Cannabidiol (CBD) y tetrahidrocannabinol (THC): Mecanismos, beneficios terapéuticos e impacto clínico en el cáncer, la salud mental y la inflamación

El cannabidiol (CBD) y el tetrahidrocannabinol (THC) son los dos principales cannabinoides presentes en el Cannabis sativa. Ambos compuestos interactúan con el sistema endocannabinoide (SCE), una red de receptores y señales químicas en todo el cuerpo, pero producen efectos farmacológicos diferentes. Mientras que el THC es psicoactivo y tiene una gran afinidad por los receptores CB1, el CBD no tiene efectos psicoactivos y modula de forma única la actividad del SCE.

Contexto

Los beneficios potenciales de los compuestos derivados del cannabis han recibido una atención considerable en los últimos años. Alrededor del año 2900 a.C., los antiguos chinos empezaron a utilizar un extracto de la planta Cannabis sativa, a menudo denominada cannabis o marihuana, con fines medicinales. Los antiguos chinos utilizaban el cáñamo de diversas formas para tratar afecciones como la gota, la malaria, el dolor articular y los espasmos musculares .(2).

A principios del siglo XIX, la medicina occidental empezó a investigar los posibles beneficios médicos del cannabis. Muchos años de problemas de legalidad obstaculizaron la investigación y el uso del cannabis debido a sus propiedades psicotrópicas. En las décadas de 1960 y 1970, el interés por el uso recreativo del cannabis aumentó a pesar de las leyes restrictivas, y los científicos pudieron identificar los componentes psicotrópicos y medicinales del cannabis. El acceso al cannabis medicinal o a los medicamentos basados en cannabinoides se amplió gracias a las políticas mundiales y a los avances en la investigación .(3)

En la India, las referencias a la marihuana se remontan a la antigüedad. El Atharvaveda (aprox. 1500-1000 a. C.) menciona el „bhanga” como una de las cinco plantas sagradas que alivian la ansiedad, aunque existe un debate sobre si el término se refiere específicamente al cannabis o no. El Sushruta Samhita (alrededor del año 600 a. C.) recomienda el „bhanga” para el tratamiento de dolencias como la flema y la diarrea.(4) . Durante el periodo colonial, el gobierno británico llevó a cabo una amplia investigación, que culminó en el informe de 1894 de la Comisión de Drogas de Cáñamo de la India, que reconocía el uso generalizado del cannabis y concluía que su consumo moderado no era perjudicial .(5)

En África, el cannabis se introdujo hace más de mil años, probablemente a través de las rutas comerciales desde Asia. En el siglo XIX, se introdujo su cultivo y consumo en varias regiones. En Sudáfrica, las comunidades indígenas utilizan el cannabis con fines medicinales y recreativos. El uso de la planta estaba tan extendido que en 1922 Sudáfrica se convirtió en uno de los primeros países en criminalizar el cannabis, influido por factores raciales y sociales .(6)

En 2018. Canadá legalizó formalmente el cannabis para uso medicinal y recreativo, y a principios de 2021. México hizo lo propio. En 2018. Estados Unidos aprobó la Ley de Mejora de la Agricultura de 2018, la Administración para el Control de Drogas de los Estados Unidos ya no clasifica el cannabis y los productos derivados del cannabis como drogas restringidas. En Estados Unidos, el cáñamo se clasifica como marihuana que contiene menos de 0,3% delta-9-THC. En los EE.UU., a partir de agosto de 2021, el uso no médico del cannabis está permitido en 18 estados y el uso médico del cannabis está permitido en 37 estados y el Distrito de Columbia (DC). El CBD y el THC se han estudiado ampliamente por sus funciones en el tratamiento del dolor, la neuroprotección y la modulación inmunitaria (7).

El enfoque australiano del cannabis ha experimentado cambios significativos. Aunque el cannabis se ha utilizado históricamente con fines recreativos y ceremoniales, en la segunda mitad del siglo XX se introdujo una legislación restrictiva debido a la preocupación por los efectos sobre la salud. Sin embargo, se ha producido un cambio hacia la permisividad, que llevó a la legalización del cannabis medicinal en 2016. Paralelamente, continúan los debates sobre su seguridad, la supervisión reglamentaria y el equilibrio entre el THC y el CBD en las recetas.(8) . Los antecedentes históricos del cannabis son complejos y polifacéticos, y reflejan diferentes actividades culturales, médicas y jurídicas en distintas regiones y épocas.

Mecanismo de acción

El CBD y el THC comparten la misma estructura molecular, pero interactúan de forma diferente con el SCE. El sistema endocannabinoide (SCE) incluye los dos receptores CB1 y CB2, ligandos endógenos (anandamida y 2-AG) y enzimas metabólicas(9) . La principal diferencia radica en las propiedades psicoactivas del THC, que puede inducir euforia y cambios cognitivos, mientras que el CBD tiene efectos antiinflamatorios y ansiolíticos sin intoxicación.(1) . El THC ejerce sus efectos principalmente uniéndose a los receptores CB1, que están muy expresados en el sistema nervioso central. Estos receptores se encuentran en el hipocampo, la corteza frontal, los ganglios basales del cerebro, el hipotálamo, el cerebelo y la médula espinal. La activación de los receptores CB1 inhibe la adenilato ciclasa, reduciendo los niveles de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y modulando la liberación de neurotransmisores. Esto provoca cambios en la señalización de la dopamina, el GABA y el glutamato, lo que contribuye a las propiedades psicoactivas del THC, como la euforia, la alteración de la función cognitiva y la analgesia. (9).

Además, el THC interactúa con los receptores CB2 de las células inmunitarias, ejerciendo efectos antiinflamatorios al reducir la producción de citoquinas y modular las respuestas inmunitarias. El CB2 se encuentra principalmente en las células inmunitarias, hematopoyéticas y gliales. El CB2 se expresa principalmente en la periferia en condiciones normales y sanas; en condiciones de enfermedad o lesión, esta regulación se produce en el cerebro, por lo que el CB2 se expresa en el cerebro en condiciones insanas. CB1 y CB2 también se expresan ampliamente en el sistema cardiovascular .(10)

A diferencia del THC, el CBD no se une fuertemente a los receptores CB1 o CB2. En su lugar, modula indirectamente la actividad del SCE inhibiendo la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), lo que provoca un aumento de los niveles de anandamida, un cannabinoide endógeno con propiedades analgésicas y antiinflamatorias.(11) . El CBD también actúa como modulador alostérico negativo del CB1, reduciendo los efectos psicoactivos del THC al cambiar la conformación del receptor. Además del ECS, el CBD interactúa con otros sistemas receptores, entre ellos el CBD exhibe efectos ansiolíticos y antidepresivos al aumentar la transmisión de serotonina a través de los receptores de serotonina (5-HT1A). Implicación en la percepción del dolor y la inflamación a través del receptor del potencial receptor transitorio vanilloide 1 (TRPV1). Regulación de los procesos metabólicos y neuroinflamatorios a través de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR). Regulación de la presión arterial, la densidad ósea y las propiedades antitumorales a través de GPR55. (9).

En resumen, mientras que el THC y el CBD interactúan con los componentes del sistema endocannabinoide, sus diferentes afinidades y acciones en diferentes sitios receptores dan lugar a diferentes efectos fisiológicos y psicológicos.

Farmacocinética del THC y el CBD

El metabolismo del cannabis depende de la vía de ingestión. Tras la ingestión oral, el THC viaja al hígado, donde se metaboliza en su mayor parte. El THC es metabolizado a otras moléculas por CYP2C y CYP3A en el hígado. Estas enzimas convierten el THC en 11-OH-THC, que también es psicoactivo, y después en 11-COOH-THC, que no es psicoactivo. Más de 65% de cannabis se excreta en las heces y hasta 20% en la orina. La mayor parte del cannabis (80% a 90%) se excreta en 5 días como metabolitos hidroxilados y carboxilados. Entre los principales metabolitos, el metabolito del THC 11-COOH-THC es el principal conjugado glucurónido en la orina, mientras que el metabolito del THC 11-OH-THC es la forma predominante en las heces. El THC restante y sus dos metabolitos llegan al corazón y luego entran en la circulación. El THC y el 11-OH-THC entran simultáneamente en el cerebro (12).

El CBD es otra sustancia química del cannabis. El CBD entra en el organismo de forma similar al THC. La farmacocinética del CBD es compleja, y la biodisponibilidad del CBD administrado por vía oral es baja en diferentes especies. En general, los metabolitos más abundantes del CBD son los derivados hidroxilados 7-COOH, que se excretan intactos o como conjugados glucurónidos. El CBD puede tanto inhibir como potenciar la activación de los sitios de unión diana. Entre otras cosas, el CBD bloquea la activación del transportador de nucleósidos equivalente (GPR55) y la subfamilia TRP de canales de cationes (TRPM8, receptores de glicina) y aumenta la actividad del receptor de serotonina 1A, los receptores de glicina α1 y α3 y TRPA1 .(13).

Absorción de CBD y THC

La absorción del CBD y el THC varía considerablemente en función de la vía de administración. La administración oral, como productos alimenticios o cápsulas, tiene como resultado un inicio de acción retardado debido al metabolismo de primer paso en el hígado, lo que lleva a una biodisponibilidad de aproximadamente 6-15% para el THC y 10-20% para el CBD. La inhalación mediante humo o vaporización permite que los cannabinoides entren rápidamente en el torrente sanguíneo a través de los pulmones, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en cuestión de minutos y una biodisponibilidad del orden de 10-35%. Las aplicaciones tópicas, incluidas las cremas y los parches transdérmicos, eluden el metabolismo de primer paso pero tienen una absorción sistémica limitada, lo que las hace más adecuadas para los efectos tópicos de los cannabinoides. (12).

Eliminación de CBD y THC

La semivida de eliminación del THC varía en función de la frecuencia de consumo. El THC tiene una semivida de uno a dos días para los consumidores poco frecuentes, pero como se acumula en los tejidos grasos, los consumidores crónicos pueden tener periodos de eliminación prolongados de muchas semanas. Con un bajo aclaramiento renal, el CBD se excreta principalmente en las heces y tiene una semivida de 18 a 32 horas tras la ingestión oral. La retención a largo plazo del cannabis en el tejido adiposo tiene implicaciones para los efectos farmacodinámicos y las pruebas de drogas (9), (12).

Dosis de CBD y THC

La dosis aproximada de CBD (cannabidiol) y THC (tetrahidrocannabinol) varía en función de factores individuales como el peso corporal, el metabolismo, la tolerancia, el método de administración y la dolencia a tratar. Dado que no existe un intervalo de dosis universal, los científicos y los profesionales de la medicina sugieren aumentar gradualmente la dosis para determinar la cantidad más eficaz minimizando los efectos secundarios .(11)

Dosis de CBD

El CBD se tolera bien, y los estudios sugieren que las dosis pueden variar desde tan sólo 10 mg al día para el bienestar general hasta varios cientos de miligramos al día para enfermedades crónicas. Para el estrés y la ansiedad, los estudios clínicos indican que entre 300 y 600 mg de CBD al día pueden proporcionar alivio. En cambio, el tratamiento del dolor y la inflamación suele requerir dosis de 20 a 200 mg al día, dependiendo de la gravedad. Para los trastornos del sueño, los estudios han demostrado que dosis de CBD de 25 a 160 mg al día pueden ser beneficiosas. Para la epilepsia, en la que el CBD se utiliza en un medicamento aprobado por la FDA (Epidiolex), las dosis suelen comenzar en 2,5 mg por kg de peso corporal y pueden aumentarse según sea necesario. (15).

Dosis de THC

El THC es psicoactivo y su dosificación requiere un cuidadoso ajuste para equilibrar los efectos terapéuticos con efectos secundarios como sedación, mareos o aumento del ritmo cardíaco. Para el tratamiento del dolor, las dosis de THC suelen oscilar entre 2,5 mg y 30 mg al día, siendo preferibles las dosis más bajas (2,5-5 mg) para los nuevos consumidores. (16) . Además, pacientes de cáncer sometidos a quimioterapia han informado del alivio de las náuseas y los vómitos con dosis de 5 a 15 mg de THC al día. Del mismo modo, se suele utilizar una dosis de 5 a 10 mg de THC antes de acostarse para los trastornos del sueño. Afecciones como el trastorno de estrés postraumático (TEPT) y la ansiedad pueden requerir dosis más bajas (de 1 a 5 mg de THC al día) para evitar la exacerbación de los síntomas, pero el dolor y la espasticidad asociados a la esclerosis múltiple suelen requerir dosis más altas, del orden de 2,5 a 25 mg al día. (15)(17).

 

Síndrome de deficiencia de endocannabinoides

Según la teoría del Síndrome de Déficit Endocannabinoide Clínico (SEDC), un sistema endocannabinoide desregulado puede ser la causa de muchas dolencias, como la fibromialgia, las migrañas y el síndrome del intestino irritable (SII). El sistema endocannabinoide (SCE) tiene un impacto significativo en la homeostasis del organismo, la sensación de dolor, la respuesta inmunitaria y los procesos neurológicos. Las enfermedades crónicas, que suelen ser difíciles de tratar con terapias tradicionales, pueden agravarse por deficiencias en la señalización endocannabinoide.(18) . Los estudios han demostrado además que las personas con fibromialgia presentan cantidades reducidas de anandamida, un cannabinoide endógeno importante, que puede contribuir a aumentar la sensibilidad al dolor. Del mismo modo, se han observado cantidades alteradas de endocannabinoides en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con migraña, lo que apoya el concepto de que los trastornos del sistema endocannabinoide desempeñan un papel en la etiología de la migraña. (19) . El SII, un trastorno caracterizado por dolor visceral y disfunción intestinal, se ha relacionado con anomalías endocannabinoides, y las pruebas clínicas sugieren que las terapias basadas en cannabinoides pueden mejorar el control de los síntomas (19) . El CBD y el THC se han estudiado como posibles tratamientos para los trastornos relacionados con el CEDS. La capacidad del CBD para estimular la señalización endocannabinoide mediante la inhibición de la FAAH (ácido graso amida hidrolasa), la enzima que degrada la anandamida, puede ayudar a restablecer el equilibrio del SCE y reducir los síntomas en las personas afectadas. El THC, a través de su actividad agonista directa en los receptores CB1, ha demostrado su eficacia para aliviar el dolor crónico y los espasmos musculares en pacientes con fibromialgia y esclerosis múltiple. (20) . Además, los estudios han demostrado que las terapias basadas en cannabinoides pueden reducir la frecuencia y la intensidad de la migraña, lo que respalda la idea de que la modulación del SCE desempeña un papel en los trastornos de cefalea. (18) . Es necesario seguir investigando para comprender mejor los mecanismos que subyacen a la deficiencia de endocannabinoides y desarrollar terapias cannabinoides específicas para las personas afectadas. Los ensayos clínicos a gran escala son importantes para identificar los regímenes de dosificación óptimos y evaluar la seguridad a largo plazo en pacientes con enfermedades relacionadas con el CEDS.

CBD y THC en la terapia del cáncer

Los cannabinoides dilucidan el potencial en el tratamiento del cáncer al modular varios pasos implicados en la progresión tumoral, la apoptosis y la respuesta inmunitaria. Se ha demostrado que el THC, a través de la activación de los receptores CB1 y CB2, induce la apoptosis en las células cancerosas mediante la activación de la vía mitocondrial, lo que conduce a la liberación del citocromo c y a la activación de las enzimas caspasas. Además, el THC inhibe la angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos que suministran nutrientes a los tumores, al reducir aún más la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)(21) . Por otra parte, el CBD exhibe propiedades anticancerígenas a través de múltiples mecanismos independientes de la activación de los receptores CB1 y CB2. Se ha observado que inhibe la proliferación de células cancerosas mediante la modulación de los receptores PPARγ y la inducción de la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS), lo que a su vez provoca estrés oxidativo y apoptosis en las células cancerosas.(22) . Además, el CBD interfiere en la invasión de las células cancerosas y la metástasis al inhibir la expresión de las metaloproteinasas de matriz (MMP), enzimas que alteran la matriz extracelular y facilitan la propagación tumoral. Una ventaja clave de los cannabinoides en la terapia contra el cáncer es su capacidad para mitigar los efectos secundarios inducidos por la quimioterapia. Tanto el THC como el CBD han demostrado su eficacia para reducir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (CINV) al unirse a los receptores de serotonina 5-HT3 del tronco encefálico, que regulan las respuestas al vómito y, por tanto, reducen los vómitos y las náuseas. Los cannabinoides han demostrado ser prometedores en el tratamiento del dolor relacionado con el cáncer al modular las vías nociceptivas y reducir la inflamación. (22) . Pruebas recientes también sugieren que los cannabinoides pueden modular la respuesta del sistema inmunitario al cáncer. Se ha demostrado que el CBD suprime las citocinas proinflamatorias como el TNF-α y la IL-6, reduciendo potencialmente la inflamación que promueve el cáncer. El estudio indica además que los cannabinoides pueden mejorar la eficacia de los tratamientos convencionales contra el cáncer, como la quimioterapia y la radioterapia, al aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a estas terapias. (23) . Por el contrario, estos prometedores hallazgos siguen planteando retos a la hora de trasladar las terapias basadas en cannabinoides a la práctica clínica. Las variaciones en las fórmulas cannabinoides, los regímenes de dosificación y las respuestas de los pacientes requieren más estudios controlados a gran escala para determinar las estrategias terapéuticas óptimas. También hay que tener muy en cuenta los efectos psicoactivos del THC, las posibles interacciones farmacológicas y los perfiles de seguridad a largo plazo en las aplicaciones clínicas. (21) . Más estudios destacan que el CBD aumenta la eficacia de los agentes quimioterapéuticos. Por ejemplo, el CBD potencia los efectos citotóxicos de la temozolomida en modelos de glioma mediante la regulación a la baja de p21, un regulador clave del ciclo celular. Además, los cannabinoides han demostrado ser prometedores en la reducción de la progresión tumoral en modelos de cáncer de mama y de próstata mediante la modulación de la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR. (24) . Los estudios indican que el THC induce la apoptosis en células de glioma a través de la activación CB1/CB2. Por su parte, el CBD presenta propiedades antiproliferativas e inhibe la invasión de las células tumorales mediante la regulación al alza de los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP-1). Además, el CBD y el THC han demostrado su eficacia en el tratamiento de las náuseas inducidas por la quimioterapia y el dolor crónico del cáncer (25).

CBD y THC en la salud mental

Los cannabinoides han recibido una atención considerable por sus efectos terapéuticos en diversos trastornos relacionados con el estado mental, como la ansiedad, la depresión, el trastorno de estrés postraumático (TEPT) y la esquizofrenia. (26).

Ansiedad y depresión

La modulación del receptor de serotonina (5-HT1A) es la principal vía por la que el CBD ejerce sus efectos ansiolíticos y antidepresivos. Según estudios preclínicos, el CBD aumenta la señalización de la serotonina de forma similar a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que suelen administrarse para tratar la depresión y la ansiedad. (26) . Los datos del estudio mostraron que el CBD redujo significativamente los síntomas del trastorno de ansiedad social (TAS) en personas sometidas a una prueba de oratoria. Sin embargo, un estudio similar informó de que el CBD puede ayudar a regular el procesamiento emocional mediante la modulación de la actividad cerebral límbica y paralímbica, contribuyendo a sus efectos antidepresivos (27) . Estudios recientes también han demostrado el papel del CBD en la depresión resistente al tratamiento. Un ensayo clínico avanzado demostró que la administración de CBD mejoraba los síntomas en pacientes que no respondían a los antidepresivos convencionales. Estos resultados confirman el potencial del CBD como terapia complementaria, especialmente en los casos en los que los ISRS por sí solos no resultan tan eficaces. Los estudios indican que el consumo crónico de THC puede provocar deterioro cognitivo, mayor riesgo de trastornos psiquiátricos y complicaciones cardiovasculares (28) . Por otra parte, el THC tiene un efecto bifásico sobre la ansiedad. Dosis bajas pueden reducir la ansiedad, mientras que dosis altas pueden inducir paranoia y exacerbar los síntomas de ansiedad, debido a su fuerte afinidad de unión con los receptores CB1 de la amígdala, una zona del cerebro implicada en el procesamiento del miedo. Esto subraya la necesidad de una dosificación controlada y un uso terapéutico cuidadoso. Los hallazgos han demostrado que las microdosis de THC pueden mejorar la relajación y el estado de ánimo sin un deterioro cognitivo significativo, lo que respalda el uso controlado del THC en el tratamiento de la ansiedad. (29).

Trastorno de estrés postraumático (TEPT)

Los cannabinoides se han investigado como posibles tratamientos para el TEPT debido a su capacidad para modular la extinción del miedo y la consolidación de la memoria. Estudios recientes han demostrado que el CBD aumenta la extinción del miedo tanto en modelos animales como en humanos, lo que sugiere su uso potencial en el tratamiento del TEPT. Se ha demostrado que el THC reduce las pesadillas y los síntomas de ansiedad excesiva en pacientes con TEPT, además de interactuar con los receptores CB1 en el córtex prefrontal. Sin embargo, sigue preocupando el potencial del THC para empeorar los síntomas psiquiátricos en individuos vulnerables (28) . Un ensayo controlado aleatorio demostró que el CBD reducía significativamente los trastornos del sueño y la ansiedad relacionados con el TEPT en veteranos, lo que confirma aún más su utilidad clínica. (30) . Estos hallazgos han despertado un creciente interés por las intervenciones basadas en cannabinoides para el tratamiento del TEPT, aunque se necesitan más estudios a gran escala.

Esquizofrenia y psicosis

El CBD se ha mostrado prometedor como agente antipsicótico, ofreciendo potencialmente una alternativa más segura a los antipsicóticos tradicionales. El estudio demostró que el CBD reducía los síntomas psicóticos en pacientes con esquizofrenia y mejoraba la función cognitiva sin causar efectos secundarios significativos. A diferencia del THC, que se ha relacionado con un mayor riesgo de psicosis en personas susceptibles, el CBD parece contrarrestar los efectos psicotomiméticos del THC, posiblemente a través de la modulación alostérica negativa de los receptores CB1. (31) . Un metaanálisis reciente confirmó estos hallazgos, indicando que el tratamiento con CBD se asociaba a una reducción significativa de la gravedad de los síntomas en pacientes con esquizofrenia. El estudio destacó las propiedades neuroprotectoras del CBD, sugiriendo su papel avanzado en la modulación de las vías de señalización glutamatérgica y de estrés oxidativo (32).

Trastorno afectivo bipolar y estabilización del estado de ánimo

La contribución de los cannabinoides al trastorno bipolar sigue siendo objeto de debate. Algunos estudios señalan los posibles peligros de que el THC agrave los episodios maníacos, mientras que otros sugieren que el CBD puede tener propiedades estabilizadoras del estado de ánimo gracias a sus beneficios neuroprotectores. El efecto terapéutico, durante el cual el cannabis puede ayudar a tratar trastornos mentales sin causar efectos secundarios perjudiciales, aún se está investigando. Un estudio reciente examinó cómo el CBD afecta a la capacidad de los pacientes con trastorno bipolar para estabilizar su estado de ánimo y descubrió signos tempranos de alivio de los síntomas. Sin embargo, se necesitan estudios más detallados para crear recomendaciones de dosificación coherentes y perfiles de seguridad a largo plazo. (33).

CBD y THC en los trastornos del sueño

Se han investigado los posibles efectos del THC y el CBD, dos sustancias químicas producidas a partir del cannabis, en la regulación del sueño. Su asociación con los receptores de serotonina, las vías GABAérgicas y el sistema endocannabinoide (SCE) sugiere una posible función en la regulación del sueño, en particular en trastornos como la apnea del sueño, el trastorno del comportamiento del sueño REM (RBD) y el insomnio. (34) . Se ha observado que el THC acorta el tiempo necesario para conciliar el sueño (latencia del inicio del sueño) mediante la rápida activación de los receptores CB1 en el sistema nervioso central (SNC), los cuales influyen en los ciclos de sueño y vigilia. Algunos estudios clínicos sugieren que el THC prolonga el tiempo total de sueño, aunque el uso prolongado puede provocar tolerancia y alteraciones del sueño asociadas a la abstinencia. Por su parte, el CBD muestra un efecto bifásico: en dosis bajas puede promover la vigilia, mientras que en dosis más altas tiene un efecto sedante. Se cree que el CBD mejora el sueño al reducir la ansiedad y modular los niveles de cortisol. (35).

El THC inhibe el ciclo de sueño REM, que es la fase asociada a los sueños. Este efecto se ha estudiado en enfermedades como el trastorno de estrés postraumático (TEPT), en el que las pesadillas son un síntoma frecuente. Algunos estudios indican que las terapias basadas en el cannabis pueden reducir la intensidad de las pesadillas en pacientes con TEPT. Se ha estudiado el papel del CBD en el trastorno de conducta del sueño REM (RBD, por sus siglas en inglés), un trastorno en el que las personas exteriorizan físicamente sus sueños. (36).

Las investigaciones realizadas en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) sugieren que el CBD puede reducir los síntomas de la RBD, posiblemente a través de la interacción con los receptores de serotonina 5-HT1A. Varios estudios sugieren que el THC puede ayudar a regular los patrones respiratorios en la apnea del sueño modulando la neurotransmisión en el tronco encefálico. El efecto del CBD en la apnea del sueño sigue sin ser concluyente, ya que algunos sugieren que puede aumentar el estado de alerta en lugar de mejorar la función respiratoria durante el sueño, según este estudio (37) . El ritmo circadiano, que regula los ciclos del sueño, es metabolizado por la melatonina, el cortisol y el sistema endocannabinoide. El CBD puede entonces ayudar a regular los ciclos de sueño-vigilia reduciendo los niveles de cortisol por la noche, lo que conduce a un mantenimiento del sueño de mejor calidad. Sin embargo, el consumo crónico de THC se asocia a alteraciones de la arquitectura del sueño, como una reducción del sueño profundo (sueño de ondas lentas) y trastornos del sueño relacionados con el síndrome de abstinencia, lo que indica un riesgo potencial a largo plazo de (38).

Efectos metabólicos y endocrinos del CBD y el THC

Los cannabinoides, especialmente el tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD), son importantes para la regulación hormonal, el equilibrio energético y el metabolismo. Su asociación con el sistema endocannabinoide (SCE), que controla el apetito, el metabolismo de la glucosa y el almacenamiento de grasas, ofrece la posibilidad de aplicaciones terapéuticas en enfermedades como el síndrome metabólico, la diabetes y la obesidad. (39).

Papel en la regulación del apetito y el equilibrio energético

El THC es bien conocido por su capacidad para aumentar el apetito, lo que a menudo se conoce como „munchies”. La activación del receptor CB1 en el hipotálamo media este efecto, elevando los niveles de grelina, la hormona del hambre, y fomentando la ingesta de alimentos. Los medicamentos que contienen THC, como el dronabinol, se utilizan para aumentar el apetito en pacientes con cáncer y VIH/SIDA que experimentan caquexia debido a este mecanismo. Por otro lado, el CBD puede inhibir el apetito. Como actúa como un modulador alostérico negativo de los receptores CB1, puede disminuir el efecto estimulante del apetito del THC. Esto influye en la forma en que se trata la obesidad (40).

Efectos sobre el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina

Se han estudiado los efectos del CBD sobre el metabolismo de la glucosa y el control de la insulina. Según estudios preclínicos, el CBD puede reducir el riesgo de diabetes de tipo 2 (T2D), aumentar la sensibilidad a la insulina y reducir la inflamación de las células beta pancreáticas. El CBD mejora la tolerancia a la glucosa y reduce los niveles de insulina en ayunas en modelos animales. Los efectos beneficiosos del THC sobre el metabolismo de la glucosa son más complicados (41) . Aunque algunos estudios indican que el consumo crónico de cannabis se asocia a niveles más bajos de insulina en ayunas y a un menor riesgo de diabetes, otros estudios sugieren que la exposición prolongada al THC puede aumentar el riesgo de desregulación del metabolismo y de acumulación de grasa. (42).

Efectos sobre el metabolismo lipídico y el almacenamiento de grasas

El CBD puede promover la conversión del tejido adiposo blanco (WAT) en tejido adiposo marrón (BAT), un proceso conocido como pardeamiento de la grasa. La grasa marrón es más activa metabólicamente y ayuda a quemar calorías en lugar de almacenarlas, lo que puede explicar el papel potencial del CBD en el control del peso. Por otra parte, el THC se ha relacionado con un mayor almacenamiento de grasa en consumidores crónicos, aunque sus efectos dependen de la dosis y la frecuencia de consumo. (43).

Efectos sobre la regulación hormonal

El CBD y el THC interactúan con las glándulas endocrinas, afectando al cortisol, las hormonas tiroideas y las hormonas reproductivas. Se ha demostrado que el CBD reduce la secreción de cortisol, lo que puede ser beneficioso para la gestión del estrés y el equilibrio metabólico. El consumo crónico de THC se ha asociado a una disminución de los niveles de testosterona en los hombres y a una alteración de los ciclos menstruales en las mujeres, posiblemente debido a la activación del receptor CB1 en el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal (HPG). (42).

Efectos antiinflamatorios del CBD y el THC

La inflamación es un componente clave de muchas enfermedades crónicas, como los trastornos autoinmunes, las enfermedades neurodegenerativas y el cáncer. Tanto el CBD como el THC presentan propiedades antiinflamatorias, aunque a través de mecanismos diferentes (44).

Mecanismos antiinflamatorios del CBD

El CBD es un potente modulador de la respuesta inmunitaria y ejerce sus efectos antiinflamatorios a través de múltiples vías: Inhibición de las citoquinas proinflamatorias: El CBD reduce la producción de citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina-6 (IL-6) y la interleucina-1β (IL-1β). Este efecto se ha demostrado en modelos de artritis, esclerosis múltiple y enfermedad inflamatoria intestinal (EII). (44) . El CBD activa el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPARγ), que interviene en la regulación de la respuesta inmunitaria y la inflamación. La activación de PPARγ se ha relacionado con una reducción del estrés oxidativo y la inflamación en trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer. La vía del NF-κB (factor nuclear kappa-cadena de luz-reforzador de células B activadas) es un regulador clave de la inflamación. El CBD inhibe la activación del NF-κB, reduciendo así la expresión de genes inflamatorios. El TRPV1 está implicado en la percepción del dolor y la inflamación. La interacción del CBD con los receptores TRPV1 contribuye a sus efectos analgésicos y antiinflamatorios. (45).

Mecanismos antiinflamatorios del THC

El THC también exhibe efectos antiinflamatorios, principalmente al interactuar con los receptores CB2 que se encuentran en las células inmunitarias: El THC se une a los receptores CB2, reduciendo la activación de las células inmunitarias y la producción de citoquinas. Este mecanismo es beneficioso en enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide. Los macrófagos desempeñan un papel clave en las respuestas inflamatorias. Se ha descubierto que el THC inhibe la actividad de los macrófagos y reduce la inflamación en enfermedades como la de Crohn. El estrés oxidativo contribuye a la inflamación y al daño tisular. El THC reduce la producción de ROS, protegiendo así a las células de los daños inflamatorios. (45).

Aplicaciones clínicas del CBD y el THC en enfermedades inflamatorias

Enfermedades autoinmunes

Las enfermedades autoinmunes se caracterizan por una respuesta inmunitaria anormal contra los tejidos corporales, lo que provoca una inflamación crónica y daños tisulares. El CBD y el THC han demostrado efectos inmunomoduladores que pueden beneficiar a enfermedades como la artritis reumatoide (AR) y la esclerosis múltiple (EM).

Los estudios clínicos sugieren que las fórmulas de CBD y THC (por ejemplo, Sativex) pueden reducir la espasticidad muscular y el dolor en pacientes con esclerosis múltiple modulando la neuroinflamación. Se ha demostrado que el CBD reduce la inflamación y el dolor articular en modelos preclínicos de artritis reumatoide, ofreciendo potencialmente una alternativa a los AINE y esteroides tradicionales. (46).

Enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

Las enfermedades inflamatorias intestinales, como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, están asociadas a la inflamación crónica del tracto gastrointestinal. Se ha investigado el papel de los cannabinoides en el tratamiento de los síntomas de la EII, aunque las pruebas sobre sus efectos antiinflamatorios siguen sin ser concluyentes. Un estudio descubrió que las terapias basadas en el cannabis aliviaban los síntomas de los pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, posiblemente debido a la modulación de la inflamación intestinal mediada por los cannabinoides. (47).

Neuroinflamación y trastornos neurodegenerativos

La inflamación crónica en el sistema nervioso es un factor que contribuye a enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP). Los cannabinoides se han investigado por sus posibles propiedades neuroprotectoras y antiinflamatorias en estos contextos. El CBD se ha mostrado prometedor en la reducción de la neuroinflamación, un factor clave en la patología de la enfermedad de Alzheimer. El estudio demostró que el CBD reduce la inflamación inducida por el beta-amiloide en cultivos neuronales. Las nuevas pruebas sugieren que los cannabinoides pueden proteger contra el daño neuroinflamatorio en la enfermedad de Parkinson modulando la activación de la microglía. (48).

El papel de los cannabinoides en dermatología

El potencial terapéutico de los cannabinoides va más allá del tratamiento del dolor e incluye la dermatología. Tanto el CBD como el THC se han estudiado por su papel en el tratamiento de diversas afecciones cutáneas, debido a sus propiedades antiinflamatorias, antiprurito y sebostáticas (49).

Se ha demostrado que el CBD modula la producción de sebo, lo que lo convierte en un tratamiento potencial para el acné vulgar. El estudio demostró que el CBD inhibía la síntesis de lípidos en los sebocitos humanos y ejercía efectos antiinflamatorios, lo que sugiere su eficacia en el tratamiento del acné. Además, las propiedades antiinflamatorias de los cannabinoides se han estudiado en el contexto de la dermatitis atópica. Un ensayo aleatorizado y controlado sobre el uso de una emulsión tópica de cannabinoides que contenía N-palmitoil etanolamina (PEA) y anandamida (AEA) en pacientes con dermatitis atópica mostró una reducción significativa de la descamación, la sequedad y el picor de la piel. (49) . Del mismo modo, un estudio de cohortes que evaluó los efectos del adelmidrol tópico (un derivado de la PEA) en pacientes con dermatitis atópica observó una resolución completa de los síntomas en 801 participantesTP17T (50).

Los cannabinoides también han demostrado ser prometedores para el tratamiento del prurito. Un estudio abierto que evaluó la eficacia de una crema cannabinoide tópica que contenía AEA y PEA en pacientes con prurito urémico informó de una reducción significativa de la intensidad del prurito. (51) . Además, en un estudio de cohortes en el que se investigó el efecto de la PEA tópica en pacientes con prurito crónico, se observó una reducción significativa de las puntuaciones de la escala visual analógica de prurito tras un periodo de tratamiento de dos semanas. También se ha investigado el potencial de los cannabinoides en el tratamiento de la psoriasis (51) . El informe del caso detalla la resolución de las lesiones psoriásicas tras el uso de jabón y aceite capilar con THC, con terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia. Además, en un estudio retrospectivo de cohortes en el que se evaluó el uso de pomada tópica de CBD en pacientes con psoriasis, se observó a los tres meses una reducción en el recuento de placas y una mejora en las puntuaciones del Índice de Área y Gravedad de la Psoriasis (PASI) (52) . En conjunto, estos estudios ponen de relieve el potencial de los cannabinoides, aplicados por vía tópica, en el tratamiento de diversas afecciones dermatológicas. Además, se justifican más ensayos controlados aleatorios a gran escala para establecer protocolos de tratamiento estándar y dilucidar por completo la eficacia terapéutica y los perfiles de seguridad de los cannabinoides en dermatología.

El papel del THC y el CBD en el tratamiento del dolor

El cannabidiol (CBD) y el tetrahidrocannabinol (THC), los principales cannabinoides derivados de la planta Cannabis sativa, han sido ampliamente estudiados por sus propiedades analgésicas. Su eficacia en el tratamiento del dolor se atribuye a su interacción con el sistema endocannabinoide, que desempeña un papel clave en la modulación de la percepción del dolor. El THC ejerce sus efectos analgésicos principalmente a través de la activación de los receptores CB1 en el sistema nervioso central, inhibiendo la liberación de neurotransmisores y suprimiendo posteriormente el dolor. Este mecanismo es especialmente beneficioso en el tratamiento del dolor neuropático, que a menudo no responde adecuadamente a los analgésicos convencionales. (53) . Los ensayos clínicos han demostrado que los fármacos que contienen THC, como el nabiximol (Sativex), son eficaces para aliviar el dolor neuropático asociado a la esclerosis múltiple y la neuropatía inducida por la quimioterapia. Por ejemplo, una revisión sistemática destacó la eficacia de los cannabinoides para reducir el dolor neuropático crónico en adultos, sugiriendo que dicho tratamiento puede proporcionar un alivio significativo a los pacientes que no responden a las terapias estándar (54) . Por otra parte, los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores del CBD le confieren propiedades analgésicas. El receptor vanilloide potencial transitorio 1 (TRPV1), que se ha relacionado con el dolor y la inflamación, es uno de los receptores no cannabinoides con los que interactúa el CBD. (55) . Además, la capacidad del CBD para inhibir la recaptación de endocannabinoides aumenta su potencial analgésico. Las pruebas clínicas respaldan el uso del CBD en el tratamiento del dolor crónico. Por ejemplo, un estudio que evaluó los efectos del aceite a base de CBD en pacientes con neuropatía periférica de las extremidades inferiores mostró una reducción significativa del dolor intenso, el dolor agudo, el frío y el picor en el grupo de CBD en comparación con el grupo placebo. (55) . Se ha estudiado el uso combinado de THC y CBD para aprovechar los efectos sinérgicos de ambos cannabinoides. Esta combinación ha demostrado ser prometedora en el tratamiento del dolor asociado a afecciones como la artritis reumatoide y la fibromialgia. Un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluó la eficacia del extracto de THC-CBD en pacientes con dolor intratable relacionado con el cáncer mostró un alivio significativo del dolor en comparación con el placebo, lo que pone de relieve los beneficios potenciales de la terapia combinada con cannabinoides. (56).

Efectos secundarios y cuestiones de seguridad

El CBD y el THC tienen numerosos beneficios terapéuticos, pero su consumo se asocia a varios efectos secundarios y problemas de seguridad. Estas preocupaciones varían en función de la dosis, la frecuencia de consumo y la susceptibilidad individual.

Efectos adversos del THC

Las propiedades psicoactivas del THC contribuyen a una serie de efectos secundarios a corto y largo plazo, como el deterioro cognitivo, los efectos psiquiátricos, el riesgo cardiovascular y el potencial de adicción. El consumo excesivo de THC se asocia a déficits de memoria, atención y función ejecutiva, sobre todo en adolescentes. Las dosis elevadas de THC pueden provocar ansiedad y paranoia y, en algunos casos, exacerbar trastornos psicóticos como la esquizofrenia. El THC puede provocar un aumento transitorio de la frecuencia cardiaca y la presión arterial, lo que supone un riesgo para las personas con enfermedades cardiovasculares. El consumo regular de THC puede provocar un trastorno por consumo de cannabis (TCA), caracterizado por dependencia, síndrome de abstinencia y dificultad para controlar el consumo. (57).

Efectos adversos del CBD

En general, el CBD se tolera bien, pero se han notificado algunos efectos secundarios, especialmente a dosis elevadas en trastornos gastrointestinales, problemas hepáticos, etc. El CBD puede provocar náuseas, diarrea y cambios en el apetito. Las dosis altas de CBD se han relacionado con un aumento de las enzimas hepáticas, lo que requiere precaución en personas con enfermedades hepáticas preexistentes. El CBD puede inhibir las enzimas del citocromo P450, lo que afecta al metabolismo de varios fármacos, como los anticoagulantes y los anticonvulsivos. Algunos consumidores informan de somnolencia y mareos, especialmente cuando se combina con otros depresores del sistema nervioso central. (57).

Problemas de seguridad a largo plazo

El consumo regular de cannabis durante la adolescencia puede afectar al desarrollo cerebral, sobre todo en áreas relacionadas con la cognición y las emociones. Fumar cannabis, sobre todo las variedades ricas en THC, se asocia a bronquitis crónica y enfermedades respiratorias, aunque el riesgo de cáncer de pulmón sigue sin estar claro. Estudios recientes demuestran que el consumo de cannabis durante el embarazo se asocia a resultados fetales adversos, como bajo peso al nacer y déficits en el desarrollo neurológico. Aunque los cannabinoides tienen propiedades antiinflamatorias, la inmunodepresión a largo plazo puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones. (58).

Cuestiones reglamentarias y de seguridad

La falta de supervisión reguladora de los productos derivados del cannabis suscita preocupación por la contaminación, la variabilidad de la potencia y el etiquetado incorrecto. Debido a la variabilidad individual en el metabolismo de los cannabinoides, establecer dosis terapéuticas estándar sigue siendo un reto. Aunque el cannabis medicinal es legal en muchas regiones, las incoherencias normativas obstaculizan la investigación y el uso clínico (Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina, 2017). (59).

Perspectivas de futuro y aplicaciones

El creciente número de investigaciones sobre los cannabinoides sugiere prometedoras aplicaciones futuras en diversas áreas de la medicina. Sin embargo, es necesario abordar varios retos antes de que sea posible su uso clínico generalizado.

Avances en el desarrollo de fármacos

La industria farmacéutica está explorando nuevas formulaciones basadas en cannabinoides para aumentar la biodisponibilidad y la eficacia terapéutica. Los sistemas de administración de fármacos basados en la nanotecnología y los cannabinoides sintéticos pueden proporcionar efectos más controlados y reducir los efectos secundarios.

Medicina personalizada

Con los avances en farmacogenómica, las terapias cannabinoides personalizadas y adaptadas a la composición genética y el perfil metabólico de cada individuo pueden mejorar la eficacia y minimizar los efectos secundarios.

Mejorar los ensayos clínicos

Aunque los estudios preclínicos muestran un importante potencial terapéutico, son necesarios ensayos aleatorios controlados a gran escala (ECA) para establecer protocolos de tratamiento estándar para afecciones como el dolor crónico, la epilepsia y las enfermedades neurodegenerativas.

Contribución a la atención de salud mental

Se están estudiando las propiedades ansiolíticas y antipsicóticas del CBD para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, el TEPT y la esquizofrenia, ofreciendo un posible sustituto de los fármacos convencionales.

Terapia del cáncer y cuidados paliativos

Estudios en curso están evaluando los cannabinoides como coadyuvantes en la terapia contra el cáncer, en particular para las náuseas inducidas por la quimioterapia, la estimulación del apetito y la supresión tumoral mediante mecanismos de apoptosis y antiangiogénesis.

Enfermedades autoinmunes e inflamatorias

El CBD y el THC siguieron estudiándose por sus efectos inmunomoduladores en afecciones como la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal.

Cambios de política

A medida que evolucionen las actitudes de la sociedad hacia el cannabis, los cambios políticos serán fundamentales para facilitar la investigación, garantizar la seguridad del producto y abordar las cuestiones éticas relacionadas con su consumo.

Protección salud público

A medida que las terapias basadas en cannabinoides ganan aceptación, sigue siendo prioritario garantizar un uso seguro y responsable. Entre los principales retos figuran:

• Informar a los profesionales sanitarios y a los pacientes sobre la dosis adecuada, los posibles efectos secundarios y las contraindicaciones.
• Equilibrar el uso médico del cannabis con los riesgos asociados a su consumo recreativo, especialmente en poblaciones vulnerables a la adicción.
• Desarrollar directrices estándar para la política de drogas en el lugar de trabajo y las normas de conducción para abordar la farmacocinética de los cannabinoides .(60)

Conclusiones

Los dos principales componentes bioactivos del Cannabis sativa, el cannabidiol (CBD) y el tetrahidrocannabinol (THC), se han convertido en importantes sustancias terapéuticas con una amplia gama de aplicaciones farmacológicas. Tienen múltiples efectos fisiológicos debido a sus diferentes modos de acción, actuando el THC principalmente a través de la activación de los receptores CB1 y CB2 y el CBD como modulador de varios sistemas receptores. Estos cannabinoides han demostrado su potencial en oncología, neuropsiquiatría, tratamiento del dolor, enfermedades autoinmunes, trastornos metabólicos y dermatología, destacando su capacidad para modular las vías inflamatorias, la liberación de neurotransmisores y las respuestas inmunitarias. El THC y el CBD muestran diferentes efectos sobre el sueño; el THC es mejor para reducir la latencia del sueño e inhibir el sueño REM, mientras que el CBD interviene en los trastornos del sueño REM y en la regulación del sueño. Sin embargo, el consumo prolongado de THC puede alterar los patrones de sueño y causar dependencia, por lo que se necesitan más estudios clínicos para determinar recomendaciones de dosis seguras y eficaces. Tienen efectos metabólicos y hormonales diferentes; el THC aumenta el apetito y puede provocar aumento de peso y cambios hormonales con el tiempo, mientras que el CBD puede mejorar la sensibilidad a la insulina, reducir la inflamación y favorecer el oscurecimiento de las grasas. Conocer estos procesos puede ayudar a orientar las posibles aplicaciones terapéuticas en enfermedades metabólicas, diabetes y obesidad. Existen pruebas sólidas procedentes de ensayos clínicos de que el THC y el CBD son eficaces en el tratamiento de la epilepsia, la esclerosis múltiple, las náuseas inducidas por la quimioterapia y el dolor crónico. Debido a sus propiedades neuroprotectoras y ansiolíticas, el CBD en particular se ha mostrado prometedor en el tratamiento de afecciones neurológicas y psiquiátricas como la ansiedad, la esquizofrenia y el trastorno de estrés postraumático (TEPT). A pesar de su potencial terapéutico, los posibles efectos secundarios y los obstáculos normativos siguen limitando el uso clínico del cannabis. Mientras que la interacción del CBD con las enzimas hepáticas puede requerir precaución en situaciones de polifarmacia , las propiedades euforizantes del THC, los trastornos psiquiátricos y los riesgos cardiovasculares exigen una dosificación regulada. Además, los datos sobre seguridad a largo plazo siguen siendo insuficientes, sobre todo en lo que respecta a la exposición de los adolescentes, los efectos sobre el neurodesarrollo y la modulación inmunitaria. Para maximizar la eficacia y minimizar los efectos secundarios, el futuro de las terapias basadas en cannabinoides depende de ensayos clínicos rigurosos, regímenes de dosificación normalizados y el desarrollo de tecnologías de administración de fármacos. Será necesaria una investigación científica y traslacional continuada para integrar la terapia cannabinoide en la práctica médica basada en la evidencia y para garantizar tanto la seguridad clínica como la eficacia terapéutica a medida que cambie el marco normativo.

Descargo de responsabilidad

Este artículo se ha redactado con fines educativos y pretende dar a conocer la sustancia que nos ocupa. Es importante señalar que el artículo trata de la sustancia en general, no es una descripción de un producto específico (reactivo químico). No estamos sugiriendo el uso de reactivos químicos en seres humanos - esto está prohibido por la ley, para que un producto sea utilizado para el tratamiento debe estar registrado como medicamento. La información contenida en el texto se basa en la investigación científica disponible y no pretende ser un consejo médico ni promover la automedicación. El lector debe consultar con un profesional sanitario cualificado todas las decisiones relativas a la salud y el tratamiento.

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