Cannabidiol (CBD) e tetrahidrocanabinol (THC): Mecanismos, benefícios terapêuticos e impacto clínico no cancro, na saúde mental e na inflamação

O canabidiol (CBD) e o tetrahidrocanabinol (THC) são os dois principais canabinóides presentes na Cannabis sativa. Ambos os compostos interagem com o sistema endocanabinóide (ECS), uma rede de receptores e sinais químicos em todo o corpo, mas produzem efeitos farmacológicos diferentes. Enquanto o THC é psicoativo e tem uma forte afinidade pelos receptores CB1, o CBD não tem efeitos psicoactivos e modula de forma única a atividade do ECS

Contexto

Os potenciais benefícios dos compostos derivados da canábis têm sido objeto de uma atenção considerável nos últimos anos. Por volta de 2900 a.C., os antigos chineses começaram a utilizar um extrato da planta Cannabis sativa, frequentemente designada por canábis ou marijuana, para fins medicinais. Os antigos chineses utilizavam o cânhamo de várias formas para tratar doenças como a gota, a malária, dores nas articulações e espasmos musculares.(2).

No início do século XIX, a medicina ocidental começou a investigar os potenciais benefícios médicos da canábis. Muitos anos de problemas de legalidade impediram a investigação e a utilização da canábis devido às suas propriedades psicotrópicas. Nas décadas de 1960 e 1970, o interesse pelo uso recreativo da canábis aumentou, apesar das leis restritivas, e os cientistas conseguiram identificar os componentes psicotrópicos e medicinais da canábis. O acesso à canábis medicinal ou aos medicamentos à base de canabinóides foi alargado através de políticas globais e dos avanços da investigação.(3)

Na Índia, as referências à marijuana remontam aos tempos antigos. O Atharvaveda (cerca de 1500-1000 a.C.) menciona o „bhanga” como uma das cinco plantas sagradas que aliviam a ansiedade, embora haja um debate sobre se este termo se refere especificamente ao cânhamo indiano ou não. A Sushruta Samhita (cerca de 600 a.C.) recomenda o „bhanga” no tratamento de afeções como a fleuma e a diarreia(4) . Durante o período colonial, o governo britânico efectuou uma investigação aprofundada, que culminou no relatório de 1894 da Indian Hemp Drugs Commission, que reconheceu o uso generalizado da canábis e concluiu que o consumo moderado não era prejudicial .(5)

Em África, a cannabis foi introduzida há mais de mil anos, provavelmente através de rotas comerciais provenientes da Ásia. No século XIX, o seu cultivo e utilização foram introduzidos em várias regiões. Na África do Sul, as comunidades indígenas utilizam a canábis para fins medicinais e recreativos. O uso da planta estava tão difundido que em 1922. A África do Sul foi um dos primeiros países a criminalizar a canábis, influenciada por factores raciais e sociais.(6)

Em 2018. O Canadá legalizou formalmente a canábis para uso médico e recreativo e, no início de 2021. O México fez o mesmo. Em 2018. Os Estados Unidos aprovaram a Lei de Melhoria da Agricultura dos EUA de 2018, a Administração de Combate à Droga dos EUA já não classifica a canábis e os produtos derivados da canábis como drogas restritas. Nos EUA, o cânhamo é classificado como marijuana que contém menos de 0,3% delta-9-THC. Nos EUA, a partir de agosto de 2021, o uso não medicinal de cannabis é permitido em 18 estados e o uso medicinal de cannabis é permitido em 37 estados e no Distrito de Columbia (DC). O CBD e o THC têm sido amplamente estudados pelos seus papéis no controlo da dor, na neuroprotecção e na modulação imunitária (7).

A abordagem da Austrália em relação à canábis sofreu alterações significativas. Embora a canábis tenha sido historicamente utilizada para fins recreativos e cerimoniais, foi introduzida legislação restritiva na segunda metade do século XX devido a preocupações com os impactos na saúde. No entanto, tem-se assistido a uma mudança no sentido da permissividade, que levou à legalização da canábis medicinal em 2016. Paralelamente, continuam os debates sobre a sua segurança, a supervisão regulamentar e o equilíbrio entre o THC e o CBD nas receitas médicas(8) . Os antecedentes históricos da cannabis são complexos e multifacetados, reflectindo diferentes actividades culturais, médicas e jurídicas em diferentes regiões e épocas.

Mecanismo de ação

O CBD e o THC partilham a mesma estrutura molecular, mas interagem de forma diferente com o ECS. O sistema endocanabinóide (SCE) inclui os dois receptores CB1 e CB2, ligandos endógenos (anandamida e 2-AG) e enzimas metabólicas(9) . A principal diferença reside nas propriedades psicoactivas do THC, que pode induzir euforia e alterações cognitivas, enquanto o CBD tem efeitos anti-inflamatórios e anti-ansiedade sem intoxicação(1) . O THC exerce os seus efeitos principalmente através da ligação aos receptores CB1, que são muito expressos no sistema nervoso central. Estes receptores encontram-se no hipocampo, no córtex frontal, nos gânglios basais do cérebro, no hipotálamo, no cerebelo e na espinal medula. A ativação dos receptores CB1 inibe a adenilato ciclase, reduzindo os níveis de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) e modulando a libertação de neurotransmissores. Isto provoca alterações na sinalização da dopamina, do GABA e do glutamato, contribuindo para as propriedades psicoactivas do THC, incluindo a euforia, a alteração da função cognitiva e a analgesia (9).

Além disso, o THC interage com os receptores CB2 nas células imunitárias, exercendo efeitos anti-inflamatórios através da redução da produção de citocinas e da modulação das respostas imunitárias. O CB2 encontra-se sobretudo nas células imunitárias, nas células hematopoiéticas e nas células gliais. O CB2 exprime-se principalmente na periferia em condições normais e saudáveis; em condições de doença ou lesão, esta regulação ocorre no cérebro e, por conseguinte, o CB2 exprime-se no cérebro em condições insalubres. O CB1 e o CB2 também são amplamente expressos no sistema cardiovascular.(10)

Ao contrário do THC, o CBD não se liga fortemente aos receptores CB1 ou CB2. Em vez disso, modula indiretamente a atividade da ECS através da inibição da amida hidrolase dos ácidos gordos (FAAH), levando a um aumento dos níveis de anandamida, um canabinóide endógeno com propriedades analgésicas e anti-inflamatórias(11) . O CBD também actua como um modulador alostérico negativo do CB1, reduzindo os efeitos psicoactivos do THC ao alterar a conformação do recetor. Para além dos ECS, o CBD interage com outros sistemas de receptores, incluindo o CBD que apresenta efeitos anti-ansiedade e antidepressivos, aumentando a transmissão de serotonina através dos receptores de serotonina (5-HT1A). Envolvimento na perceção da dor e na inflamação através do recetor Transient Recetor Potential Vanilloid 1 (TRPV1). Regulação dos processos metabólicos e neuroinflamatórios através dos receptores activados por proliferadores de peroxissoma (PPAR). Regulação da pressão arterial, da densidade óssea e das propriedades anti-tumorais através do GPR55 (9).

Em resumo, embora o THC e o CBD interajam com componentes do sistema endocanabinóide, as suas diferentes afinidades e acções em diferentes locais receptores resultam em diferentes efeitos fisiológicos e psicológicos.

Farmacocinética do THC e do CBD

O metabolismo da canábis depende da via de ingestão. Após a ingestão oral, o THC é transportado para o fígado, onde a maior parte é metabolizada. O THC é metabolizado noutras moléculas pelas enzimas CYP2C e CYP3A no fígado. Estas enzimas convertem o THC em 11-OH-THC, que também é psicoativo, e depois em 11-COOH-THC, que não é psicoativo. Mais de 65% de canábis são excretados nas fezes e até 20% na urina. A maior parte da cannabis (80% a 90%) é excretada no prazo de 5 dias sob a forma de metabolitos hidroxilados e carboxilados. Entre os principais metabolitos, o metabolito 11-COOH-THC do THC é o principal conjugado glucuronídeo na urina, enquanto o metabolito 11-OH-THC do THC é a forma predominante nas fezes. O restante THC e ambos os seus metabolitos chegam ao coração e depois entram na circulação. O THC e o 11-OH-THC entram simultaneamente no cérebro (12).

O CBD é outra substância química da canábis. O CBD entra no organismo de forma semelhante ao THC. A farmacocinética do CBD é complexa e a biodisponibilidade do CBD administrado por via oral é baixa em diferentes espécies. Em geral, os metabolitos mais abundantes do CBD são os derivados 7-COOH hidroxilados, que são excretados intactos ou como conjugados glucuronídeos. O CBD pode tanto inibir como aumentar a ativação de locais de ligação alvo. Entre outras coisas, o CBD bloqueia a ativação do transportador de nucleósidos equivalente (GPR55) e da subfamília TRP de canais catiónicos (TRPM8, receptores de glicina) e aumenta a atividade do recetor de serotonina 1A, dos receptores de glicina α1 e α3 e do TRPA1 .(13).

Absorção de CBD e THC

A absorção do CBD e do THC varia consideravelmente consoante a via de administração. A administração oral, como produtos alimentares ou cápsulas, resulta num início de ação retardado devido ao metabolismo de primeira passagem no fígado, conduzindo a uma biodisponibilidade de aproximadamente 6-15% para o THC e 10-20% para o CBD. A inalação através do fumo ou da vaporização permite que os canabinóides entrem rapidamente na corrente sanguínea através dos pulmões, atingindo concentrações plasmáticas máximas em poucos minutos e uma biodisponibilidade da ordem dos 10-35%. As aplicações tópicas, incluindo cremes e adesivos transdérmicos, contornam o metabolismo de primeira passagem, mas têm uma absorção sistémica limitada, o que as torna mais adequadas para os efeitos tópicos do (12).

Eliminação do CBD e do THC

A semi-vida de eliminação do THC varia consoante a frequência de consumo. O THC tem uma semi-vida de um a dois dias para utilizadores pouco frequentes, mas como se acumula nos tecidos adiposos, os utilizadores crónicos podem ter períodos de eliminação prolongados de muitas semanas. Com baixa depuração renal, o CBD é excretado principalmente nas fezes e tem uma meia-vida de 18 a 32 horas após a ingestão oral. A retenção a longo prazo da cannabis no tecido adiposo tem implicações nos efeitos farmacodinâmicos e nos testes de drogas (9), (12).

Dosagem de CBD e THC

A dose aproximada de CBD (canabidiol) e THC (tetrahidrocanabinol) varia em função de factores individuais como o peso corporal, o metabolismo, a tolerância, o método de administração e a doença a tratar. Como não existe um intervalo de dosagem universal, os cientistas e profissionais médicos sugerem o aumento gradual da dose para determinar a quantidade mais eficaz, minimizando os efeitos secundários .(11)

Dosagem de CBD

O CBD é bem tolerado, com estudos que sugerem que as doses podem variar de apenas 10 mg por dia para o bem-estar geral a várias centenas de miligramas por dia para doenças crónicas. Para o stress e a ansiedade, os estudos clínicos indicam que 300 a 600 mg de CBD por dia podem proporcionar alívio. Em contrapartida, o tratamento da dor e da inflamação requer frequentemente doses de 20 a 200 mg por dia, consoante a gravidade. Para os distúrbios do sono, estudos demonstraram que doses de CBD de 25 a 160 mg por dia podem ser benéficas. No caso da epilepsia, em que o CBD é utilizado num medicamento aprovado pela FDA (Epidiolex), as doses começam normalmente em 2,5 mg por kg de peso corporal e podem ser aumentadas conforme necessário (15).

Dosagem de THC

O THC é psicoativo e a dosagem requer uma titulação cuidadosa para equilibrar os efeitos terapêuticos com os efeitos secundários, como sedação, tonturas ou aumento do ritmo cardíaco. Para o tratamento da dor, as doses de THC variam normalmente entre 2,5 mg e 30 mg por dia, sendo as doses mais baixas (2,5-5 mg) preferidas pelos novos utilizadores (16) . Além disso, doentes com cancro submetidos a quimioterapia relataram alívio de náuseas e vómitos com doses de 5 a 15 mg de THC por dia. Do mesmo modo, uma dose de 5 a 10 mg de THC antes de dormir é habitualmente utilizada para as perturbações do sono. Doenças como a perturbação de stress pós-traumático (PTSD) e a ansiedade podem requerer doses mais baixas (1-5 mg de THC por dia) para evitar o agravamento dos sintomas, mas a dor e a espasticidade associadas à esclerose múltipla requerem frequentemente doses mais elevadas, entre 2,5 e 25 mg por dia (15)(17).

 

Síndrome de deficiência de endocanabinóides

De acordo com a teoria da Síndrome Clínica de Deficiência Endocanabinóide (CEDS), um sistema endocanabinóide desregulado pode ser a causa de muitas doenças, incluindo fibromialgia, enxaquecas e síndrome do intestino irritável (IBS). O sistema endocanabinóide (ECS) tem um impacto significativo na homeostase do organismo, na sensação de dor, na resposta imunitária e nos processos neurológicos. As doenças crónicas, que são normalmente difíceis de tratar com as terapias tradicionais, podem ser exacerbadas por deficiências na sinalização endocanabinóide(18) . Estudos demonstraram ainda que as pessoas com fibromialgia apresentam quantidades reduzidas de anandamida, um importante canabinóide endógeno, que pode contribuir para o aumento da sensibilidade à dor. Do mesmo modo, foram registadas quantidades alteradas de endocanabinóides no líquido cefalorraquidiano em doentes com enxaqueca, o que apoia o conceito de que as perturbações do ECS desempenham um papel na etiologia da enxaqueca (19) . A SII, uma doença caracterizada por dor visceral e disfunção intestinal, tem sido associada a anomalias endocanabinóides, e os dados clínicos sugerem que as terapias à base de canabinóides podem melhorar o controlo dos sintomas (19) . O CBD e o THC têm sido explorados como potenciais tratamentos para as perturbações relacionadas com o CEDS. A capacidade do CBD para estimular a sinalização endocanabinóide através da inibição da FAAH (amida hidrolase de ácidos gordos), a enzima que degrada a anandamida, pode ajudar a restabelecer o equilíbrio do ECS e a reduzir os sintomas nos indivíduos afectados. O THC, através da sua atividade agonista direta nos receptores CB1, demonstrou eficácia no alívio da dor crónica e dos espasmos musculares em doentes com fibromialgia e esclerose múltipla (20) . Além disso, estudos demonstraram que as terapias à base de canabinóides podem reduzir a frequência e a intensidade da enxaqueca, apoiando a ideia de que a modulação do ECS desempenha um papel nas perturbações das cefaleias (18) . É necessária mais investigação para compreender melhor os mecanismos subjacentes à deficiência de endocanabinóides e para desenvolver terapias canabinóides específicas para os indivíduos afectados. Os ensaios clínicos em grande escala são importantes para identificar os regimes de dosagem ideais e avaliar a segurança a longo prazo em doentes com doenças relacionadas com a CEDS

CBD e THC na terapia do cancro

Os canabinóides elucidam o potencial do tratamento do cancro através da modulação de várias etapas envolvidas na progressão do tumor, na apoptose e na resposta imunitária. Foi demonstrado que o THC, através da ativação dos receptores CB1 e CB2, induz a apoptose nas células cancerígenas através da ativação da via mitocondrial, levando à libertação do citocromo c e à ativação das enzimas caspase. Além disso, o THC inibe a angiogénese, a formação de novos vasos sanguíneos que fornecem nutrientes aos tumores, reduzindo ainda mais a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)(21) . Por outro lado, o CBD apresenta propriedades anticancerígenas através de múltiplos mecanismos independentes da ativação dos receptores CB1 e CB2. Observou-se que inibe a proliferação de células cancerígenas através da modulação dos receptores PPARγ e da indução da produção de espécies reactivas de oxigénio (ROS), o que conduz ao stress oxidativo e à apoptose nas células cancerígenas(22) . Além disso, o CBD interfere com a invasão e a metástase das células cancerígenas, inibindo a expressão das metaloproteinases da matriz (MMPs), enzimas que desorganizam a matriz extracelular e facilitam a disseminação do tumor. Uma das principais vantagens dos canabinóides na terapia do cancro é a sua capacidade de atenuar os efeitos secundários induzidos pela quimioterapia. Tanto o THC como o CBD demonstraram eficácia na redução das náuseas e dos vómitos induzidos pela quimioterapia (NVIQ), ligando-se aos receptores 5-HT3 da serotonina no tronco cerebral, que regulam as respostas aos vómitos, reduzindo assim os vómitos e as náuseas. Os canabinóides mostraram-se promissores na gestão da dor relacionada com o cancro, modulando as vias nociceptivas e reduzindo a inflamação (22) . Dados recentes sugerem também que os canabinóides podem modular a resposta do sistema imunitário ao cancro. Foi demonstrado que o CBD suprime as citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-α e a IL-6, reduzindo potencialmente a inflamação promotora do cancro. O estudo indica ainda que os canabinóides podem aumentar a eficácia dos tratamentos convencionais contra o cancro, como a quimioterapia e a radioterapia, aumentando a sensibilidade das células cancerígenas a estas terapias (23) . Pelo contrário, estas descobertas promissoras e os desafios permanecem na transposição das terapias à base de canabinóides para a prática clínica. As variações nas formulações de canabinóides, os regimes de dosagem e as respostas dos doentes exigem mais estudos controlados em grande escala para determinar as melhores estratégias terapêuticas. Outras preocupações relativas aos efeitos psicoactivos do THC, às potenciais interações medicamentosas e aos perfis de segurança a longo prazo exigem uma análise cuidadosa das aplicações clínicas (21) . Mais estudos sublinham que o CBD aumenta a eficácia dos agentes quimioterapêuticos. Por exemplo, o CBD aumenta os efeitos citotóxicos da temozolomida em modelos de glioma através da regulação negativa da p21, um regulador-chave do ciclo celular. Além disso, os canabinóides mostraram-se promissores na redução da progressão tumoral em modelos de cancro da mama e da próstata, modulando a via de sinalização PI3K/AKT/mTOR (24) . Estudos indicam que o THC induz a apoptose em células de glioma através da ativação de CB1/CB2. Entretanto, o CBD apresenta propriedades anti-proliferativas e inibe a invasão das células tumorais através da regulação positiva dos inibidores tecidulares das metaloproteinases (TIMP-1). Além disso, o CBD e o THC demonstraram ser eficazes no tratamento da náusea induzida pela quimioterapia e da dor crónica do cancro (25).

CBD e THC na saúde mental

Os canabinóides ganharam uma atenção considerável pelos seus efeitos terapêuticos em várias perturbações relacionadas com o estado mental, como a ansiedade, a depressão, a perturbação de stress pós-traumático (PTSD) e a esquizofrenia (26).

Ansiedade e depressão

A modulação do recetor da serotonina (5-HT1A) é a principal forma de o CBD exercer os seus efeitos anti-ansiedade e antidepressivos. De acordo com estudos pré-clínicos, o CBD aumenta a sinalização da serotonina de forma semelhante aos inibidores selectivos da recaptação da serotonina (SSRI), que são frequentemente administrados para tratar a depressão e a ansiedade (26) . Os dados do estudo mostraram que o CBD reduziu significativamente os sintomas da perturbação de ansiedade social (SAD) em pessoas submetidas a um teste de falar em público. No entanto, um estudo semelhante relatou que o CBD pode ajudar a regular o processamento emocional através da modulação da atividade cerebral límbica e paralímbica, contribuindo para os seus efeitos antidepressivos (27) . Estudos recentes também mostraram um papel para o CBD na depressão resistente ao tratamento. Um ensaio clínico avançado mostrou que a administração de CBD melhorou os sintomas em pacientes que não respondiam aos antidepressivos convencionais. Estes resultados confirmam o potencial do CBD como terapia adjuvante, especialmente nos casos em que os SSRIs por si só não são tão eficazes. Estudos indicam que o consumo crónico de THC pode levar a um declínio cognitivo, a um aumento do risco de perturbações psiquiátricas e a complicações cardiovasculares (28) . O THC, por outro lado, tem um efeito bifásico na ansiedade. Doses baixas podem reduzir a ansiedade, enquanto doses elevadas podem induzir paranoia e exacerbar os sintomas de ansiedade, devido à sua forte afinidade de ligação aos receptores CB1 na amígdala, uma área do cérebro envolvida no processamento do medo. Este facto realça a necessidade de uma dosagem controlada e de uma utilização terapêutica cuidadosa. As descobertas mostraram que as microdoses de THC podem melhorar o relaxamento e o humor sem prejuízo cognitivo significativo, apoiando a utilização controlada do THC no tratamento da ansiedade (29).

Perturbação de stress pós-traumático (PTSD)

Os canabinóides têm sido investigados como potenciais tratamentos para a PTSD devido à sua capacidade de modular a extinção do medo e a consolidação da memória. Estudos recentes demonstraram que o CBD aumenta a extinção do medo tanto em modelos animais como em seres humanos, sugerindo a sua potencial utilização no tratamento da PTSD. O THC tem demonstrado reduzir os pesadelos e os sintomas de ansiedade excessiva em pacientes com PTSD, adicionalmente através da interação com os receptores CB1 no córtex pré-frontal. No entanto, subsistem preocupações quanto ao potencial do THC para agravar os sintomas psiquiátricos em indivíduos vulneráveis (28) . Um ensaio aleatório controlado mostrou que o CBD reduziu significativamente as perturbações do sono e a ansiedade relacionadas com a PTSD em veteranos, confirmando ainda mais a sua utilidade clínica (30) . Estes resultados suscitaram um interesse crescente nas intervenções baseadas em canabinóides para o tratamento da PSPT, embora sejam necessários estudos adicionais em grande escala.

Esquizofrenia e psicose

O CBD tem-se mostrado promissor como agente antipsicótico, oferecendo potencialmente uma alternativa mais segura aos antipsicóticos tradicionais. O estudo mostrou que o CBD reduziu os sintomas psicóticos em pacientes com esquizofrenia e melhorou a função cognitiva sem causar efeitos secundários significativos. Ao contrário do THC, que tem sido associado a um risco acrescido de psicose em indivíduos susceptíveis, o CBD parece contrariar os efeitos psicotomiméticos do THC, possivelmente através da modulação alostérica negativa dos receptores CB1 (31) . Uma meta-análise recente confirmou estes resultados, indicando que o tratamento com CBD estava associado a uma redução significativa da gravidade dos sintomas em doentes com esquizofrenia. O estudo destacou as propriedades neuroprotectoras do CBD, sugerindo o seu papel avançado na modulação da sinalização glutamatérgica e das vias de stress oxidativo (32).

Perturbação afectiva bipolar e estabilização do humor

A contribuição dos canabinóides para a perturbação bipolar é ainda objeto de debate. Alguns estudos apontam para os possíveis perigos de o THC agravar os episódios maníacos, enquanto outros sugerem que o CBD pode ter propriedades estabilizadoras do humor devido aos seus benefícios neuroprotectores. O efeito terapêutico, durante o qual a canábis pode ajudar a tratar perturbações mentais sem causar efeitos secundários nocivos, ainda está a ser investigado. Um estudo recente examinou a forma como o CBD afecta a capacidade de estabilização do humor de pacientes com perturbação bipolar e descobriu sinais iniciais de alívio dos sintomas. No entanto, são necessários estudos mais pormenorizados para criar recomendações de dosagem consistentes e perfis de segurança a longo prazo (33).

CBD e THC nas perturbações do sono

Foram investigados os possíveis efeitos do THC e do CBD, dois produtos químicos produzidos a partir da canábis, na regulação do sono. As suas associações com os receptores de serotonina, as vias GABAérgicas e o sistema endocanabinóide (ECS) sugerem uma função potencial na regulação do sono, particularmente em perturbações como a apneia do sono, a perturbação comportamental do sono REM (RBD) e a insónia (34) . Observou-se que o THC reduz o tempo necessário para adormecer (atraso no início do sono) através da ativação rápida dos recetores CB1 no sistema nervoso central (SNC), que influenciam os ciclos de sono e vigília. Alguns estudos clínicos sugerem que o THC prolonga o tempo total de sono, embora a utilização prolongada possa levar à tolerância e a perturbações do sono associadas à abstinência. Por sua vez, o CBD apresenta um efeito bifásico – em doses baixas, pode promover a vigília, enquanto que em doses mais elevadas tem um efeito calmante. Considera-se que o CBD melhora o sono através da redução da ansiedade e da modulação dos níveis de cortisol (35).

O THC inibe o ciclo do sono REM, que é a fase associada aos sonhos. Este efeito foi estudado em doenças como a perturbação de stress pós-traumático (PTSD), em que os pesadelos são um sintoma comum. Alguns estudos indicam que as terapias à base de canábis podem reduzir a intensidade dos pesadelos em doentes com PTSD. O CBD tem sido estudado pelo seu papel na perturbação comportamental do sono REM (RBD), uma condição em que os indivíduos representam fisicamente os seus sonhos (36).

A investigação em doentes com doença de Parkinson (DP) sugere que o CBD pode reduzir os sintomas de RBD, possivelmente através da interação com os receptores 5-HT1A da serotonina. Vários estudos sugerem que o THC pode ajudar a regular os padrões respiratórios na apneia do sono através da modulação da neurotransmissão no tronco cerebral. O efeito do CBD na apneia do sono permanece inconclusivo, uma vez que alguns sugerem que pode aumentar o estado de alerta em vez de melhorar a função respiratória durante o sono, de acordo com este estudo (37) . O ritmo circadiano, que regula os ciclos de sono, é metabolizado pela melatonina, pelo cortisol e pelo sistema endocanabinóide. O CBD pode então ajudar a regular os ciclos de sono-vigília, reduzindo os níveis de cortisol durante a noite, levando a uma melhor qualidade de manutenção do sono. No entanto, o consumo crónico de THC tem sido associado a perturbações da arquitetura do sono, como a redução do sono profundo (sono de ondas lentas) e perturbações do sono relacionadas com a abstinência, indicando um risco potencial a longo prazo de (38).

Efeitos metabólicos e endócrinos do CBD e do THC

Os canabinóides, especialmente o tetrahidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD), são importantes para a regulação hormonal, o equilíbrio energético e o metabolismo. A sua associação com o sistema endocanabinóide (ECS), que controla o apetite, o metabolismo da glicose e o armazenamento de gordura, oferece o potencial para aplicações terapêuticas em doenças como a síndrome metabólica, a diabetes e a obesidade (39).

Papel na regulação do apetite e no balanço energético

O THC é bem conhecido pela sua capacidade de aumentar o apetite, o que é frequentemente designado por „munchies”. A ativação do recetor CB1 no hipotálamo medeia este efeito, aumentando os níveis de grelina, a hormona da fome, e estimulando a ingestão de alimentos. Os medicamentos que contêm THC, como o dronabinol, são utilizados para aumentar o apetite em doentes com cancro e VIH/SIDA que sofrem de caquexia, devido a este mecanismo. Por outro lado, o CBD pode inibir o apetite. Uma vez que atua como um modulador alostérico negativo dos recetores CB1, pode reduzir o efeito estimulante do THC sobre o apetite. Isto tem impacto na forma como a obesidade é tratada (40).

Efeitos no metabolismo da glucose e na sensibilidade à insulina

Foram estudados os efeitos do CBD no metabolismo da glicose e no controlo da insulina. Com base em estudos pré-clínicos, o CBD pode reduzir o risco de diabetes tipo 2 (T2D), aumentar a sensibilidade à insulina e reduzir a inflamação nas células beta pancreáticas. O CBD melhora a tolerância à glucose e reduz os níveis de insulina em jejum em modelos animais. Os efeitos benéficos do THC no metabolismo da glucose são mais complicados (41) . Embora alguns estudos indiquem que o consumo crónico de cannabis está associado a níveis mais baixos de insulina em jejum e a um risco reduzido de diabetes, outros estudos sugerem que a exposição prolongada ao THC pode aumentar o risco de metabolismo desregulado e de acumulação de gordura (42).

Efeitos no metabolismo lipídico e no armazenamento de gorduras

O CBD pode promover a conversão do tecido adiposo branco (WAT) em tecido adiposo castanho (BAT), um processo conhecido como acastanhamento da gordura. A gordura castanha é metabolicamente mais ativa e ajuda a queimar calorias em vez de as armazenar, o que pode explicar o papel potencial do CBD na gestão do peso. Por outro lado, o THC tem sido associado ao aumento do armazenamento de gordura em utilizadores crónicos, embora os seus efeitos dependam da dose e da frequência de utilização (43).

Efeitos na regulação hormonal

O CBD e o THC interagem com as glândulas endócrinas, afectando o cortisol, as hormonas da tiroide e as hormonas reprodutivas. Foi demonstrado que o CBD reduz a secreção de cortisol, o que pode ser benéfico para a gestão do stress e o equilíbrio metabólico. O consumo crónico de THC tem sido associado a níveis mais baixos de testosterona nos homens e a ciclos menstruais perturbados nas mulheres, possivelmente devido à ativação do recetor CB1 no eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HPG) (42).

Efeitos anti-inflamatórios do CBD e do THC

A inflamação é um componente-chave de muitas doenças crónicas, incluindo doenças auto-imunes, doenças neurodegenerativas e cancro. Tanto o CBD como o THC apresentam propriedades anti-inflamatórias, embora através de mecanismos diferentes (44).

Mecanismos anti-inflamatórios do CBD

O CBD é um modulador potente da resposta imunitária e exerce os seus efeitos anti-inflamatórios através de múltiplas vias: Inibição de citocinas pró-inflamatórias: O CBD reduz a produção de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), a interleucina-6 (IL-6) e a interleucina-1β (IL-1β). Este efeito foi demonstrado em modelos de artrite, esclerose múltipla e doença inflamatória intestinal (DII) (44) . O CBD ativa o recetor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPARγ), que desempenha um papel na regulação da resposta imunitária e da inflamação. A ativação do PPARγ tem sido associada a uma redução do stress oxidativo e da inflamação em doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer. A via do NF-κB (fator nuclear kappa-light-chain-enhancer das células B activadas) é um regulador-chave da inflamação. O CBD inibe a ativação do NF-κB, reduzindo assim a expressão de genes inflamatórios. O TRPV1 está envolvido na perceção da dor e na inflamação. A interação do CBD com os receptores TRPV1 contribui para os seus efeitos analgésicos e anti-inflamatórios (45).

Mecanismos anti-inflamatórios do THC

O THC também tem efeitos anti-inflamatórios, principalmente através da interação com os receptores CB2 presentes nas células imunitárias: O THC liga-se aos receptores CB2, reduzindo a ativação das células imunitárias e a produção de citocinas. Este mecanismo é benéfico em doenças auto-imunes, como a esclerose múltipla e a artrite reumatoide. Os macrófagos desempenham um papel fundamental nas respostas inflamatórias. Descobriu-se que o THC inibe a atividade dos macrófagos e reduz a inflamação em doenças como a doença de Crohn. O stress oxidativo contribui para a inflamação e os danos nos tecidos. O THC reduz a produção de ROS, protegendo assim as células dos danos inflamatórios (45).

Aplicações clínicas do CBD e do THC em doenças inflamatórias

Doenças auto-imunes

As doenças auto-imunes caracterizam-se por uma resposta imunitária anormal contra os tecidos do corpo, levando a uma inflamação crónica e a danos nos tecidos. O CBD e o THC demonstraram efeitos imunomoduladores que podem beneficiar doenças como a artrite reumatoide (AR) e a esclerose múltipla (EM).

Estudos clínicos sugerem que as formulações de CBD e THC (por exemplo, Sativex) podem reduzir a espasticidade muscular e a dor em doentes com esclerose múltipla através da modulação da neuroinflamação. O CBD demonstrou reduzir a inflamação e a dor nas articulações em modelos pré-clínicos de artrite reumatoide, oferecendo potencialmente uma alternativa aos AINEs e esteróides tradicionais (46).

Doença inflamatória intestinal (DII)

As doenças inflamatórias intestinais, incluindo a doença de Crohn e a colite ulcerosa, estão associadas à inflamação crónica do trato gastrointestinal. O papel dos canabinóides no tratamento dos sintomas da DII tem sido investigado, embora as provas relativas aos seus efeitos anti-inflamatórios permaneçam inconclusivas. Um estudo concluiu que as terapias à base de canábis conduziram ao alívio dos sintomas em doentes com DII com doença de Crohn e colite ulcerosa, possivelmente devido à modulação da inflamação intestinal mediada por canabinóides (47).

Neuroinflamação e doenças neurodegenerativas

A inflamação crónica no sistema nervoso é um fator que contribui para as doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP). Os canabinóides têm sido investigados pelas suas potenciais propriedades neuroprotectoras e anti-inflamatórias nestes contextos. O CBD tem-se mostrado promissor na redução da neuroinflamação, um fator-chave na patologia da doença de Alzheimer. O estudo mostrou que o CBD reduz a inflamação induzida pela beta-amiloide em culturas neuronais. Evidências emergentes sugerem que os canabinóides podem proteger contra danos neuroinflamatórios na doença de Parkinson, modulando a ativação da microglia (48).

O papel dos canabinóides na dermatologia

O potencial terapêutico dos canabinóides vai para além do controlo da dor e inclui a dermatologia. Tanto o CBD como o THC têm sido estudados pelo seu papel no tratamento de várias doenças da pele, devido às suas propriedades anti-inflamatórias, anti-coceira e sebostáticas (49).

Foi demonstrado que o CBD modula a produção de sebo, o que o torna um potencial tratamento para a acne vulgar. O estudo mostrou que o CBD inibia a síntese de lípidos nos sebócitos humanos e exercia efeitos anti-inflamatórios, sugerindo a sua eficácia no tratamento da acne. Além disso, as propriedades anti-inflamatórias dos canabinóides foram estudadas no contexto da dermatite atópica. Um ensaio aleatório e controlado que envolveu a utilização de uma emulsão tópica de canabinóides contendo N-palmitoil etanolamina (PEA) e anandamida (AEA) em doentes com dermatite atópica mostrou uma redução significativa da descamação da pele, da secura e do prurido (49) . Do mesmo modo, num estudo de coorte que avaliou os efeitos do adelmidrol tópico (um derivado da PEA) em doentes com dermatite atópica, foi observada uma resolução completa dos sintomas em 801 participantesTP17T (50).

Para o tratamento do prurido, os canabinóides também se revelaram promissores. Um estudo aberto que avaliou a eficácia de um creme canabinóide tópico contendo AEA e PEA em pacientes com prurido urémico registou uma redução significativa da intensidade do prurido (51) . Além disso, num estudo de coorte que investigou o efeito da PEA tópica em pacientes com prurido crónico, foi observada uma redução significativa nas pontuações da escala visual analógica de prurido após um período de tratamento de duas semanas. O potencial dos canabinóides no tratamento da psoríase também foi investigado (51) . O relato de caso detalha a resolução das lesões psoriáticas após o uso de sabão e óleo capilar contendo THC, com terapia de manutenção para prevenir a recorrência. Além disso, num estudo de coorte retrospetivo que avaliou a utilização de pomada tópica de CBD em doentes com psoríase, foi observada uma redução da contagem de placas e uma melhoria das pontuações do Índice de Área e Gravidade da Psoríase (PASI) aos três meses (52) . Em conjunto, estes estudos realçam o potencial dos canabinóides, aplicados topicamente, no tratamento de várias condições dermatológicas. Além disso, são necessários mais ensaios controlados e aleatórios em grande escala para estabelecer protocolos de tratamento padrão e para elucidar completamente a eficácia terapêutica e os perfis de segurança dos canabinóides em dermatologia.

O papel do THC e do CBD no tratamento da dor

O canabidiol (CBD) e o tetrahidrocanabinol (THC), os principais canabinóides derivados da planta Cannabis sativa, têm sido amplamente estudados pelas suas propriedades analgésicas. A sua eficácia no tratamento da dor é atribuída à sua interação com o sistema endocanabinóide, que desempenha um papel fundamental na modulação da perceção da dor. O THC exerce os seus efeitos analgésicos principalmente através da ativação dos receptores CB1 no sistema nervoso central, inibindo a libertação de neurotransmissores e suprimindo subsequentemente a dor. Este mecanismo é particularmente benéfico no tratamento da dor neuropática, que responde frequentemente de forma inadequada aos analgésicos convencionais (53) . Os ensaios clínicos demonstraram que os medicamentos que contêm THC, como o nabiximole (Sativex), são eficazes no alívio da dor neuropática associada à esclerose múltipla e à neuropatia induzida pela quimioterapia. Por exemplo, uma revisão sistemática sublinhou a eficácia dos canabinóides na redução da dor neuropática crónica em adultos, sugerindo que esse tratamento pode proporcionar um alívio significativo para os doentes que não respondem às terapias padrão (54) . Por outro lado, os efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores do CBD conferem-lhe propriedades analgésicas. O recetor vanilóide de potencial recetor transitório 1 (TRPV1), que tem sido associado à dor e à inflamação, é um dos receptores não canabinóides com os quais interage (55) . Além disso, a capacidade do CBD para inibir a recaptação de endocanabinóides aumenta o seu potencial analgésico. A evidência clínica apoia a utilização do CBD no tratamento da dor crónica. Por exemplo, um estudo que avaliou os efeitos do óleo à base de CBD em doentes com neuropatia periférica dos membros inferiores mostrou uma redução significativa da dor intensa, da dor aguda, do frio e do prurido no grupo do CBD em comparação com o grupo do placebo (55) . A utilização combinada de THC e CBD tem sido estudada para explorar os efeitos sinérgicos de ambos os canabinóides. Esta combinação tem-se mostrado promissora no tratamento da dor associada a doenças como a artrite reumatoide e a fibromialgia. Um estudo aleatório, em dupla ocultação e controlado por placebo, que avaliou a eficácia do extrato de THC-CBD em doentes com dor não tratável relacionada com o cancro, revelou um alívio significativo da dor em comparação com o placebo, realçando os potenciais benefícios da terapia combinada de canabinóides (56).

Efeitos secundários e questões de segurança

O CBD e o THC têm inúmeros benefícios terapêuticos, mas a sua utilização está associada a vários efeitos secundários e preocupações de segurança. Estas preocupações variam consoante a dose, a frequência de utilização e a suscetibilidade individual.

Efeitos adversos do THC

As propriedades psicoactivas do THC contribuem para uma série de efeitos secundários a curto e a longo prazo, incluindo perturbações cognitivas, efeitos psiquiátricos, risco cardiovascular e potencial de dependência. O consumo excessivo de THC está associado a défices de memória, atenção e função executiva, sobretudo nos adolescentes. Doses elevadas de THC podem causar ansiedade e paranoia e, em alguns casos, exacerbar perturbações psicóticas como a esquizofrenia. O THC pode provocar um aumento transitório do ritmo cardíaco e da tensão arterial, o que representa um risco para as pessoas com doenças cardiovasculares. O consumo regular de THC pode levar a uma perturbação do consumo de canábis (CUD), caracterizada por dependência, sintomas de abstinência e dificuldade em controlar o consumo (57).

Efeitos adversos do CBD

O CBD é geralmente bem tolerado, mas foram registados alguns efeitos secundários, especialmente em doses elevadas, em caso de perturbações gastrointestinais, problemas hepáticos, etc. O CBD pode causar náuseas, diarreia e alterações do apetite. Doses elevadas de CBD têm sido associadas a um aumento das enzimas hepáticas, o que requer precaução em pessoas com doença hepática pré-existente. O CBD pode inibir as enzimas do citocromo P450, afectando o metabolismo de vários medicamentos, incluindo anticoagulantes e anticonvulsivantes. Alguns utilizadores relatam sonolência e tonturas, especialmente quando combinado com outros depressores do sistema nervoso central (57).

Preocupações de segurança a longo prazo

O consumo regular de cannabis durante a adolescência pode afetar o desenvolvimento do cérebro, nomeadamente em áreas relacionadas com a cognição e a emoção. O consumo de cannabis, em particular das variedades ricas em THC, está associado a bronquite crónica e a doenças respiratórias, embora o risco de cancro do pulmão não seja claro. Estudos recentes mostram que o consumo de canábis durante a gravidez está associado a resultados fetais adversos, incluindo baixo peso à nascença e défices de desenvolvimento neurológico. Embora os canabinóides tenham propriedades anti-inflamatórias, a supressão imunitária a longo prazo pode aumentar a suscetibilidade às infecções (58).

Questões regulamentares e de segurança

A falta de controlo regulamentar dos produtos derivados da canábis suscita preocupações quanto à contaminação, à variabilidade da potência e à rotulagem incorrecta. Devido à variabilidade individual do metabolismo dos canabinóides, o estabelecimento de doses terapêuticas padrão continua a ser um desafio. Embora a canábis medicinal seja legal em muitas regiões, as inconsistências regulamentares dificultam a investigação e a utilização clínica (National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2017) (59).

Perspectivas e aplicações futuras

O crescente volume de investigação sobre os canabinóides sugere futuras aplicações promissoras em várias áreas da medicina. No entanto, é necessário enfrentar vários desafios antes de ser possível a sua utilização clínica generalizada.

Progressos no desenvolvimento de medicamentos

A indústria farmacêutica está a explorar novas formulações à base de canabinóides para aumentar a biodisponibilidade e a eficácia terapêutica. Os sistemas de administração de medicamentos baseados na nanotecnologia e os canabinóides sintéticos podem proporcionar efeitos mais controlados e reduzir os efeitos secundários.

Medicina personalizada

Com os avanços da farmacogenómica, as terapias canabinóides personalizadas, adaptadas à composição genética e ao perfil metabólico de cada indivíduo, podem melhorar a eficácia e minimizar os efeitos secundários.

Melhorar os ensaios clínicos

Embora os estudos pré-clínicos revelem um potencial terapêutico significativo, são necessários ensaios aleatórios e controlados em grande escala (RCT) para estabelecer protocolos de tratamento normalizados para doenças como a dor crónica, a epilepsia e as doenças neurodegenerativas.

Contribuição para os cuidados de saúde mental

As propriedades anti-ansiedade e antipsicóticas do CBD estão a ser exploradas para o tratamento de perturbações de ansiedade, PTSD e esquizofrenia, oferecendo um potencial substituto para os medicamentos convencionais.

Terapia do cancro e cuidados paliativos

Estão em curso estudos que avaliam os canabinóides como adjuvantes na terapêutica anticancerígena, nomeadamente no que se refere às náuseas induzidas pela quimioterapia, à estimulação do apetite e à supressão do tumor através de mecanismos de apoptose e anti-angiogénese.

Doenças auto-imunes e inflamatórias

O CBD e o THC continuaram a ser estudados pelos seus efeitos imunomoduladores em doenças como a esclerose múltipla, a artrite reumatoide e a doença inflamatória intestinal.

Alterações de política

À medida que as atitudes do público em relação à canábis evoluem, as alterações políticas serão fundamentais para facilitar a investigação, garantir a segurança dos produtos e abordar as questões éticas relacionadas com o consumo de canábis.

Proteção saúde público

medida que as terapias à base de canabinóides ganham uma aceitação crescente, garantir uma utilização segura e responsável continua a ser uma prioridade. Os principais desafios incluem:

• Informar os profissionais de saúde e os doentes sobre a dosagem adequada, os potenciais efeitos secundários e as contra-indicações.
• Equilibrar o uso médico da canábis com os riscos associados ao consumo recreativo de canábis, em especial nas populações vulneráveis à dependência.
• Desenvolver diretrizes normalizadas para a política em matéria de droga no local de trabalho e regulamentos de condução que abordem a farmacocinética dos canabinóides .(60)

Conclusões

Os dois principais constituintes bioactivos da Cannabis sativa, o canabidiol (CBD) e o tetrahidrocanabinol (THC), tornaram-se substâncias terapêuticas importantes com uma vasta gama de aplicações farmacológicas. Têm múltiplos efeitos fisiológicos devido aos seus diferentes modos de ação, com o THC a atuar principalmente através da ativação dos receptores CB1 e CB2 e o CBD a atuar como modulador de vários sistemas receptores. Estes canabinóides têm demonstrado potencial em oncologia, neuropsiquiatria, controlo da dor, doenças auto-imunes, distúrbios metabólicos e dermatologia, destacando-se a sua capacidade de modular as vias inflamatórias, a libertação de neurotransmissores e as respostas imunitárias. O THC e o CBD têm efeitos diferentes no sono; o THC é melhor a reduzir a latência do sono e a inibir o sono REM, enquanto o CBD está envolvido nas perturbações do sono REM e na regulação do sono. No entanto, a utilização prolongada de THC pode alterar os padrões de sono e causar dependência, pelo que são necessários mais estudos clínicos para determinar recomendações de dosagem seguras e eficazes. Têm efeitos metabólicos e hormonais diferentes; o THC aumenta o apetite e pode causar aumento de peso e alterações hormonais ao longo do tempo, enquanto o CBD pode melhorar a sensibilidade à insulina, reduzir a inflamação e promover o acastanhamento da gordura. A compreensão destes processos pode ajudar a direcionar potenciais aplicações terapêuticas nas doenças metabólicas, na diabetes e na obesidade. Os ensaios clínicos demonstram que o THC e o CBD são eficazes no tratamento da epilepsia, da esclerose múltipla, da náusea induzida pela quimioterapia e da dor crónica. Devido às suas propriedades neuroprotectoras e ansiolíticas, o CBD, em particular, tem-se mostrado promissor no tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas, como a ansiedade, a esquizofrenia e a perturbação de stress pós-traumático (PTSD). Apesar do seu potencial terapêutico, os possíveis efeitos secundários e os obstáculos regulamentares continuam a limitar a utilização clínica da canábis. Embora a interação do CBD com as enzimas hepáticas possa exigir cautela em situações de polifarmácia, as propriedades eufóricas do THC, as perturbações psiquiátricas e os riscos cardiovasculares exigem uma dosagem regulada. Além disso, os dados de segurança a longo prazo continuam a ser insuficientes, nomeadamente no que diz respeito à exposição dos adolescentes, aos efeitos no desenvolvimento neurológico e à modulação imunitária. Para maximizar a eficácia e minimizar os efeitos secundários, o futuro das terapias à base de canabinóides depende de ensaios clínicos rigorosos, de regimes de dosagem normalizados e do desenvolvimento de tecnologias de administração de medicamentos. Será necessária uma investigação científica e translacional contínua para integrar a terapia canabinóide na prática médica baseada em provas e para garantir tanto a segurança clínica como a eficácia terapêutica, à medida que o quadro regulamentar se altera.

Declaração de exoneração de responsabilidade

Este artigo foi escrito para fins educativos e tem como objetivo aumentar a sensibilização para a substância em questão. É importante notar que o artigo é sobre a substância em geral - não é uma descrição de um produto específico (reagente químico). Não estamos a sugerir a utilização de reagentes químicos em seres humanos - isso é proibido por lei, pois para um produto ser utilizado para tratamento tem de estar registado como medicamento. A informação contida no texto baseia-se em estudos científicos disponíveis e não pretende ser um conselho médico ou promover a auto-medicação. O leitor deve consultar um profissional de saúde qualificado para todas as decisões de saúde e tratamento.

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