kanabidiol (CBD) in tetrahidrokanabinol (THC): Mehanizmi, terapevtske koristi in klinični vpliv na raka, duševno zdravje in vnetja

Kanabidiol (CBD) in tetrahidrokanabinol (THC) sta dva glavna kanabinoida, prisotna v Cannabis sativa. Obe spojini delujeta na endokanabinoidni sistem (ECS), mrežo receptorjev in kemičnih signalov v telesu, vendar imata različne farmakološke učinke. Medtem ko je THC psihoaktiven in ima močno afiniteto do receptorjev CB1, CBD nima psihoaktivnih učinkov in namesto tega edinstveno modulira delovanje ECS.

Kontekst

V zadnjih letih je bilo veliko pozornosti namenjene potencialnim koristim spojin, pridobljenih iz konoplje. Okoli leta 2900 pred našim štetjem so stari Kitajci začeli v zdravilne namene uporabljati izvleček iz rastline Cannabis sativa, pogosto imenovane konoplja ali marihuana. Stari Kitajci so konopljo uporabljali na več načinov za zdravljenje bolezni, kot so protin, malarija, bolečine v sklepih in mišični krči .(2).

Na začetku 19. stoletja je zahodna medicina začela preučevati morebitne zdravstvene koristi konoplje. Dolgoletne težave z zakonitostjo so ovirale raziskave in uporabo konoplje zaradi njenih psihotropnih lastnosti. V šestdesetih in sedemdesetih letih 20. stoletja se je zanimanje za rekreativno uporabo konoplje kljub omejevalnim zakonom povečalo, znanstvenikom pa je uspelo ugotoviti psihotropne in zdravilne sestavine konoplje. Dostop do medicinske konoplje ali zdravil na osnovi kanabinoidov se je razširil z globalnimi politikami in napredkom v raziskavah .(3)

V Indiji segajo omembe marihuane v starodavne čase. Atharvaveda (ok. 1500–1000 pr. n. št.) omenja „bhanga” kot eno od petih svetih rastlin, ki lajšajo tesnobo, čeprav poteka razprava o tem, ali se izraz nanaša konkretno na indijsko konopljo ali ne. Sushruta Samhita (okoli 600 pr. n. št.) priporoča „bhanga” za zdravljenje težav, kot sta sluz in driska.(4) . V kolonialnem obdobju je britanska vlada opravila obsežne raziskave, ki so se končale s poročilom indijske komisije za droge iz konoplje iz leta 1894, ki je priznala razširjenost uporabe konoplje in ugotovila, da zmerno uživanje ni škodljivo .(5)

V Afriko so konopljo prinesli pred več kot tisoč leti, verjetno po trgovskih poteh iz Azije. V 19. stoletju so jo začeli gojiti in uporabljati v različnih regijah. V Južni Afriki avtohtone skupnosti uporabljajo konopljo v medicinske in rekreativne namene. Uporaba rastline je bila tako razširjena, da je bila leta 1922. Južnoafriška republika postala ena prvih držav, ki je kriminalizirala konopljo, na kar so vplivali rasni in družbeni dejavniki .(6)

V letu 2018. Kanada uradno legalizirala konopljo za medicinsko in rekreativno uporabo, v začetku leta 2021 pa. Mehika je storila enako. Leta 2018. so Združene države Amerike sprejele zakon o izboljšanju kmetijstva ZDA iz leta 2018, ameriška agencija za boj proti drogam konoplje in izdelkov iz konoplje ne uvršča več med prepovedane droge. V ZDA je konoplja razvrščena kot marihuana, ki vsebuje manj kot 0,3% delta-9-THC. V ZDA je od avgusta 2021 nemedicinska uporaba konoplje dovoljena v 18 zveznih državah, medicinska uporaba konoplje pa je dovoljena v 37 zveznih državah in okrožju Columbia (DC). CBD in THC sta bila obsežno preučena zaradi njune vloge pri obvladovanju bolečine, nevroprotekciji in imunski modulaciji. (7).

Avstralski pristop k marihuani se je precej spremenil. Čeprav se je konoplja v preteklosti uporabljala v rekreativne in obredne namene, je bila v drugi polovici 20. stoletja zaradi zaskrbljenosti zaradi vplivov na zdravje uvedena omejevalna zakonodaja. Vendar je prišlo do premika v smeri permisivnosti, kar je leta 2016 privedlo do legalizacije medicinske konoplje. Ob tem se nadaljujejo razprave o njeni varnosti, regulativnem nadzoru in ravnovesju med THC in CBD v receptih.(8) . Zgodovinsko ozadje konoplje je zapleteno in večplastno ter odraža različne kulturne, medicinske in pravne dejavnosti v različnih regijah in obdobjih.

Mehanizem delovanja

CBD in THC imata enako molekularno strukturo, vendar različno vplivata na ECS. Endokanabinoidni sistem (ECS) vključuje dva receptorja CB1 in CB2, endogene ligande (anandamid in 2-AG) ter presnovne encime(9) . Glavna razlika je v psihoaktivnih lastnostih THC, ki lahko povzroči evforijo in kognitivne spremembe, medtem ko ima CBD protivnetne in protistresne učinke brez zastrupitve(1) . THC učinkuje predvsem z vezavo na receptorje CB1, ki so močno izraženi v osrednjem živčevju. Te receptorje najdemo v hipokampusu, čelni skorji, bazalnih ganglijih možganov, hipotalamusu, cerebelumu in hrbtenjači. Aktivacija receptorjev CB1 zavira adenilat ciklazo, kar zmanjša raven cikličnega adenozin monofosfata (cAMP) in modulira sproščanje nevrotransmiterjev. To povzroči spremembe v signalizaciji dopamina, GABA in glutamata, kar prispeva k psihoaktivnim lastnostim THC, vključno z evforijo, spremenjenimi kognitivnimi funkcijami in analgezijo. (9).

Poleg tega THC sodeluje z receptorji CB2 v imunskih celicah in deluje protivnetno, saj zmanjšuje proizvodnjo citokinov in modulira imunske odzive. CB2 najdemo predvsem v imunskih celicah, krvotvornih celicah in glialnih celicah. V normalnih, zdravih razmerah se CB2 večinoma izraža na periferiji; v razmerah bolezni ali poškodbe se ta regulacija pojavi v možganih, zato se CB2 v nezdravih razmerah izraža v možganih. CB1 in CB2 sta široko izražena tudi v srčno-žilnem sistemu .(10)

Za razliko od THC se CBD ne veže močno na receptorje CB1 ali CB2. Namesto tega posredno modulira aktivnost ECS z zaviranjem amidne hidrolaze maščobnih kislin (FAAH), zaradi česar se poveča raven anandamida, endogenega kanabinoida z analgetičnimi in protivnetnimi lastnostmi(11) . CBD deluje tudi kot negativni alosterični modulator CB1 in s spremembo konformacije receptorja zmanjša psihoaktivne učinke THC. Poleg ECS CBD sodeluje tudi z drugimi receptorskimi sistemi, vključno s CBD, ki ima protistresne in antidepresivne učinke s povečanjem prenosa serotonina prek serotoninskih (5-HT1A) receptorjev. Vključevanje v zaznavanje bolečine in vnetja prek receptorja Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1). Uravnavanje presnovnih in nevrovnetnih procesov prek receptorjev, aktiviranih s peroksisomskimi proliferatorji (PPAR). uravnavanje krvnega tlaka, kostne gostote in protitumorskih lastnosti prek GPR55 (9).

Če povzamemo, čeprav THC in CBD delujeta na komponente endokanabinoidnega sistema, imata zaradi različne afinitete in delovanja na različnih receptorskih mestih različne fiziološke in psihološke učinke.

Farmakokinetika THC in CBD

Metabolizem konoplje je odvisen od načina zaužitja. Po peroralnem zaužitju THC potuje do jeter, kjer se večina THC presnovi. THC se v jetrih s pomočjo CYP2C in CYP3A presnavlja v druge molekule. Ti encimi pretvorijo THC v 11-OH-THC, ki je prav tako psihoaktiven, in nato v 11-COOH-THC, ki ni psihoaktiven. Več kot 65% konoplje se izloči z blatom in do 20% z urinom. Večina konoplje (80% do 90%) se izloči v petih dneh kot hidroksilirani in karboksilirani metaboliti. Med glavnimi metaboliti je metabolit THC 11-COOH-THC glavni glukuronidni konjugat v urinu, medtem ko je metabolit THC 11-OH-THC prevladujoča oblika v blatu. Preostali THC in oba njegova metabolita dosežejo srce in nato vstopijo v krvni obtok. THC in 11-OH-THC vstopata v možgane hkrati (12).

CBD je še ena kemična sestavina konoplje. CBD vstopa v telo podobno kot THC. Farmakokinetika CBD je zapletena, biološka razpoložljivost peroralno danega CBD pa je pri različnih živalskih vrstah nizka. Na splošno so najpogostejši metaboliti CBD hidroksilirani derivati 7-COOH, ki se izločajo nepoškodovani ali kot glukuronidni konjugati. CBD lahko zavira in povečuje aktivacijo ciljnih vezavnih mest. CBD med drugim blokira aktivacijo ekvivalentnega nukleozidnega transporterja (GPR55) in poddružine kationskih kanalov TRP (TRPM8, glicinski receptorji) ter poveča aktivnost serotoninskega receptorja 1A, glicinskih receptorjev α1 in α3 ter TRPA1 .(13).

Absorpcija CBD in THC

Absorpcija CBD in THC se močno razlikuje glede na način vnosa. Peroralno dajanje, kot so živila ali kapsule, povzroči zapozneli začetek delovanja zaradi presnove pri prvem prehodu v jetrih, zaradi česar je biološka razpoložljivost THC približno 6-15%, CBD pa 10-20%. Pri vdihavanju s kajenjem ali uparjanjem kanabinoidi prek pljuč hitro vstopijo v krvni obtok in v nekaj minutah dosežejo največje plazemske koncentracije, biološka uporabnost pa znaša 10-35%. Lokalna uporaba, vključno s kremami in transdermalnimi obliži, zaobide metabolizem prvega prehoda, vendar ima omejeno sistemsko absorpcijo, zaradi česar so primernejši za lokalne učinke (12).

Odprava CBD in THC

Razpolovna doba izločanja THC se spreminja glede na pogostost uporabe. Pri redkih uživalcih je razpolovni čas THC od enega do dveh dni, pri kroničnih uživalcih pa se zaradi kopičenja v maščobnih tkivih lahko razpolovni čas podaljša za več tednov. CBD se zaradi nizkega ledvičnega očistka izloča predvsem z blatom in ima razpolovni čas 18 do 32 ur po oralnem zaužitju. Dolgotrajno zadrževanje konoplje v maščobnem tkivu ima posledice za farmakodinamične učinke in testiranje drog (9), (12).

Odmerjanje CBD in THC

Približni odmerek CBD (kanabidiola) in THC (tetrahidrokanabinola) je odvisen od posameznih dejavnikov, kot so telesna teža, presnova, toleranca, način uporabe in bolezen, ki jo zdravimo. Ker univerzalnega razpona odmerkov ni, znanstveniki in zdravstveni delavci predlagajo postopno povečevanje odmerka, da bi določili najučinkovitejšo količino in hkrati zmanjšali neželene učinke .(11)

Odmerjanje CBD

CBD se dobro prenaša, študije pa kažejo, da so odmerki lahko od 10 mg na dan za splošno dobro počutje do več sto miligramov na dan za kronične bolezni. Klinične študije kažejo, da lahko od 300 do 600 mg CBD na dan pomaga pri stresu in tesnobi. Nasprotno pa so za zdravljenje bolečine in vnetja pogosto potrebni odmerki od 20 do 200 mg na dan, odvisno od resnosti. Pri motnjah spanja so študije pokazale, da so lahko koristni odmerki CBD od 25 do 160 mg na dan. Pri epilepsiji, kjer se CBD uporablja v zdravilu, ki ga je odobrila FDA (Epidiolex), se odmerki običajno začnejo pri 2,5 mg na kg telesne teže in se lahko po potrebi povečajo. (15).

Odmerek THC

THC je psihoaktiven, zato je treba odmerjanje skrbno titrirati, da bi uravnovesili terapevtske učinke s stranskimi učinki, kot so sedacija, omotica ali pospešen srčni utrip. Za obvladovanje bolečine so odmerki THC običajno od 2,5 mg do 30 mg na dan, pri čemer imajo novi uporabniki prednost pred nižjimi odmerki (2,5-5 mg). (16) . Poleg tega so bolniki z rakom, ki so se zdravili s kemoterapijo, poročali o lajšanju slabosti in bruhanja z odmerki od 5 do 15 mg THC na dan. Podobno se odmerek 5 do 10 mg THC pred spanjem pogosto uporablja pri motnjah spanja. Pri stanjih, kot sta posttravmatska stresna motnja (PTSM) in anksioznost, so morda potrebni manjši odmerki (1-5 mg THC na dan), da ne bi prišlo do poslabšanja simptomov, pri bolečinah in spastičnosti, povezanih z multiplo sklerozo, pa so pogosto potrebni večji odmerki, od 2,5 do 25 mg na dan. (15)(17).

 

Sindrom pomanjkanja endokanabinoidov

Po teoriji kliničnega sindroma pomanjkanja endokanabinoidov (CEDS) je moteno delovanje endokanabinoidnega sistema lahko vzrok za številne bolezni, vključno s fibromialgijo, migrenami in sindromom razdražljivega črevesja (IBS). Endokanabinoidni sistem (ECS) pomembno vpliva na telesno homeostazo, občutenje bolečine, imunski odziv in nevrološke procese. Kronične bolezni, ki jih je običajno težko zdraviti s tradicionalnimi terapijami, se lahko poslabšajo zaradi pomanjkljivosti v endokanabinoidni signalizaciji.(18) . Študije so še pokazale, da je pri ljudeh s fibromialgijo zmanjšana količina anandamida, glavnega endogenega kanabinoida, kar lahko prispeva k večji občutljivosti za bolečino. Podobno so o spremenjenih količinah endokanabinoidov v cerebrospinalni tekočini poročali pri bolnikih z migreno, kar potrjuje koncept, da imajo motnje ECS vlogo pri etiologiji migrene. (19) . IBS, motnja, za katero so značilne visceralne bolečine in motnje v delovanju črevesja, je povezana z endokanabinoidnimi nepravilnostmi, klinični dokazi pa kažejo, da lahko terapije, ki temeljijo na kanabinoidih, izboljšajo nadzor simptomov. (19) . CBD in THC sta bila raziskana kot potencialna zdravila za zdravljenje motenj, povezanih s CEDS. Sposobnost CBD, da z zaviranjem FAAH (maščobnokislinske amidne hidrolaze), encima, ki razgrajuje anandamid, spodbuja endokanabinoidno signalizacijo, lahko pomaga vzpostaviti ravnovesje ECS in zmanjšati simptome pri prizadetih osebah. THC je s svojim neposrednim agonističnim delovanjem na receptorjih CB1 pokazal učinkovitost pri lajšanju kroničnih bolečin in mišičnih krčev pri bolnikih s fibromialgijo in multiplo sklerozo. (20) . Poleg tega so študije pokazale, da lahko terapije, ki temeljijo na kanabinoidih, zmanjšajo pogostost in intenzivnost migrene, kar podpira idejo, da ima modulacija ECS pomembno vlogo pri motnjah glavobola. (18) . Potrebne so nadaljnje raziskave za boljše razumevanje mehanizmov, na katerih temelji pomanjkanje endokanabinoidov, in za razvoj ciljnih kanabinoidnih terapij za prizadete posameznike. Pomembne so obsežne klinične raziskave za določitev optimalnih režimov odmerjanja in oceno dolgoročne varnosti pri bolnikih z boleznimi, povezanimi s CEDS

CBD in THC pri zdravljenju raka

Kanabinoidi pojasnjujejo možnosti zdravljenja raka z modulacijo različnih korakov, vključenih v napredovanje tumorja, apoptozo in imunski odziv. THC z aktivacijo receptorjev CB1 in CB2 povzroči apoptozo v rakavih celicah z aktivacijo mitohondrijske poti, kar povzroči sproščanje citokroma c in aktivacijo encimov kaspaz. Poleg tega THC zavira angiogenezo, nastajanje novih krvnih žil, ki oskrbujejo tumorje s hranilnimi snovmi, tako da dodatno zmanjša izražanje žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (VEGF).(21) . Po drugi strani pa CBD izkazuje protirakave lastnosti z več mehanizmi, ki so neodvisni od aktivacije receptorjev CB1 in CB2. Opazili so, da zavira proliferacijo rakavih celic z modulacijo receptorjev PPARγ in inducira proizvodnjo reaktivnih kisikovih vrst (ROS), kar nato privede do oksidativnega stresa in apoptoze v rakavih celicah(22) . Poleg tega CBD ovira invazijo in metastaziranje rakavih celic z zaviranjem izražanja matriks metaloproteinaz (MMP), encimov, ki rušijo zunajcelični matriks in omogočajo širjenje tumorjev. Ključna prednost kanabinoidov pri zdravljenju raka je njihova sposobnost blaženja stranskih učinkov, ki jih povzroča kemoterapija. Tako THC kot CBD sta pokazala učinkovitost pri zmanjševanju s kemoterapijo povzročene slabosti in bruhanja (CINV) z vezavo na serotoninske receptorje 5-HT3 v možganskem deblu, ki uravnavajo odzive na bruhanje in tako zmanjšujejo bruhanje in slabost. Kanabinoidi so se izkazali za obetavne pri obvladovanju bolečine, povezane z rakom, saj modulirajo nociceptivne poti in zmanjšujejo vnetje (22) . Nedavni dokazi kažejo tudi, da lahko kanabinoidi modulirajo odziv imunskega sistema na raka. Pokazalo se je, da CBD zavira pro-vnetne citokine, kot sta TNF-α in IL-6, kar lahko zmanjša vnetje, ki spodbuja nastanek raka. Študija nadalje kaže, da lahko kanabinoidi povečajo učinkovitost konvencionalnega zdravljenja raka, kot sta kemoterapija in radioterapija, tako da povečajo občutljivost rakavih celic na te terapije. (23) . Nasprotno pa te obetavne ugotovitve in izzivi ostajajo pri prenosu terapij na osnovi kanabinoidov v klinično prakso. Razlike v oblikah kanabinoidov, režimih odmerjanja in odzivih bolnikov zahtevajo nadaljnje obsežne nadzorovane študije za določitev optimalnih terapevtskih strategij. Nadaljnje pomisleke glede psihoaktivnih učinkov THC, možnih interakcij z zdravili in dolgoročnih varnostnih profilov je treba pri klinični uporabi skrbno preučiti. (21) . Več študij poudarja, da CBD povečuje učinkovitost kemoterapevtikov. CBD na primer poveča citotoksične učinke temozolomida v modelih gliomov z zniževanjem p21, ključnega regulatorja celičnega cikla. Poleg tega so se kanabinoidi izkazali za obetavne pri zmanjševanju napredovanja tumorjev v modelih raka dojk in prostate z modulacijo signalne poti PI3K/AKT/mTOR (24) . Študije kažejo, da THC povzroča apoptozo v gliomskih celicah z aktivacijo CB1/CB2. CBD pa ima antiproliferativne lastnosti in zavira invazijo tumorskih celic z regulacijo tkivnih inhibitorjev metaloproteinaz (TIMP-1). Poleg tega se je izkazalo, da sta CBD in THC učinkovita pri zdravljenju slabosti, ki jo povzroča kemoterapija, in kronične bolečine pri raku (25).

CBD in THC v duševnem zdravju

Kanabinoidi so pridobili veliko pozornosti zaradi svojih terapevtskih učinkov na različne motnje, povezane z duševnim stanjem, kot so anksioznost, depresija, posttravmatska stresna motnja (PTSM) in shizofrenija. (26).

Anksioznost in depresija

Modulacija serotoninskega (5-HT1A) receptorja je glavni način, kako CBD učinkuje proti tesnobi in antidepresivno. Glede na predklinične študije CBD poveča serotoninsko signalizacijo na podoben način kot selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI), ki se pogosto uporabljajo za zdravljenje depresije in tesnobe. (26) . Podatki iz študije so pokazali, da je CBD pri osebah, ki so opravljale test javnega nastopanja, znatno zmanjšal simptome socialne anksiozne motnje (SAD). Podobna študija pa je poročala, da lahko CBD pomaga uravnavati procesiranje čustev z modulacijo limbične in paralimbične možganske aktivnosti, kar prispeva k njegovim antidepresivnim učinkom. (27) . Nedavne študije so pokazale tudi vlogo CBD pri depresiji, ki je odporna na zdravljenje. Napredna klinična raziskava je pokazala, da je dajanje CBD izboljšalo simptome pri bolnikih, ki se niso odzivali na običajne antidepresive. Te ugotovitve potrjujejo potencial CBD kot dopolnilne terapije, zlasti v primerih, ko sami SSRI niso tako učinkoviti. Študije kažejo, da lahko kronično uživanje THC povzroči upad kognitivnih sposobnosti, povečano tveganje za psihiatrične motnje in kardiovaskularne zaplete. (28) . THC pa ima dvofazni učinek na anksioznost. Manjši odmerki lahko zmanjšajo anksioznost, medtem ko lahko veliki odmerki povzročijo paranojo in poslabšajo simptome anksioznosti zaradi močne afinitete do receptorjev CB1 v amigdali, delu možganov, ki je vključen v procesiranje strahu. To poudarja potrebo po nadzorovanem odmerjanju in skrbni terapevtski uporabi. Ugotovitve so pokazale, da lahko mikrodoziranje THC izboljša sprostitev in razpoloženje brez pomembnih kognitivnih motenj, kar podpira nadzorovano uporabo THC pri zdravljenju anksioznosti. (29).

posttravmatska stresna motnja (PTSD)

Kanabinoide so preučevali kot možne načine zdravljenja posttravmatske stresne motnje zaradi njihove sposobnosti moduliranja izumrtja strahu in utrjevanja spomina. Nedavne študije so pokazale, da CBD poveča izumrtje strahu na živalskih modelih in pri ljudeh, kar kaže na njegovo možno uporabo pri zdravljenju PTSD. Pokazalo se je, da THC zmanjšuje nočne more in simptome pretirane tesnobe pri bolnikih s PTSD, dodatno z interakcijo z receptorji CB1 v prefrontalni skorji. Vendar pa ostaja zaskrbljenost zaradi možnosti, da THC poslabša psihiatrične simptome pri ranljivih posameznikih (28) . Naključno kontrolirano preskušanje je pokazalo, da CBD pri veteranih znatno zmanjša motnje spanja in anksioznost, povezane s posttravmatsko stresno motnjo, kar dodatno potrjuje njegovo klinično uporabnost. (30) . Te ugotovitve so sprožile vse večje zanimanje za intervencije na osnovi kanabinoidov za zdravljenje PTSD, čeprav so potrebne dodatne obsežne študije.

Shizofrenija in psihoza

CBD je obetaven antipsihotik, ki bi lahko bil varnejša alternativa tradicionalnim antipsihotikom. Študija je pokazala, da CBD zmanjša psihotične simptome pri bolnikih s shizofrenijo in izboljša kognitivne funkcije, ne da bi pri tem povzročil večje neželene učinke. Za razliko od THC, ki je povezan s povečanim tveganjem za psihozo pri občutljivih posameznikih, se zdi, da CBD preprečuje psihotomimetične učinke THC, verjetno z negativno alosterično modulacijo receptorjev CB1. (31) . Nedavna metaanaliza je potrdila te ugotovitve in pokazala, da je bilo zdravljenje s CBD povezano s pomembnim zmanjšanjem resnosti simptomov pri bolnikih s shizofrenijo. Študija je poudarila nevroprotektivne lastnosti CBD, kar kaže na njegovo napredno vlogo pri modulaciji glutamatergične signalizacije in poti oksidativnega stresa (32).

Bipolarna afektivna motnja in stabilizacija razpoloženja

Prispevek kanabinoidov k bipolarni motnji je še vedno predmet razprave. Nekatere študije opozarjajo na morebitno nevarnost THC, ki stopnjuje manične epizode, medtem ko druge kažejo, da ima CBD zaradi svojih nevroprotektivnih učinkov lahko lastnosti, ki stabilizirajo razpoloženje. Terapevtski učinek, med katerim lahko konoplja pomaga pri zdravljenju duševnih motenj, ne da bi povzročala škodljive stranske učinke, še vedno raziskujejo. V nedavni študiji so preučevali, kako CBD vpliva na sposobnost bolnikov z bipolarno motnjo, da stabilizirajo svoje razpoloženje, in odkrili zgodnje znake lajšanja simptomov. Vendar so potrebne podrobnejše študije, da bi oblikovali dosledna priporočila za odmerjanje in dolgoročne varnostne profile. (33).

CBD in THC pri motnjah spanja

Raziskovali so možne učinke THC in CBD, dveh kemikalij iz konoplje, na uravnavanje spanja. Njune povezave s serotoninskimi receptorji, GABAergičnimi potmi in endokanabinoidnim sistemom (ECS) kažejo na njuno potencialno funkcijo pri uravnavanju spanja, zlasti pri motnjah, kot so spalna apneja, motnje vedenja v spanju REM (RBD) in nespečnost. (34) . Opazili so, da THC skrajša čas, potreben za uspavanje (zavira začetek spanja) s hitro aktivacijo receptorjev CB1 v osrednjem živčevju (OŽS), ki vplivajo na ciklusa spanja in budnosti. Nekatere klinične študije nakazujejo, da THC podaljšuje skupni čas spanja, čeprav dolgotrajna uporaba lahko vodi do tolerance in motenj spanja, povezanih z odtegnitvijo. Po drugi strani CBD izkazuje dvofazni učinek – v nizkih odmerkih lahko spodbuja budnost, medtem ko ima v višjih odmerkih pomirjevalni učinek. Menijo, da CBD izboljšuje spanec z zmanjševanjem tesnobe in moduliranjem ravni kortizola. (35).

THC zavira cikel spanja REM, ki je faza, povezana s sanjami. Ta učinek so preučevali pri stanjih, kot je posttravmatska stresna motnja (PTSM), kjer so nočne more pogost simptom. Nekatere študije kažejo, da lahko terapije na osnovi konoplje zmanjšajo intenzivnost nočnih mor pri bolnikih s PTSD. CBD so preučevali zaradi njene vloge pri motnjah vedenja v spanju REM (RBD), stanju, pri katerem posamezniki fizično uprizarjajo svoje sanje (36).

Raziskave na bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (PD) kažejo, da lahko CBD zmanjša simptome RBD, morda zaradi interakcije s serotoninskimi receptorji 5-HT1A. Različne študije kažejo, da lahko THC pomaga uravnavati vzorce dihanja pri spalni apnoji z modulacijo nevrotransmisije v možganskem deblu. Učinek CBD na apnejo med spanjem ostaja neprepričljiv, saj nekateri kažejo, da lahko poveča budnost in ne izboljša dihalne funkcije med spanjem, kot je navedeno v tej študiji. (37) . Cirkadiani ritem, ki uravnava spalne cikle, presnavljajo melatonin, kortizol in endokanabinoidni sistem. CBD lahko pomaga uravnavati cikle spanja in budnosti tako, da ponoči zmanjša raven kortizola, kar vodi k bolj kakovostnemu ohranjanju spanja. Vendar je kronična uporaba THC povezana z moteno arhitekturo spanja, kot so zmanjšano globoko spanje (počasnovalovni spanec) in motnje spanja, povezane z odtegnitvijo, kar kaže na morebitno dolgoročno tveganje za (38).

Metabolični in endokrini učinki CBD in THC

Kanabinoidi, zlasti tetrahidrokanabinol (THC) in kanabidiol (CBD), so pomembni za hormonsko uravnavanje, energijsko ravnovesje in presnovo. Njihova povezava z endokanabinoidnim sistemom (ECS), ki nadzoruje apetit, presnovo glukoze in skladiščenje maščob, ponuja možnosti za terapevtsko uporabo pri boleznih, kot so presnovni sindrom, sladkorna bolezen in debelost. (39).

Vloga pri uravnavanju apetita in energijske bilance

THC je dobro znan po svoji sposobnosti povečanja apetita, kar se pogosto imenuje „munchies”. Aktivacija receptorja CB1 v hipotalamusu posreduje pri tem učinku, tako da zvišuje raven grelina, hormona lakote, in spodbuja uživanje hrane. Zdravila, ki vsebujejo THC, kot je dronabinol, se uporabljajo za povečanje apetita pri bolnikih z rakom in HIV/AIDS-om, ki zaradi tega mehanizma doživljajo kaheksijo. Po drugi strani pa lahko CBD zavira apetit. Ker deluje kot negativni alosterni modulator receptorjev CB1, lahko zmanjša učinek THC-ja, ki spodbuja apetit. To vpliva na način zdravljenja debelosti. (40).

Vpliv na presnovo glukoze in občutljivost na inzulin

Preučevali so učinke CBD na presnovo glukoze in nadzor inzulina. Na podlagi predkliničnih študij lahko CBD zmanjša tveganje za sladkorno bolezen tipa 2 (T2D), poveča občutljivost na inzulin in zmanjša vnetje v beta celicah trebušne slinavke. CBD na živalskih modelih izboljša toleranco za glukozo in zniža raven inzulina na tešče. Ugodni učinki THC na presnovo glukoze so bolj zapleteni (41) . Čeprav nekatere študije kažejo, da je kronično uživanje konoplje povezano z nižjimi stopnjami inzulina na tešče in manjšim tveganjem za sladkorno bolezen, druge študije kažejo, da lahko dolgotrajna izpostavljenost THC poveča tveganje za deregulirano presnovo in kopičenje maščob. (42).

Vpliv na presnovo lipidov in shranjevanje maščob

CBD lahko spodbuja pretvorbo belega maščobnega tkiva (WAT) v rjavo maščobno tkivo (BAT), kar je proces, znan kot porjavitev maščob. Rjava maščoba je bolj presnovno aktivna in pomaga kuriti kalorije, namesto da bi jih shranjevala, kar lahko pojasni potencialno vlogo CBD pri uravnavanju telesne teže. Po drugi strani pa je THC povezan s povečanim skladiščenjem maščob pri kroničnih uporabnikih, čeprav so njegovi učinki odvisni od odmerka in pogostosti uporabe. (43).

Vpliv na uravnavanje hormonov

CBD in THC delujeta na žleze z notranjim izločanjem in vplivata na kortizol, ščitnične hormone in reproduktivne hormone. CBD dokazano zmanjšuje izločanje kortizola, kar je lahko koristno za obvladovanje stresa in presnovno ravnovesje. Kronična uporaba THC je bila povezana z nižjimi ravnmi testosterona pri moških in motnjami v menstrualnem ciklu pri ženskah, verjetno zaradi aktivacije receptorja CB1 na osi hipotalamus-hipofiza-gonadalna os (HPG). (42).

Protivnetni učinki CBD in THC

Vnetje je ključna sestavina številnih kroničnih bolezni, vključno z avtoimunskimi motnjami, nevrodegenerativnimi boleznimi in rakom. Tako CBD kot THC imata protivnetne lastnosti, čeprav z različnimi mehanizmi. (44).

Protivnetni mehanizmi CBD

CBD je močan modulator imunskega odziva in deluje protivnetno po več poteh: zavira pro-vnetne citokine: CBD zmanjša proizvodnjo pro-vnetnih citokinov, kot so tumorski nekrozni faktor alfa (TNF-α), interlevkin-6 (IL-6) in interlevkin-1β (IL-1β). Ta učinek je bil dokazan na modelih artritisa, multiple skleroze in vnetne črevesne bolezni (IBD). (44) . CBD aktivira peroksisomski proliferatorski receptor gama (PPARγ), ki ima vlogo pri uravnavanju imunskega odziva in vnetja. Aktivacija PPARγ je povezana z zmanjšanjem oksidativnega stresa in vnetja pri nevrodegenerativnih motnjah, kot je Alzheimerjeva bolezen. Pot NF-κB (jedrski faktor kappa-light-chain-enhancer aktiviranih celic B) je ključni regulator vnetja. CBD zavira aktivacijo NF-κB in s tem zmanjšuje izražanje vnetnih genov. TRPV1 sodeluje pri zaznavanju bolečine in vnetju. Interakcija CBD z receptorji TRPV1 prispeva k njegovim analgetičnim in protivnetnim učinkom. (45).

Protivnetni mehanizmi THC

THC ima tudi protivnetne učinke, predvsem zaradi interakcije z receptorji CB2 na imunskih celicah: THC se veže na receptorje CB2, kar zmanjša aktivacijo imunskih celic in proizvodnjo citokinov. Ta mehanizem je koristen pri avtoimunskih boleznih, kot sta multipla skleroza in revmatoidni artritis. Makrofagi imajo ključno vlogo pri vnetnih odzivih. Ugotovljeno je bilo, da THC zavira aktivnost makrofagov in zmanjšuje vnetje pri boleznih, kot je Crohnova bolezen. Oksidativni stres prispeva k vnetju in poškodbam tkiva. THC zmanjšuje nastajanje ROS in tako ščiti celice pred vnetnimi poškodbami. (45).

Klinična uporaba CBD in THC pri vnetnih boleznih

Avtoimunske bolezni

Za avtoimunske bolezni je značilen nenormalen imunski odziv proti telesnim tkivom, ki povzroča kronična vnetja in poškodbe tkiv. CBD in THC imata imunomodulatorne učinke, ki lahko koristijo boleznim, kot sta revmatoidni artritis (RA) in multipla skleroza (MS).

Klinične študije kažejo, da lahko pripravki CBD in THC (npr. Sativex) zmanjšajo mišično spastičnost in bolečino pri bolnikih z multiplo sklerozo z modulacijo nevrovnetja. Pokazalo se je, da CBD zmanjšuje vnetje sklepov in bolečine v predkliničnih modelih revmatoidnega artritisa, kar lahko predstavlja alternativo tradicionalnim nesteroidnim protivnetnim zdravilom in steroidom. (46).

Vnetna črevesna bolezen (IBD)

Vnetne črevesne bolezni, vključno s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom, so povezane s kroničnim vnetjem prebavil. Vloga kanabinoidov pri zdravljenju simptomov IBD je bila raziskana, čeprav so dokazi o njihovih protivnetnih učinkih še vedno neprepričljivi. V študiji je bilo ugotovljeno, da je zdravljenje s konopljo pri bolnikih z IBD s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom privedlo do olajšanja simptomov, verjetno zaradi modulacije črevesnega vnetja, ki jo posredujejo kanabinoidi (47).

Nevrovnetje in nevrodegenerativne motnje

Kronično vnetje v živčnem sistemu je dejavnik, ki prispeva k nevrodegenerativnim boleznim, kot sta Alzheimerjeva bolezen (AD) in Parkinsonova bolezen (PD). Kanabinoidi so bili raziskani zaradi svojih potencialnih nevroprotektivnih in protivnetnih lastnosti v teh kontekstih. CBD se je izkazal za obetavnega pri zmanjševanju nevrovnetja, ki je ključni dejavnik v patologiji Alzheimerjeve bolezni. Študija je pokazala, da CBD zmanjša vnetje, ki ga povzroči beta-amiloid v nevronskih kulturah. Pojavljajo se dokazi, da lahko kanabinoidi ščitijo pred nevrovnetnimi poškodbami pri Parkinsonovi bolezni z modulacijo aktivacije mikroglije (48).

Vloga kanabinoidov v dermatologiji

Terapevtski potencial kanabinoidov presega zdravljenje bolečine in vključuje tudi dermatologijo. Tako CBD kot THC so preučevali zaradi njune vloge pri zdravljenju različnih kožnih obolenj, saj imata protivnetne, protibolečinske in sebostatične lastnosti. (49).

Dokazano je, da CBD uravnava nastajanje sebuma, zato je potencialno zdravilo za akne vulgaris. Študija je pokazala, da CBD zavira sintezo lipidov v človeških sebocitih in deluje protivnetno, kar kaže na njegovo učinkovitost pri zdravljenju aken. Poleg tega so protivnetne lastnosti kanabinoidov preučevali v okviru atopijskega dermatitisa. Naključno, kontrolirano preskušanje z uporabo lokalne kanabinoidne emulzije, ki vsebuje N-palmitoil etanolamin (PEA) in anandamid (AEA), pri bolnikih z atopijskim dermatitisom je pokazalo znatno zmanjšanje luščenja, suhosti in srbenja kože. (49) . Podobno so v kohortni študiji, v kateri so ocenjevali učinke lokalnega adelmidrola (derivata PEA) pri bolnikih z atopijskim dermatitisom, opazili popolno odpravo simptomov pri 80% udeležencih. (50).

Kanabinoidi se obetajo tudi pri zdravljenju pruritusa. V odprti študiji, v kateri so ocenjevali učinkovitost lokalne kanabinoidne kreme, ki je vsebovala AEA in PEA, pri bolnikih z uremičnim pruritusom, so ugotovili znatno zmanjšanje intenzivnosti pruritusa. (51) . Poleg tega so v kohortni študiji, ki je preučevala učinek lokalnega PEA pri bolnikih s kroničnim pruritusom, po dvotedenskem zdravljenju opazili znatno zmanjšanje števila točk vizualne analogne lestvice pruritusa. Preučevali so tudi možnosti kanabinoidov pri zdravljenju luskavice (51) . V poročilu o primeru je podrobno opisana odprava psoriatičnih sprememb po uporabi mila in olja za lase, ki vsebujeta THC, z vzdrževalno terapijo za preprečevanje ponovitve bolezni. Poleg tega so v retrospektivni kohortni študiji, v kateri so ocenjevali uporabo lokalnega mazila CBD pri bolnikih z luskavico, po treh mesecih opazili zmanjšanje števila oblog in izboljšanje ocene indeksa površine in resnosti luskavice (PASI) (52) . Te študije skupaj poudarjajo potencial kanabinoidov, uporabljenih lokalno, pri zdravljenju različnih dermatoloških stanj. Poleg tega so upravičene nadaljnje obsežne randomizirane kontrolirane raziskave za vzpostavitev standardnih protokolov zdravljenja ter popolno razjasnitev terapevtske učinkovitosti in varnostnih profilov kanabinoidov v dermatologiji.

Vloga THC in CBD pri zdravljenju bolečine

Kanabidiol (CBD) in tetrahidrokanabinol (THC), glavna kanabinoida, pridobljena iz rastline Cannabis sativa, sta bila obsežno preučena zaradi svojih analgetičnih lastnosti. Njihovo učinkovitost pri zdravljenju bolečine pripisujejo interakciji z endokanabinoidnim sistemom, ki ima ključno vlogo pri modulaciji zaznavanja bolečine. THC izvaja svoje analgetične učinke predvsem z aktivacijo receptorjev CB1 v osrednjem živčevju, kar zavira sproščanje nevrotransmiterjev in posledično zavira bolečino. Ta mehanizem je še posebej koristen pri zdravljenju nevropatske bolečine, ki se pogosto neustrezno odziva na običajne analgetike. (53) . Klinična preskušanja so pokazala, da zdravila, ki vsebujejo THC, kot je nabiximole (Sativex), učinkovito lajšajo nevropatske bolečine, povezane z multiplo sklerozo in nevropatijo, povzročeno s kemoterapijo. Sistematični pregled je na primer poudaril učinkovitost kanabinoidov pri zmanjševanju kronične nevropatske bolečine pri odraslih in nakazal, da lahko takšno zdravljenje zagotovi znatno olajšanje pri bolnikih, ki se ne odzivajo na standardne terapije. (54) . Po drugi strani ima CBD protivnetne in imunomodulatorne učinke, ki mu dajejo analgetične lastnosti. Eden od nekanabinoidnih receptorjev, s katerimi reagira, je tudi prehodni potencialni vaniloidni receptor 1 (TRPV1), ki je povezan z bolečino in vnetjem. (55) . Poleg tega sposobnost CBD, da zavira ponovni prevzem endokanabinoidov, povečuje njegov analgetični potencial. Klinični dokazi podpirajo uporabo CBD pri zdravljenju kronične bolečine. Na primer, študija, ki je ocenjevala učinke olja na osnovi CBD pri bolnikih s periferno nevropatijo spodnjih okončin, je pokazala znatno zmanjšanje intenzivne bolečine, akutne bolečine, mraza in srbenja v skupini s CBD v primerjavi s skupino s placebom (55) . Kombinirano uporabo THC in CBD so preučevali, da bi izkoristili sinergijske učinke obeh kanabinoidov. Ta kombinacija se je izkazala za obetavno pri zdravljenju bolečin, povezanih z boleznimi, kot sta revmatoidni artritis in fibromialgija. Naključna, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija, v kateri je bila ocenjena učinkovitost izvlečka THC-CBD pri bolnikih z neozdravljivo bolečino, povezano z rakom, je pokazala znatno olajšanje bolečine v primerjavi s placebom, kar poudarja potencialne koristi kombiniranega zdravljenja s kanabinoidi (56).

Neželeni učinki in varnostna vprašanja

CBD in THC imata številne terapevtske koristi, vendar je njuna uporaba povezana s številnimi stranskimi učinki in varnostnimi pomisleki. Ti pomisleki se razlikujejo glede na odmerek, pogostost uporabe in posameznikovo dovzetnost.

Neželeni učinki THC

Psihoaktivne lastnosti THC povzročajo različne kratkoročne in dolgoročne neželene učinke, vključno s kognitivnimi motnjami, psihiatričnimi učinki, kardiovaskularnim tveganjem in možnostjo zasvojenosti. Prekomerno uživanje THC je povezano s pomanjkanjem spomina, pozornosti in izvršilnih funkcij, zlasti pri mladostnikih. Veliki odmerki THC lahko povzročijo tesnobo in paranojo, v nekaterih primerih pa poslabšajo psihotične motnje, kot je shizofrenija. THC lahko povzroči prehodno povečanje srčnega utripa in krvnega tlaka, kar predstavlja tveganje za ljudi z boleznimi srca in ožilja. Redno uživanje THC lahko privede do motnje uživanja konoplje, za katero so značilni odvisnost, odtegnitveni simptomi in težave pri nadzorovanju uživanja. (57).

Neželeni učinki CBD

CBD se na splošno dobro prenaša, vendar so poročali o nekaterih neželenih učinkih, zlasti pri visokih odmerkih pri prebavnih motnjah, težavah z jetri itd. CBD lahko povzroči slabost, drisko in spremembe apetita. Veliki odmerki CBD so povezani s povečanjem jetrnih encimov, zaradi česar je potrebna previdnost pri ljudeh z že obstoječimi boleznimi jeter. CBD lahko zavira encime citokroma P450, kar vpliva na presnovo različnih zdravil, vključno z antikoagulanti in antikonvulzivi. Nekateri uporabniki poročajo o zaspanosti in omotici, zlasti v kombinaciji z drugimi sredstvi za depresijo osrednjega živčnega sistema (57).

Dolgoročni varnostni pomisleki

Redno uživanje konoplje med mladostništvom lahko vpliva na razvoj možganov, zlasti na področjih, povezanih s spoznavanjem in čustvovanjem. Kajenje konoplje, zlasti sort, bogatih s THC, je povezano s kroničnim bronhitisom in boleznimi dihal, čeprav tveganje za nastanek pljučnega raka ostaja nejasno. Nedavne študije kažejo, da je uživanje konoplje med nosečnostjo povezano z neugodnimi posledicami za plod, vključno z nizko porodno težo in nevrorazvojnimi primanjkljaji. Čeprav imajo kanabinoidi protivnetne lastnosti, lahko dolgotrajno zaviranje imunskega sistema poveča dovzetnost za okužbe. (58).

Regulativna in varnostna vprašanja

Pomanjkanje regulativnega nadzora nad izdelki iz konoplje vzbuja zaskrbljenost zaradi kontaminacije, spremenljive jakosti in napačnega označevanja. Zaradi individualne variabilnosti presnove kanabinoidov je določitev standardnih terapevtskih odmerkov še vedno izziv. Čeprav je medicinska konoplja v številnih regijah zakonita, regulativne nedoslednosti ovirajo raziskave in klinično uporabo (National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2017). (59).

Prihodnje možnosti in uporaba

Vse več raziskav o kanabinoidih kaže na obetavno uporabo v prihodnosti na različnih področjih medicine. Vendar pa je treba pred njihovo široko klinično uporabo rešiti več izzivov.

Napredek pri razvoju zdravil

Farmacevtska industrija raziskuje nove formulacije na osnovi kanabinoidov, da bi povečala biološko dostopnost in terapevtsko učinkovitost. Sistemi za dostavo zdravil na podlagi nanotehnologije in sintetični kanabinoidi lahko zagotovijo bolj nadzorovane učinke in manj neželenih učinkov.

Prilagojena medicina

Z napredkom na področju farmakogenomike lahko prilagojene terapije s kanabinoidi, prilagojene posameznikovi genetski zasnovi in presnovnemu profilu, izboljšajo učinkovitost in zmanjšajo neželene učinke.

Izboljšanje kliničnih preskušanj

Čeprav predklinične študije kažejo velik terapevtski potencial, so za vzpostavitev standardnih protokolov zdravljenja bolezni, kot so kronična bolečina, epilepsija in nevrodegenerativne bolezni, potrebna naključna, nadzorovana obsežna preskušanja (RCT).

Prispevek k skrbi za duševno zdravje

Protistresne in antipsihotične lastnosti CBD se preučujejo za zdravljenje anksioznih motenj, posttravmatske stresne motnje in shizofrenije, saj bi lahko nadomestile običajna zdravila.

Terapija raka in paliativna oskrba

V tekočih študijah se ocenjujejo kanabinoidi kot pomožna sredstva pri zdravljenju raka, zlasti za slabost, ki jo povzroča kemoterapija, spodbujanje apetita in zatiranje tumorjev z mehanizmi apoptoze in antiangiogeneze.

Avtoimunske in vnetne bolezni

CBD in THC so še naprej preizkušali zaradi njunih imunomodulatornih učinkov pri boleznih, kot so multipla skleroza, revmatoidni artritis in vnetne črevesne bolezni.

Spremembe politike

Ker se odnos javnosti do konoplje spreminja, bodo spremembe politike ključne za spodbujanje raziskav, zagotavljanje varnosti izdelkov in reševanje etičnih vprašanj v zvezi z uporabo konoplje.

Zaščita zdravje javno

Ker so terapije, ki temeljijo na kanabinoidih, vse bolj sprejete, je zagotavljanje varne in odgovorne uporabe še vedno prednostna naloga. Ključni izzivi vključujejo:

• Poučite zdravstvene delavce in bolnike o ustreznem odmerjanju, možnih neželenih učinkih in kontraindikacijah.
• uravnoteženje medicinske uporabe konoplje s tveganji, povezanimi z rekreativnim uživanjem konoplje, zlasti pri populacijah, ki so dovzetne za zasvojenost.
• Razvoj standardnih smernic za politiko o drogah na delovnem mestu in predpise o vožnji, ki obravnavajo farmakokinetiko kanabinoidov .(60)

Sklepi

Dve glavni bioaktivni sestavini Cannabis sativa, kanabidiol (CBD) in tetrahidrokanabinol (THC), sta postali pomembni terapevtski snovi s široko paleto farmakoloških aplikacij. Zaradi različnih načinov delovanja imata številne fiziološke učinke, pri čemer THC deluje predvsem prek aktivacije receptorjev CB1 in CB2, CBD pa deluje kot modulator več receptorskih sistemov. Ti kanabinoidi so pokazali potencial v onkologiji, nevropsihiatriji, obvladovanju bolečine, avtoimunskih boleznih, presnovnih motnjah in dermatologiji, pri čemer je poudarjena njihova sposobnost moduliranja vnetnih poti, sproščanja nevrotransmiterjev in imunskih odzivov. THC in CBD različno vplivata na spanje; THC bolje zmanjšuje latenco spanja in zavira spanje REM, CBD pa sodeluje pri motnjah spanja REM in uravnavanju spanja. Vendar lahko dolgotrajna uporaba THC spremeni vzorce spanja in povzroči odvisnost, zato so za določitev varnih in učinkovitih priporočenih odmerkov potrebne nadaljnje klinične študije. Imata različne presnovne in hormonske učinke; THC povečuje apetit in lahko sčasoma povzroči povečanje telesne teže in hormonske spremembe, CBD pa lahko izboljša občutljivost na inzulin, zmanjša vnetja in spodbuja porjavitev maščob. Pridobitev vpogleda v te procese lahko pomaga pri usmerjanju morebitnih terapevtskih aplikacij pri presnovnih boleznih, sladkorni bolezni in debelosti. Klinična preskušanja kažejo, da sta THC in CBD učinkovita pri zdravljenju epilepsije, multiple skleroze, slabosti, povzročene s kemoterapijo, in kroničnih bolečin. Zaradi svojih nevroprotektivnih in anksiolitičnih lastnosti je zlasti CBD obetaven pri zdravljenju nevroloških in psihiatričnih bolezni, kot so anksioznost, shizofrenija in posttravmatska stresna motnja (PTSM). Kljub terapevtskemu potencialu možni neželeni učinki in regulativne ovire še vedno omejujejo klinično uporabo konoplje. Zaradi interakcije CBD z jetrnimi encimi je morda potrebna previdnost v primerih polifarmacije , zaradi evforičnih lastnosti THC, psihiatričnih motenj in kardiovaskularnih tveganj pa je potrebno regulirano odmerjanje. Poleg tega so podatki o dolgoročni varnosti še vedno nezadostni, zlasti glede izpostavljenosti mladostnikov, nevrorazvojnih učinkov in imunske modulacije. Da bi povečali učinkovitost in hkrati zmanjšali neželene učinke, je prihodnost terapij na osnovi kanabinoidov odvisna od strogih kliničnih preskušanj, standardiziranih režimov odmerjanja in razvoja tehnologij za dostavo zdravil. Za vključitev zdravljenja s kanabinoidi v na dokazih temelječo medicinsko prakso ter za zagotovitev klinične varnosti in terapevtske učinkovitosti bodo potrebne stalne znanstvene in translacijske raziskave, saj se spreminja regulativni okvir.

Izjava o omejitvi odgovornosti

Ta članek je bil napisan v izobraževalne namene in je namenjen ozaveščanju o obravnavani snovi. Pomembno je opozoriti, da članek govori o snovi na splošno - ni opis določenega izdelka (kemijskega reagenta). Ne predlagamo uporabe kemičnih reagentov na ljudeh - to je zakonsko prepovedano, saj mora biti izdelek za uporabo za zdravljenje registriran kot zdravilo. Informacije v besedilu temeljijo na razpoložljivih znanstvenih študijah in niso namenjene kot zdravniški nasvet ali spodbujanje samozdravljenja. Bralec se mora pri vseh odločitvah o zdravju in zdravljenju posvetovati z usposobljenim zdravstvenim delavcem.

Reference

1. Stella N. THC in CBD: podobnosti in razlike med sorojenci. Neuron [Internet]. 2023 [citirano 2025 Mar 17];111(3):302-27. Dostopno prek: https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)01119-9
2. Crocq MA. Zgodovina konoplje in endokanabinoidnega sistema. Dialogues Clin Neurosci [Internet]. 2020 Sep 30 [citirano 2025 Mar 17];22(3):223-8. Dostopno prek: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.31887/DCNS.2020.22.3/mcrocq
3. Friedman D, Sirven JI. Zgodovinski pogled na medicinsko uporabo konoplje pri zdravljenju epilepsije: od antike do osemdesetih let 20. stoletja. Epilepsy Behav [Internet]. 2017 [citirano 2025 Mar 17];70:298 -301 Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525505016306667
4. Karki P, Rangaswamy M. Pregled zgodovinskega konteksta in trenutnih raziskav o uporabi konoplje v Indiji. Indian J Psychol Med [Internet]. 2023 mar [citirano 2025 mar 17]; 45 (2): 105-16. Dostopno prek: https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/02537176221109272
5. Russo E. Konoplja v Indiji: starodavno znanje in sodobna medicina. In: Mechoulam R, editor. Cannabinoids as Therapeutics [Internet]. Basel: Birkhäuser-Verlag; 2005 [citirano 2025. marca 17]. str. 1-22. (Mejniki v zdravljenju z zdravili MDT). Available from: http://link.springer.com/10.1007/3-7643-7358-X_1
6. Anywar G, Kakudidi E, Tugume P, Asiimwe S. The Cannabis/Marijuana (Cannabis sativa L.) Landscape in Africa: an overview of its cultivation and legal aspects. In: Agrawal DC, Kumar R, Dhanasekaran M, editors. Cannabis/Hemp for Sustainable Agriculture and Materials [Internet] (Konoplja/konoplja za trajnostno kmetijstvo in materiale). Singapur: Springer Singapore; 2022 [citirano 2025. marca 17]. str. 297-310. Dostopno prek: https://link.springer.com/10.1007/978-981-16-8778-5_10
7. Liu J, Chen H, Newmaster S, Wang S, Liu C. Svetovni trendi na področju raziskav konoplje in kanabidiola od leta 1940 do 2019. Curr Pharm Biotechnol [Internet]. 2021 [citirano 2025 Mar 17];22(5):579-91. Dostopno prek: https://www.ingentaconnect.com/content/ben/cpb/2021/00000022/00000005/art00004
8. Sinclair J, Adams C, Thurgood GR, Davidson M, Armour M, Sarris J. Olje kanabidiola (CBD): Pregled raziskav, vlog in predpisov v Avstraliji. Aust J Herb Naturop Med [Internet]. 2020 [citirano 2025 Mar 17]; 32(2): 54-60. Dostopno prek: https://search.informit.org/doi/abs/10.3316/INFORMIT.218546138513880
9. Chayasirisobhon S. Mehanizmi delovanja in farmakokinetika konoplje. Perm J [Internet]. 2021 Mar [citirano 2025 Mar 17];25(1):1-3. Dostopno prek: http://www.thepermanentejournal.org/doi/10.7812/TPP/19.200
10. Peng J, Fan M, An C, Ni F, Huang W, Luo J. Pregled molekularnega mehanizma in terapevtskega učinka kanabidiola (CBD). Basic Clin Pharmacol Toxicol [Internet]. 2022 Apr [citirano 2025 Mar 17];130(4):439-56. Dostopno prek: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bcpt.13710
11. Lee MA. CBD: kako deluje. O’Shaughnessy’s Internet [Internet]. 2011 [citirano 17. mar. 2025]; Dostopno na: https://www.alchimiaweb.com/blogfr/wp-content/uploads/2015/11/CBDiary21-CBD-How-It-Works.pdf.
12. Lucas CJ, Galettis P, Schneider J. Farmakokinetika in farmakodinamika kanabinoidov. Br J Clin Pharmacol [Internet]. 2018 Nov [citirano 2025 Mar 17];84(11):2477-82. Dostopno prek: https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bcp.13710
13. Millar SA, Stone NL, Yates AS, O’Sullivan SE. Sistematčni pregled farmakokinetike kanabidiola pri ljudeh. Front Pharmacol [Internet]. 2018 [citirano 17. mar. 2025];9:425858 . Na voljo na: https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2018.01365/full?source=post_page—————————
14. Yau GTY, Tai W, Arnold JC, Chan HK, Kwok PCL. Kanabidiol pri zdravljenju možganskih motenj: Terapevtski potencial in načini dajanja. Pharm Res [Internet]. 2023 May [citirano 2025 Mar 17]; 40(5): 1087-114. Dostopno prek: https://link.springer.com/10.1007/s11095-023-03469-1.
15. Martin-Santos R, A. Crippa J, Batalla A, Bhattacharyya S, Atakan Z, Borgwardt S, et al. Akutni učinki enkratnega peroralnega odmerka d9-tetrahidrokanabinola (THC) in kanabidiola (CBD) pri zdravih prostovoljcih. Curr Pharm Des [Internet]. 2012 Sep 12 [citirano 2025 Mar 17];18(32):4966-79. Dostopno prek: http://www.eurekaselect.com/openurl/content.php?genre=article&issn=1381-6128&volume=18&issue=32&spage=4966
16. Freeman TP, Lorenzetti V. „Standardne enote THC”: predlog za standardizacijo odmerkov v vseh izdelkih iz konoplje in načinih uživanja. Addiction [Internet]. 2020. jul. [citirano 17. mar. 2025];115(7):1207-16. Dostopno na naslovu: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/add.14842
17. Zuardi AW, Hallak JEC, Crippa JAS. Interakcija med kanabidiolom (CBD) in ∆9-tetrahidrokanabinolom (THC): vpliv odmernega intervala in razmerja med odmerki kanabinoidov. Psychopharmacology (Berl) [Internet]. 2012 Jan [citirano 2025 Mar 17];219(1):247-9. Dostopno prek: http://link.springer.com/10.1007/s00213-011-2495-x
18. Smith SC, Wagner MS. Ponovna preučitev kliničnega pomanjkanja endokanabinoidov (CECD). Neuroendocrinol Lett [Internet]. 2014 [citirano 2025 Mar 17];35(3). Dostopno prek: https://budandblossomcoaching.com/s/Clinical-endocannabinoid-deficiency-CECD-revisited.pdf
19. Russo EB. Klinično pomanjkanje endokanabinoidov po ponovnem premisleku: Trenutne raziskave podpirajo teorijo o migreni, fibromialgiji, razdražljivem črevesju in drugih sindromih, odpornih na zdravljenje. Cannabis Cannabinoid Res [Internet]. 2016 Dec [citirano 2025 Mar 17];1(1):154-65 Available at: http://www.liebertpub.com/doi/10.1089/can.2016.0009
20. Engeli S. Disregulacija endokanabinoidnega sistema pri debelosti. J Neuroendocrinol [Internet]. 2008 May [citirano 2025 Mar 17];20(s1):110-5. Dostopno prek: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2826.2008.01683.x
21. Seltzer ES, Watters AK, MacKenzie D, Pomegranate LM, Zhang D. Kanabidiol (CBD) kot obetavno zdravilo proti raku. Cancers [Internet]. 2020 [citirano 2025 Mar 17];12(11):3203. Dostopno prek: https://www.mdpi.com/2072-6694/12/11/3203?ref=healthdecider.com
22. Heider CG, Itenberg SA, Rao J, Ma H, Wu X. Mehanizmi delovanja kanabidiola (CBD) pri zdravljenju raka: Pregled: učinkov zdravljenja raka (CBD): pregled. Biology [Internet]. 2022 [citirano 2025. mar. 17];11(6):817. Dostopno prek: https://www.mdpi.com/2079-7737/11/6/817
23. O’Brien K. Kannabidiol (CBD) w leczeniu raka. Cancers [Internet]. 2022 [citiran 17. mar. 2025];14(4):885. Dostopno na naslovu: https://www.mdpi.com/2072-6694/14/4/885
24. Cherkasova V, Wang B, Gerasymchuk M, Fiselier A, Kovalchuk O, Kovalchuk I. Uporaba konoplje in kanabinoidov pri zdravljenju raka. Cancers [Internet]. 2022 [citirano 2025 Mar 17];14(20):5142. Dostopno prek: https://www.mdpi.com/2072-6694/14/20/5142
25. Cherkasova V, Wang B, Gerasymchuk M, Fiselier A, Kovalchuk O, Kovalchuk I. Uporaba konoplje in kanabinoidov pri zdravljenju raka. Cancers [Internet]. 2022 [citirano 2025 Mar 17];14(20):5142. Dostopno prek: https://www.mdpi.com/2072-6694/14/20/5142
26. Khan R, Naveed S, Mian N, Fida A, Raafey MA, Aedma KK. Terapevtska vloga kanabidiola pri duševnem zdravju: sistematični pregled. J Cannabis Res [Internet]. 2020 Dec [citirano 2025 Mar 17]; 2 (1): 2. Dostopno prek: https://jcannabisresearch.biomedcentral.com/articles/10.1186/s42238-019-0012-y
27. Henson JD, Vitetta L, Hall S. Zdravila, ki vsebujejo tetrahidrokanabinol in kanabidiol, za zdravljenje kronične bolečine in psihiatričnih bolezni. Inflammopharmacology [Internet]. 2022 Aug [citirano 2025 Mar 17];30(4):1167-78. Dostopno prek: https://link.springer.com/10.1007/s10787-022-01020-z
28. Rup J, Freeman TP, Perlman C, Hammond D. Konoplja in duševno zdravje: Prevalenca uporabe konoplje in načini uživanja glede na stanje duševnega zdravja. Addict Behavior [Internet]. 2021 [citirano 2025 Mar 17];121:106991 . Dostopno prek: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306460321001763
29. Ahmed S, Roth RM, Stanciu CN, Brunette MF. Učinki THC in CBD pri shizofreniji: sistematični pregled. Front Psychiatry [Internet]. 2021 [citirano 2025 Mar 17];12:694394 . Dostopno na: : https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2021.694394/full.
30. Telch MJ, Fischer CM, Zaizar ED, Rubin M, Papini S. Uporaba olja kanabidiola (CBD) pri zdravljenju PTSD: zasnova študije in utemeljitev za randomizirano s placebom nadzorovano klinično preskušanje. Contemp Clin Trials [Internet]. 2022 [citirano 2025 Mar 17];122:106933 . Dostopno na: : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1551714422002592.
31. Ahmed S, Roth RM, Stanciu CN, Brunette MF. Učinki THC in CBD pri shizofreniji: sistematični pregled. Front Psychiatry [Internet]. 2021 [citirano 2025 Mar 17];12:694394 . Dostopno na: : https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2021.694394/full.
32. Hindley G, Beck K, Borgan F, Ginestet CE, McCutcheon R, Kleinloog D, et al. Psychiatric symptoms induced by cannabis constituents: a systematic review and meta-analysis. Lancet Psychiatry [Internet]. 2020 [citirano 2025 Mar 17];7(4):344-53. Dostopno prek: https://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(20)30074-2/abstract
33. Arjmand S, Behzadi M, Kohlmeier KA, Mazhari S, Sabahi A, Shabani M. Bipolarna motnja in endokanabinoidni sistem. Acta Neuropsychiatr [Internet]. 2019 [citirano 2025 Mar 17];31(4):193-201. Dostopno prek: https://www.cambridge.org/core/journals/acta-neuropsychiatrica/article/bipolar-disorder-and-the-endocannabinoid-system/0C3191AF7BECA6D5A6EBED3C94CAA57B
34. Kaul M, Zee PC, Sahni AS. Učinki kanabinoidov na spanje in njihov terapevtski potencial pri motnjah spanja. Neurotherapeutics [Internet]. 2021 [cited 2025 Mar 17];18(1):217-27. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1878747923011911
35. Monti JM, Pandi-Perumal SR. Klinično zdravljenje spanja in motenj spanja s konopljo in kanabinoidi: posledice za psihiatre v praksi. Clin Neuropharmacol [Internet]. 2022 [citirano 2025. mar. 17];45(2):27-31. Dostopno prek: https://journals.lww.com/clinicalneuropharm/fulltext/2022/03000/Clinical_Management_of_Sleep_and_Sleep_Disorders.3.aspx
36. Kolla BP, Hayes L, Cox C, Eatwell L, Deyo-Svendsen M, Mansukhani MP. Učinki kanabinoidov na spanje. J Prim Care Community Health [Internet]. 2022 Jan [citirano 2025 Mar 17];13:21501319221081277 . Available from: https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/21501319221081277
37. Suraev AS, Marshall NS, Vandrey R, McCartney D, Benson MJ, McGregor IS, et al. Cannabinoid therapies for the treatment of sleep disorders: A systematic review of preclinical and clinical studies (Kanabinoidne terapije za zdravljenje motenj spanja: sistematični pregled predkliničnih in kliničnih študij). Sleep Med Rev [Internet]. 2020 [citirano 2025 Mar 17];53:101339 . Dostopno na: : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1087079220300824.
38. Kolla BP, Hayes L, Cox C, Eatwell L, Deyo-Svendsen M, Mansukhani MP. Učinki kanabinoidov na spanje. J Prim Care Community Health [Internet]. 2022 Jan [citirano 2025 Mar 17];13:21501319221081277 . Available from: https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/21501319221081277
39. Inglot J, Inglot J, Sowa D, Szczepanski M, Zapasek D, Mamczur M, et al. The Effects of Cannabinoid Compounds on the Endocrine System. Qual Sport [Internet]. 2024 [citirano 2025 Mar 17];36:56516 -56516 Available at: https://apcz.umk.pl/QS/article/view/56516.
40. Nielsen RL, Bornæs O, Christensen LWS, Juul-Larsen HG, Storgaard IK, Kallemose T, et al. Apetit spodbujajoči učinki in varnost delta-9-tetrahidrokanabinola (THC) in kanabidiola (CBD) pri starejših bolnikih s slabim apetitom: (1): trojno slepa, randomizirana, s placebom nadzorovana navzkrižna študija. Clin Nutr [Internet]. 2025 [citirano 2025, marec 17]; Dostopno prek:: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0261561425000597
41. Miederer I, Uebbing K, Röhrich J, Maus S, Bausbacher N, Krauter K, et al. Effects of tetrahydrocannabinol on glucose uptake in the rat brain. Neuropharmacology [Internet]. 2017 [citirano 2025 Mar 17];117:273 -81 Dostopno na: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390817300564
42. Meah F, Lundholm M, Emanuele N, Amjed H, Poku C, Agrawal L in drugi.Učinki konoplje in kanabinoidov na endokrini sistem. Rev Endocr Metab Disord [Internet]. 2022 Jun [citirano 2025 Mar 17];23(3):401-20. Dostopno prek: https://link.springer.com/10.1007/s11154-021-09682-w
43. Gorelick J, Assa-Glazer T, Zandani G, Altberg A, Sela N, Nyska A, et al. THC in CBD vplivata na parametre presnovnega sindroma, vključno z mikrobiomom, pri miših, hranjenih s hrano z visoko vsebnostjo maščob in holesterola. J Cannabis Res [Internet]. 2022 Dec [citirano 2025 Mar 17];4(1):27. Dostopno na spletnem naslovu: https://jcannabisresearch.biomedcentral.com/articles/10.1186/s42238-022-00137-w.
44. Henshaw FR, Dewsbury LS, Lim CK, Steiner GZ. Učinki kanabinoidov na pro- in protivnetne citokine: Kina: sistematični pregled študij. in vivo. Cannabis Cannabinoid Res [Internet]. 2021 Jun 1 [citirano 2025 Mar 17];6(3):177-95. Dostopno prek: https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/can.2020.0105
45. Cabrera CLR, Keir-Rudman S, Horniman N, Clarkson N, Page C. Protivnetni učinki kanabidiola in kanabigerola samostojno in v kombinaciji. Pulm Pharmacol Ther [Internet]. 2021 [citirano 2025 Mar 17];69:102047 . Dostopno na: : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1094553921000596.
46. Burstein S. Kanabidiol (CBD) in njegovi analogi: pregled njihovih učinkov na vnetje. Bioorg Med Chem [Internet]. 2015 [citirano 2025 Mar 17];23(7):1377-85. Dostopno na spletnem naslovu: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0968089615000838.
47. Naftali T, Mechulam R, Lev LB, Konikoff FM. Konoplja pri vnetni črevesni bolezni. Dig Dis [Internet]. 2014 [citirano 2025 Mar 17];32(4):468-74. Dostopno prek:: https://karger.com/ddi/article-abstract/32/4/468/96037.
48. Kim SH, Yang JW, Kim KH, Kim JU, Yook TH. Pregled raziskav o marihuani pri Alzheimerjevi bolezni – s poudarkom na CBD, THC. J Pharmacopuncture [Internet]. 2019 [citirano 17. mar. 2025];22(4):225. Dostopno na naslovu: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6970569/
49. Sheriff T, Lin MJ, Dubin D, Khorasani H. Potencialna vloga kanabinoidov v dermatologiji. J Dermatol Treat [Internet]. 2020 Nov 16 [citirano 2025 Mar 17];31(8):839-45. Dostopno prek: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/09546634.2019.1675854.
50. Mounessa JS, Siegel JA, Dunnick CA, Dellavalle RP. Vloga kanabinoidov v dermatologiji. J Am Acad Dermatol [Internet]. 2017 [citirano 2025 Mar 17];77(1):188-90. Dostopno prek: https://www.jaad.org/article/S0190-9622(17)30308-0/abstract
51. Avila C, Massick S, Kaffenberger BH, Kwatra SG, Bechtel M. Kanabinoidi pri zdravljenju kroničnega pruritusa: Pregled. J Am Acad Dermatol [Internet]. 2020 [citirano 2025 Mar 17];82(5):1205-12. Dostopno prek: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0190962220301201
52. Eagleston LR, Kalani NK, Patel RR, Flaten HK, Dunnick CA, Dellavalle RP. Cannabinoids in dermatology: A scoping review. Dermatol Online J [Internet]. 2018 [citirano 2025. marca 17];24(6). Dostopno prek: https://escholarship.org/uc/item/7pn8c0sb.
53. Boyaji S, Merkow J, Elman RNM, Kaye AD, Yong RJ, Urman RD. Vloga kanabidiola (CBD) pri zdravljenju kronične bolečine: Ocena trenutnih dokazov. Curr Pain Headache Rep [Internet]. 2020 Feb [citirano 2025 Mar 17]; 24 (2): 4. Dostopno prek: http://link.springer.com/10.1007/s11916-020-0835-4
54. Zubčević K, Petersen M, Bach FW, Heinesen A, Enggaard TP, Almdal TP in drugi. Kapsule s tetra-hidro-kanabinolom ( THC ), kanabidiolom ( CBD ) in njihovimi kombinacijami pri zdravljenju periferne nevropatske bolečine. Eur J Pain [Internet]. 2023 Apr [citirano 2025 Mar 17]; 27(4): 492-506. Dostopno prek: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ejp.2072
55. Russo EB. Vloga konoplje in kanabinoidov pri zdravljenju bolečine. Pain Manag Pract Guide Clin [Internet]. 2002 [citirano 2025 Mar 17];357-75 Dostopno prek: https://www.taylorfrancis.com/chapters/edit/10.1201/9781420093193-43/role-cannabis-cannabinoids-pain-management
56. Longo R, Oudshoorn A, Befus D. Konoplja pri zdravljenju kronične bolečine: hitri sistematični pregled randomiziranih nadzorovanih raziskav. Pain Manag Nurs [Internet]. 2021 [citirano 2025 Mar 17];22(2):141-9. Dostopno prek: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1524904220302253
57. Gottschling S, Ayonrinde O, Bhaskar A, Blockman M, D’Agnone O, Schecter D, et al. Safety Considerations in Cannabinoid-Based Medicine. Int J Gen Med [Internet]. 2020 Dec [citirano 17. mar. 2025]; letn. 13: 1317-33. Dostopno na: https://www.dovepress.com/safety-considerations-in-cannabinoid-based-medicine-peer-reviewed-article-IJGM
58. Arnold JC. A primer on the safety of medicinal cannabis and its potential adverse effects (Osnova o varnosti medicinske konoplje in njenih morebitnih škodljivih učinkih). Aust J Gen Pract [Internet]. 2021 [citirano 2025 Mar 17];50(6):345-50. Dostopno prek: https://search.informit.org/doi/abs/10.3316/informit.815676967959754
59. Stains EL, Kennalley AL, Tian M, Boehnke KF, Kraus CK, Piper BJ. Medicinska marihuana v Združenih državah Amerike: Primerjava državnih kvalifikacijskih pogojev za leti 2017 in 2024 s poročilom nacionalnih akademij znanosti iz leta 2017. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes [Internet]. 2025 [citirano 2025 Mar 17]; 9 (2): 100590: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2542454825000013
60. Leinen ZJ, Mohan R, Premadasa LS, Acharya A, Mohan M, Byrareddy SN. Terapevtski potencial konoplje: celovit pregled sedanjih in prihodnjih aplikacij. Biomedicines [Internet]. 2023 [citirano 2025 Mar 17];11(10):2630. Dostopno prek: https://www.mdpi.com/2227-9059/11/10/2630