Koristi peptida DSIP: delovanje, uporaba in znanstveni dokazi

Peptid, ki povzroča delta spanec (DSIP), je bil preučevan glede njegovega potencialnega vpliva na fiziologijo spanja, signalizacijo, povezano s stresom, zaznavanje bolečine, odtegnitvene simptome, parametre, povezane z razpoloženjem, in zaščito živčnega sistema. Vendar pa nobena od teh predlaganih koristi peptida DSIP ni bila potrjena kot odobreno ali dosledno učinkovito zdravljenje pri ljudeh.

Objavljeni dokazi so zelo neenakomerni. DSIP je povzročal merljive biološke učinke v laboratorijskih raziskavah, živalskih modelih in nekaj manjših študijah na ljudeh, vendar večina študij na ljudeh izhaja izpred več desetletij, njihovi rezultati pa so pogosto protislovni. Zgodnje objave so opisovale možno izboljšanje spanja, zmanjšanje bolečine ali lajšanje odtegnitvenih simptomov, medtem ko so bolje nadzorovane študije nespečnosti pokazale majhne, ​​neposreden učinek ali učinke omejenega kliničnega pomena [1–6]. Dokazi o regeneraciji po vadbi, bodibildingu, testosteronu ali kombiniranju DSIP z drugimi peptidi so precej šibkejši, neposredni dokazi iz študij na ljudeh, ki bi potrjevali takšne uporabe, pa ne obstajajo.

To razlikovanje je pomembno pri vprašanjih, kaj poč কৃt DSIP ali za kaj se uporablja peptid DSIP. Opazovani biološki učinek ne pomeni samodejno pomembne koristi za zdravje, učinek, prikazan na živalskem modelu, pa ne potrjuje enakega rezultata pri ljudeh. Spodnji razdelki zato ločujejo dokaze iz študij na ljudeh, študij na živalih, študij ex vivo in mehanističnih študij ter opredeljujejo stopnjo znanstvene podpore za vsako predlagano uporabo. Informacije o odkritju peptida, njegovem zaporedju aminokislin, molekularni identiteti in imenu emideltide so na voljo v glavnem vodniku, ki pojasnjuje, kaj je peptid DSIP.

Kakšne so predlagane koristi peptida DSIP?

Predlagane koristi peptida DSIP vključujejo podporo kontinuiteti spanja, moduliranje signalizacije, povezane s stresom, zmanjševanje zaznavanja bolečine, lajšanje simptomov, povezanih z odtegnitvijo alkohola ali opioidov, možne spremembe simptomov anksioznosti ali depresije ter zaščito pred določenimi nevrološkimi dejavniki ali oksidativnim stresom. Trenutno ostajajo raziskovalne hipoteze in ne medicinsko potrjene koristi.

Dokazi iz študij na ljudeh se osredotočajo predvsem na spanje in nekaj raziskovalnih študij glede endokrinega odziva, kronične bolečine in odtegnitvenih simptomov. Celo na teh področjih je bilo število udeležencev majhno, rezultatov pa ni bilo mogoče dosledno ponoviti. Študije na živalih in ex vivo širijo obseg predlaganega delovanja na spremembe v signalizaciji GABA in NMDA, poslabšanje epileptičnih napadov, možgansko ishemijo, oksidativne procese in fiziološko prilagajanje na stres [7–12]. Ti poskusi pomagajo razložiti, zakaj DSIP ostaja predmet znanstvenega zanimanja, vendar ne morejo dokazati, da primerljive koristi obstajajo pri ljudeh.

Naslednja tabela povzema glavna raziskovalna področja pred njihovo podrobnejšo obravnavo.

DSIP in njegov vpliv na spanec

DSIP je ime dobil po tem, ko so v zgodnjih poskusih na zajcih pokazali povečanje aktivnosti delta valov in spalnih vreten v elektroencefalogramu po neposredni aplikaciji peptida v možgane. Ta opazovanje je peptidu dalo ime in sprožilo desetletja raziskav, povezanih s spanjem, vendar ni pokazalo, da DSIP deluje kot naravni človeški spalni hormon ali da je učinkovito zdravljenje nespečnosti [13]. Poznejši poskusi so prinašali spremenljive rezultate glede na vrsto, odmerjanje, pot uporabe, čas uporabe in uporabljeni analog DSIP. V obsežnem pregledu je bilo končno ugotovljeno, da predlagana povezava med nativnim DSIP in spanjem ostaja nezadostno okarakterizirana [14].

Vendar pa so v nekaj študijah na ljudeh preverjali, ali lahko intravenski DSIP vpliva na spanje. V dvojno slepi navzkrižni študiji iz leta 1981, ki je vključevala šest zdravih prostovoljcev, so raziskovalci poročali o takojšnjem povečanju pritiska spanja ter zapoznelih spremembah parametrov, kot sta začetek spanja in njegova učinkovitost [15]. Ker je študija vključevala samo šest udeležencev, je treba rezultate obravnavati bolj kot eksploratorni fiziološki signal in ne kot dokaz zanesljive klinične koristi.

Študija iz leta 1986, ki je vključevala 18 oseb s kronično psihofiziološko nespečnostjo, je poročala o izboljšanju parametrov spanja po enem tednu intravenskega dajanju DSIP, pri čemer so se nekatere spremembe obdržale med opazovanjem [1]. Raziskovalci so opisali močnejše učinke pri udeležencih z izraženejšimi začetnimi motnjami spanja. Vendar pa majhna velikost vzorca, omejena neodvisna replikacija in starost študije močno omejujejo zanesljivost teh rezultatov.

Druge klinične raziskave so prinesle manj ugodne rezultate. Monti in sodelavci so uporabili dvojno slepi križni načrt pri osebah s kronično nespečnostjo in opazovali povečanje nekaterih parametrov, vključno s skupnim časom spanja in NREM spanja. Vendar pa je bilo nekaj navideznih razlik statistično neznatnih ali težko razložljivih zaradi neizravnanosti izhodiščnih parametrov, zato so raziskovalci splošno klinično izboljšanje ocenili kot majhno [2]. Leta 1992 so Bes in sodelavci ocenili 16 oseb s kronično nespečnostjo v dvojno slepi raziskavi ujemajočih se parov. DSIP je povzročil le omejene objektivne spremembe, ni očitno izboljšal subjektivne kakovosti spanja in je bil spoznan za malo verjeten vir pomembnih terapevtskih koristi [3].

Skupna literatura o človeškem spanju nakazuje, da lahko DSIP v določenih eksperimentalnih pogojih vpliva na določene fiziološke parametre spanja, vendar ni pokazal dosledne terapevtske učinkovitosti. Razpoložljive raziskave ne prikazujejo zanesljivega izboljšanja hkrati pri objektivni polisomnografiji, subjektivni kakovosti spanja, dnevnem delovanju in klinično pomembnih izidih, povezanih z nespečnostjo. Prav tako ne določajo dolgoročne varnosti ali standardiziranega kliničnega režima. Podrobnejša razprava o času delovanja, spalnih fazah in nasprotujočih si rezultatih raziskav je na voljo v ločenem vodniku o DSIP za spanje.

Odziv na stres in preiskave kortizola

DSIP je bil raziskan tudi v kontekstu odziva na stres, ker so spanje, hipotalamično signaliziranje, avtonomna aktivnost, adrenokortikotropni hormon (ACTH) in kortizol fizio-loško povezani. Najpomembnejša študija pri ljudeh ne potrjuje poenostavljene trditve, da DSIP neposredno „znižuje kortizol”. V randomizirani, dvojno slepi, navzkrižni študiji je 11 zdravih moških prejelo enkratni intravenski odmerek sintetičnega DSIP ali fiziološke raztopine. Imunoreaktivnost, podobna ACTH, v plazmi se je zmanjšala vsaj tri ure po dajanju DSIP, medtem ko je koncentracija kortizola v plazmi pokazala pričakovani cirkadiani padec in se ni bistveno razlikovala od kontrolne skupine. Kortizol v urinu in metaboliti monoaminov so prav tako ostali nespremenjeni [5].

Ta študija torej podpira možnost vpliva na laboratorijski parameter, povezan z ACTH, pri zdravih moških, ne pa dokaz za zmanjšanje psihološkega stresa ali zaviranje celotne osi hipotalamus–hipofiza–nadledvične žleze. Imunoreaktivnost, podobna ACTH, je biomarker, medtem ko so občutek stresa, simptomi bolezni in klinično pomembni izidi ločeni končni cilji. To razlikovanje je še posebej pomembno, saj se sprememba parametra, povezanega z ACTH, v istem poskusu ni odrazila v merljivi razliki v ravni kortizola.

Raziskave na živalih so opisovale širše protistresne ali adaptogene učinke, vključno s spremembami nevronske aktivnosti, oksidativnih označevalcev, s stresom povezanega vedenja in preživetja po eksperimentalni ishemiji. Del teh del se je nanašal na Deltaran, tj. kombinacijo DSIP in glicina, in ne na sam DSIP [16]. Rezultati glede sestavljenega izdelka ne omogočajo ugotovitve, kolikšen del opazovanega učinka je izhajal iz delovanja DSIP, glicina ali njune medsebojne interakcije. Poleg tega živalski modeli stresa pogosto uporabljajo hude in umetno izzvete eksperimentalne pogoje, ki ne odražajo kompleksnosti kroničnega stresa, izgorelosti, anksioznih motenj ali travme pri ljudeh.

Najbolj natovrnljiv sklep je torej ugotovitev, da ima DSIP preliminarne dokaze o biomarkerjih pri ljudeh in večji obseg predkliničnih raziskav, povezanih s fiziologijo stresa. Vendar pa ni bilo dokazano, da zagotavlja klinično pomemben učinek zniževanja kortizola ali zdravi motnje, povezane s stresom.

Raziskave DSIP o bolečini ter odtegnitvi opiatov in opioidov

DSIP je postal predmet raziskav o bolečini, potem ko so zgodnji poskusi nakazali možne interakcije z endogenimi opioidnimi potmi. V eni od študij na glodalcih je centralno aplicirani DSIP povzročil odmerku odvisen antinociceptivni učinek v testih pritiska na rep in vroče plošče. Nalokson je ta odziv blokiral, DSIP pa ni povzročil enakega učinka pri miših, ki so imele toleranco na morfin. Raziskovalci so rezultate razlagali kot dokaz, da lahko opioidni receptorji sodelujejo v tem mehanizmu neposredno ali posredno na nadkorni ravni [8]. To so še vedno predklinični dokazi in ne potrjujejo, da periferno dajani DSIP deluje kot učinkovito protibolečinsko zdravilo pri ljudeh.

Glavna publikacija o bolečini pri ljudeh je bila pilotna študija iz leta 1984, ki je vključevala le sedem bolnikov s težavami, kot so migrena ali vazomotorni glavobol, ušesni šum s spremljajočo bolečino ter epizode psihogene bolečine. Udeleženci so pet zaporednih dni prejemali DSIP intravensko, nato pa še pet dodatnih injekcij v daljših časovnih presledkih. Raziskovalci so poročali o znatnem zmanjšanju stopnje bolečine pri šestih od sedmih udeležencev ter opisali zmanjšanje depresivnih stanj [6].

Čeprav je rezultat zanimiv, so dokazi še vedno zelo negotovi. Študija ni bila kontrolirana, vključevala je zelo majhno in klinično raznoliko skupino ter je primerjala spremembe v času namesto DSIP-ja s paralelno skupino, ki je prejemala placebo. Bolečina je še posebej dovzetna za učinek pričakovanj, povratka k povprečju, naravnih nihanj simptomov, vzporednega zdravljenja in napak pri poročanju. Študija zato ne omogoča ugotoviti, kolikšen del opazovanega izboljšanja je bil neposredno posledica DSIP. Nobena ustrezno obsežna, sodobna randomizirana študija ni potrdila DSIP kot zdravljenja migrene, nevropatske bolečine, ušesnega šuma ali kronične bolečine.

V zgodnjem poročilu o odtegnitvenih simptomih je bil intravenozni DSIP uporabljen kot edini ukrep pri 67 osebah, ki so poročale o simptomih odtegnitve od alkohola ali opioidov. Osemnajst udeležencev, kar je približno 27% vseh vključenih oseb, je izpadlo iz opazovanja ali je bilo ocenjeno kot neprimernih za oceno. Med preostalimi 49 so raziskovalci poročali o ugodnem odzivu glede somatskih simptomov pri vseh 22 ocenjenih osebah z abstinenco od alkohola ter pri 26 od 27 ocenjenih osebah z abstinenco od opioidov, medtem ko naj bi se anksioznost umikala bolj postopoma [7]. Kasnejši povezan pregled je obravnaval te rezultate skupaj s predlaganim mehanizmom, povezanim z opioidnim sistemom [17].

Kljub impresivnim navedenim stopnjam odziva ti dokazi niso zadostni za utemeljitev klinične uporabe. V objavi je manjkala randomizirana skupina s placebom ali aktivno kontrolno skupino, iz analize je bil izključen znaten delež udeležencev, študija pa ne izpolnjuje sodobnih standardov ocenjevanja abstinenčnih simptomov, registracije študij, poročanja o neželenih dogodkih in analize po načelu »intention-to-treat«. Odvajanje od alkohola lahko povzroči epileptične napade, delirij, avtonomno nestabilnost in smrt, medtem ko tudi odvajanje od opioidov zahteva ustrezno medicinsko oceno in zdravljenje, temelječe na dokazih. DSIP se ne sme predstavljati kot alternativa priznanim metodam zdravljenja abstinenčnih simptomov.

Prav tako je vredno pojasniti terminologijo. Izraz „opiat” se tradicionalno nanaša na naravne snovi, kot je morfina, medtem ko je „opioid” širši sodobni izraz, ki zajema naravne, polsintetične in sintetične spojine, ki delujejo na opioidne receptorje. V zgodovinskih publikacijah so se uporabljali oba izraza, vendar terminološke razlike ne zmanjšujejo metodoloških omejitev teh raziskav.

DSIP ter razpoloženje, anksioznost in stres

Ni ustreznih kliničnih dokazov, ki bi pokazali, da DSIP zdravi depresijo, generalizirano anksiozno motnjo, panično motnjo, posttravmatsko stresno motnjo ali druge psihiatrične motnje. Večina opažanj v zvezi z razpoloženjem in anksioznostjo izhaja iz sekundarnih rezultatov v nekontroliranih kliničnih poročilih ali iz meritev vedenja živali.

V pilotni študiji o bolečini, v kateri je sodelovalo sedem udeležencev, so poročali o zmanjšanju rezultatov v zvezi z depresivnimi stanji vzporedno z zmanjšanjem bolečine [6]. To ne more potrditi neposrednega antidepresivnega učinka, saj lahko že samo izboljšanje bolečine vpliva na razpoloženje, ni bila izvedena primerjava s placebom, udeleženci pa niso bili rekrutirani kot reprezentativna skupina z jasno opredeljeno depresivno motnjo. V poročilu o odtegnitvi so raziskovalci ugotovili, da so se somatski simptomi hitro izboljševali, medtem ko je anksioznost izginila v nekaj urah [7]. Simptomi odtegnitve se sicer sčasoma naravno spreminjajo, študija pa je bila nekontrolirana, strah pa ni bil analiziran samostojno kot psihiatrična diagnoza.

Raziskave na živalih so vključevale test odprtega polja, test dvignjenega križnega labirinta, poskuse glede odpornosti na stres ter meritve nevronske aktivnosti. V eni dolgoročni študiji na miših, v kateri so uporabili Deltaran, so zabeležili daljši čas zadrževanja v odprtih krakih dvignjenega križnega labirinta, kar so raziskovalci razlagali kot učinek, podoben protianksioznemu delovanju [18]. Vendar je poskus vključeval samice miši SHR in kombinirano zdravilo DSIP–glicin, ne pa naravnega DSIP-a pri ljudeh z anksioznimi motnjami. Vedenje v dvignjenem križnem labirintu je eksperimentalno presejalno orodje in ga ne smemo obravnavati kot ekvivalent človeške diagnoze ali subjektivne čustvene izkušnje.

Mehanistične raziskave so opisovale tudi spremembe tokov, ki jih aktivira GABA, ter signalizacije, povezane z NMDA, v nevronih podgan [9]. Ker poti GABA in glutamata sodelujejo pri strahu, razpoloženju, spanju, epileptičnih napadih in številnih drugih nevroloških funkcijah, ti rezultati ponujajo možno hipotezo o nevromodulatornem delovanju DSIP. Vendar pa ne potrjujejo učinkovitosti, selektivnosti, koncentracije v možganih niti varnosti, ki se zahtevajo od odobrenega psihiatričnega zdravljenja.

DSIP v bodybuildingu in regeneraciji po naporu

Ni neposrednih, nadzorovanih dokazov iz raziskav na ljudeh, da DSIP poveča mišično maso, moč, vzdržljivost, raven testosterona, izgubo maščobnega tkiva, prilagoditev na vadbo ali regeneracijo po treningu. Trditve o peptidu DSIP v bodybuildingu ali športni regeneraciji torej temeljijo na ekstrapolaciji in ne na dokazanih kliničnih rezultatih.

Eden od pogosto navajanih argumentov je možnost, da bi DSIP izboljšal regeneracijo, če bi ta peptid izboljšal spanje, saj ustrezna količina spanja podpira pravilno fizično regeneracijo. Problem je v tem, da oba elementa te razlage zahtevata dokaze. Spanje je nedvomno pomembno za zdravje in športno regeneracijo, vendar raziskave o DSIP-u pri ljudeh niso pokazale doslednega, klinično pomembnega izboljšanja spanja [1–3]. V dostopni literaturi ni bilo mogoče najti študije, ki bi po uporabi DSIP merila učinkovitost treninga z upori, sintezo mišičnih beljakovin, hipertrofijo, zakasnjeno mišično bolečino, čas regeneracije, sestavo telesa ali pogostost poškodb.

Druga ekstrapolacija se nanaša na kortizol. Glavna navzkrižna študija pri ljudeh je pokazala zmanjšanje imunoreaktivnosti, podobne ACTH, vendar ni pokazala pomembne spremembe kortizola v plazmi ali urinu [5]. To ne podpira opredelitve DSIP-a kot bodybuilding peptida, ki znižuje raven kortizola. Kortizol opravlja tudi nujne fiziološke funkcije, povezane z metabolizmom, uravnavanjem krvnega tlaka, delovanjem imunskega sistema in prilagajanjem na fizični stres, zato njegovo neselektivno zniževanje ne bi avtomatično pomenilo koristi.

DSIP-a prav tako ne bi smeli mehanično primerjati z anaboličnimi steroidi, rastnim hormonom, selektivnimi modulatorji androgenih receptorjev ali priznanimi ergogenimi sredstvi. Ni dokazov, da neposredno aktivira androgene receptorje, receptorje rastnega hormona ali poti za hipertrofijo skeletnih mišic. Trditve, da DSIP pospešuje regeneracijo, povečuje mišično maso brez maščobe ali izboljšuje športne rezultate, ostajajo nepotrjene, dokler ne bodo izvedene neposredne raziskave treninga na ljudeh.

DSIP za moške: ali obstajajo koristi, specifične za spol?

Ni bilo ugotovljenih nobenih koristi DSIP, specifičnih za moške. Endokrinološka študija iz leta 1989 je vključevala 11 zdravih moških in pokazala prehodno zmanjšanje imunoreaktivnosti, podobne ACTH, brez ustreznega vpliva na kortizol [5]. Ker so v raziskavi sodelovali izključno moški, na tej podlagi ni mogoče trditi, da je ta odziv specifičen za moški spol, poleg tega pa raziskava ne daje odgovorov na vprašanja v zvezi s testosteronom, plodnostjo, spolnimi funkcijami, zdravjem prostate ali fizično zmogljivostjo.

V predkliničnih raziskavah o reprodukciji so bile opisane spremembe v signalizaciji luteinizirajočega hormona. V enem poskusu na podganah je dajanje v tretjo možgansko komoro povečalo raven luteinizirajočega hormona, ne pa tudi folikuloidnega hormona pri samicah podgan po odstranitvi jajčnikov, medtem ko so povezani rezultati ex vivo nakazovali mesto delovanja v hipotalamusu [12]. Ta poskus ni ocenjeval testosterona pri moških. Hormonskih sprememb, opazovanih v modelu podgan po ovariektomiji, ni mogoče prenesti na trditve o povečanju testosterona, izboljšanju plodnosti, libidu ali mišični rasti pri moških.

Nekatere raziskave o DSIP so bile izvedene na samcih podgan, druge pa na samicah miši ali v drugih spolno specifičnih modelih. Biološki spol je pomembna raziskovalna spremenljivka, vendar sama uporaba samcev živali ne predstavlja dokaza za „DSIP pri moških”. Za dokazovanje pomembne koristi, specifične za spol, bi bile potrebne ustrezno obsežne študije na ljudeh, zasnovane za primerjavo biološkega spola, hormonskega stanja, kliničnih izidov in varnosti.

DSIP in Epitalon, Selank, Pinealon in Semax

DSIP, Epitalon ali Epithalon, Selank, Pinealon, Semax in Sermorelin so ločene spojine z različnimi aminokislinskimi zaporedji, predlaganimi mehanizmi delovanja in zgodovino raziskav. Ni zanesljivih neposrednih raziskav na ljudeh, ki bi pokazale, da je ena od njih boljša od druge v smislu spanja, stresa, regeneracije, kognitivnih funkcij ali dolgoživosti. Tudi samo kombiniranje teh spojin ne postane na dokazih temelječ pristop zgolj zato, ker se vse opredeljujejo kot peptidi.

Pri priljubljenem iskanju „Epitalon proti DSIP” torej ni zmagovalca, ki bi temeljil na dokazih. Raziskave o Epitalonu se v večji meri osredotočajo na celično staranje, mehanizme, povezane s telomeri, ter biologijo epifize in cirkadianega ritma, medtem ko so se raziskave o DSIP osredotočale predvsem na fiziologijo spanja, signalizacijo, povezano s stresom, bolečino, odtegnitvi ter nevroloških modelih. Gre za ločena raziskovalna programa, ki se oba še vedno v veliki meri opirata na predklinične dokaze ali zgodnje raziskave. V starejši študiji o Epitalaminu pri starejših osebah so opisane spremembe v cirkadianem nastajanju melatonina, vendar je Epitalamin kompleksen peptidni preparat, ki izvira iz epifize, in ga ne smemo enačiti niti z DSIP niti s prečiščenim Epitalonom [19].

Izraz „DSIP in Epitalon” se pogosto uporablja tudi v zvezi s kombiniranjem peptidov. Nobena kontrolirana študija na ljudeh ni potrdila učinkovitosti, farmakokinetike, profila interakcij ali varnosti kombinacije teh spojin. Enaka omejitev velja tudi za kombinacijo DSIP-a s Selankom, Semaxom, Pinealonom, Sermorelinom ali drugimi eksperimentalnimi peptidi. Različni predlagani mehanizmi lahko utemeljujejo raziskovanje potencialnih kombinacij, vendar ne dokazujejo sinergije, temveč povečujejo negotovost glede interakcij in pripisovanja morebitnega opazovanega učinka določeni spojini.

Rezultati raziskav na živalih in dokazi pri ljudeh

Raziskave na živalih so pomembne pri oblikovanju hipotez, prepoznavanju bioloških mehanizmov in ugotavljanju, ali so nadaljnje raziskave upravičene. Vendar pa niso enakovredni dokazom o koristih pri ljudeh. DSIP še posebej dobro ponazarja to razliko, saj so v nekaterih poskusih na živalih uporabili dajanje zdravila neposredno v možganske komore, cerebrospinalni rezervoar ali hrbtenjačne prostore. Takšni načini dajanja povzročajo biološko izpostavljenost, ki je pri intravenskem, subkutanem, intranazalnem ali drugem perifernem dajanju pri ljudeh ni mogoče predpostaviti.

V raziskavah bolečine pri glodalcih je centralno aplicirani DSIP zmanjšal nociceptivne odzive, ta učinek pa je blokiral nalokson [8]. V ex vivo raziskavah nevronov podgan je DSIP spreminjal odzive GABA in NMDA [9]. V modelih epileptičnih napadov je zmanjšal nekatere vedenjske parametre napadov, vendar ni odpravil znakov epileptiformne aktivnosti na EEG [10]. V poskusu o fokalnem možganskem kapi pri podganah je bilo po izpostavljenosti DSIP-ju zabeleženo izboljšanje motoričnih funkcij [11]. Druge študije na glodalcih so opisovale spremembe oksidativnega stresa, antioksidativnih encimov, lastnosti celičnih membran, starostnih biomarkerjev, pogostosti spontanih tumorjev ter vedenja [18,20].

Vsaka od teh ugotovitev je odvisna od vrste, eksperimentalnega modela, pripravka DSIP, načina dajanja, odmerka, časa in merjenega končnega kazalnika. Zmanjšan odziv v testu z vročo ploščo ni enakovreden trajnemu zmanjšanju bolečine pri človeku; daljši čas v odprtih krakih dvignjenega labirinta ne pomeni uspešnega zdravljenja anksioznih motenj; izboljšanje gibanja po možganski kapi pri podgani ne potrjuje funkcionalnega izboljšanja po možganski kapi pri človeku; sprememba aktivnosti antioksidativnega encima pa ne dokazuje daljšega ali bolj zdravega življenja človeka. Rezultati v zvezi z zdravilom Deltaran zahtevajo dodatno previdnost, saj pripravek vsebuje tako DSIP kot glicin.

Dokazi pri ljudeh so običajno bolj informativni, ko gre za vprašanja o koristih za človeka, vendar je zasnova študije še vedno ključnega pomena. Ustrezno obsežna, randomizirana in slepa študija, ki uporablja klinično pomembne končne točke, zagotavlja zanesljivejše dokaze kot nekontrolirana serija primerov. V primeru DSIP so kontrolirane študije na ljudeh majhne in neusklajene, medtem ko nekatera najbolj spektakularna trditev izhajajo iz zgodnjih nekontroliranih poročil. Pravilen znanstveni zaključek torej ni, da je vsak predlagan učinek DSIP lažen, ampak da sedanje raziskave ne omogočajo ugotoviti, kateri učinki so ponovljivi, klinično pomembni in dovolj varni, da bi upravičili terapevtsko uporabo.

Za kaj se DSIP uporablja v raziskavah?

V formalnih raziskavah se DSIP uporablja kot eksperimentalna spojina za preučevanje regulacije spanja, EEG-aktivnosti, nevroendokrine signalizacije, fiziologije stresa, bolečinskih poti, interakcij z opioidnim sistemom, nevrotransmisije, oksidativne biologije, nagnjenosti k napadom ter ishemijskih poškodb. Analogi DSIP-a so bili preučevani tudi z namenom ugotavljanja, kako spremembe zaporedja, fosforilacija, odpornost proti razgradnji ali spremembe formulacije vplivajo na biološko aktivnost.

V raziskavah spanja so ocenjevali končne točke, kot so latenca spanja, skupni čas spanja, učinkovitost spanja, čas budnosti po zaspalju, faze NREM-spanja, REM-spanje ter spektralna aktivnost EEG. V endokrinoloških preiskavah so analizirali ACTH, kortizol, luteinizirajoči hormon ter s tem povezano signalizacijo v hipotalamusu ali hipofizi. V nevrofizioloških preiskavah so ocenjevali toke, ki jih aktivira GABA, odzive, povezane z NMDA-receptorji, vezavo kalcija, aktivnost nevronov, vedenje med napadi ter motorične funkcije po eksperimentalni ishemiji [5,9–12].

V poskusih, povezanih s stresom in staranjem, so ocenjevali oksidativne produkte, aktivnost antioksidativnih encimov, stabilnost membran, delovanje organov, pogostost spontanih tumorjev, vedenje in življenjsko dobo glodalcev. Ti rezultati izhajajo iz predkliničnih raziskav in jih ne smemo prenesti v terapevtske trditve v zvezi z ljudmi. Tudi študije, ki uporabljajo fosfo-DSIP, KND, skrajšane analoge, Deltaran ali snov z imunoreaktivnostjo, podobno kot pri DSIP, morajo jasno opredeliti natančno preučevano snov, namesto da vse rezultate brez razlikovanja združujejo pod naslovom „koristi DSIP”.

Poleg formalnih raziskav se DSIP na spletu oglašuje v povezavi s spanjem, regeneracijo, obvladovanjem stresa in bodybuildingom. Komercialna dostopnost še ne pomeni, da so te uporabe podprte z dokazi. Opisi prodajalcev, vsebina viale, mnenja uporabnikov in poročila spletnih skupnosti ne morejo nadomestiti nadzorovanih kliničnih raziskav ali preverjanja farmacevtske kakovosti.

Najpogostejša vprašanja o koristih DSIP

Kaj počne peptid DSIP?

V eksperimentalnih pogojih je bilo dokazano, da DSIP spreminja izbrane parametre spanja, endokrine funkcije, nevronsko in avtonomno aktivnost ter vedenje, vendar se tako smer kot klinični pomen teh sprememb med raziskavami razlikujejo. Razpoložljive študije na ljudeh ne potrjujejo enotnega terapevtskega učinka [1–7,15].

Za kaj se uporablja peptid DSIP?

DSIP se uporablja predvsem kot raziskovalna spojina za analizo fiziologije spanja, stresnega signaliziranja, odziva na ACTH, bolečinskih poti, odtegnitvenih simptomov, nevrotransmisije, modelov napadov ter ishemijskih poškodb. Ni odobren kot zdravilo za nobeno od teh uporab.

Katere so glavne predlagane koristi DSIP?

Glavne predlagane koristi DSIP vključujejo izboljšanje spanja, modulacijo signalizacije, povezane s stresom, zmanjšanje občutuma bolečine, lajšanje odtegnitvenih simptomov in možno nevroprotekcijo. Rezultati glede spanja ostajajo neskladni, poročila o bolečini in odtegnitvi pri ljudeh so nenadzorovana, večina nevroprotektivnih dokazov pa izhaja iz predkliničnih poskusov.

Ali DSIP izboljša kakovost spanja?

Nekatere manjše študije na ljudeh so pokazale izboljšanje izbranih parametrov spanja, medtem ko so druge dvojno slepe študije pokazale le majhen klinični pomen ali odsotnost očitnega subjektivnega izboljšanja [1–3,15]. Trenutni dokazi ne potrjujejo DSIP kot učinkovitega načina zdravljenja nespečnosti.

Ali DSIP znižuje raven kortizola?

To pa ne potrjuje glavna randomizirana endokrinološka študija na ljudeh. DSIP je zmanjšal imunoreaktivnost, podobno kot ACTH, vendar se koncentracije kortizola v plazmi, kortizola v urinu ter merjenih metabolitov monoaminov niso bistveno razlikovale od kontrolne skupine [5].

Ali DSIP pomaga pri anksioznosti?

Ni ustreznih kliničnih dokazov, ki bi pokazali, da DSIP zdravi anksiozne motnje. Spremembe v stopnji anksioznosti so opisane v nekontroliranem poročilu o odtegnitvi, medtem ko so bili pri živalih opazovani vedenjski odzivi, podobni anksiolitičnemu učinku, vključno v poskusih, v katerih je bil namesto samega DSIP uporabljen Deltaran [7,18].

Ali DSIP pomaga pri depresiji ali izboljša razpoloženje?

V nekontrolirani pilotni študiji o bolečini, v katero je bilo vključenih sedem udeležencev, so bile zabeležene nižje vrednosti pri depresivnih stanjih, kar je sovpadalo z zmanjšanjem bolečine [6]. Ker v študiji ni bilo kontrolne skupine, ni mogoče ločiti neposrednega vpliva na razpoloženje od sprememb, povezanih z zmanjšanjem bolečine, pričakovanji, naravnimi nihanji simptomov ali drugimi dejavniki, študija pa ne potrjuje DSIP kot antidepresivnega zdravljenja.

Ali DSIP lajša bolečine?

Raziskave na živalih podpirajo možnost antinociceptivnega mehanizma, v katerem sodelujejo opioidne poti, medtem ko je zelo majhna, nekontrolirana študija na ljudeh pokazala izboljšanje pri šestih od sedmih udeležencev [6,8]. Preden bi DSIP lahko šteli za analgetik, ki temelji na dokazih, bi bile potrebne obsežnejše randomizirane študije pri ljudeh.

Ali lahko DSIP zdravi simptome odtegnitve od opioidov ali alkohola?

V zgodnjem, nekontroliranem poročilu je bilo opisano izboljšanje pri 49 udeležencih, ki jih je bilo mogoče oceniti, vendar je bilo približno 27% vseh vključenih bolnikov izključenih ali izgubljenih iz opazovanja, študija pa ni vključevala niti placeboske niti aktivne kontrolne skupine [7]. Dokazi niso zadostni, da bi utemeljili uporabo DSIP-a kot zdravljenja odvisnosti, odvajanje od alkohola ali opioidov pa bi moralo potekati pod ustreznim strokovnim zdravstvenim nadzorom.

Ali DSIP povečuje testosteron?

Nobena objavljena raziskava na ljudeh ne potrjuje, da DSIP poveča raven testosterona. V poskusu na podganah je v določenih pogojih vplival na hipotalamično signalizacijo luteinizirajočega hormona, kar pa ni mogoče prenesti na trditve o testosteronu, plodnosti, libidu ali koristih za bodybuilderje pri ljudeh [12].

Ali je DSIP koristen v bodybuildingu?

Pri ljudeh ni neposrednih dokazov, da DSIP izboljša mišično rast, moč, telesno sestavo, izgubo maščobe, fizično zmogljivost ali regeneracijo. Trditve v zvezi z bodybuildingom temeljijo predvsem na posrednih domnevah, ki izhajajo iz negotovih podatkov o spanju ali stresu.

Ali je DSIP boljši od Epitalona?

Nobena neposredna klinična raziskava ne dokazuje prednosti DSIP-a ali Epitalona. DSIP so preučevali predvsem v okviru spanja in nevroendokrinologije, medtem ko so Epitalon pogosteje analizirali v raziskavah o staranju, celični biologiji in epifizi. Različni raziskovalni profili ne predstavljajo podlage za ugotovitev, da je ena od teh spojin na splošno boljša.

Ali je mogoče DSIP kombinirati z Epitalonom, Selankom, Semaxom ali Pinealonom?

Nobena kontrolirana študija na ljudeh ne potrjuje koristi, farmakokinetike, interakcij ali varnosti kombinacije DSIP-a z Epitalonom, Selankom, Semaxom, Pinealonom ali podobnimi eksperimentalnimi peptidi. Kombiniranje neodobrenih spojin povečuje negotovost in se ne sme opisovati kot potrjena sinergija.

Ali se koristi programa DSIP razlikujejo med moškimi in ženskami?

Nobenih kliničnih koristi, specifičnih za spol, niso ugotovili. Razpoložljivost kliničnih študij pri ljudeh je premajhna za zanesljive primerjave, medtem ko rezultati, pridobljeni pri moških, samcih podgan, samicah miši ali ovariektomiranih podganah, ne morejo samostojno potrditi koristnosti, značilne za moške ali ženske.

Kako hitro se pojavijo učinki DSIP?

Poročani čas nastopa učinkov se bistveno razlikuje glede na preučevani izid, pot vnašanja, pripravek in zasnovo poskusa. Nekatere zgodnje intravenske študije so opisovale fiziološke spremembe v nekaj urah, vendar pa neskladni rezultati in pomanjkanje enakovrednosti pripravkov pomenita, da ni zanesljivega časa nastopa delovanja, ki bi temeljil na dokazih in bi ga bilo mogoče uporabiti za sodobne komercialne izdelke DSIP.

Omejitve dokazov

Dokazna osnova glede DSIP je omejena zaradi majhnih vzorcev v kliničnih raziskavah na ljudeh, protislovnih rezultatov glede spanja, starejše metodologije raziskav, nezadostne neodvisne replikacije, heterogenih populacij in uporabe intravenskih ali neposrednih centralnih poti dajanja, ki se lahko bistveno razlikujejo od izdelkov, ki so trenutno na trgu. Nekateri najbolj spektakularni rezultati izvirajo iz nenadzorovanih raziskav z znatnim tveganjem za sistematične napake, medtem ko številne druge predlagane koristi temeljijo na raziskavah na živalih, izoliranih tkivih, nadomestnih biomarkerjih, sestavljenih pripravkih ali kemično različnih analogih DSIP.

Odsotnost znakov o resnih neželenih učinkih v majhnih zgodovinskih študijah se ne sme razlagati kot dokaz o varnosti. Redki neželeni učinki, interakcije z zdravili, endokrine spremembe, kardiovaskularni odzivi, tveganje kontaminacije, nenatančno doziranje in dolgoročne posledice na podlagi razpoložljivih dokazov ne morejo biti ustrezno okarakterizirani. Vprašanja v zvezi s istovetnostjo izdelka, čistostjo, sterilnostjo, stabilnostjo in koncentracijo so prav tako ločena od bioloških študij, povzetih v tem članku, nanje pa ni mogoče odgovoriti zgolj na podlagi tega, da je izdelek označen kot DSIP. Podrobna razprava o varnosti je na voljo v ločenem vodniku o neželenih učinkih peptida DSIP.

Zavrnitev odgovornosti

Ta članek je namenjen izključno izobraževalnim in znanstveno-informacijskim namenom ter ne predstavlja medicinskega nasveta, diagnoze, terapevtskih napotkov, navodil za odmerjanje, nasvetov glede kombiniranja peptidov, nakupovalnih nasvetov, navodil za rekonstitucijo, napotkov za zdravljenje odtegnitvenih simptomov ali priporočil za uporabo DSIP. Peptid, ki inducira spanec z delta valovi, ni odobren s strani ameriške Urave za hrano in zdravila (Food and Drug Administration) ali Evropske agencije za zdravila (European Medicines Agency) za spanje, stres, bolečino, odtegnitev, motnje razpoloženja, bodibilding, okrevanje po naporu ali katero koli drugo uporabo, obravnavano v tem članku. Razpoložljivi dokazi vključujejo majhne in relativno stare študije na ljudeh, nenadzorovana klinična poročila, študije na živalih, poskuse ex vivo in mehanistične rezultate, ti podatki pa ne potrjujejo klinične učinkovitosti, dolgoročne varnosti, standardiziranega načina dajanja ali varnosti kombiniranja peptidov.

Reference

1. Schneider-Helmert, D. (1986). Učinkovitost DSIP-a pri normalizaciji spanja pri srednje starih in starejših kroničnih bolnikih z nespečnostjo. European Neurology, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
2. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., in Monti, D. (1987). Študija učinkovitosti peptidnega induktorja delta spanja pri izboljšanju spanja ob kratkotrajnem jemanju pri kroničnih bolnikih z nespečnostjo. International Journal of Clinical Pharmacology Research, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
3. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J., & Van Boxtel, C. (1992). Učinki peptidov, ki spodbujajo delta spanec, na spanje kroničnih bolnikov z nespečnostjo: Dvojno slepa študija. Neuropsychobiology, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
4. Schneider-Helmert, D. (1987). Vplivi peptidnega induciralca globokega spanja na 24-urni cikel spanja in budnosti pri hudi kronični nespečnosti. Evropska nevrologija, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
5. Bjartell, A., Ekman, R., Bergquist, S., in Widerlöv, E. (1989). Zmanjšanje imunoreaktivnega ACTH v plazmi po intravenski injekciji peptid, ki sproži delta spanec, pri človeku. Psihoneuroendokrinologija, 14(5), 347–355. https://doi.org/10.1016/0306-4530(89)90004-8
6. Larbig, W., Gerber, W. D., Kluck, M. in Schoenenberger, G. A. (1984). Terapevtski učinki peptida, ki inducira delta spanec (DSIP), pri bolnikih s kroničnimi, izrazitimi epizodami bolečine: Klinična pilotna študija. Evropska nevrologija, 23(5), 372–385. https://doi.org/10.1159/000115716
7. Dick, P., Grandjean, M. E., in Tissot, R. (1983). Uspešno zdravljenje odtegnitvenih simptomov z delta peptidom, ki inducira spanje, nevropeptidom z možnim agonističnim delovanjem na opiatne receptorje. Neuropsychobiology, 10(4), 205–208. https://doi.org/10.1159/000118012
8. Nakamura, A., Nakashima, M., Sugao, T., Kanemoto, H., Fukumura, Y., & Shiomi, H. (1988). Močan protibolečinski učinek centralno vnesenega peptida, ki inducira delta spanec (DSIP). European Journal of Pharmacology, 155(3), 247–253. https://doi.org/10.1016/0014-2999(88)90510-9
9. Grigor’ev, V. V., Ivanova, T. A., Kustova, E. A., Petrova, L. N., Serkova, T. P., in Bachurin, S. O. (2006). Vplivi peptida, ki induzira delta spanje, na pred- in postsifaptične glutamatne ter postsifaptične GABA receptorje v nevronih skorje, hipokampusa in malih možganov pri podganah. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
10. Stanojlović, O., Hrncić, D., Živanović, D., Rašić, A. in Šusić, V. (2006). Valproat in peptid za delta spanje kažeta visoko učinkovitost proti metafitom povzročenim avdiogenim zasegom pri podganah. Acta Physiologica Hungarica, 93(4), 303–314. https://doi.org/10.1556/APhysiol.93.2006.4.6
11. Tukhovskaya, E. A., Ismailova, A. M., Shaykhutdinova, E. R., Slashcheva, G. A., Prudchenko, I. A., Mikhaleva, I. I., Khokhlova, O. N., Murashev, A. N., in Ivanov, V. T. (2021). Peptid, ki inducira delta spanje, obnovi motorično funkcijo pri podganah SD po fokalni kapi. Molekule, 26(17), 5173. https://doi.org/10.3390/molecules26175173
12. Iyer, K. S., & McCann, S. M. (1987). Delta spanje inducirajoči peptid (DSIP) spodbuja sproščanje LH, ne pa tudi FSH prek hipotalamičnega mesta delovanja pri podgani. Brain Research Bulletin, 19(5), 535–538. https://doi.org/10.1016/0361-9230(87)90069-4
13. Schoenenberger, G. A., & Monnier, M. (1977). Karakterizacija delta-elektroencefalogram (-spanje)-inducirajočega peptida. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
14. Kovalzon, V. M., & Strekalova, T. V. (2006). Peptid, ki sproža spanec z delta valovi (DSIP): Še vedno nerazrešena uganka. Journal of Neurochemistry, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
15. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J. in Schoenenberger, G. A. (1981). Akutni in zapozneli učinki DSIP (peptida, ki povzroča delta spanec) na spalno vedenje ljudi. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
16. Koplik, E. V., Umryukhin, P. E., Konorova, I. L., Terekhina, O. L., Mikhaleva, I. I., Gannushkina, I. V., in Sudakov, K. V. (2008). Delta sleep-inducing peptide and Deltaran: Potential approaches to antistress protection. Neuroscience and Behavioral Physiology, 38(9), 953–957. https://doi.org/10.1007/s11055-008-9076-4
17. Dick, P., Costa, C., Fayolle, K., Grandjean, M. E., Khoshbeen, A., in Tissot, R. (1984). DSIP v zdravljenju abstinencnih sindromov pri alkoholu in opiatih. Evropska nevrologija, 23(5), 364–371. https://doi.org/10.1159/000115715
18. Voĭtenkov, V. B., Popovich, I. G., Zabezhinskiĭ, M. A., Iurova, M. A., Piskunova, T. A., & Mikhaleva, I. I. (2009). Učinek pripravka peptid, ki induzira delta-spanje, Deltaran na dolgoživost, fiziološke funkcije in karcinogenezo pri miših. Napredki v gerontologiji, 22(4), 646–654. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20405733/
19. Korkushko, O. V., Khavinson, V. Kh., Shatilo, V. B. in Magdich, L. V. (2004). Vpliv peptidnega pripravka Epitalamin na cirkadiani ritem epifizne melatonin-proizvajalne funkcije pri starejših ljudeh. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 137(4), 389–391. https://doi.org/10.1023/B:BEBM.0000035139.31138.BF
20. Voĭtenkov, V. B., Popovich, I. G., Arutiunian, A. V., Oparina, T. I. in Prokopenko, V. M. (2008). Vpliv peptidnega inducirjalca delta-spanja na proste radikale v možganih in jetrih miši pri različnih svetlobnih režimih. Napredki v gerontologiji, 21(1), 53–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18546823/