A Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina) é um fragmento de proteína muito pequeno derivado de outra proteína natural chamada timosina β4. No organismo, enzimas especiais cortam a timosina β4 em pedaços mais pequenos, e um dos resultados deste processo é a Ac-SDKP [1]. Esta pequena molécula é importante porque ajuda a proteger os órgãos da formação de cicatrizes (fibrose), que ocorre quando se acumula demasiado tecido rígido após uma lesão ou doença. O problema é que a Ac-SDKP não dura muito tempo no organismo - é rapidamente degradada por uma enzima chamada ACE (enzima conversora da angiotensina). Curiosamente, os medicamentos bloqueadores da ECA (como alguns medicamentos para a hipertensão) podem aumentar os níveis de Ac-SDKP até cinco vezes, reforçando o seu efeito protetor [1].
Inicialmente, os cientistas pensavam que o principal papel da Ac-SDKP era impedir que as células estaminais do sangue crescessem demasiado depressa. No entanto, estudos mais recentes mostram que o seu papel mais importante é na cicatrização e proteção dos tecidos. Ajuda a impedir a proliferação excessiva de tecido cicatricial em órgãos como o coração, os pulmões, o fígado e os rins. Por exemplo, reduz a atividade de certos sinais que levam as células a produzir demasiado colagénio (a principal proteína das cicatrizes) e impede que as células reparadoras (fibroblastos) se transformem em células formadoras de cicatrizes. No caso das doenças renais, o Ac-SDKP é realmente prometedor. Não só ajuda os rins a funcionar melhor, como também reduz as cicatrizes, bloqueando o acesso de demasiadas células imunitárias e atenuando os processos prejudiciais que normalmente agravam as lesões. Em suma, a Ac-SDKP actua como uma molécula natural „anti-cicatrização” e „protetora dos tecidos” no organismo. Promove a cicatrização, reduz a inflamação e pode ser útil no tratamento de doenças em que as cicatrizes e os danos nos tecidos desempenham um papel importante.
O Ac-SDKP protege o coração (com base em estudos em animais)
Vários estudos científicos descreveram o potencial do Ac-SDKP para a saúde do coração, tanto em situações de emergência como a longo prazo. Num modelo de ratinho de enfarte do miocárdio, Nakagawa et al. administraram Ac-SDKP numa dose de 1,6 mg/kg/dia através de uma pequena bomba subcutânea e encontraram benefícios claros: as rupturas da parede cardíaca (rupturas do coração) diminuíram de 51,0% para 27,3% e a mortalidade diminuiu de 56,9% para 31,8%. O péptido parecia atuar acalmando as células imunitárias „de primeira ajuda” que podem agravar os danos (macrófagos M1), sem alterar os macrófagos reparadores úteis (M2) ou os neutrófilos. Diminui igualmente a ação de uma enzima (MMP-9) que degrada o tecido cardíaco após o enfarte, ao passo que um outro marcador (MPO) não é afetado, o que sugere uma ação orientada e intencional [2].
No caso de cicatrizes cardíacas causadas por pressão arterial elevada prolongada, Peng et al. mostraram que o Ac-SDKP pode reduzir o tecido cicatricial existente, e não apenas evitá-lo. Em ratos com um modelo bem estabelecido de hipertensão, a administração diária de Ac-SDKP numa dose de 400-800 µg/kg (por via subcutânea) durante 8 semanas reduziu a quantidade de colagénio no coração - o principal sinal de cicatrização - de forma dependente da dose (a dose mais elevada foi mais eficaz). A pressão arterial per se não baixou e as respostas normais à angiotensina I e à bradicinina não foram afectadas, pelo que o benefício não se deveu apenas a uma redução da pressão arterial. Os níveis sanguíneos de Ac-SDKP aumentaram 2-5 vezes e os principais sinais „indutores de cicatriz” no coração (TGF-β e CTGF) diminuíram, confirmando um efeito anti-cicatrizante direto [3]. Após o enfarte do miocárdio, o inchaço persistente e as cicatrizes podem levar à insuficiência cardíaca. Yang et al. testaram o Ac-SDKP tanto precocemente (para prevenir danos) como posteriormente (para reverter danos). Em ambos os casos, o conteúdo total de colagénio cardíaco diminuiu (por exemplo, de ~24 para ~15 µg/mg no grupo de prevenção e de ~23 para ~14 µg/mg no grupo de reversão). A acumulação deletéria de células imunitárias também diminuiu: os macrófagos diminuíram em cerca de um terço em cada grupo e as células positivas para TGF-β diminuíram em paralelo. Estes benefícios foram alcançados sem baixar a pressão arterial ou reduzir o tamanho do coração, e a potência de bombeamento não foi significativamente melhorada no grupo de profilaxia. No entanto, a diminuição constante da cicatrização e da inflamação indica uma melhoria da estrutura cardíaca ao longo do tempo [4].
O Ac-SDKP pode também explicar alguns dos benefícios tecidulares „adicionais” observados com os fármacos inibidores da ECA. Rasoul et al. compararam um modelo de hipertensão induzida pela angiotensina II com grupos que receberam captopril ou Ac-SDKP (400-800 µg/kg/dia). Este último aumentou os níveis sanguíneos várias vezes e reproduziu muitas das propriedades protectoras semelhantes às dos inibidores da ECA: menor hipertrofia celular no coração, menos macrófagos e mastócitos, níveis mais baixos de TGF-β e CTGF e menor acumulação de colagénio. É importante notar que estes benefícios ocorreram sem baixar a pressão arterial ou reduzir o espessamento cardíaco, indicando um efeito protetor indireto no tecido cardíaco [5]. A Ac-SDKP retarda a formação de cicatrizes no coração a nível celular. Em culturas laboratoriais de células de suporte cardíaco de ratos (fibroblastos), Rhaleb et al. testaram doses muito baixas de Ac-SDKP (0,05-100 nmol/l) e descobriram dois efeitos principais: uma redução do crescimento celular (cópia de ADN) para o normal a cerca de 1 nmol/l e uma redução do colagénio (a principal proteína „cicatricial”) produzido em resposta à endotelina-1, um potente sinal de cicatrização. As doses mais baixas são mais eficazes para o colagénio; as doses muito elevadas são menos eficazes. O péptido parecia silenciar um interrutor de sinal celular comum (p44/42 MAPK/ERK), e um bloqueador de MAPK conhecido proporcionou o mesmo benefício. Em termos simples, o Ac-SDKP comanda os fibroblastos para abrandar a proliferação e a formação excessiva de cicatrizes, presumivelmente reduzindo a atividade de uma via de crescimento chave [6].
Num estudo realizado em ratos adultos, Liu et al. administraram galectina-3 (uma proteína que induz inflamação e cicatrizes) durante quatro semanas e observaram mais células inflamatórias, paredes cardíacas mais espessas, cicatrizes mais graves à volta dos vasos e entre as células, níveis mais elevados de sinalização TGF-β/Smad3 (uma via que promove a formação de cicatrizes) e um bombeamento mais fraco na ecocardiografia. A adição de Ac-SDKP (800 µg/kg/dia) preveniu a maioria destas alterações: as células inflamatórias, as cicatrizes e o espessamento da parede cardíaca diminuíram e a função cardíaca melhorou. Os dados sugerem que protege o coração ao desativar o „interrutor de cicatrização” TGF-β/Smad3 e ao atenuar a inflamação [7].
Além disso, reduz as cicatrizes cardíacas na hipertensão de longa duração sem alterar a própria pressão arterial. Utilizando um modelo vascular clássico (2 rins, 1 pinça) em ratos, Rhaleb et al. administraram Ac-SDKP (400 µg/kg/dia, por via subcutânea). Embora a pressão sanguínea e a hipertrofia cardíaca permanecessem elevadas, o tratamento com o péptido reduziu significativamente as células inflamatórias e as células em proliferação no miocárdio. É importante notar que normalizou a fração de colagénio intersticial, reduzindo-a de cerca de 10,1% nos ratos hipertensos para cerca de 5,4%, um nível quase idêntico ao dos animais de controlo (≈5,3%). Em suma, reduziu as lesões tecidulares deletérias mesmo quando a carga de pressão permaneceu inalterada, sugerindo um papel direto na cicatrização dos tecidos [8].
Além disso, em combinação com a timosina-β4, a Ac-SDKP promove a reparação dos tecidos após o enfarte do miocárdio. Numa revisão narrativa, Cavasin et al. descobriram que a timosina-β4 promove a migração e a sobrevivência das células. O seu derivado, Ac-SDKP, proporciona benefícios adicionais, actuando como um agente anti-fibrótico na hipertensão. Em modelos de enfarte do miocárdio, o Ac-SDKP demonstrou reverter a formação de cicatrizes e reduzir a inflamação. Também promoveu a angiogénese, como demonstrado em estudos in vivo e ex vivo. Além disso, o Ac-SDKP reduziu o risco de rutura da parede cardíaca em ratinhos, realçando o seu potencial terapêutico na reparação cardiovascular. Existe uma grande sobreposição de benefícios, sugerindo que a Ac-SDKP transporta parte do efeito terapêutico da timosina β4. No entanto, o investigador mencionou que ainda são necessários estudos em humanos para confirmar estes resultados laboratoriais e estudos em animais [9].
Além disso, o Ac-SDKP reduz a atividade das enzimas de degradação dos tecidos desencadeadas pela IL-1β. Em fibroblastos cardíacos de ratos adultos, Rhaleb et al. demonstraram que a interleucina-1β (IL-1β), uma citocina pró-inflamatória, aumentou significativamente a expressão de metaloproteinases da matriz (MMP-2, MMP-9 e MMP-13). Estas enzimas degradam os componentes da matriz extracelular e contribuem para a remodelação adversa. O Ac-SDKP não alterou a expressão basal das MMPs. No entanto, inibiu fortemente o aumento dos níveis destas enzimas induzido pela IL-1β. Ao mesmo tempo, a Ac-SDKP aumentou a expressão dos inibidores tecidulares das metaloproteinases (TIMP-1 e TIMP-2), inibidores naturais da atividade das MMP. Este facto ajudou a reequilibrar a renovação da matriz. O Ac-SDKP também reduziu a ativação de duas vias de sinalização principais que impulsionam a inflamação e a proliferação: NF-κB e ERK/MAPK. Curiosamente, a estimulação com IL-1β não aumentou a produção de colagénio neste modelo. O Ac-SDKP também não teve qualquer efeito na síntese de colagénio. Isto sugere que o seu papel protetor se deve ao reequilíbrio seletivo da remodelação dos tecidos, em vez de uma alteração geral na produção de colagénio. Em conjunto, estes resultados indicam que a Ac-SDKP pode proteger o miocárdio da remodelação patológica através do reequilíbrio da regulação da matriz [10].
A Ac-SDKP protege contra lesões cardíacas auto-imunes em ratos. Num modelo de miocardite induzida por células T, Nakagawa et al. trataram ratos Lewis imunizados com Ac-SDKP e observaram a preservação da função cardíaca, tanto sistólica como diastólica. O tratamento também reduziu o alargamento cardíaco, reduziu a formação de cicatrizes e preservou uma estrutura miocárdica mais saudável. A análise histológica revelou um menor número de células imunitárias infiltrantes, incluindo macrófagos, células dendríticas e linfócitos T. Paralelamente, os níveis dos principais mediadores inflamatórios, incluindo citocinas (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), quimiocinas (CINC-1, IP-10), moléculas de adesão (ICAM-1, L-selectina) e metaloproteinases da matriz, foram significativamente reduzidos. Curiosamente, o Ac-SDKP não alterou os níveis de auto-anticorpos específicos da miosina ou as respostas das células T específicas do antigénio. Isto indica que o seu efeito cardioprotector é principalmente devido a uma redução no recrutamento de células imunitárias e inibição de mediadores inflamatórios, em vez de uma alteração na produção de auto-anticorpos ou ativação de células T [11].
O Ac-SDKP reduz a inflamação e a formação de ligações cruzadas de colagénio na hipertensão induzida pela angiotensina II. González et al. administraram angiotensina II a ratos durante três semanas, e um grupo separado foi tratado com Ac-SDKP. A pressão arterial e a hipertrofia cardíaca permaneceram elevadas em ambos os grupos, mas a Ac-SDKP impediu o aumento do colagénio total e do colagénio reticulado. Este efeito protetor deveu-se à inibição do ARNm da lisil oxidase (LOX) e da proteína LOXL1, as enzimas responsáveis pela ligação cruzada do colagénio e pelo endurecimento da cicatriz.
Além disso, o Ac-SDKP reduziu a expressão de TGF-β, inibiu a ativação de NF-κB e reduziu a infiltração de linfócitos T CD4⁺ i CD8⁺ e macrófagos CD68⁺ no tecido cardíaco. É importante notar que o influxo de células T CD4⁺ correlacionada com a expressão de LOXL1, sugerindo uma ligação mecanicista entre a atividade das células imunitárias e a fibrose. Estes resultados sublinham que a Ac-SDKP exerce efeitos anti-fibróticos e anti-inflamatórios potentes, independentemente dos seus efeitos na pressão sanguínea [12]. Além disso, protege o coração após enfarte do miocárdio em ratinhos nas fases inicial e tardia. Peng et al. administraram Ac-SDKP (1,6 mg/kg/dia) a ratinhos C57BL/6J após enfarte do miocárdio. Na primeira semana, o tratamento reduziu o número de rupturas letais da parede, diminuiu os níveis de ICAM-1, reduziu o afluxo de macrófagos e a atividade de digestão da gelatina, inibiu a p53 e reduziu a morte de células do miocárdio; ao mesmo tempo, o número de pequenos vasos sanguíneos no limite da lesão aumentou, sugerindo um melhor crescimento de novos vasos. Na quinta semana, os corações apresentavam menos colagénio intersticial, estrutura preservada, níveis mais baixos de stress do retículo endoplasmático (CHOP) e manutenção de SERCA2 (crucial para o metabolismo do cálcio), bem como uma função globalmente melhor. Em suma, reduz os danos precoces e promove uma remodelação mais saudável a longo prazo [13].
Noutro estudo, o Ac-SDKP reduz as cicatrizes cardíacas e melhora a função diastólica na cardiomiopatia diabética. Castoldi et al. induziram diabetes em ratos e, dois meses depois, iniciaram o Ac-SDKP (1 mg/kg/dia com minibombas) durante oito semanas. Os ratos com diabetes desenvolveram níveis elevados de açúcar, fibrose intersticial e perivascular marcada e níveis mais elevados de TGF-β1 e fosfo-Smad2/3 no coração. O Ac-SDKP reduziu ambos os tipos de fibrose e reduziu a sinalização TGF-β/Smad, também em animais que receberam o inibidor da ECA ramipril. A ecografia cardíaca mostrou que a diabetes prejudicava a sístole e a diástole; a insulina e o ramipril restauraram ambas as funções, enquanto o Ac-SDKP melhorou parcialmente a diástole (função diastólica). Estes dados destacam o benefício antifibrótico com um aumento moderado da função neste modelo [14].
Também protege os vasos coronários dos danos causados pela radiação e preserva o fluxo sanguíneo. Num modelo de rato com irradiação torácica, Sharma et al. administraram Ac-SDKP por via subcutânea durante 18 semanas. A radiação reduziu o fluxo sanguíneo em repouso, matou as células endoteliais, aumentou a fibrose coronária e desregulou as proteínas da junção estreita (claudina-1, JAM-2). O fluxo sanguíneo voltou ao normal, as células endoteliais foram preservadas, a fibrose foi reduzida e as junções estreitas foram restauradas. Estudos laboratoriais mostraram que o Ac-SDKP penetra nas células endoteliais e reduz os níveis de espécies reactivas de oxigénio induzidas pela radiação; em animais vivos, o péptido marcado concentrou-se nas células endoteliais em poucas horas. Estes resultados indicam proteção vascular, menos danos oxidativos e melhor integridade microvascular após a irradiação [15].
Além disso, reduz a formação de cicatrizes induzidas pelo stress nas células de suporte cardíaco. Nos fibroblastos cardíacos humanos, as células foram pré-tratadas com Ac-SDKP (10 nM) e depois tratadas com tunicamicina (0,25 µg/ml), que induz „stress proteico” no interior da fábrica celular (retículo endoplasmático). O Ac-SDKP ajudou a impedir que as células stressadas produzissem demasiado colagénio. Actua acalmando a resposta celular ao stress, reduzindo a atividade de uma proteína de stress chamada CHOP e diminuindo a atividade de um interrutor inflamatório chamado NF-κB. Também reduziu os níveis de IL-6, o sinal que desencadeia a inflamação. Quando o CHOP foi geneticamente reduzido, continuou a diminuir a atividade do NF-κB e do colagénio de tipo I, tanto ao nível das proteínas como do ARNm, confirmando a mesma via [16]. Dito de forma simples: em condições de stress, ajuda as células a evitar a produção excessiva de proteínas cicatriciais, além de reduzir a inflamação do revestimento vascular induzida pelo TNF-α. Nas células endoteliais da artéria coronária humana, a estimulação do TNF-α induziu um aumento significativo da expressão de ICAM-1. Esta molécula de adesão desempenha um papel essencial na promoção da adesão dos leucócitos à superfície dos vasos sanguíneos. O pré-tratamento com Ac-SDKP reduziu significativamente os níveis de ICAM-1 de uma forma dependente da dose. A análise mecanicista mostrou que este efeito foi mediado pela inibição da cascata de sinalização IKK → IκB → NF-κB, que é crucial para a ativação da expressão de genes inflamatórios. Curiosamente, duas outras vias de sinalização, p38 MAPK e ERK, não foram alteradas, indicando que o Ac-SDKP interage seletivamente com a via NF-κB para exercer efeitos anti-inflamatórios nas células endoteliais [17].
O Ac-SDKP ajuda a manter o revestimento vascular calmo e reduz a sua „pegajosidade” durante a inflamação. Além disso, previne a formação de cicatrizes nas grandes artérias na hipertensão induzida pela angiotensina II, mesmo sem baixar a própria pressão. Nos ratos tratados com angiotensina II, o Ac-SDKP reduziu a acumulação de colagénio na aorta e reduziu os sinais (ARNm do colagénio de tipo I e III) que provocam a formação de cicatrizes. Reduziu também a sobreactividade da proteína quinase C, o stress oxidativo, o ICAM-1 e a entrada de macrófagos na parede do vaso. Os sinais de fibrose diminuíram (menos atividade do TGF-β1 e do Smad2), enquanto o inibidor natural desta via (Smad7) aumentou. A pressão sanguínea e a espessura da aorta permaneceram elevadas, pelo que estes benefícios para a parede do vaso foram devidos a efeitos diretos nos tecidos e não a alterações da pressão [18].
A Ac-SDKP também protege o coração dos danos causados pela radiação. Em ratos que receberam radiação torácica direcionada, 18 semanas de Ac-SDKP preservaram a função cardíaca, reduziram a acumulação de matriz extracelular e a fibrose, reduziram o influxo de macrófagos e reduziram a morte de células cardíacas. O nível e a libertação de Mac-2 (galectina-3), uma proteína macrofágica responsável pela fibrose, também diminuíram. A Ac-SDKP foi observada no interior dos macrófagos, perto do núcleo celular, e impediu a libertação de Mac-2 desencadeada pela radiação; quando os fibroblastos não tinham Mac-2, a radiação provocou sinais de cicatrização muito mais fracos [19]. Ajuda a manter a vasculatura e o tecido cardíaco mais saudáveis após a irradiação, reduzindo a inflamação e a formação de cicatrizes.
Ac-SDKP para a saúde dos pulmões (com base em estudos com animais)
A Ac-SDKP mostrou efeitos antifibróticos mais potentes do que a timosina-β4 em modelos pulmonares. Em primeiro lugar, em estudos laboratoriais que utilizaram células pulmonares de pessoas com fibrose pulmonar idiopática (FPI), abrandou o crescimento excessivo das células e reduziu dois sinais de fibrose induzidos por TGF-β: α-SMA e colagénio. Entretanto, em ratinhos que receberam
bleomicina para induzir lesões pulmonares, a timosina-β4 ajudou nas fases iniciais (dia 7)
reduzindo a inflamação e a cicatrização precoce, mas não parou a fibrose no
fases posteriores (dias 14-21). Estes resultados sugerem que o Ac-SDKP bloqueia as fases primárias da
cicatrizes nas células e pode proporcionar benefícios mais estáveis e duradouros
anti-fibrótico do que o seu precursor, a timosina-β4 [20]. Para além disso, inibe a formação de cicatrizes pulmonares
associado à silicose, restaurando o KIF3A e desactivando os sinais da β-catenina. Nomeadamente, na silicose, os níveis de KIF3A eram baixos nas amostras de doentes
e em pulmões de ratos. Após a restauração do KIF3A, a atividade da β-catenina e dos seus factores a jusante
que conduzem à diminuição do MRTF-A e do SRF, abrandando assim a transformação dos epitélios em miofibroblastos
(EMyT) associada à formação de cicatrizes. Isto aumentou consistentemente a função do KIF3A, resultando numa
reduziu a sinalização β-catenina/MRTF-A/SRF. No entanto, quando o KIF3A foi eliminado, o Ac-SDKP perdeu estas
confirmando que o KIF3A é essencial para a sua ação anti-fibrótica [21].
Noutro estudo, o Ac-SDKP em combinação com VIP atenua as alterações relacionadas com a DPOC causadas por
o consumo de cigarros em ratinhos. Reduziu os danos oxidativos (diminuição dos níveis de MDA), as cicatrizes
(níveis mais baixos de hidroxiprolina) e um fator-chave da fibrose (níveis mais baixos de TGF-β).
Ao mesmo tempo, as citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6) diminuíram e a proteção melhorou
atividade antioxidante (maior atividade da SOD). Por conseguinte, o tecido pulmonar ao microscópio mostrou
menos inflamação e menos remodelação estrutural. A combinação destas substâncias trouxe benefícios
efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e anti-fibróticos num modelo de danos causados por
fumo [22, 23]. O Ac-SDKP também mostrou resultados significativos tanto na prevenção como no tratamento de
fibrose pulmonar induzida por bleomicina. Em ratinhos CD-1, o Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.) administrado a partir do dia 0
ou O dia 7 melhorou a sobrevivência e reduziu a perda de peso relacionada com a bleomicina. Além disso, os pulmões
apresentaram menos inchaço e menos células imunitárias invasivas, mais saudáveis
estrutura do tecido e menos fibrose: tanto a coloração de colagénio como os níveis de
colagénio solúvel. Mecanicamente, os sinais pró-fibróticos diminuíram a IL-
17 e TGF-β, e α-SMA diminuíram, indicando menos miofibroblastos. É importante notar que os benefícios
apareceram nos esquemas precoce (preventivo) e tardio (terapêutico)
[24]. Além disso, reduz a fibrose pulmonar induzida pela sílica através da via P-HSP27/SNAI1. U
a silicose em ratos resultou num aumento de P-HSP27, SNAI1, α-SMA e colagénio I/III no tecido pulmonar.
Em contrapartida, o Ac-SDKP - administrado antes ou depois da exposição - reduziu todas estas
e reduziu o número de células positivas para P-HSP27 e α-SMA na imagiologia. O que
importante, a sua administração a indivíduos saudáveis de controlo não alterou a expressão proteica, sugerindo que a sua
A sua ação é selectiva para os pulmões doentes [25].
Além disso, demonstrou fortes efeitos anti-cicatrizantes em vários estudos com animais. Numa meta-análise
envolvendo 18 ensaios aleatórios (428 animais, 2008-2021), constatou que o Ac-SDKP reduziu a
vários sinais de fibrose em comparação com modelos não tratados: α-SMA (SMD -2,44), colagénio tipo I
(SMD -5,36), colagénio tipo III (SMD -3,07), TGF-β (SMD -2,88) e superfície do nódulo pulmonar
(SMD
-Além disso, a hidroxiprolina, uma leitura química do colagénio, também sofreu uma alteração.
alteração significativa [SMD 7,62; 95% CI 4,90-10,33; P=0,000], consistente com um impacto no volume de negócios
colagénio. Estes resultados indicam que o Ac-SDKP abranda consistentemente a fibrose em modelos de doença
pulmões [26]. Noutro estudo, reduziu os níveis de TGF-β e CTGF, inibindo a formação de cicatrizes pulmonares associadas a
sílica em ratos. Os ratos receberam sílica para induzir a fibrose e depois
Ac-SDKP profilático ou terapêutico (800 µg/kg/dia). Em comparação com o grupo de controlo com
silicose, os pulmões tratados apresentaram uma redução significativa dos níveis de proteína TGF-β1 (para ~0,244 ±
0,016) e CTGF (para ~0,241 ± 0,017). Da mesma forma, os níveis de ARNm diminuíram e o ARNm do CTGF foi notavelmente mais baixo em comparação com os grupos modelo (P<0,05). No grupo
profilaxia, tanto a proteína como o ARNm para o TGF-β1 estavam bem abaixo dos níveis às 8 semanas
modelo de silicose (P<0,05). Finalmente, a histologia pulmonar confirmou uma menor fibrose [27]. Além disso,
Inibe a acumulação de colagénio e melhora a estrutura pulmonar na silicose. Ratos expostos a
ação da sílica receberam Ac-SDKP após a lesão (tratamento) ou 48 horas antes da exposição
(profilaxia). Nos grupos de tratamento, em comparação com os modelos de silicose, a área dos nódulos de silicose
diminuiu para 84,28% e 67,93%, a hidroxiprolina para 70,89% e 58,18%, o colagénio de tipo I para 71,08% e 58,13%, a
Colagénio tipo III para 80.13% e 70.70% (nos respectivos momentos). Nos grupos de prevenção,
em comparação com o modelo de silicose de 8 semanas, os nódulos diminuíram para 61.13%, a hidroxiprolina para
60,27%, e o colagénio de tipo I e III a 40,13% e 65,77%. Consequentemente, a coloração HE e VG mostrou.
fibrose mais ligeira. Isto reduziu tanto o conteúdo de colagénio como as cicatrizes visíveis [28].
Além disso, protege os pulmões e os ossos, acalmando as vias dos macrófagos quando expostos a
sílica. Em ratos e em modelos celulares, a sílica activou TLR4 e RANKL, causando
pneumonia e reabsorção óssea por osteoclastos. Em contrapartida, o tratamento com Ac-SDKP inibiu a sinalização
TLR4 e RANKL, protegeu a elastina pulmonar, reduziu a inflamação pulmonar e reduziu a ativação da
macrófagos. Ao mesmo tempo, no osso, o Ac-SDKP bloqueou a diferenciação dos osteoclastos e ajudou
manter a densidade e a micro-arquitetura óssea. Estes resultados indicam uma dupla proteção: pulmões mais saudáveis e
ossos mais estáveis em doenças relacionadas com a sílica [29]. Para além disso, reduz a formação de cicatrizes
pulmões, inibindo a maturação das células formadoras de cicatrizes. O TGF-β1 estimula normalmente as células de suporte dos pulmões
(fibroblastos) para se transformarem em miofibroblastos e produzirem colagénio adicional. Após a administração
Ac-SDKP antes do TGF-β1, os níveis de α-SMA e colagénio diminuíram, enquanto os níveis de TGF-β1 e do seu recetor também
diminuiu. Posteriormente, em ratos com lesão pulmonar induzida por sílica, a administração de Ac-SDKP antes da
ou pós-exposição diminuiu os níveis de TGF-β1, os sinais RAS e a atividade SRF e reduziu o número de
miofibroblastos α-SMA-positivos em nódulos pulmonares. Como resultado, a acumulação de
colagénio, que demonstrou proteger contra a fibrose [30, 31]. Além disso, o Ac-SDKP protege o revestimento do
alvéolos, impedindo que as células epiteliais se transformem em células que formam
cicatrização. Sob a influência de sinais de danos como a silicose e o TGF-β1, o nível dos marcadores diminui
marcadores epiteliais (E-caderina, SP-A), enquanto se regista um aumento dos marcadores mesenquimais e
fibrose (vimentina, α-SMA, colagénio I/III). Com Ac-SDKP, esta alteração prejudicial foi invertida:
a identidade epitelial foi preservada, os marcadores de fibrose diminuíram e a via TGF-β1/ROCK1 foi
enfraquecida. Consequentemente, a delicada superfície alveolar manteve-se mais próxima do normal e
menos propensos à formação de cicatrizes [32]. Além disso, alivia o stress da „fábrica de proteínas” e a morte celular na
células alveolares, o que, por sua vez, reduz a formação de cicatrizes nos pulmões. Quando a sílica ataca,
as células mostram sinais elevados de stress do ER (GRP78, PERK fosforilado e eIF2α), CHOP e caspase-
12 e muitas células morrem. Graças ao Ac-SDKP - bem como ao bloqueador do stress do ER 4-PBA - estes marcadores
o stress diminuiu, a mortalidade celular diminuiu em ensaios celulares e em ratos, e o colagénio nos pulmões
diminuiu. Globalmente, ao acalmar a via PERK/eIF2α/CHOP e a caspase-12, o Ac-
O SDKP ajuda a proteger a camada epitelial e retarda a progressão da fibrose [33].H2. Ac-SDKP para a saúde dos rins (com base em estudos com animais)
Ac-SDKP protege o rim no lúpus sem baixar a pressão arterial. Nakagawa et al (2017)
mostrou que, em ratinhos NZBWF1 com tendência para o lúpus, preservava os filtros renais (menos esclerose
glomérulos) e reduziu os danos globais sem reduzir a pressão sistólica
pressão arterial. Início de hipertensão grave, albumina na urina e morte prematura
ocorreu mais tarde com a utilização do Ac-SDKP, mas estes atrasos não foram estatisticamente significativos
[34]. Esta substância também protege a função renal durante o stress salino. Worou et al (2015)
estudaram ratos Dahl sensíveis ao sal que foram tratados durante seis semanas com uma dose de 800 ou 1600
µg/kg/dia. A pressão sanguínea continuou a aumentar como resultado da dieta de sal, mas os rins mostraram menos
inflamação, menos fibrose e filtros mais saudáveis. Apenas a dose mais elevada reduziu os níveis de albumina no
urina em ratos sensíveis ao sal. Para a estirpe mais resistente (SS13BN), ambas as doses
impediu a fuga de albumina e os danos estruturais [35]. Isto indica que o efeito protetor
foi independente da pressão arterial. O péptido também reduz as lesões renais causadas por
sistema imunitário no lúpus. Liao et al (2015) descobriram que, durante um período de 20 semanas, os
Os ratinhos propensos ao lúpus apresentavam uma melhor função renal, embora os níveis de auto-anticorpos do lúpus não o fizessem
mudaram. Os rins continham menos células imunitárias invasivas, tais como macrófagos e
Os sinais inflamatórios, como as citocinas e as quimiocinas, foram menores e a ativação das proteínas do complemento
(C5-9), RANTES, MCP-5 e ICAM-1 foi inibida. Como resultado, a função de filtragem foi preservada e
os danos microscópicos foram reduzidos [36].
Noutro estudo, previne as lesões renais associadas à hipertensão, apesar da
pressão arterial persistentemente elevada. Rhaleb et al (2011) demonstraram que, em ratinhos tratados com sal
DOCA Ac-SDKP (800 µg/kg/dia durante 12 semanas) reduziu as cicatrizes renais (colagénio),
expansão da matriz filtrante e influxo de monócitos/macrófagos, enquanto a pressão arterial
permaneceram elevados. É importante notar que os níveis de albumina urinária normalizaram, de 41 ± 5 µg para 13 ±
3 µg por 10 g de peso corporal por dia, aproximando-se dos níveis de controlo - e a perda de nefrina (uma
proteínas do filtro) foi parcialmente restaurada [37]. Consequentemente, o Ac-SDKP protegeu as
barreira de filtração e reduz a formação de cicatrizes, independentemente da tensão arterial. Além disso, protege contra a formação de cicatrizes e
disfunção renal induzida pela diabetes. Shibuya et al (2005) mostraram que em ratinhos db/db com diabetes
A administração de oito semanas de Ac-SDKP tipo 2 através de minibombas resultou num aumento de aproximadamente três vezes
aumento das concentrações plasmáticas de Ac-SDKP sem qualquer alteração dos níveis de açúcar no sangue. Como resultado, foram evitados os seguintes fenómenos
Edema glomerular, proliferação excessiva da matriz mesangial e acumulação de
matriz extracelular, e as concentrações de creatinina plasmática aproximaram-se do normal. Albuminúria
também diminuiu, embora a diminuição não tenha sido estatisticamente significativa. Mecanicamente, bloqueou
Smad3 antes de entrar no núcleo da célula, reduzindo assim a sinalização TGF-β/Smad
associada à fibrose [38]. Para além disso, a Ac-SDKP reduz a formação de cicatrizes renais na diabetes e representa um
benefício adicional em relação à inibição da ECA. Castoldi et al (2013) induziram diabetes em
ratos e depois administrou-lhes Ac-SDKP (1 mg/kg/dia), ramipril (3 mg/kg/dia), ambos os medicamentos em combinação ou
placebo. Em primeiro lugar, os ratos com diabetes não tratados desenvolveram níveis elevados de açúcar no sangue, mais
concentração de albumina urinária (albuminúria), fibrose renal e redução dos níveis de nefrina nos glomérulos. No caso de utilização
Com o Ac-SDKP isolado, a fibrose renal diminuiu, mas a albuminúria não melhorou. No caso do
A utilização de ramipril, tanto a albuminúria como a fibrose diminuíram e os níveis de nefrina foram
restaurado. É importante salientar que a combinação de Ac-SDKP com ramipril produziu uma maior redução da fibrose do que o ramipril isolado
ramipril, embora a albuminúria não tenha melhorado mais. Ac-SDKP reduz a fibrose na nefropatia
diabetes e aumenta a proteção antifibrótica dos inibidores da ECA, sem qualquer benefício adicional em
extensão da albuminúria [39].
Curiosamente, Zhang et al (2022) desenvolveram um hidrogel de rede dupla bio-inspirado composto por
gelatina e curcumina-zinco, revestidos com DOPA e funcionalizados com Ac-SDKP imobilizado. O sistema
foi concebido para ultrapassar as limitações dos fármacos livres, incluindo a sua fraca solubilidade,
absorção e estabilidade. Aplicação in vivo em rins de ratos parcialmente nefrectomizados
demonstrou que o hidrogel reduziu consistentemente a fibrose local, promoveu a angiogénese e
estimulou a formação de novos túbulos renais. Os testes efectuados aos materiais confirmaram a existência de
porosidade, resistência mecânica e biocompatibilidade, confirmando ainda mais o seu potencial
terapêutica [40]. Os estudos comparativos sublinham igualmente os efeitos distintos e dependentes do estádio da
timosina-β4 (Tβ4). Zuo et al (2013) utilizaram modelos de obstrução ureteral unilateral em
Camundongos selvagens e camundongos com exclusão do gene PAI-1 para a avaliação de Ac-SDKP, Tβ4 e Tβ4 em combinação com
inibidor da prolil oligopeptidase (POP). O Ac-SDKP reduziu consistentemente a fibrose em ambos os
genótipos, que apresentaram menor deposição de colagénio e fibronectina, menos
miofibroblastos e macrófagos e reduziu a sinalização pró-fibrótica [41]. Além disso, Wang e
et al (2010) demonstraram que a Ac-SDKP inibia a inflamação renal e a fibrose induzida pela obstrução. U
Ratos com obstrução ureteral unilateral O tratamento de 14 dias reduziu a cicatrização
alterações tubulointersticiais e inflamatórias no exame histológico. O péptido reduziu a infiltração de macrófagos
Rim (ED-1) e reduziu os níveis de proteína MCP-1, NF-κB, α-SMA e TGF-β1 nas células
células tubulares e intersticiais. A expressão dos genes MCP-1 e TGF-β1 também foi reduzida, o que
indica que reduziu tanto o movimento de factores inflamatórios como a ativação da matriz
matriz extracelular, que são factores-chave da fibrose renal [42]. Além disso
A evidência vem de modelos de hipertensão com lesão renal crónica. Liao et al.
(2010) administraram Ac-SDKP numa dose de 800 µg/kg/dia a ratos após nefrectomia 5/6, antes da lesão
(prevenção) ou após a lesão (reversão). Apesar da hipertensão persistente e da hipertrofia esquerda
ventrículos, o tratamento reduziu a albuminúria, reduziu a infiltração de macrófagos e baixou o nível de
colagénio renal em ambos os grupos. A perda de nefrina nos glomérulos também foi parcialmente
preservados ou restaurados, sugerindo uma melhor integridade da barreira de filtração. Estes resultados
salientam que o péptido proporcionou proteção renal tanto nas fases iniciais como nas fases avançadas da doença
doença, principalmente através de efeitos anti-inflamatórios e anti-fibróticos e não através do controlo de
pressão arterial [43].
Na hipertensão causada por sal e aldosterona, o péptido reduziu a formação de cicatrizes tanto no coração como no
e do rim sem afetar a pressão arterial. Peng et al (2001) estudaram ratos aos quais foi retirado um rim,
que receberam aldosterona e sal durante seis semanas. Este tratamento fez subir a tensão arterial, aumentou o coração e
rim e aumentou a quantidade de tecido cicatricial (colagénio) juntamente com marcadores de crescimento celular (PCNA).
A administração de Ac-SDKP, especialmente na dose mais elevada de 800 µg/kg/dia, reduziu significativamente a quantidade de colagénio e
PCNA de uma forma dependente da dose. É importante notar que a pressão arterial e o aumento dos órgãos permaneceram
inalterada, enquanto uma dose mais baixa (400 µg/kg/dia) proporcionou um benefício parcial [44]. W
Na doença renal imunomediada, o péptido melhorou a função renal e reduziu
fibrose. Omata et al (2006) trataram ratos com nefrite anti-GBM, iniciando 14
dias após o início da doença, administrando Ac-SDKP numa dose de 1 mg/kg/dia durante quatro semanas. W
Em comparação com os animais não tratados, reduziu os níveis de proteínas urinárias, reduziu as concentrações de ureia
e a creatinina plasmática e melhorou a depuração da creatinina. A análise dos tecidos revelou menos esclerose
glomeruloesclerose e fibrose intersticial. Mecanicamente, reduziu
níveis de fibronectina, colagénio e TGF-β1, diminuição da sinalização Smad2, aumento de Smad7 e diminuição de
acumulação de macrófagos no tecido renal [45]. Na diabetes, o péptido bloqueou a formação de cicatrizes renais,
impedindo que as células dos vasos sanguíneos se transformem em células formadoras de cicatrizes. Nagai et al.
(2014) demonstraram que o Ac-SDKP restaurou as vias naturais de proteção, incluindo o microRNA let-7 e a sinalização
recetor FGF, que foram inibidos pela diabetes. Como resultado, reduziu a fibrose e
transição endotelial-mesenquimal (EndMT). É importante notar que a sua combinação com um inibidor da ECA melhorou a
proteção renal ainda mais do que a inibição da ECA isolada [46].
Noutro estudo, o péptido restaurou o metabolismo renal saudável e reduziu a fibrose. Srivastava et al.
(2020) compararam os inibidores da ECA, os BRA, o Ac-SDKP e as suas combinações em ratinhos com diabetes. Eles bloquearam
também a sua formação natural com o inibidor da prolina oligopeptidase (POPi). Resultados
mostraram que a Ac-SDKP medeia os efeitos dos inibidores da ECA através da reprogramação da
metabolismo renal: SIRT3 foi restaurado, a oxidação mitocondrial de ácidos gordos foi melhorada e
a utilização anormal da glucose foi reduzida. Em contrapartida, o POPi reduziu os níveis naturais,
aceleraram a fibrose e perturbaram o equilíbrio metabólico. É importante notar que os inibidores da ECA (mas não os BRA)
restauraram parcialmente os seus níveis e reduziram a fibrose. Tanto os inibidores da ECA como as Ac-SDKPs
diminuição da transformação mesenquimal e redução dos níveis de colagénio I e fibronectina no rim
diabetes [47].
Na terapia do cancro, o análogo Ac-SDKP ajudou a preservar as células sanguíneas durante a quimioterapia. Carde e
et al (1992) testaram a seraspenida num ensaio de fase I-II, em dupla ocultação e cruzado, que envolveu 53
doentes a receber citarabina ou ifosfamida. Em comparação com os períodos de controlo, os doentes tratados com
O seraspenídeo protegeu melhor as células do sangue periférico contra a toxicidade da quimioterapia. Foi
bem tolerados e sem efeitos adversos. Estes resultados sugerem que os péptidos
semelhante ao Ac-SDKP pode proteger a medula óssea durante o tratamento citotóxico [48]. Noutro
No estudo de Cappelaere et al (1995), o péptido não reduziu a toxicidade sanguínea, mas foi seguro. Cappelaere et al (1995) examinaram a
84 doentes com carcinoma de células escamosas avançado que receberam carboplatina e uma dose contínua de
5-fluorouracilo, juntamente com placebo ou goralatide (Ac-SDKP) numa dose de 12,5 ou 62,5 µg/kg/dia. Ao longo de 221 ciclos de quimioterapia
não foram encontradas diferenças nos valores mais baixos da contagem sanguínea de leucócitos, granulócitos, plaquetas
sangue ou hemoglobina entre os grupos. A duração da toxicidade também se manteve inalterada. No entanto,
A anemia e a linfopenia foram mais comuns com a utilização de goralatide. Globalmente, o medicamento
foi bem tolerado, mas nestas doses não impediu a perda de células sanguíneas associada a
quimioterapia [49].
Tanto na diabetes de tipo 1 como na de tipo 2, o péptido melhorou a cicatrização e a função renal. Nitta e
et al (2016) trataram ratinhos CD-1 com diabetes de tipo 1 induzida por estreptozotocina e ratinhos db/db com
diabetes tipo 2, utilizando Ac-SDKP oral, imidapril (inibidor da ECA) ou ambos os medicamentos em conjunto. Tratamento
oral, tanto isoladamente como em combinação, reduziu a esclerose glomerular e
fibrose tubulointersticial. Os níveis de cistatina C no plasma, que estão elevados na doença
rins, voltaram aos níveis normais. Todas as terapias restauraram os microRNAs suprimidos
anti-fibrótico (miR-29 e let-7), com a maior melhoria observada no grupo de
que receberam o tratamento combinado. As concentrações urinárias de péptidos foram mais elevadas no grupo que recebeu o
tratamento combinado, indicando uma melhoria da exposição sistémica [50]. No caso de doenças
rim imunomediado diminuiu os níveis de proteína urinária e reduziu a inflamação e a
fibrose. Tan et al (2012) administraram LMR/lpr 1,0 mg/kg/dia durante 8 semanas a ratinhos com lúpus. W
Em comparação com os ratinhos lúpicos não tratados, os ratinhos que receberam o péptido tinham menos proteinúria e
melhor função renal. O tecido renal continha menos células T e macrófagos infiltrados. Sob
mecanicamente, verificou-se uma redução da ativação do NF-κB e da produção de TNF-α, bem como uma
redução dos marcadores pró-fibróticos (TGF-β1, α-SMA e fibronectina). Fosforilação de Smad2/3
foi inibida e a Smad7 aumentou. É importante notar que a deposição de complexos não se alterou
imunológicos e de anticorpos anti-dsDNA, sugerindo que os benefícios se deveram antes à
redução da inflamação e da fibrose do que da formação alterada de anticorpos [51].
Em caso de obesidade e de consumo elevado de sal, protegeu os rins, reduzindo a inflamação, a fibrose, a
Até a tensão arterial. Maheshwari et al. (2018) estudaram ratos Zucker magros (ZL) e Zucker obesos (ZO)
alimentados durante 8 semanas com sal normal (0,4%) ou sal elevado (4%), com um subgrupo de
A ZO recebeu
1,6 mg/kg/dia. O elevado teor de sal agravou a inflamação renal e a fibrose em ambos os grupos, com
sendo que os ratos obesos apresentaram a infiltração macrofágica mais grave (87,8 ± 10,8 versus 19,14
± 1,5 células/mm² em ratos magros). O tratamento reduziu a infiltração de macrófagos em ratos obesos
para 32,18 ± 2,4 células/mm² (P<0,05) e reduziu a esclerose glomerular, uma
também fibrose intersticial tanto no córtex como na medula (P<0,05). A pressão arterial sistólica em
ratos obesos alimentados com sal também diminuiu de 164 ± 6,9 para 144,05
± 14,1 mmHg (P=0,004). A albuminúria foi mais elevada nos ratos obesos do que nos ratos magros, mas não foi afetada pela
significativamente alterada pela ingestão ou tratamento com sal [52].
Ac-SDKP para a saúde do cérebro e dos nervos (com base em estudos sobre
animais)
Proteção em modelos da doença de Parkinson
Este péptido ajuda a proteger os neurónios produtores de dopamina e contribui para melhorar as capacidades motoras e a memória no
Modelos da doença de Parkinson. Kamarehei e Zahednasab (2025) foram os primeiros a demonstrar em experiências
que o pré-tratamento das células nervosas SH-SY5Y com 20 nM deste péptido
protegeu-os da 6-OHDA, uma toxina habitualmente utilizada para simular a doença de Parkinson. W
estudos com ratos, doses diárias de 800 µg/kg após lesão cerebral por 6-OHDA preservaram a
mais neurónios dopaminérgicos e reduziu a morte celular, diminuindo a atividade da caspase-3 e
Os ratos tratados com caspase-12. também apresentaram uma melhor coordenação motora, uma melhor memória
e menos sintomas de ansiedade e depressão. Do ponto de vista mecânico, os benefícios devem-se a
Reduzir o stress oxidativo, aliviar o stress do retículo endoplasmático (ER) e reduzir
sinais inflamatórios no cérebro, o que promove a sobrevivência e a regeneração neuronal [53].
Regeneração após lesão da espinal medula
Também acelera a recuperação e redirecciona a inflamação para a cura após uma lesão na coluna vertebral
vertebrais. Hashemizadeh et al (2022) administraram 0,8 mg/kg por via subcutânea a ratos Wistar uma vez
diariamente durante sete dias, com início duas ou seis horas após a lesão da espinal medula
causada pela queda de peso. Em comparação com os animais não tratados, os ratos submetidos à
o tratamento recuperou uma melhor capacidade de andar, perdeu menos neurónios motores e teve níveis mais baixos de
TNF-α (um sinal pró-inflamatório) e caspase-3. Ao mesmo tempo, os níveis de mRNA de CD206, um sinal pró-inflamatório, foram reduzidos.
Macrófagos de cicatrização M2. O exame dos tecidos mostrou áreas mais pequenas de danos. Em geral,
resultou numa alteração da resposta imunitária de uma atividade nociva do tipo M1 para
atividade protetora do tipo M2, com benefícios funcionais e estruturais [54].
Proteção após traumatismo crânio-encefálico (TCE)
O Ac-SDKP ajuda a proteger o cérebro e promove a reparação cerebral quando administrado logo após a lesão. Zhang
et al (2017) induziram lesões corticais controladas em ratos e administraram-lhes este composto (0,8
mg/kg/dia) por minibomba durante três dias, com início uma hora após a lesão. Do dia 7 ao dia 35
os resultados dos testes sensório-motores melhoraram e, nos dias 33-35, a aprendizagem espacial também foi
melhor em comparação com o grupo de controlo (p < 0,05). No final do estudo, o tamanho do
danos no córtex cerebral e perda de neurónios do hipocampo, enquanto os vasos sanguíneos aumentam,
a formação de novos neurónios e a densidade de espinhas dendríticas eram maiores. Tratamento precoce
reduziu igualmente a acumulação de fibrina e atenuou a ativação das células imunitárias. Testes
A mecanística mostrou que o bloqueio da sinalização TGF-β1/NF-κB explicava em grande parte o efeito da
anti-inflamatório [55].
Benefícios numa doença semelhante à esclerose múltipla (EM)
Reduz igualmente o stress cerebral e a inflamação em modelos de esclerose múltipla. Pejman et al.
(2020) submeteram ratinhos C57BL/6 a encefalomielite autoimune experimental
endocardite vertebral (EAE). Normalmente, a EAE aumenta os marcadores de stress do ER (caspase-12, CHOP, PDI), o stress
oxidação e o afluxo de células imunitárias ao hipocampo. Com o tratamento, os níveis de caspase-12 e
A CHOP nos oligodendrócitos diminuiu, a ativação da caspase-3 diminuiu, a oxidação dos ROS diminuiu e
a peroxidação lipídica, a capacidade antioxidante melhorou e os níveis de IL-6/IL-1β diminuíram.
Os exames cerebrais confirmaram menos danos no hipocampo e menos infiltração de células
sistema imunitário, indicando uma progressão mais lenta da doença [56].
Ac-SDKP para a saúde do fígado (com base em estudos sobre
animais)
Abrandamento das cicatrizes hepáticas induzidas por produtos químicos
O péptido Ac-SDKP ajuda a proteger o fígado de danos químicos, regulando a
um controlo genético chave e um interrutor da via de crescimento. Wei et al. (2022) estudaram ratos com lesões no
fígado causada pelo tetracloreto de carbono (CCl₄) e verificou-se uma menor morte de células estreladas -
principais células formadoras de cicatrizes no fígado. A fibrose foi igualmente reduzida. Testes
A mecanística mostrou que o tratamento reduziu os níveis de WTAP, uma enzima que adiciona marcadores m⁶A Para
RNA. Esta alteração estabilizou o ARN Ptch1 e ajustou a atividade da via Hedgehog, a principal
fator de cicatrização. Globalmente, os resultados evidenciam o efeito de
anti-fibrótico através da via WTAP/m⁶A/Ptch1, que regula a sinalização Hedgehog [59].
H3. Proteção contra a fibrose causada pela obstrução biliar
A Ac-SDKP também protege o fígado quando a cicatrização é causada pelo bloqueio dos canais biliares.
Zhang et al (2012) utilizaram o modelo de ligadura do ducto biliar (BDL) em ratos e
submeteu-os a um tratamento contínuo durante quinze dias. Em comparação com os animais não tratados, os que
receberam o péptido, tinham inibido a sinalização do TGF-β1 e níveis mais baixos de marcadores associados a
células estreladas activadas (α-SMA, FSP-1). Também se registou uma diminuição da expressão dos genes
enzimas relacionadas com o colagénio (Col I, Col III) e enzimas de renovação (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2). Marcadores sanguíneos
relacionados com a função hepática melhoraram, e a ALT, AST, bilirrubina e tempo de protrombina aproximaram-se
ao normal. Nas preparações de tecidos, foram observados menos mastócitos, mais pequenos
acumulação de colagénio e uma redução global da fibrose e da inflamação [60].
H3. Manutenção dos sinais naturais de defesa e reparação
Ajuda o fígado a manter a sua resistência natural em caso de danos químicos prolongados.
Chen et al (2010) descobriram que, com a exposição contínua a CCl₄ O nível natural do péptido diminuiu ao longo do tempo
tempo. A substituição por infusão (800 µg/kg/dia durante oito semanas) manteve o nível de
e reduzir a lesão hepática, a inflamação e a fibrose. Níveis de enzimas hepáticas
no sangue diminuiu, o número de células inflamatórias diminuiu CD45⁺, e os depósitos de colagénio e de α-SMA diminuíram. Sinais pró-fibróticos como TGF-β1 e fosfo-
Smad2/3, diminuíram, enquanto os sinais relacionados com a reparação, BMP-7 e fosfo-Smad1/5/8,
aumentou. Em ensaios celulares, bloqueia diretamente a ativação das células estreladas,
confirmando um efeito anti-fibrótico a nível celular [61].
H2. Ac-SDKP para a reparação da pele e dos tecidos (com base em estudos sobre
animais) H3. Adesivo cutâneo de hidrogel para acelerar a cicatrização e
reduzir as cicatrizes
Um adesivo especial para a pele à base de celulose (Dopa-OCMC-PAA, comparado com OCMC-PAA) foi
formuladas para transportar e libertar Ac-SDKP. Ambas as versões apresentaram bons perfis de inchaço e
decomposição, elevada resistência mecânica e utilização segura com células, mas o melhor
resultados foram obtidos com a Dopa-OCMC-PAA. Em ratinhos com hemorragia hepática, esta cola parou mais rapidamente
sangramento. Em testes efectuados em fibroblastos, o aumento dos níveis de enzimas responsáveis pela remodelação
(MMP-1 e MMP-3), diminuindo simultaneamente a atividade dos genes do colagénio. Em coelhos com tecido espessado
cicatrizes nas orelhas O Dopa-OCMC-PAA combinado com o péptido reduziu a pontuação das cicatrizes, diminuiu o número de
células, melhorou a estrutura do colagénio e voltou a apresentar níveis mais elevados de MMP-1/MMP-3 com menos
atividade do gene do colagénio. Em resumo, estes resultados mostraram uma melhor cicatrização das feridas e menos cicatrizes [62].
H3. A aplicação tópica melhora a sobrevivência e a reparação da pele
Em cirurgias de retalho cutâneo em ratos (abdominal e dorsal), as injecções de Ac-SDKP no
A dose de 5 µg/kg duas vezes por dia durante três dias aumentou a taxa de sobrevivência da pele saudável. A área de pele viva
aumentou de 50,9 ± 19,3% para 66,4 ± 7,5% nos retalhos abdominais e de 53,4 ± 4,2% para 74,7 ±
6.6% para retalhos dorsais. Para tecido cutâneo danificado por UVB
a aplicação tópica melhorou as taxas de sobrevivência. A aplicação tópica também acelerou o crescimento de
pele nova, aumento dos níveis de queratina 14 (um marcador de células de construção da pele) e aumento dos níveis de
fibronectina, demonstrando o seu papel no desenvolvimento e reparação vascular [63].
H3. Proteção da formação do sangue durante a quimioterapia
Em ratinhos que receberam o medicamento de quimioterapia doxorrubicina, a administração de Ac-SDKP numa dose de 2,4
µg/dia (contínuo ou dividido) com início 48 horas antes do tratamento diminuiu a
mortalidade e protegeu as células estaminais responsáveis pela formação do sangue (LTRC, CFU-S, HPP-CFC e
CFU-GM). A adição de G-CSF acelerou ainda mais a recuperação de CFU-GM. De importância fundamental foi o momento em que
administração - para proteção contra danos a curto prazo na medula óssea e perda de células a longo prazo
células estaminais, foi necessário iniciar a administração antes da quimioterapia [64].
H3. Atividade anti-fibrótica mais forte devido a análogos melhorados e à combinação de inibidores
ACEEm experiências com fibroblastos pulmonares, a forma resistente à ECA do Ac-SDKP reduziu os sinais
cicatrizes (TGF-β/Smad3) e acumulação de colagénio melhor do que a forma natural. Excerto abreviado
(Ac-DKP) teve apenas um efeito fraco e foi lentamente degradado pela ECA. Em combinação com inibidores
O péptido ACE inibiu a hidroxiprolina (um marcador de colagénio) mais do que isoladamente, mostrando uma maior
ação e potencial clínico. Em doses que variam de 10-⁶ a 10-¹⁷ M Tanto a timosina-β4 (Tβ4) como o péptido
reduzir o crescimento dos mastócitos (de preferência numa dose de 10-¹⁴ M ) e provocou alterações extraordinárias
Nuclear relacionado com a paragem do ciclo celular. Em concentrações 10-⁸ M Também desencadearam
a libertação de substâncias químicas dos mastócitos (degranulação), com o péptido a mostrar
ação mais forte (~89%) do que o Tβ4 (~57%). Os outros fragmentos de Tβ4 não apresentaram qualquer efeito, o que
demonstra que o efeito foi específico para o Tβ4 intacto e para o péptido [65, 66].
H2. Dose de Ac-SDKP
Em estudos pré-clínicos, o Ac-SDKP é mais frequentemente administrado por via subcutânea através de uma minibomba na
dose de aproximadamente 0,8 mg/kg/dia para reduzir a fibrose e a inflamação no coração/vasculatura e
rins. Em estudos realizados em ratos após enfarte do miocárdio, é por vezes utilizada uma dose de 1,6 mg/kg/dia para
para proporcionar uma proteção precoce. No cérebro/neurónios, em ciclos curtos que começam dentro de alguns
horas após a lesão, é normalmente utilizada uma dose de aproximadamente 0,8 mg/kg/dia durante 3-7 dias. Em estudos
O pré-tratamento celular com uma dose de cerca de 10 nM é comum. No fígado, em protocolos
os antifibróticos são frequentemente administrados numa dose de aproximadamente 0,8 mg/kg/dia durante o trauma crónico. W
Os pulmões no modelo da bleomicina utilizaram uma dose de 0,6 mg/kg por via intraperitoneal com doses repetidas,
A partir do dia 0 ou do dia 7. Em caso de reparação da pele/ferida, a dosagem tópica
incluíram 5 µg/kg por injeção duas vezes por dia durante 3 dias ou hidrogéis contendo péptidos
para libertação local. Em hematologia/tratamento da medula óssea, são utilizadas doses muito baixas
microgramas, como 2,4 µg/dia em ratos antes da quimioterapia, e tratamentos curtos de µg/kg/dia em
ensaios clínicos iniciais.Referências
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