podwyższonym labiryncie krzyżowym jest eksperymentalnym narzędziem przesiewowym i nie powinno być traktowane jako odpowiednik ludzkiej diagnozy lub subiektywnego doświadczenia emocjonalnego.

Badania mechanistyczne opisywały również zmiany prądów aktywowanych przez GABA oraz sygnalizacji związanej z NMDA w neuronach szczurów [9]. Ponieważ szlaki GABA i glutaminianu uczestniczą w lęku, nastroju, śnie, napadach drgawkowych i wielu innych funkcjach neurologicznych, wyniki te dostarczają możliwej hipotezy dotyczącej neuromodulacyjnego działania DSIP. Nie potwierdzają jednak skuteczności, selektywności, ekspozycji w mózgu ani bezpieczeństwa wymaganych od zatwierdzonego leczenia psychiatrycznego.

DSIP w kulturystyce i regeneracji po wysiłku

Nie istnieją bezpośrednie kontrolowane dowody z badań u ludzi, że DSIP zwiększa masę mięśniową, siłę, wytrzymałość, testosteron, utratę tkanki tłuszczowej, adaptację wysiłkową lub regenerację po treningu. Twierdzenia dotyczące DSIP peptide bodybuilding lub regeneracji sportowej opierają się więc na ekstrapolacji, a nie na wykazanych wynikach klinicznych.

Jednym z często przedstawianych argumentów jest możliwość poprawy regeneracji przez DSIP, jeśli peptyd poprawiałby sen, ponieważ odpowiednia ilość snu wspiera prawidłową regenerację fizyczną. Problem polega na tym, że oba elementy tego rozumowania wymagają dowodów. Sen bez wątpienia ma znaczenie dla zdrowia i regeneracji sportowej, ale badania DSIP u ludzi nie wykazały konsekwentnej, klinicznie istotnej poprawy snu [1–3]. W dostępnej literaturze nie zidentyfikowano badania mierzącego po zastosowaniu DSIP wydajność treningu oporowego, syntezę białek mięśniowych, hipertrofię, opóźnioną bolesność mięśniową, czas regeneracji, skład ciała ani częstość urazów.

Inna ekstrapolacja dotyczy kortyzolu. Główne badanie krzyżowe u ludzi wykazało zmniejszenie immunoreaktywności podobnej do ACTH, ale nie wykazało istotnej zmiany kortyzolu w osoczu ani moczu [5]. Nie wspiera to określania DSIP jako peptydu kulturystycznego obniżającego kortyzol. Kortyzol pełni również niezbędne funkcje fizjologiczne związane z metabolizmem, regulacją ciśnienia krwi, funkcją odpornościową i adaptacją do stresu fizycznego, dlatego jego nieselektywne obniżanie nie oznaczałoby automatycznie korzyści.

DSIP nie powinien być również porównywany mechanistycznie ze steroidami anabolicznymi, hormonem wzrostu, selektywnymi modulatorami receptora androgenowego czy uznanymi środkami ergogenicznymi. Nie ma dowodów, że bezpośrednio aktywuje receptory androgenowe, receptory hormonu wzrostu lub szlaki hipertrofii mięśni szkieletowych. Twierdzenia, że DSIP przyspiesza regenerację, zwiększa beztłuszczową masę ciała lub poprawia wyniki sportowe, pozostają niepotwierdzone do czasu przeprowadzenia bezpośrednich badań treningowych u ludzi.

DSIP dla mężczyzn: czy istnieją korzyści specyficzne dla płci?

Nie wykazano żadnych korzyści DSIP specyficznych dla mężczyzn. Badanie endokrynologiczne z 1989 roku obejmowało 11 zdrowych mężczyzn i wykazało przejściowe zmniejszenie immunoreaktywności podobnej do ACTH bez odpowiadającego mu wpływu na kortyzol [5]. Ponieważ w badaniu uczestniczyli wyłącznie mężczyźni, nie można na tej podstawie stwierdzić, że reakcja jest specyficzna dla płci męskiej, a badanie nie odpowiada na pytania dotyczące testosteronu, płodności, funkcji seksualnych, zdrowia prostaty ani wydolności fizycznej.

W przedklinicznych badaniach reprodukcyjnych opisywano zmiany sygnalizacji hormonu luteinizującego. W jednym eksperymencie na szczurach podanie do trzeciej komory mózgu zwiększało poziom hormonu luteinizującego, ale nie hormonu folikulotropowego u samic szczurów po usunięciu jajników, natomiast powiązane wyniki ex vivo sugerowały miejsce działania w podwzgórzu [12]. Eksperyment ten nie oceniał testosteronu u mężczyzn. Zmian hormonalnych obserwowanych w modelu szczurów po owariektomii nie można przekładać na twierdzenia o zwiększeniu testosteronu, poprawie płodności, libido czy wzrostu mięśni u mężczyzn.

Niektóre badania DSIP przeprowadzano na samcach szczurów, inne na samicach myszy lub w innych modelach specyficznych dla płci. Płeć biologiczna jest ważną zmienną badawczą, ale samo wykorzystanie samców zwierząt nie tworzy dowodów na „DSIP dla mężczyzn”. Wykazanie istotnej korzyści specyficznej dla płci wymagałoby odpowiednio dużych badań u ludzi zaprojektowanych w celu porównania płci biologicznej, statusu hormonalnego, wyników klinicznych i bezpieczeństwa.

DSIP a Epitalon, Selank, Pinealon i Semax

DSIP, Epitalon lub Epithalon, Selank, Pinealon, Semax i Sermorelin są odrębnymi związkami o różnych sekwencjach aminokwasowych, proponowanych mechanizmach i historii badań. Nie istnieją wiarygodne bezpośrednie badania u ludzi wykazujące, że jeden z nich jest lepszy od drugiego pod względem snu, stresu, regeneracji, funkcji poznawczych czy długowieczności. Podobnie samo łączenie tych związków nie staje się podejściem opartym na dowodach tylko dlatego, że wszystkie są określane jako peptydy.

Popularne zapytanie „Epitalon vs DSIP” nie ma więc zwycięzcy opartego na dowodach. Badania Epitalonu koncentrują się w większym stopniu na starzeniu komórkowym, mechanizmach związanych z telomerami oraz biologii szyszynki i rytmu dobowego, podczas gdy badania DSIP skupiały się przede wszystkim na fizjologii snu, sygnalizacji związanej ze stresem, bólu, odstawieniu i modelach neurologicznych. Są to odrębne programy badawcze, a oba nadal w dużej mierze opierają się na dowodach przedklinicznych lub wczesnych badaniach. W starszym badaniu Epithalaminu u osób starszych opisano zmiany dobowej produkcji melatoniny, jednak Epithalamin jest złożonym preparatem peptydowym pochodzącym z szyszynki i nie powinien być utożsamiany ani z DSIP, ani z oczyszczonym Epitalonem [19].

Wyrażenie „DSIP and Epitalon” jest również często używane w kontekście łączenia peptydów. Żadne kontrolowane badanie u ludzi nie potwierdziło skuteczności, farmakokinetyki, profilu interakcji ani bezpieczeństwa połączenia tych związków. To samo ograniczenie dotyczy kombinacji DSIP z Selankiem, Semaxem, Pinealonem, Sermorelinem lub innymi eksperymentalnymi peptydami. Różne proponowane mechanizmy mogą uzasadniać badanie potencjalnych kombinacji, ale nie dowodzą synergii, a zamiast tego zwiększają niepewność dotyczącą interakcji i przypisania ewentualnie obserwowanego efektu do konkretnego związku.

Wyniki badań na zwierzętach a dowody u ludzi

Badania na zwierzętach są cenne przy tworzeniu hipotez, identyfikowaniu mechanizmów biologicznych i określaniu, czy dalsze badania są uzasadnione. Nie są jednak równoważne dowodom korzyści u ludzi. DSIP szczególnie dobrze ilustruje to rozróżnienie, ponieważ w kilku eksperymentach na zwierzętach stosowano podanie bezpośrednio do komór mózgu, zbiornika móżdżkowo-rdzeniowego lub przestrzeni rdzeniowych. Takie drogi podania powodują ekspozycję biologiczną, której nie można zakładać po dożylnym, podskórnym, donosowym lub innym obwodowym podaniu u ludzi.

W badaniach bólu u gryzoni centralnie podawany DSIP zmniejszał odpowiedzi nocyceptywne, a efekt był blokowany przez nalokson [8]. W badaniach ex vivo neuronów szczurów DSIP modyfikował odpowiedzi GABA i NMDA [9]. W modelach napadów zmniejszał niektóre behawioralne parametry napadów, ale nie eliminował oznak epileptiformnej aktywności EEG [10]. W eksperymencie dotyczącym ogniskowego udaru u szczurów odnotowano poprawę funkcji motorycznych po ekspozycji na DSIP [11]. Inne badania na gryzoniach opisywały zmiany stresu oksydacyjnego, enzymów antyoksydacyjnych, właściwości błon, biomarkerów związanych z wiekiem, częstości spontanicznych nowotworów oraz zachowania [18,20].

Każda z tych obserwacji zależy od gatunku, modelu eksperymentalnego, preparatu DSIP, drogi podania, dawki, czasu oraz mierzonego punktu końcowego. Zmniejszona reakcja w teście gorącej płytki nie jest odpowiednikiem trwałego zmniejszenia bólu u człowieka; dłuższy czas w otwartych ramionach podwyższonego labiryntu nie oznacza skutecznego leczenia zaburzeń lękowych; poprawa ruchu po udarze u szczura nie potwierdza poprawy funkcjonalnej po udarze u człowieka; a zmiana aktywności enzymu antyoksydacyjnego nie dowodzi dłuższego ani zdrowszego życia człowieka. Wyniki dotyczące Deltaranu wymagają dodatkowej ostrożności, ponieważ preparat zawiera zarówno DSIP, jak i glicynę.

Dowody u ludzi są zazwyczaj bardziej informacyjne w przypadku pytań o korzyści dla człowieka, ale kluczowe znaczenie nadal ma konstrukcja badania. Odpowiednio duże, randomizowane i zaślepione badanie wykorzystujące klinicznie istotne punkty końcowe dostarcza bardziej wiarygodnych dowodów niż niekontrolowana seria przypadków. W przypadku DSIP kontrolowane badania u ludzi są małe i niespójne, natomiast część najbardziej spektakularnych twierdzeń pochodzi z wczesnych niekontrolowanych raportów. Właściwy wniosek naukowy nie brzmi więc, że każdy proponowany efekt DSIP jest fałszywy, lecz że obecne badania nie pozwalają określić, które efekty są powtarzalne, klinicznie istotne i wystarczająco bezpieczne, aby uzasadnić zastosowanie terapeutyczne.

Do czego DSIP jest wykorzystywany w badaniach?

W formalnych badaniach DSIP jest wykorzystywany jako związek eksperymentalny do badania regulacji snu, aktywności EEG, sygnalizacji neuroendokrynnej, fizjologii stresu, szlaków bólowych, interakcji z układem opioidowym, neuroprzekaźnictwa, biologii oksydacyjnej, podatności na napady oraz uszkodzeń niedokrwiennych. Analogi DSIP badano również w celu określenia, jak modyfikacje sekwencji, fosforylacja, odporność na degradację lub zmiany formulacji wpływają na aktywność biologiczną.

W badaniach snu oceniano takie punkty końcowe jak latencja snu, całkowity czas snu, efektywność snu, czas czuwania po zaśnięciu, fazy snu NREM, sen REM oraz aktywność spektralna EEG. W badaniach endokrynologicznych analizowano ACTH, kortyzol, hormon luteinizujący i powiązaną sygnalizację podwzgórzową lub przysadkową. W badaniach neurofizjologicznych oceniano prądy aktywowane przez GABA, odpowiedzi związane z receptorami NMDA, wychwyt wapnia, aktywność neuronów, zachowanie podczas napadów oraz funkcje motoryczne po eksperymentalnym niedokrwieniu [5,9–12].

W eksperymentach dotyczących stresu i starzenia oceniano produkty oksydacyjne, aktywność enzymów antyoksydacyjnych, stabilność błon, funkcjonowanie narządów, częstość spontanicznych nowotworów, zachowanie i długość życia gryzoni. Wyniki te należą do badań przedklinicznych i nie powinny być przekształcane w twierdzenia terapeutyczne dotyczące ludzi. Badania wykorzystujące phospho-DSIP, KND, skrócone analogi, Deltaran lub materiał o immunoreaktywności podobnej do DSIP powinny również jasno określać dokładnie badany materiał zamiast grupować wszystkie wyniki bez rozróżnienia pod hasłem „korzyści DSIP”.

Poza formalnymi badaniami DSIP jest reklamowany w internecie w kontekście snu, regeneracji, zarządzania stresem i kulturystyki. Dostępność komercyjna nie czyni tych zastosowań opartymi na dowodach. Opisy sprzedawców, moce fiolek, opinie użytkowników i relacje społeczności internetowych nie mogą zastępować kontrolowanych badań klinicznych ani weryfikacji jakości farmaceutycznej.

Najczęstsze pytania o korzyści DSIP

Co robi peptyd DSIP?

W warunkach eksperymentalnych wykazano, że DSIP zmienia wybrane parametry snu, funkcji endokrynnych, aktywności neuronalnej, autonomicznej i zachowania, jednak zarówno kierunek, jak i znaczenie kliniczne tych zmian różnią się pomiędzy badaniami. Dostępne badania u ludzi nie potwierdzają jednego spójnego efektu terapeutycznego [1–7,15].

Do czego stosowany jest peptyd DSIP?

DSIP jest wykorzystywany przede wszystkim jako związek badawczy do analizowania fizjologii snu, sygnalizacji stresowej, odpowiedzi ACTH, szlaków bólowych, objawów odstawiennych, neuroprzekaźnictwa, modeli napadów oraz uszkodzeń niedokrwiennych. Nie jest zatwierdzonym leczeniem żadnego z tych zastosowań.

Jakie są główne proponowane korzyści DSIP?

Główne proponowane korzyści DSIP obejmują poprawę snu, modulację sygnalizacji związanej ze stresem, zmniejszenie odczuwania bólu, złagodzenie objawów odstawiennych i możliwą neuroprotekcję. Wyniki dotyczące snu pozostają niespójne, raporty dotyczące bólu i odstawienia u ludzi są niekontrolowane, a większość dowodów neuroprotekcyjnych pochodzi z eksperymentów przedklinicznych.

Czy DSIP poprawia jakość snu?

Niektóre małe badania z udziałem ludzi wykazały poprawę wybranych parametrów snu, podczas gdy inne podwójnie zaślepione badania wykazały niewielkie znaczenie kliniczne lub brak wyraźnej poprawy subiektywnej [1–3,15]. Obecne dowody nie potwierdzają DSIP jako skutecznego leczenia bezsenności.

Czy DSIP obniża kortyzol?

Nie według głównego randomizowanego badania endokrynologicznego u ludzi. DSIP zmniejszył immunoreaktywność podobną do ACTH, ale stężenie kortyzolu w osoczu, kortyzolu w moczu oraz mierzonych metabolitów monoamin nie różniło się istotnie od kontroli [5].

Czy DSIP pomaga na lęk?

Nie istnieją odpowiednie dowody kliniczne wykazujące, że DSIP leczy zaburzenia lękowe. Zmiany lęku opisano w niekontrolowanym raporcie dotyczącym odstawienia, natomiast wyniki behawioralne przypominające działanie przeciwlękowe obserwowano u zwierząt, w tym w eksperymentach wykorzystujących Deltaran zamiast samego DSIP [7,18].

Czy DSIP pomaga w depresji lub poprawia nastrój?

W niekontrolowanym pilotażowym badaniu bólu obejmującym siedmiu uczestników odnotowano niższe wyniki dotyczące stanów depresyjnych równolegle ze zmniejszeniem bólu [6]. Ponieważ w badaniu nie było grupy kontrolnej, nie można oddzielić bezpośredniego wpływu na nastrój od zmian związanych ze zmniejszeniem bólu, oczekiwaniami, naturalnymi wahaniami objawów lub innymi czynnikami, a badanie nie potwierdza DSIP jako leczenia przeciwdepresyjnego.

Czy DSIP łagodzi ból?

Badania na zwierzętach wspierają możliwość mechanizmu antynocyceptywnego z udziałem szlaków opioidowych, a bardzo małe niekontrolowane badanie u ludzi wykazało poprawę u sześciu z siedmiu uczestników [6,8]. Zanim DSIP można byłoby uznać za środek przeciwbólowy oparty na dowodach, konieczne byłyby większe randomizowane badania u ludzi.

Czy DSIP może leczyć objawy odstawienia opioidów lub alkoholu?

We wczesnym niekontrolowanym raporcie opisano poprawę u 49 uczestników możliwych do oceny, ale około 27% wszystkich włączonych pacjentów wykluczono lub utracono z obserwacji, a badanie nie obejmowało grupy placebo ani aktywnej kontroli [7]. Dowody są niewystarczające, aby uzasadnić DSIP jako leczenie odstawienia, a odstawienie alkoholu lub opioidów powinno być prowadzone pod odpowiednią profesjonalną opieką medyczną.

Czy DSIP zwiększa testosteron?

Żadne opublikowane badania u ludzi nie potwierdzają, że DSIP zwiększa testosteron. W eksperymencie na szczurach wpływał on na podwzgórzową sygnalizację hormonu luteinizującego w specyficznych warunkach, czego nie można przekładać na twierdzenia dotyczące testosteronu, płodności, libido czy korzyści kulturystycznych u ludzi [12].

Czy DSIP jest przydatny w kulturystyce?

Nie istnieją bezpośrednie dowody u ludzi, że DSIP poprawia wzrost mięśni, siłę, skład ciała, utratę tłuszczu, wydolność fizyczną lub regenerację. Twierdzenia dotyczące kulturystyki opierają się głównie na pośrednich założeniach wynikających z niepewnych danych dotyczących snu lub stresu.

Czy DSIP jest lepszy od Epitalonu?

Żadne bezpośrednie badania kliniczne nie wykazują przewagi DSIP ani Epitalonu. DSIP badano przede wszystkim w kontekście snu i neuroendokrynologii, podczas gdy Epitalon był częściej analizowany w badaniach dotyczących starzenia, biologii komórkowej i szyszynki. Różne profile badawcze nie stanowią podstawy do uznania jednego z tych związków za ogólnie lepszy.

Czy DSIP można łączyć z Epitalonem, Selankiem, Semaxem lub Pinealonem?

Żadne kontrolowane badania u ludzi nie potwierdzają korzyści, farmakokinetyki, interakcji ani bezpieczeństwa łączenia DSIP z Epitalonem, Selankiem, Semaxem, Pinealonem lub podobnymi eksperymentalnymi peptydami. Łączenie niezatwierdzonych związków zwiększa niepewność i nie powinno być opisywane jako potwierdzona synergia.

Czy korzyści DSIP różnią się między mężczyznami i kobietami?

Nie ustalono żadnych korzyści klinicznych specyficznych dla płci. Dostępne badania u ludzi są zbyt małe, aby umożliwić wiarygodne porównania, natomiast wyniki uzyskane u mężczyzn, samców szczurów, samic myszy czy szczurów po owariektomii nie mogą samodzielnie potwierdzić korzyści charakterystycznych dla mężczyzn lub kobiet.

Jak szybko pojawiają się efekty DSIP?

Zgłaszany czas pojawienia się efektów znacznie różni się w zależności od badanego wyniku, drogi podania, preparatu i konstrukcji eksperymentu. Niektóre wczesne badania dożylne opisywały zmiany fizjologiczne w ciągu kilku godzin, jednak niespójne wyniki i brak równoważności preparatów oznaczają, że nie istnieje wiarygodny, oparty na dowodach czas początku działania, który można zastosować do współczesnych komercyjnych produktów DSIP.

Ograniczenia dowodów

Baza dowodowa dotycząca DSIP jest ograniczona przez małe próby w badaniach u ludzi, sprzeczne wyniki dotyczące snu, starszą metodologię badań, niewystarczającą niezależną replikację, heterogeniczne populacje oraz wykorzystywanie dożylnych lub bezpośrednich centralnych dróg podania, które mogą znacznie różnić się od produktów dostępnych obecnie na rynku. Niektóre z najbardziej spektakularnych wyników pochodzą z niekontrolowanych badań o znacznym ryzyku błędu systematycznego, podczas gdy wiele innych proponowanych korzyści opiera się na badaniach zwierzęcych, izolowanych tkankach, biomarkerach zastępczych, preparatach złożonych lub chemicznie odmiennych analogach DSIP.

Brak sygnałów dotyczących poważnych działań niepożądanych w niewielkich historycznych badaniach nie powinien być interpretowany jako dowód bezpieczeństwa. Rzadkie działania niepożądane, interakcje z lekami, zmiany endokrynne, reakcje sercowo-naczyniowe, ryzyko zanieczyszczenia, niedokładne dawkowanie i konsekwencje długoterminowe nie mogą zostać odpowiednio scharakteryzowane na podstawie dostępnych dowodów. Pytania dotyczące tożsamości produktu, czystości, jałowości, stabilności i stężenia są również odrębne od badań biologicznych podsumowanych w tym artykule i nie można na nie odpowiedzieć wyłącznie na podstawie tego, że produkt jest oznaczony jako DSIP. Szczegółowe omówienie bezpieczeństwa znajduje się w osobnym przewodniku dotyczącym działań niepożądanych peptydu DSIP.

Zastrzeżenie

Niniejszy artykuł służy wyłącznie celom edukacyjnym i naukowo-informacyjnym i nie stanowi porady medycznej, diagnozy, wskazówek terapeutycznych, instrukcji dawkowania, porad dotyczących łączenia peptydów, porad zakupowych, instrukcji rekonstytucji, wskazówek dotyczących leczenia objawów odstawiennych ani rekomendacji stosowania DSIP. Delta sleep-inducing peptide nie jest zatwierdzony przez amerykańską Food and Drug Administration ani European Medicines Agency w zakresie snu, stresu, bólu, odstawienia, zaburzeń nastroju, kulturystyki, regeneracji po wysiłku ani żadnego innego zastosowania omawianego w tym artykule. Dostępne dowody obejmują małe i stosunkowo stare badania z udziałem ludzi, niekontrolowane raporty kliniczne, badania na zwierzętach, eksperymenty ex vivo i wyniki mechanistyczne, a dane te nie potwierdzają skuteczności klinicznej, długoterminowego bezpieczeństwa, standaryzowanego sposobu podania ani bezpieczeństwa łączenia peptydów.

References

1. Schneider-Helmert, D. (1986). Efficacy of DSIP to normalize sleep in middle-aged and elderly chronic insomniacs. European Neurology, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
2. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., & Monti, D. (1987). Study of delta sleep-inducing peptide efficacy in improving sleep on short-term administration to chronic insomniacs. International Journal of Clinical Pharmacology Research, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
3. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J., & Van Boxtel, C. (1992). Effects of delta sleep-inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients: A double-blind study. Neuropsychobiology, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
4. Schneider-Helmert, D. (1987). Effects of delta-sleep-inducing peptide on 24-hour sleep-wake behaviour in severe chronic insomnia. European Neurology, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
5. Bjartell, A., Ekman, R., Bergquist, S., & Widerlöv, E. (1989). Reduction of immunoreactive ACTH in plasma following intravenous injection of delta sleep-inducing peptide in man. Psychoneuroendocrinology, 14(5), 347–355. https://doi.org/10.1016/0306-4530(89)90004-8
6. Larbig, W., Gerber, W. D., Kluck, M., & Schoenenberger, G. A. (1984). Therapeutic effects of delta-sleep-inducing peptide (DSIP) in patients with chronic, pronounced pain episodes: A clinical pilot study. European Neurology, 23(5), 372–385. https://doi.org/10.1159/000115716
7. Dick, P., Grandjean, M. E., & Tissot, R. (1983). Successful treatment of withdrawal symptoms with delta sleep-inducing peptide, a neuropeptide with potential agonistic activity on opiate receptors. Neuropsychobiology, 10(4), 205–208. https://doi.org/10.1159/000118012
8. Nakamura, A., Nakashima, M., Sugao, T., Kanemoto, H., Fukumura, Y., & Shiomi, H. (1988). Potent antinociceptive effect of centrally administered delta-sleep-inducing peptide (DSIP). European Journal of Pharmacology, 155(3), 247–253. https://doi.org/10.1016/0014-2999(88)90510-9
9. Grigor’ev, V. V., Ivanova, T. A., Kustova, E. A., Petrova, L. N., Serkova, T. P., & Bachurin, S. O. (2006). Effects of delta sleep-inducing peptide on pre- and postsynaptic glutamate and postsynaptic GABA receptors in neurons of the cortex, hippocampus, and cerebellum in rats. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
10. Stanojlović, O., Hrncić, D., Zivanović, D., Rasić, A., & Susić, V. (2006). Valproate and delta-sleep peptide display high efficacy against metaphit-induced audiogenic seizure in rats. Acta Physiologica Hungarica, 93(4), 303–314. https://doi.org/10.1556/APhysiol.93.2006.4.6
11. Tukhovskaya, E. A., Ismailova, A. M., Shaykhutdinova, E. R., Slashcheva, G. A., Prudchenko, I. A., Mikhaleva, I. I., Khokhlova, O. N., Murashev, A. N., & Ivanov, V. T. (2021). Delta sleep-inducing peptide recovers motor function in SD rats after focal stroke. Molecules, 26(17), 5173. https://doi.org/10.3390/molecules26175173
12. Iyer, K. S., & McCann, S. M. (1987). Delta sleep inducing peptide (DSIP) stimulates the release of LH but not FSH via a hypothalamic site of action in the rat. Brain Research Bulletin, 19(5), 535–538. https://doi.org/10.1016/0361-9230(87)90069-4
13. Schoenenberger, G. A., & Monnier, M. (1977). Characterization of a delta-electroencephalogram (-sleep)-inducing peptide. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
14. Kovalzon, V. M., & Strekalova, T. V. (2006). Delta sleep-inducing peptide (DSIP): A still unresolved riddle. Journal of Neurochemistry, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
15. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., & Schoenenberger, G. A. (1981). Acute and delayed effects of DSIP (delta sleep-inducing peptide) on human sleep behavior. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
16. Koplik, E. V., Umryukhin, P. E., Konorova, I. L., Terekhina, O. L., Mikhaleva, I. I., Gannushkina, I. V., & Sudakov, K. V. (2008). Delta sleep-inducing peptide and Deltaran: Potential approaches to antistress protection. Neuroscience and Behavioral Physiology, 38(9), 953–957. https://doi.org/10.1007/s11055-008-9076-4
17. Dick, P., Costa, C., Fayolle, K., Grandjean, M. E., Khoshbeen, A., & Tissot, R. (1984). DSIP in the treatment of withdrawal syndromes from alcohol and opiates. European Neurology, 23(5), 364–371. https://doi.org/10.1159/000115715
18. Voĭtenkov, V. B., Popovich, I. G., Zabezhinskiĭ, M. A., Iurova, M. A., Piskunova, T. A., & Mikhaleva, I. I. (2009). Effect of delta-sleep inducing peptide preparation Deltaran on longevity, physiological functions, and carcinogenesis in mice. Advances in Gerontology, 22(4), 646–654. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20405733/
19. Korkushko, O. V., Khavinson, V. Kh., Shatilo, V. B., & Magdich, L. V. (2004). Effect of peptide preparation Epithalamin on circadian rhythm of epiphyseal melatonin-producing function in elderly people. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 137(4), 389–391. https://doi.org/10.1023/B:BEBM.0000035139.31138.BF
20. Voĭtenkov, V. B., Popovich, I. G., Arutiunian, A. V., Oparina, T. I., & Prokopenko, V. M. (2008). Effect of delta-sleep inducing peptide on free-radical processes in the brain and liver of mice during various light regimens. Advances in Gerontology, 21(1), 53–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18546823/