DSIP peptido privalumai: veikimas, taikymo sritys ir moksliniai įrodymai

Delta miego skatinantis peptidas (DSIP) buvo tiriamas siekiant įvertinti jo galimą poveikį miego fiziologijai, su stresu susijusiai signalizacijai, skausmo pojūčiui, abstinencijos simptomams, su nuotaika susijusiems rodikliams bei nervų sistemos apsaugai. Tačiau nė viena iš šių siūlomų DSIP peptido privalumų nebuvo patvirtinta kaip patvirtintas ar nuosekliai veiksmingas gydymo būdas žmonėms.

Paskelbti įrodymai yra labai nevienodi. DSIP sukėlė išmatuojamus biologinius poveikius laboratoriniuose tyrimuose, gyvūnų modeliuose ir keliuose nedideliuose tyrimuose su žmonėmis, tačiau dauguma tyrimų su žmonėmis buvo atlikti prieš kelis dešimtmečius, o jų rezultatai dažnai prieštarauja vieni kitiems. Ankstesnėse publikacijose buvo aprašytas galimas miego pagerėjimas, skausmo sumažėjimas arba abstinencijos simptomų sušvelninimas, o geriau kontroliuojami tyrimai dėl nemigos parodė nedidelį, nenuoseklų arba ribotos klinikinės reikšmės poveikį [1–6]. Įrodymai, susiję su atsigavimu po fizinio krūvio, kultūrizmu, testosteronu ar DSIP derinimu su kitais peptidais, yra žymiai silpnesni, o tiesioginių įrodymų iš tyrimų su žmonėmis, patvirtinančių tokius taikymo atvejus, nėra.

Šis skirtumas yra svarbus, kai kyla klausimų, ką veikia DSIP arba kam naudojamas DSIP peptidas. Pastebėtas biologinis poveikis savaime nereiškia reikšmingos naudos sveikatai, o gyvūnų modelyje įrodytas poveikis nepatvirtina, kad toks pats rezultatas bus pasiektas ir žmonėms. Todėl toliau pateiktose dalyse atskiriami įrodymai, gauti iš tyrimų su žmonėmis, tyrimų su gyvūnais, ex vivo tyrimų ir mechanistinių tyrimų, bei nustatomas mokslinio pagrindo lygis kiekvienam siūlomam naudojimo atvejui. Informacija apie peptido atradimą, jo aminorūgščių seką, molekulinę tapatybę ir pavadinimą „emideltide“ pateikiama pagrindiniame vadove, kuriame paaiškinama, kas yra DSIP peptidas.

Kokie yra siūlomi DSIP peptido privalumai?

Tarp siūlomų DSIP peptido privalumų – miego tęstinumo palaikymas, streso signalizacijos reguliavimą, skausmo pojūčio mažinimą, alkoholio ar opioidų nutraukimo simptomų švelninimą, galimus nerimo ar depresijos simptomų pokyčius bei apsaugą nuo tam tikrų neurologinių veiksnių ar oksidacinio streso. Šiuo metu tai tebėra mokslinių tyrimų hipotezės, o ne mediciniškai patvirtinti privalumai.

Tyrimų su žmonėmis duomenys daugiausia susiję su miego tyrimais bei keliais preliminariais tyrimais, susijusiais su endokrininėmis reakcijomis, lėtiniu skausmu ir nutraukimo simptomais. Net šiose srityse dalyvių skaičius buvo nedidelis, o rezultatų nepavyko nuosekliai pakartoti. Tyrimai su gyvūnais ir ex vivo tyrimai praplečia siūlomo poveikio spektrą, įtraukdami pokyčius GABA ir NMDA signalizacijos sistemose, traukulių priepuolių intensyvumą, smegenų išemiją, oksidacinius procesus bei fiziologinį prisitaikymą prie streso [7–12]. Šie eksperimentai padeda paaiškinti, kodėl DSIP tebėra mokslininkų susidomėjimo objektas, tačiau jie negali įrodyti, kad panašios naudos pasireiškia ir žmonėms.

Toliau pateiktoje lentelėje apibendrinamos pagrindinės tyrimų sritys prieš jas aptariant išsamiau.

DSIP ir jo poveikis miegui

DSIP gavo savo pavadinimą po to, kai ankstyvuosiuose eksperimentuose su triušiais buvo nustatytas delta bangų ir miego verpstelių aktyvumo padidėjimas elektroencefalogramoje, tiesiogiai įvedus peptidą į smegenis. Šis pastebėjimas lėmė, kad peptidui buvo suteiktas šis pavadinimas, ir pradėjo dešimtmečius trukusius miego tyrimus, tačiau neįrodė, kad DSIP veikia kaip natūralus žmogaus miego hormonas ar kad jis yra veiksmingas nemigos gydymo būdas [13]. Vėlesni eksperimentai davė nevienodus rezultatus, priklausomai nuo rūšies, dozės, įvedimo būdo, įvedimo laiko ir panaudoto DSIP analogo. Išsamiame apžvalginiame straipsnyje galiausiai buvo padaryta išvada, kad siūlomas ryšys tarp natūralaus DSIP ir miego tebėra nepakankamai išnagrinėtas [14].

Tačiau keliuose tyrimuose su žmonėmis buvo tikrinama, ar į veną švirkščiamas DSIP gali turėti įtakos miegui. 1981 m. atliktame dvigubai akluose kryžminiuose tyrimuose, kuriame dalyvavo šeši sveiki savanoriai, tyrėjai pranešė apie staigų miego poreikio padidėjimą bei vėlesnius tokių parametrų kaip miego pradžia ir jo efektyvumas pokyčius [15]. Kadangi tyrime dalyvavo vos šeši dalyviai, rezultatus reikėtų vertinti labiau kaip preliminarų fiziologinį signalą, o ne kaip patikimo klinikinio naudos įrodymą.

1986 m. tyrime, kuriame dalyvavo 18 asmenų, sergančių lėtine psichofiziologine nemiga, buvo užfiksuotas miego rodiklių pagerėjimas po savaitės DSIP vartojimo į veną, o kai kurie pokyčiai išliko stebėjimo laikotarpiu [1]. Tyrėjai aprašė stipresnius poveikius dalyviams, kurių pradiniai miego sutrikimai buvo sunkesni. Tačiau nedidelis tiriamųjų skaičius, ribotas nepriklausomas tyrimų pakartojimas ir tyrimo senumas žymiai riboja šių rezultatų patikimumą.

Kiti kontroliuojami tyrimai davė mažiau palankius rezultatus. Monti ir kolegos taikė dvigubai aklu kryžminį tyrimą asmenims, kenčiantiems nuo lėtinės nemigos, ir pastebėjo tam tikrų parametrų padidėjimą, įskaitant bendrą miego trukmę ir NREM miego trukmę. Tačiau keletas tariamų skirtumų buvo statistiškai nereikšmingi arba sunkiai interpretuojami dėl pradinių parametrų nesubalansuotumo, todėl tyrėjai bendrą klinikinį pagerėjimą įvertino kaip nežymų [2]. 1992 m. Bes ir bendradarbiai įvertino 16 asmenų, sergančių lėtiniu nemigimu, dvigubai aklu porų atitikimo tyrime. DSIP sukėlė tik nedidelius objektyvius pokyčius, akivaizdžiai nepagerino subjektyvios miego kokybės ir buvo pripažintas mažai tikėtinu reikšmingų terapinių privalumų šaltiniu [3].

Apibendrinant, literatūra apie žmogaus miegą rodo, kad DSIP gali daryti įtaką tam tikriems fiziologiniams miego parametrams konkrečiomis eksperimentinėmis sąlygomis, tačiau nebuvo įrodyta nuosekli jo terapinė veiksmingumas. Turimi tyrimai nerodo patikimo pagerėjimo vienu metu pagal objektyvią polisomnografiją, subjektyvią miego kokybę, funkcionavimą dienos metu ir klinikinę reikšmę turinčius nemigos rodiklius. Juose taip pat nenustatytas ilgalaikis saugumas ar standartizuota klinikinė schema. Išsamesnė informacija apie veikimo trukmę, miego fazes ir prieštaringus tyrimų rezultatus pateikiama atskirame DSIP miegui skirtame vadove.

Reakcija į stresą ir kortizolio tyrimai

DSIP taip pat buvo tiriamas streso reakcijos kontekste, nes miegas, hipotalaminė signalizacija, autonominė veikla, adrenokortikotropinis hormonas (ACTH) ir kortizolis yra fiziologiškai susiję. Svarbiausias tyrimas su žmonėmis nepagrindžia supaprastinto teiginio, kad DSIP tiesiogiai „mažina kortizolio kiekį”. Atlikus atsitiktinių imčių, dvigubai aklu kryžminį tyrimą, 11 sveikų vyrų gavo vienkartinę į veną suleistą sintetinio DSIP arba fiziologinio tirpalo dozę. ACTH panaši imunoreaktyvumas plazmoje mažėjo mažiausiai tris valandas po DSIP įvedimo, o kortizolio koncentracija plazmoje rodė laukiamą paros svyravimą ir statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo kontrolinės grupės. Kortizolio kiekis šlapime ir monoaminų metabolitai taip pat išliko nepakitę [5].

Taigi šis tyrimas patvirtina galimybę paveikti su ACTH susijusį laboratorinį rodiklį sveikų vyrų atveju, o ne yra įrodymas, kad sumažėja psichologinis stresas ar slopinama visa hipotalaminė–hipofizinė–antinksčių ašis. ACTH panaši imunoreaktyvumas yra biologinis žymeklis, o patiriamas stresas, ligos simptomai ir klinikiškai reikšmingi rezultatai yra atskiri galutiniai rodikliai. Šis skirtumas yra ypač svarbus, nes su ACTH susijusio parametro pokytis toje pačioje eksperimentinėje studijoje nesukėlė išmatuojamo kortizolio lygio skirtumo.

Tyrimai su gyvūnais parodė platesnį antistresinį arba adaptogeninį poveikį, įskaitant neuronų aktyvumo, oksidacinių žymenų, su stresu susijusio elgesio pokyčius bei išgyvenamumą po eksperimentinės ischemijos. Dalis šių tyrimų buvo susijusi su „Deltaranu“, t. y. DSIP ir glicino deriniu, o ne su pačiu DSIP [16]. Rezultatai, susiję su sudėtiniu preparatu, neleidžia nustatyti, kokia stebėto poveikio dalis buvo susijusi su DSIP, glicinu ar jų sąveika. Be to, gyvūnų streso modeliuose dažnai naudojamos sunkios ir dirbtinai sukurtos eksperimentinės sąlygos, kurios neatspindi lėtinio streso, išsekimo, nerimo sutrikimų ar traumos sudėtingumo žmonėms.

Taigi tiksliausia išvada yra ta, kad DSIP turi pirminių įrodymų apie biomarkerius žmonėse ir didesnį ikiklinikinių tyrimų, susijusių su streso fiziologija, rinkinį. Tačiau nebuvo įrodyta, kad jis užtikrina kliniškai reikšmingą kortizolio mažinimo poveikį arba gydo su stresu susijusius sutrikimus.

DSIP tyrimai, susiję su skausmu bei opiatų ir opioidų vartojimo nutraukimu

DSIP tapo skausmo tyrimų objektu po to, kai ankstyvieji eksperimentai leido manyti, kad jis gali sąveikauti su endogeniniais opioidų keliais. Viename tyrime su graužikais centriniu būdu suleistas DSIP sukėlė nuo dozės priklausomą antinociceptinį poveikį uodegos suspaudimo ir karštos plokštelės testuose. Naloksonas šį atsaką blokuodavo, o DSIP nesukeldavo tokio paties poveikio morfinui tolerantiškoms pelėms. Tyrėjai šiuos rezultatus interpretavo kaip įrodymą, kad opioidų receptoriai gali tiesiogiai arba netiesiogiai dalyvauti šiame mechanizme viršsmegenų lygmenyje [8]. Tai vis dar yra ikiklinikiniai įrodymai, kurie nepatvirtina, kad periferiniu būdu skiriamas DSIP veikia kaip veiksmingas skausmą malšinantis vaistas žmonėms.

Pagrindinis leidinys apie žmonių skausmą buvo 1984 m. atliktas bandomasis tyrimas, kuriame dalyvavo vos septyni pacientai, turintys tokių problemų kaip migrena ar vazomotorinis galvos skausmas, ausų spengimas, kurį lydėjo skausmas, bei psichogeninio skausmo epizodai. Dalyviai penkias dienas iš eilės gavo DSIP į veną, o vėliau – dar penkias injekcijas ilgesniais laiko intervalais. Tyrėjai pranešė apie reikšmingą skausmo lygio sumažėjimą šešiems iš septynių dalyvių ir aprašė depresinių būsenų sumažėjimą [6].

Nors rezultatas yra įdomus, įrodymai tebėra labai nepatikimi. Tyrimas buvo nekontroliuojamas, apėmė labai mažą ir kliniškai įvairią grupę, be to, jame buvo lyginami pokyčiai laikui bėgant, o ne DSIP poveikis su lygiagrečia placebą gavusia grupe. Skausmas yra ypač jautrus lūkesčių efektui, grįžimui prie vidurkio, natūraliems simptomų svyravimams, lygiagrečiam gydymui ir ataskaitų teikimo klaidoms. Todėl tyrimas neleidžia nustatyti, kokia stebėto pagerėjimo dalis buvo tiesiogiai susijusi su DSIP. Nė vienas pakankamai didelio masto, šiuolaikiškas atsitiktinių imčių tyrimas nepatvirtino DSIP kaip migrenos, neuropatinio skausmo, ausų spengimo ar lėtinio skausmo gydymo metodo.

Ankstesnėje ataskaitoje apie abstinenciją DSIP buvo taikomas kaip vienintelė intervencija 67 asmenims, kurie skundėsi alkoholio ar opioidų abstinencijos simptomais. Aštuoniolika dalyvių, t. y. apie 27% visų įtrauktų asmenų, buvo prarasti stebėjimo metu arba pripažinti netinkamais vertinimui. Iš likusių 49 dalyvių tyrėjai pranešė apie teigiamą atsaką somatinių simptomų atžvilgiu pas visus 22 vertintus asmenis, patiriančius alkoholio abstinenciją, ir pas 26 iš 27 vertintų asmenų, patiriančių opioidų abstinenciją, o nerimas, atrodo, mažėjo laipsniškiau [7]. Vėlesnėje susijusioje apžvalgoje buvo aptarti šie rezultatai kartu su siūlomu mechanizmu, susijusiu su opioidų sistema [17].

Nepaisant įspūdingų pranešamų atsako rodiklių, šių įrodymų nepakanka, kad būtų galima pagrįsti klinikinį taikymą. Straipsnyje trūko atsitiktine tvarka paskirstytos placebą arba aktyvią kontrolę gaunančios grupės, iš analizės buvo pašalinta didelė dalis dalyvių, o tyrimas neatitinka šiuolaikinių abstinencijos simptomų vertinimo, tyrimų registravimo, nepageidaujamų reiškinių pranešimo ir „intention-to-treat“ analizės standartų. Alkoholio nutraukimas gali sukelti traukulius, delyrį, autonominės nervų sistemos nestabilumą ir mirtį, o opioidų nutraukimas taip pat reikalauja tinkamo medicininio įvertinimo ir įrodymais pagrįsto gydymo. DSIP neturėtų būti pateikiamas kaip alternatyva pripažintiems abstinencijos simptomų gydymo metodams.

Taip pat verta paaiškinti terminus. „Opiatai” tradiciškai reiškia natūralios kilmės medžiagas, pavyzdžiui, morfiną, o „opioidas” yra platesnė šiuolaikinė sąvoka, apimanti natūralius, pusiau sintetinius ir sintetinius junginius, veikiančius opioidinius receptorius. Istorinėse publikacijose buvo vartojami abu terminai, tačiau terminologiniai skirtumai nesumažina šių tyrimų metodologinių apribojimų.

DSIP ir nuotaika, nerimas bei stresas

Nėra tinkamų klinikinių įrodymų, patvirtinančių, kad DSIP gydo depresiją, generalizuotą nerimo sutrikimą, panikos sutrikimą, potrauminį streso sindromą ar kitus psichikos sutrikimus. Dauguma su nuotaika ir nerimu susijusių stebėjimų yra gauti iš antrinių rezultatų nekontroliuojamuose klinikiniuose pranešimuose arba iš gyvūnų elgesio matavimų.

Septynių dalyvių pilotiniame skausmo tyrime buvo pranešta, kad kartu su skausmo sumažėjimu sumažėjo ir depresijos požymių rodikliai [6]. Tai negali patvirtinti tiesioginio antidepresinio poveikio, nes pats skausmo sumažėjimas gali turėti įtakos nuotaikai, nebuvo atliktas palyginimas su placebu, o dalyviai nebuvo atrinkti kaip reprezentatyvi grupė, turinti aiškiai apibrėžtą depresijos sutrikimą. Ataskaitoje apie nutraukimą tyrėjai nustatė, kad somatiniai simptomai greitai gerėjo, o nerimas išnyko per kelias valandas [7]. Tačiau nutraukimo simptomai natūraliai kinta laikui bėgant, tyrimas buvo nekontroliuojamas, o nerimas nebuvo atskirai analizuojamas kaip psichiatrinė diagnozė.

Tyrimai su gyvūnais apėmė atviro lauko testą, pakelto kryžminio labirinto testą, eksperimentus, susijusius su atsparumu stresui, bei neuronų aktyvumo matavimus. Viename ilgalaikiame tyrime su pelėmis, kuriame buvo naudojamas „Deltaran“, buvo užfiksuotas ilgesnis buvimo laikas pakelto kryžminio labirinto atviruose sparnuose, o tyrėjai tai interpretavo kaip poveikį, panašų į anksiolitinį [18]. Tačiau eksperimente dalyvavo SHR veislės pelių patelės ir DSIP–glicino mišinys, o ne natūralus DSIP žmonėms, sergantiems nerimo sutrikimais. Elgesys pakeltame kryžminio labirinto bandyme yra eksperimentinis atrankos įrankis ir neturėtų būti laikomas žmogaus diagnozės ar subjektyvios emocinės patirties atitikmeniu.

Mechanistiniuose tyrimuose taip pat buvo aprašyti GABA aktyvuojamų srovių pokyčiai ir su NMDA susijęs signalizavimas žiurkių neuronuose [9]. Kadangi GABA ir glutaminato signalų perdavimo keliai dalyvauja baimės, nuotaikos, miego, traukulių ir daugelio kitų neurologinių funkcijų reguliavime, šie rezultatai pateikia galimą hipotezę apie DSIP neuromoduliacinį poveikį. Tačiau jie nepatvirtina veiksmingumo, selektyvumo, koncentracijos smegenyse ar saugumo, kurių reikalaujama iš patvirtinto psichiatrinio gydymo.

DSIP kultūrizme ir atsigavimas po fizinio krūvio

Nėra tiesioginių kontroliuojamų tyrimų su žmonėmis įrodymų, kad DSIP didina raumenų masę, jėgą, ištvermę, testosterono lygį, skatina riebalų audinio mažėjimą, prisitaikymą prie fizinio krūvio ar atsigavimą po treniruotės. Taigi teiginiai apie DSIP peptidą, susiję su kultūrizmu ar sportininkų atsigavimu, grindžiami ekstrapoliacija, o ne įrodytais klinikiniais rezultatais.

Vienas iš dažnai pateikiamų argumentų – galimybė pagerinti atsigavimą naudojant DSIP, jeigu šis peptidas gerintų miegą, nes pakankamas miego kiekis skatina tinkamą fizinį atsigavimą. Problema ta, kad abu šio samprotavimo elementai reikalauja įrodymų. Miegas neabejotinai svarbus sveikatai ir sportiniam atsigavimui, tačiau DSIP tyrimai su žmonėmis neparodė nuoseklaus, kliniškai reikšmingo miego pagerėjimo [1–3]. Turimoje literatūroje nerasta tyrimų, kuriuose po DSIP vartojimo būtų vertinamas jėgos treniruočių efektyvumas, raumenų baltymų sintezė, hipertrofija, uždelstas raumenų skausmas, atsigavimo laikas, kūno sudėtis ar traumų dažnumas.

Kita ekstrapoliacija susijusi su kortizoliu. Pagrindinis kryžminis tyrimas su žmonėmis parodė ACTH panašaus imunoreaktyvumo sumažėjimą, tačiau neparodė reikšmingų kortizolio pokyčių plazmoje ar šlapime [5]. Tai nepagrindžia teiginio, kad DSIP yra kultūrizmo peptidas, mažinantis kortizolio kiekį. Kortizolis taip pat atlieka būtinas fiziologines funkcijas, susijusias su medžiagų apykaita, kraujospūdžio reguliavimu, imunine funkcija ir prisitaikymu prie fizinio streso, todėl jo neselektyvus mažinimas nebūtų savaime naudingas.

DSIP taip pat neturėtų būti mechanistiškai lyginamas su anaboliniais steroidais, augimo hormonu, selektyviais androgenų receptorių moduliatoriais ar pripažintomis ergogeninėmis medžiagomis. Nėra įrodymų, kad jis tiesiogiai aktyvuoja androgenų receptorius, augimo hormono receptorius ar skeleto raumenų hipertrofijos signalinius kelius. Tvirtinimai, kad DSIP pagreitina atsigavimą, didina raumenų masę be riebalų arba gerina sportinius rezultatus, lieka neįrodyti, kol nebus atlikti tiesioginiai treniruočių tyrimai su žmonėmis.

DSIP vyrams: ar yra lyties specifinių privalumų?

Nebuvo nustatyta jokių vyrams būdingų DSIP privalumų. 1989 m. endokrinologinis tyrimas, kuriame dalyvavo 11 sveikų vyrų, parodė laikinas ACTH panašaus imunoreaktyvumo sumažėjimas be atitinkamo poveikio kortizoliui [5]. Kadangi tyrime dalyvavo tik vyrai, remiantis šiais duomenimis negalima daryti išvados, kad ši reakcija yra būdinga tik vyrams, be to, tyrimas neatsako į klausimus, susijusius su testosteronu, vaisingumu, seksualinėmis funkcijomis, prostatos sveikata ar fiziniu pajėgumu.

Priešklinikiniuose reprodukciniuose tyrimuose buvo aprašyti luteinizuojančio hormono signalizacijos pokyčiai. Viename eksperimente su žiurkėmis vaisto įvedimas į trečiąją smegenų kamerą padidino luteinizuojančio hormono, bet ne folikuliotropinio hormono lygį patelėms žiurkėms po kiaušidžių pašalinimo, o susiję ex vivo rezultatai leido manyti, kad veikimo vieta yra hipotalame [12]. Šiame eksperimente nebuvo vertinamas testosterono kiekis vyrams. Hormoninių pokyčių, stebėtų žiurkių modelyje po kiaušidžių pašalinimo, negalima pritaikyti teiginiams apie testosterono padidėjimą, vaisingumo pagerėjimą, lytinį potraukį ar raumenų augimą vyrams.

Kai kurie DSIP tyrimai buvo atliekami su patiniais žiurkėmis, kiti – su patelėmis pelėmis arba naudojant kitus lyties specifinius modelius. Biologinė lytis yra svarbus tyrimo kintamasis, tačiau vien tik patinų gyvūnų naudojimas nesudaro įrodymų apie „vyrams būdingą DSIP”. Norint įrodyti reikšmingą lyties specifinę naudą, reikėtų atlikti atitinkamo masto tyrimus su žmonėmis, kuriuose būtų lyginama biologinė lytis, hormoninė būklė, klinikiniai rezultatai ir saugumas.

DSIP ir „Epitalon“, „Selank“, „Pinealon“ bei „Semax“

DSIP, „Epitalon“ arba „Epithalon“, „Selank“, „Pinealon“, „Semax“ ir „Sermorelin“ yra atskiri junginiai, pasižymintys skirtingomis aminorūgščių sekomis, siūlomais veikimo mechanizmais ir tyrimų istorija. Nėra patikimų tiesioginių tyrimų su žmonėmis, įrodančių, kad vienas iš jų yra geresnis už kitą miego, streso, regeneracijos, kognityvinių funkcijų ar ilgaamžiškumo atžvilgiu. Be to, vien šių junginių derinimas netampa įrodymais pagrįstu metodu vien dėl to, kad jie visi vadinami peptidais.

Taigi populiari paieška „Epitalonas prieš DSIP” neturi nugalėtojo, pagrįsto moksliniais įrodymais. „Epitalon“ tyrimai labiau sutelkti į ląstelių senėjimą, su telomerais susijusius mechanizmus bei epifizės biologiją ir paros ritmą, o „DSIP“ tyrimai daugiausia buvo skirti miego fiziologijai, su stresu susijusiai signalizacijai, skausmui, atsiradimo ir neurologinių modelių. Tai yra atskiri mokslinių tyrimų programos, ir abi jos vis dar didžiąja dalimi remiasi ikiklinikiniais įrodymais arba ankstyviausiais tyrimais. Ankstesniame „Epithalamin“ tyrime su pagyvenusiais žmonėmis buvo aprašyti melatonino paros gamybos pokyčiai, tačiau „Epithalamin“ yra sudėtingas peptidinis preparatas, gautas iš kankorėžinės liaukos, ir jo neturėtų būti tapatinama nei su DSIP, nei su išgrynintu „Epitalonu“ [19].

Frazė „DSIP ir Epitalon” taip pat dažnai vartojama kalbant apie peptidų derinimą. Nė vienas kontroliuojamas tyrimas su žmonėmis nepatvirtino šių junginių derinio veiksmingumo, farmakokinetikos, sąveikos profilio ar saugumo. Tas pats apribojimas taikomas ir DSIP deriniui su „Selank“, „Semax“, „Pinealon“, „Sermorelin“ ar kitais eksperimentiniais peptidais. Įvairūs siūlomi mechanizmai gali pateisinti galimų derinių tyrimą, tačiau jie neįrodo sinergijos, o priešingai – didina neapibrėžtumą dėl sąveikų ir galimo pastebėto poveikio priskyrimo konkrečiam junginiui.

Tyrimų su gyvūnais rezultatai ir įrodymai, susiję su žmonėmis

Tyrimai su gyvūnais yra vertingi formuluojant hipotezes, nustatant biologinius mechanizmus ir sprendžiant, ar tolesni tyrimai yra pagrįsti. Tačiau jie nėra lygiaverčiai įrodymams apie naudą žmonėms. DSIP ypač gerai iliustruoja šį skirtumą, nes keliuose eksperimentuose su gyvūnais vaistas buvo įvedamas tiesiai į smegenų kameras, smegenų ir nugaros smegenų rezervuarą arba nugaros smegenų ertmes. Tokie įvedimo būdai sukelia biologinį poveikį, kurio negalima tikėtis po intraveninio, poodinio, intranazalinio ar kito periferinio vaisto įvedimo žmonėms.

Tyrimuose, kuriuose buvo tiriamas skausmas graužikams, centriniu būdu įšvirkštas DSIP sumažino nocyceptyvius atsakus, o šį poveikį blokavo naloksonas [8]. Ex vivo tyrimuose su žiurkių neuronais DSIP modifikavo GABA ir NMDA atsakus [9]. Priepuolių modeliuose jis sumažino kai kuriuos priepuolių elgesio parametrus, tačiau nepašalino epileptiforminės EEG aktyvumo požymių [10]. Eksperimente su žiurkių fokaliniais insultais buvo pastebėtas motorinių funkcijų pagerėjimas po DSIP poveikio [11]. Kituose tyrimuose su graužikais aprašyti oksidacinio streso, antioksidacinių fermentų, membranų savybių, su amžiumi susijusių biomarkerių, spontaniškų navikų dažnio bei elgesio pokyčiai [18,20].

Kiekviena iš šių stebėjimų priklauso nuo rūšies, eksperimentinio modelio, DSIP preparato, vartojimo būdo, dozės, laiko ir matuojamo galutinio rezultato. Sumažėjusi reakcija „karštos plokštelės“ bandyme nereiškia nuolatinio skausmo sumažėjimo žmogui; ilgesnis buvimo laikas pakeltos labirinto atvirose atšakose nereiškia veiksmingo nerimo sutrikimų gydymo; judėjimo pagerėjimas po insulto žiurkėms nepatvirtina funkcinio pagerėjimo po insulto žmogui; o antioksidacinio fermento aktyvumo pokytis neįrodo, kad žmogus gyvens ilgiau ar sveikiau. Vertinant „Deltaran“ rezultatus reikia būti ypač atsargiems, nes preparatas sudėtyje turi tiek DSIP, tiek gliciną.

Tyrimų su žmonėmis duomenys paprastai yra informatyvesni, kai kyla klausimų apie naudą žmogui, tačiau tyrimo dizainas vis dar turi lemiamą reikšmę. Atitinkamo dydžio, atsitiktinės atrankos ir akluoju metodu atliekamas tyrimas, kuriame naudojami klinikinės reikšmės rodikliai, suteikia patikimesnius įrodymus nei nekontroliuojama atvejų serija. DSIP atveju kontroliuojami tyrimais su žmonėmis apimtis yra nedidelė, o jų rezultatai – nenuoseklūs, tuo tarpu kai kurie iš labiausiai įspūdingų teiginių kyla iš ankstyvųjų nekontroliuojamų ataskaitų. Taigi teisinga mokslinė išvada yra ne ta, kad kiekvienas siūlomas DSIP poveikis yra klaidingas, o tai, kad dabartiniai tyrimai neleidžia nustatyti, kurie poveikiai yra pakartojami, klinikiškai reikšmingi ir pakankamai saugūs, kad pateisintų terapinį taikymą.

Kam DSIP naudojamas tyrimuose?

Oficialiuose tyrimuose DSIP naudojamas kaip eksperimentinis junginys miego reguliavimui, EEG aktyvumui, neuroendokrininei signalizacijai, streso fiziologijai, skausmo takų, sąveikos su opioidų sistema, neurotransmisijos, oksidacinės biologijos, polinkio į priepuolius ir ischeminių pažeidimų. DSIP analogai taip pat buvo tirti siekiant nustatyti, kaip sekvencijų modifikacijos, fosforilinimas, atsparumas skilimui ar formuliacijos pokyčiai veikia biologinį aktyvumą.

Miego tyrimuose buvo vertinami tokie rodikliai kaip miego latentinis laikas, bendras miego laikas, miego efektyvumas, budrumo laikas po užmigimo, NREM miego fazės, REM miegas ir EEG spektrinė aktyvumas. Endokrinologiniuose tyrimuose buvo analizuojamas ACTH, kortizolis, luteinizuojantis hormonas ir su jais susijusi hipotalaminė arba hipofizinė signalizacija. Neurofiziologiniuose tyrimuose buvo vertinami GABA suaktyvinti srovės, su NMDA receptoriais susiję atsakai, kalcio įsisavinimas, neuronų aktyvumas, elgesys priepuolių metu ir motorinės funkcijos po eksperimentinės ischemijos [5,9–12].

Eksperimentuose, susijusiuose su stresu ir senėjimu, buvo vertinami oksidaciniai produktai, antioksidacinių fermentų aktyvumas, membranų stabilumas, organų funkcionavimas, savaiminių navikų dažnis, graužikų elgsena ir gyvenimo trukmė. Šie rezultatai yra ikiklinikiniai tyrimai ir neturėtų būti interpretuojami kaip terapiniai teiginiai, taikomi žmonėms. Tyrimuose, kuriuose naudojamas fosfo-DSIP, KND, sutrumpinti analogai, „Deltaran” arba medžiaga, kurios imunoreaktyvumas panašus į DSIP, taip pat turėtų būti aiškiai nurodyta tiksliai tiriamoji medžiaga, o ne visi rezultatai be išimčių grupuojami po pavadinimu „DSIP nauda“.

Be oficialių tyrimų, DSIP internete reklamuojamas kaip priemonė, susijusi su miegu, atsigavimu, streso valdymu ir kultūrizmu. Komercinis prieinamumas nereiškia, kad šie naudojimo būdai yra pagrįsti įrodymais. Pardavėjų aprašymai, buteliukų talpa, vartotojų atsiliepimai ir interneto bendruomenių diskusijos negali pakeisti kontroliuojamų klinikinių tyrimų ar farmacinės kokybės patikrinimo.

Dažniausiai užduodami klausimai apie DSIP privalumus

Ką veikia DSIP peptidas?

Eksperimentinėmis sąlygomis buvo įrodyta, kad DSIP keičia tam tikrus miego, endokrininių funkcijų, neuronų aktyvumo, autonominės nervų sistemos veiklos ir elgesio parametrus, tačiau tiek šių pokyčių kryptis, tiek klinikinė reikšmė skirtinguose tyrimuose skiriasi. Turimi tyrimai su žmonėmis nepatvirtina vieno nuoseklaus terapinio poveikio [1–7,15].

Kam naudojamas DSIP peptidas?

DSIP pirmiausia naudojamas kaip tiriamasis junginys miego fiziologijai, streso signalizavimui, ACTH atsakui, skausmo takams, abstinencijos simptomams, neurotransmisijai, priepuolių modeliams ir ischeminiams pažeidimams tirti. Jis nėra patvirtintas kaip vaistas nė vienam iš šių taikymo atvejų.

Kokie yra pagrindiniai siūlomi DSIP privalumai?

Pagrindiniai siūlomi DSIP privalumai apima miego kokybės gerinimą, su stresu susijusių signalų moduliavimą, skausmo pojūčio sumažinimą, abstinencijos simptomų sušvelninimą ir galimą neuroapsaugą. Rezultatai, susiję su miegu, tebėra prieštaringi, ataskaitos apie skausmą ir abstinenciją žmonėse yra nekontroliuojamos, o didžioji dalis įrodymų apie neuroapsaugą yra gauta iš ikiklinikinių eksperimentų.

Ar DSIP gerina miego kokybę?

Kai kurie nedideli tyrimai su žmonėmis parodė tam tikrų miego rodiklių pagerėjimą, o kiti dvigubai akli tyrimai parodė nedidelę klinikinę reikšmę arba aiškaus subjektyvaus pagerėjimo nebuvimą [1–3,15]. Dabartiniai duomenys nepatvirtina, kad DSIP yra veiksmingas nemigos gydymo būdas.

Ar DSIP mažina kortizolio lygį?

Tačiau pagrindinis atsitiktinių imčių endokrinologinis tyrimas su žmonėmis parodė kitaip. DSIP sumažino ACTH panašią imunoreaktyvumą, tačiau kortizolio koncentracija plazmoje, kortizolio koncentracija šlapime ir išmatuotų monoaminų metabolitų koncentracijos statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo kontrolinės grupės [5].

Ar DSIP padeda kovoti su nerimu?

Nėra pakankamų klinikinių įrodymų, kad DSIP gydo nerimo sutrikimus. Nerimo pokyčiai aprašyti nekontroliuojamoje ataskaitoje apie vaisto nutraukimą, o elgesio rezultatai, primenantys anksiolitinį poveikį, buvo stebimi gyvūnams, įskaitant eksperimentus, kuriuose vietoj paties DSIP buvo naudojamas Deltaranas [7,18].

Ar DSIP padeda kovoti su depresija ar gerina nuotaiką?

Nekontroliuojamame bandomajame tyrime dėl skausmo, kuriame dalyvavo septyni dalyviai, buvo užfiksuoti žemesni depresinių būsenų rodikliai, kartu su skausmo sumažėjimu [6]. Kadangi tyrime nebuvo kontrolinės grupės, neįmanoma atskirti tiesioginio poveikio nuotaikai nuo pokyčių, susijusių su skausmo sumažėjimu, lūkesčiais, natūraliais simptomų svyravimais ar kitais veiksniais, o tyrimas nepatvirtina DSIP kaip antidepresinio gydymo metodo.

Ar DSIP malšina skausmą?

Tyrimai su gyvūnais patvirtina galimą antinociceptinį mechanizmą, susijusį su opioidų keliais, o labai nedidelis nekontroliuojamas tyrimas su žmonėmis parodė pagerėjimą šešiems iš septynių dalyvių [6,8]. Prieš pripažįstant DSIP kaip įrodymais pagrįstą skausmą malšinančią priemonę, būtina atlikti didesnio masto atsitiktinės atrankos tyrimus su žmonėmis.

Ar DSIP gali gydyti opioidų ar alkoholio abstinencijos simptomus?

Ankstyvame nekontroliuojamame pranešime aprašytas 49 įvertinamų dalyvių būklės pagerėjimas, tačiau apie 27% visų įtrauktų pacientų buvo pašalinti arba prarasti stebėjimo metu, o tyrime nebuvo nei placebų, nei aktyvios kontrolės grupės [7]. Įrodymų nepakanka, kad DSIP būtų galima pagrįstai rekomenduoti kaip abstinencijos gydymo metodą, o alkoholio ar opioidų abstinencija turėtų būti vykdoma esant atitinkamai profesionaliai medicininei priežiūrai.

Ar DSIP padidina testosterono lygį?

Nė vienas paskelbtas tyrimas su žmonėmis nepatvirtina, kad DSIP didina testosterono kiekį. Eksperimente su žiurkėmis jis tam tikromis sąlygomis darė įtaką hipotalaminės luteinizuojančio hormono signalizacijai, tačiau to negalima pritaikyti teiginiams apie testosteroną, vaisingumą, lytinį potraukį ar kultūrizmo privalumus žmonėms [12].

Ar DSIP yra naudingas kultūrizme?

Nėra tiesioginių įrodymų, kad DSIP gerina raumenų augimą, jėgą, kūno sudėtį, riebalų netekimą, fizinį pajėgumą ar atsigavimą. Tvirtinimai, susiję su kultūrizmu, daugiausia grindžiami netiesioginėmis prielaidomis, kylančiomis iš nepatikimų duomenų apie miegą ar stresą.

Ar DSIP yra geresnis už „Epitalon“?

Nė viename tiesioginiame klinikiniame tyrime neįrodyta nei DSIP, nei „Epitalono“ pranašumas. DSIP buvo tiriamas visų pirma miego ir neuroendokrinologijos kontekste, o „Epitalonas“ dažniau buvo nagrinėjamas senėjimo, ląstelių biologijos ir kankorėžinės liaukos tyrimuose. Skirtingi tyrimų profiliai nesudaro pagrindo vieną iš šių junginių laikyti apskritai geresniu.

Ar DSIP galima vartoti kartu su „Epitalonu“, „Selanku“, „Semaxu“ ar „Pinealonu“?

Nė viename kontroliuojamame tyrime su žmonėmis nebuvo patvirtinta DSIP derinimo su „Epitalonu“, „Selanku“, „Semaxu“, „Pinealonu“ ar panašiais eksperimentiniais peptidais nauda, farmakokinetika, sąveika ar saugumas. Neapvirtintų junginių derinimas didina neapibrėžtumą ir neturėtų būti apibūdinamas kaip patvirtinta sinergija.

Ar DSIP teikiama nauda skiriasi vyrams ir moterims?

Nebuvo nustatyta jokių su lytimi susijusių specifinių klinikinių privalumų. Turimi tyrimai su žmonėmis yra per mažo masto, kad būtų galima atlikti patikimus palyginimus, o rezultatai, gauti tiriant vyrus, patinus žiurkes, pateles peles ar žiurkes po ovariektomijos, savaime negali patvirtinti vyrams ar moterims būdingos naudos.

Kaip greitai pasireiškia DSIP poveikis?

Pranešamas poveikio pasireiškimo laikas labai skiriasi priklausomai nuo tiriamojo rezultato, vartojimo būdo, preparato ir eksperimento struktūros. Kai kuriuose ankstesniuose tyrimuose, kuriuose preparatas buvo švirkščiamas į veną, aprašyti fiziologiniai pokyčiai per kelias valandas, tačiau nenuoseklūs rezultatai ir preparatų nevienodumas reiškia, kad nėra patikimo, įrodymais pagrįsto poveikio pradžios laiko, kurį būtų galima taikyti šiuolaikiniams komerciniams DSIP produktams.

Įrodymų apribojimai

DSIP tyrimų įrodymų bazė yra ribota dėl mažų tiriamųjų grupių žmogaus tyrimuose, prieštaringų rezultatų, susijusių su miegu, pasenusios tyrimų metodikos, nepakankamo nepriklausomo tyrimų pakartojimo, nevienalytės tiriamųjų grupės bei intraveninio ar tiesioginio centrinio vartojimo būdų naudojimas, kurie gali žymiai skirtis nuo šiuo metu rinkoje esančių produktų. Kai kurie iš įspūdingiausių rezultatų gauti iš nekontroliuojamų tyrimų, kuriuose yra didelė sisteminės paklaidos rizika, o daugelis kitų siūlomų privalumų grindžiami tyrimais su gyvūnais, izoliuotais audiniais, pakaitiniuose biomarkeriuose, sudėtiniuose preparatuose arba chemiškai skirtinguose DSIP analoguose.

Tai, kad nedidelio masto ankstesniuose tyrimuose nebuvo užfiksuota rimtų nepageidaujamų reiškinių, neturėtų būti vertinama kaip saugumo įrodymas. Reti nepageidaujami reiškiniai, sąveika su vaistais, endokrininiai pokyčiai, širdies ir kraujagyslių reakcijos, užteršimo rizika, netikslus dozavimas ir ilgalaikės pasekmės negali būti tinkamai apibūdinti remiantis turimais įrodymais. Klausimai dėl produkto tapatybės, grynumo, sterilumo, stabilumo ir koncentracijos taip pat nėra susiję su šiame straipsnyje apibendrintais biologiniais tyrimais ir į juos negalima atsakyti vien remiantis tuo, kad produktas yra pažymėtas kaip DSIP. Išsami saugumo apžvalga pateikiama atskirame DSIP peptido nepageidaujamų reiškinių vadove.

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis skirtas tik švietimo bei mokslo ir informavimo tikslams ir nėra medicininė konsultacija, diagnozė, gydymo rekomendacijos, dozavimo instrukcijų, patarimų dėl peptidų derinimo, pirkimo patarimų, atskiestimo instrukcijų, patarimų dėl abstinencijos simptomų gydymo ar rekomendacijų dėl DSIP vartojimo. „Delta sleep-inducing peptide“ nėra patvirtintas JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA) ar Europos vaistų agentūros (EMA) miego, streso, skausmo, abstinencijos, nuotaikos sutrikimų, kultūrizmo, atsigavimo po fizinio krūvio ar bet kokio kito šiame straipsnyje aptariamo naudojimo srityse. Turimi įrodymai apima nedidelius ir palyginti senus tyrimus su žmonėmis, nekontroliuojamas klinikines ataskaitas, tyrimus su gyvūnais, ex vivo eksperimentus ir mechanistinius rezultatus, tačiau šie duomenys nepatvirtina klinikinio veiksmingumo, ilgalaikio saugumo, standartizuoto vartojimo būdo ar peptidų derinių saugumo.

Nuorodos

1. Schneider-Helmert, D. (1986). DSIP veiksmingumas normalizuojant miegą vidutinio amžiaus ir pagyvenusiems žmonėms, kenčiantiems nuo lėtinės nemigos. „European Neurology“, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
2. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., ir Monti, D. (1987). Tyrimas apie delta miego indukcinio peptido veiksmingumą gerinant miegą, jį trumpalaikiai skiriant lėtinio nemigos sergantiems pacientams. „International Journal of Clinical Pharmacology Research“, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
3. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J. ir Van Boxtel, C. (1992). Delta miego indukcinio peptido poveikis lėtiniu nemigumu sergančių pacientų miegui: dvigubai aklas tyrimas. „Neuropsychobiology“, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
4. Schneider-Helmert, D. (1987). Delta miego indukcinio peptido poveikis 24 valandų miego ir budrumo ciklui esant sunkiai lėtinei nemigai. „European Neurology“, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
5. Bjartell, A., Ekman, R., Bergquist, S., ir Widerlöv, E. (1989). Imunoreaktyvaus ACTH kiekio sumažėjimas plazmoje po delta miego sukeliančio peptido įvedimo į veną žmogui. „Psychoneuroendocrinology“, 14(5), 347–355. https://doi.org/10.1016/0306-4530(89)90004-8
6. Larbig, W., Gerber, W. D., Kluck, M., ir Schoenenberger, G. A. (1984). Delta miego indukuojančio peptido (DSIP) terapinis poveikis pacientams, kenčiantiems nuo lėtinių, ryškių skausmo priepuolių: klinikinis bandomasis tyrimas. „European Neurology“, 23(5), 372–385. https://doi.org/10.1159/000115716
7. Dick, P., Grandjean, M. E. ir Tissot, R. (1983). Sėkmingas abstinencijos simptomų gydymas naudojant deltos miegą sukeliančią peptidą – neuropeptidą, turintį potencialų agonistinį poveikį opiatų receptoriams. Neuropsichobiologija, 10(4), 205–208. https://doi.org/10.1159/000118012
8. Nakamura, A., Nakashima, M., Sugao, T., Kanemoto, H., Fukumura, Y., ir Shiomi, H. (1988). Stiprus antinociceptinis centriniu būdu administruojamo delta miego indukuojančio peptido (DSIP) poveikis. „European Journal of Pharmacology“, 155(3), 247–253. https://doi.org/10.1016/0014-2999(88)90510-9
9. Grigor’ev, V. V., Ivanova, T. A., Kustova, E. A., Petrova, L. N., Serkova, T. P., ir Bachurin, S. O. (2006). Delta miego indukcinio peptido poveikis presinapsiniams ir postsinapsiniams glutamato bei postsinapsiniams GABA receptoriams žiurkių žievės, hipokampo ir smegenėlių neuronuose. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
10. Stanojlović, O., Hrncić, D., Zivanović, D., Rasić, A. ir Susić, V. (2006). Valproatas ir delta-miego peptidas pasižymi dideliu veiksmingumu kovojant su „Metafit“ sukeltais audiogeniniais priepuoliais žiurkėse. „Acta Physiologica Hungarica“, 93(4), 303–314. https://doi.org/10.1556/APhysiol.93.2006.4.6
11. Tukhovskaya, E. A., Ismailova, A. M., Shaykhutdinova, E. R., Slashcheva, G. A., Prudchenko, I. A., Mikhaleva, I. I., Khokhlova, O. N., Murashev, A. N., ir Ivanov, V. T. (2021). Delta miego indukcinis peptidas atkuria motorines funkcijas SD žiurkėms po fokalinio insulto. „Molecules“, 26(17), 5173. https://doi.org/10.3390/molecules26175173
12. Iyer, K. S., ir McCann, S. M. (1987). Delta miego indukuojantis peptidas (DSIP) stimuliuoja LH, bet ne FSH išsiskyrimą per hipotalaminį veikimo tašką žiurkėse. „Brain Research Bulletin“, 19(5), 535–538. https://doi.org/10.1016/0361-9230(87)90069-4
13. Schoenenberger, G. A., ir Monnier, M. (1977). Delta elektroencefalogramos (miego) indukciją sukeliančio peptido charakteristika. JAV Nacionalinės mokslų akademijos leidinys, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
14. Kovalzon, V. M., ir Strekalova, T. V. (2006). Delta miego indukcinis peptidas (DSIP): vis dar neišspręsta mįslė. „Journal of Neurochemistry“, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
15. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., ir Schoenenberger, G. A. (1981). DSIP (delta miego indukcinio peptido) ūminis ir uždelstas poveikis žmogaus miego elgsenai. „International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology“, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
16. Koplik, E. V., Umryukhin, P. E., Konorova, I. L., Terekhina, O. L., Mikhaleva, I. I., Gannushkina, I. V. ir Sudakov, K. V. (2008). Delta miego indukcinis peptidas ir „Deltaran“: galimi metodai apsaugai nuo streso. „Neuroscience and Behavioral Physiology“, 38(9), 953–957. https://doi.org/10.1007/s11055-008-9076-4
17. Dick, P., Costa, C., Fayolle, K., Grandjean, M. E., Khoshbeen, A., ir Tissot, R. (1984). DSIP gydant alkoholio ir opiatų abstinencijos sindromus. „European Neurology“, 23(5), 364–371. https://doi.org/10.1159/000115715
18. Voĭtenkov, V. B., Popovich, I. G., Zabezhinskiĭ, M. A., Iurova, M. A., Piskunova, T. A., ir Mikhaleva, I. I. (2009). Delta miego skatinančio peptido preparato „Deltaran“ poveikis pelių ilgaamžiškumui, fiziologinėms funkcijoms ir kancerogenezei. „Advances in Gerontology“, 22(4), 646–654. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20405733/
19. Korkushko, O. V., Khavinson, V. Kh., Shatilo, V. B., ir Magdich, L. V. (2004). Peptidinio preparato „Epithalamin“ poveikis pagyvenusių žmonių epifizės melatonino gamybos funkcijos cirkadiniam ritmui. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 137(4), 389–391. https://doi.org/10.1023/B:BEBM.0000035139.31138.BF
20. Voĭtenkov, V. B., Popovich, I. G., Arutiunian, A. V., Oparina, T. I. ir Prokopenko, V. M. (2008). Delta miego indukuojančio peptido poveikis laisvųjų radikalų procesams pelių smegenyse ir kepenyse esant įvairiems apšvietimo režimams. „Advances in Gerontology“, 21(1), 53–55. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18546823/