Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-aspartyl-lysyl-proline) هو جزء بروتيني صغير جدًا مشتق من بروتين طبيعي آخر يسمى ثيموسين β4. في الجسم، تقوم إنزيمات خاصة بتقطيع الثيموسين β4 إلى قطع أصغر، وأحد نتائج هذه العملية هو Ac-SDKP [1]. هذا الجزيء الصغير مهم لأنه يساعد على حماية الأعضاء من التندب (التليف)، والذي يحدث عندما يتراكم الكثير من الأنسجة المتيبسة بعد الإصابة أو المرض. تكمن المشكلة في أن Ac-SDKP لا يدوم طويلاً في الجسم - حيث يتم تكسيره بسرعة بواسطة إنزيم يسمى الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE). ومن المثير للاهتمام أن الأدوية التي تحجب الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (مثل بعض أدوية ارتفاع ضغط الدم) يمكن أن تزيد من مستويات إنزيم Ac-SDKP بنسبة تصل إلى خمسة أضعاف، مما يعزز تأثيره الوقائي [1].
في البداية، اعتقد العلماء في البداية أن الدور الرئيسي لـ Ac-SDKP هو منع الخلايا الجذعية في الدم من النمو بسرعة كبيرة. ومع ذلك، أظهرت الدراسات الحديثة أن دوره الأكبر هو في شفاء الأنسجة وحمايتها. فهو يساعد على وقف التكاثر المفرط للأنسجة المتندبة في الأعضاء مثل القلب والرئتين والكبد والكليتين. على سبيل المثال، فهو يقلل من نشاط بعض الإشارات التي تسبب إنتاج الخلايا للكثير من الكولاجين (البروتين الرئيسي للندبات) ويمنع الخلايا المرممة (الخلايا الليفية) من التحول إلى خلايا مكونة للندبات. في حالة أمراض الكلى، يُظهر Ac-SDKP نتائج واعدة حقًا. فهو لا يساعد الكلى على أداء وظائفها بشكل أفضل فحسب، بل يقلل أيضًا من الندوب عن طريق منع وصول الكثير من الخلايا المناعية وتخفيف العمليات الضارة التي عادة ما تجعل الضرر أسوأ. وباختصار، يعمل Ac-SDKP كجزيء طبيعي „مضاد للتندب” و„يحمي الأنسجة” في الجسم. كما أنه يعزز الشفاء ويقلل من الالتهاب وقد يكون مفيداً في علاج الأمراض التي يلعب فيها التندب وتلف الأنسجة دوراً مهماً.
يحمي Ac-SDKP القلب (بناءً على دراسات أجريت على الحيوانات)
وقد وصفت العديد من الدراسات العلمية إمكانات Ac-SDKP لصحة القلب في كل من المشاكل الطارئة والطويلة الأجل. في نموذج فأر لاحتشاء عضلة القلب، قام ناكاغاوا وآخرون بإعطاء Ac-SDKP بجرعة 1.6 ملغم/كغم/يوميًا عن طريق مضخة صغيرة تحت الجلد ووجدوا فوائد واضحة: انخفضت تمزقات جدار القلب (تمزق القلب) من 51.01 تيرابايت إلى 27.31 تيرابايت إلى 30 تيرابايت إلى 30 تيرابايت إلى 27.31 تيرابايت، وانخفض معدل الوفيات من 56.91 تيرابايت إلى 31.81 تيرابايت إلى 30 تيرابايت. وبدا أن الببتيد يعمل عن طريق تهدئة الخلايا المناعية „المساعدة الأولى” التي يمكن أن تؤدي إلى تفاقم الضرر (الخلايا الضامة M1)، بينما لا يغير الخلايا الضامة المساعدة على الإصلاح (M2) أو الخلايا المتعادلة. كما أنه أبطأ عمل إنزيم (MMP-9) الذي يحطّم أنسجة القلب بعد الاحتشاء، بينما لم يتأثر مؤشر آخر (MPO)، مما يشير إلى عمل مستهدف ومقصود [2].
في حالة تندب القلب الناجم عن ارتفاع ضغط الدم لفترات طويلة، أظهر بينج وآخرون أن Ac-SDKP يمكن أن يقلل من النسيج الندبي الموجود، وليس فقط منعه. في الفئران التي تعاني من نموذج راسخ لارتفاع ضغط الدم، أدى إعطاء Ac-SDKP يوميًا بجرعة تتراوح بين 400-800 ميكروغرام/كجم (تحت الجلد) لمدة 8 أسابيع إلى تقليل كمية الكولاجين في القلب - العلامة الرئيسية للتندب - بطريقة تعتمد على الجرعة (كانت الجرعة الأعلى أكثر فعالية). لم ينخفض ضغط الدم في حد ذاته، ولم تتأثر الاستجابات الطبيعية للأنجيوتنسين 1 والبراديكينين؛ لذا لم تكن الفائدة ناتجة فقط عن انخفاض ضغط الدم. زادت مستويات هرمون Ac-SDKP في الدم بمقدار 2-5 أضعاف وانخفضت الإشارات الرئيسية „المحفزة للندوب” في القلب (TGF-β وCTGF)، مما يؤكد وجود تأثير مباشر مضاد للندوب [3]. بعد احتشاء عضلة القلب، يمكن أن يؤدي استمرار التورم والتندب إلى فشل القلب. قام يانغ وآخرون باختبار Ac-SDKP في وقت مبكر (لمنع التلف) ولاحقًا (لعكس التلف). في كلتا الحالتين، انخفض المحتوى الكلي للكولاجين القلبي (على سبيل المثال، من حوالي 24 ميكروغرام/مجم تقريبًا إلى حوالي 15 ميكروغرام/مجم في مجموعة الوقاية ومن حوالي 23 ميكروغرام/مجم تقريبًا إلى حوالي 14 ميكروغرام/مجم في مجموعة عكس التلف). كما انخفض أيضًا التراكم الضار للخلايا المناعية: انخفضت الخلايا الضامة بمقدار الثلث تقريبًا في كل مجموعة، وانخفضت الخلايا الإيجابية لعامل النمو المناعي TGF-β بالتوازي. وقد تحققت هذه الفوائد دون خفض ضغط الدم أو تقليل حجم القلب، ولم تتحسن قوة الضخ بشكل ملحوظ في مجموعة العلاج الوقائي. ومع ذلك، يشير الانخفاض المطرد في التندب والالتهاب إلى تحسن في بنية القلب بمرور الوقت [4].
قد يفسر Ac-SDKP أيضًا بعض الفوائد „الإضافية” للأنسجة التي لوحظت مع الأدوية المثبطة للإنزيم المحول للأنجيوتنسين. قارن رسول وآخرون نموذجًا لارتفاع ضغط الدم الناجم عن الأنجيوتنسين 2 مع مجموعات تتلقى كابتوبريل أو Ac-SDKP (400-800 ميكروغرام/كجم/يوميًا). وقد أدى ذلك إلى رفع مستويات الدم عدة أضعاف واستنساخ العديد من الخصائص الوقائية المشابهة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2: تضخم خلوي أقل في القلب، وعدد أقل من الخلايا الضامة والخلايا البدينة، ومستويات أقل من TGF-β وCTGF وتراكم أقل للكولاجين. والأهم من ذلك، حدثت هذه الفوائد دون خفض ضغط الدم أو تقليل سماكة القلب، مما يشير إلى تأثير وقائي غير مباشر على أنسجة القلب [5]. يبطئ Ac-SDKP من تكوّن الندبة في القلب على المستوى الخلوي. اختبر رالب وآخرون جرعات منخفضة جدًا من Ac-SDKP (0.05-100 نانومول/لتر) في خلايا دعم القلب المستزرعة في الفئران (الخلايا الليفية) في المختبر، ووجدوا تأثيرين رئيسيين: انخفاض في نمو الخلايا (نسخ الحمض النووي) إلى المستوى الطبيعي عند حوالي 1 نانومول/لتر، وانخفاض في الكولاجين (بروتين „الندبة” الرئيسي) الذي يتم إنتاجه استجابةً للإندوثيلين-1، وهو إشارة تندب قوية. عملت الجرعات المنخفضة بشكل أفضل مع الكولاجين؛ وكانت الجرعات العالية جداً أقل فعالية. وبدا أن الببتيد قام بإسكات مفتاح إشارة خلوي شائع (p44/42 MAPK/ERK)، وقدم مانع معروف لـ MAPK نفس الفائدة. ببساطة، يأمر الببتيد Ac-SDKP الخلايا الليفية بإبطاء كل من التكاثر والتكوين المفرط للندبات، ويفترض أن ذلك عن طريق الحد من نشاط مسار النمو الرئيسي [6].
بالإضافة إلى ذلك، فهو يحمي القلب من الضرر الناجم عن الجاليكتين 3. في دراسة أجريت على الفئران البالغة، قام ليو وآخرون بإعطاء الجاليكتين 3 (بروتين يحفز الالتهاب والتندب) لمدة أربعة أسابيع ولاحظوا وجود خلايا التهابية أكثر سماكة وجدران قلب أكثر سمكًا وتندبًا أكثر حدة حول الأوعية وبين الخلايا ومستويات أعلى من إشارات TGF-β/Smad3 (مسار يعزز التندب) وضعف الضخ في تخطيط صدى القلب. منعت إضافة Ac-SDKP (800 ميكروغرام/كيلوغرام/يوميًا) معظم هذه التغييرات: انخفضت الخلايا الالتهابية وتندب وسماكة جدار القلب وتحسنت وظيفة القلب. تشير البيانات إلى أنه يحمي القلب عن طريق إيقاف تشغيل „مفتاح التندب” TGF-β/Smad3 وتخفيف الالتهاب [7].
بالإضافة إلى أنه يقلل من تندب القلب في حالة ارتفاع ضغط الدم على المدى الطويل دون تغيير ضغط الدم نفسه. باستخدام نموذج كلاسيكي للأوعية الدموية (كليتان، مشبك واحد) في الفئران، قام رالب وآخرون بإعطاء ببتيد Ac-SDKP (400 ميكروغرام/كجم/يومياً، تحت الجلد). على الرغم من أن ضغط الدم وتضخم القلب ظل مرتفعًا، إلا أن العلاج بالببتيد قلل بشكل كبير من كل من الخلايا الالتهابية والمتكاثرة في عضلة القلب. والأهم من ذلك أنه أدى إلى تطبيع جزء الكولاجين الخلالي، حيث خفضه من حوالي 10.11 تيرابايت 30 تيرابايت 30 تيرابايت في الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم إلى حوالي 5.41 تيرابايت 30 تيرابايت، وهو مستوى مطابق تقريبًا للمستوى في الحيوانات الخاضعة للسيطرة (≈5.31 تيرابايت 30 تيرابايت). وباختصار، قلل من آفات الأنسجة الضارة حتى عندما ظل حمل الضغط دون تغيير، مما يشير إلى دور مباشر في التئام الأنسجة [8].
بالإضافة إلى ذلك، يعزز ثيموسين ثيموسين-β4 من ترميم الأنسجة بعد احتشاء عضلة القلب. في مراجعة سردية، وجد كافاسين وآخرون أن الثيموسين-β4 يعزز كلاً من هجرة الخلايا وبقائها على قيد الحياة. ويوفر مشتقه، Ac-SDKP، فوائد إضافية من خلال العمل كعامل مضاد للتليف في ارتفاع ضغط الدم. في نماذج من احتشاء عضلة القلب، تبين أن Ac-SDKP يعكس تكوين الندبات ويقلل من الالتهاب. كما أنه يعزز تكوين الأوعية الدموية، كما هو موضح في كل من الدراسات التي أجريت في الجسم الحي وخارج الجسم الحي. بالإضافة إلى ذلك، قلل Ac- SDKP من خطر تمزق جدار القلب لدى الفئران، مما يسلط الضوء على إمكاناته العلاجية في إصلاح القلب والأوعية الدموية. هناك الكثير من التداخل في الفوائد، مما يشير إلى أن Ac-SDKP يحمل جزءًا من التأثير العلاجي للثيموسين β4. ومع ذلك، ذكر الباحث أن الدراسات البشرية لا تزال هناك حاجة إلى دراسات بشرية لتأكيد هذه النتائج المختبرية والدراسات الحيوانية [9].
وبالإضافة إلى ذلك، يقلل Ac-SDKP من نشاط الإنزيمات المهينة للأنسجة التي يحفزها IL-1β. في الخلايا الليفية القلبية القلبية لدى الفئران البالغة، أظهر رالب وآخرون أن الإنترلوكين-1β (IL-1β)، وهو سيتوكين مؤيد للالتهابات، زاد بشكل كبير من التعبير عن إنزيمات البروتينات المعدنية المصفوفية (MMP-2 وMMP-9 وMMP-13). تعمل هذه الإنزيمات على تحلل مكونات المصفوفة خارج الخلية وتساهم في إعادة التشكيل الضار. لم يغير Ac-SDKP من التعبير القاعدي لأنزيمات MMPs. ومع ذلك، فقد منع بشدة الزيادة التي يسببها IL-1β في مستويات هذه الإنزيمات. في الوقت نفسه، زاد Ac-SDKP من التعبير عن مثبطات الأنسجة من البروتينات المعدنية (TIMP-1 وTIMP-2)، وهي مثبطات طبيعية لنشاط MMP. وقد ساعد ذلك على إعادة التوازن إلى دوران المصفوفة. كما قلل Ac-SDKP أيضًا من تنشيط مسارين رئيسيين للإشارات التي تدفع الالتهاب والانتشار: NF-κB و ERK/MAPK. ومن المثير للاهتمام، أن تحفيز IL-1β لم يزيد من إنتاج الكولاجين في هذا النموذج. كما لم يكن لـ Ac-SDKP أي تأثير على تخليق الكولاجين. وهذا يشير إلى أن دوره الوقائي يرجع إلى إعادة التوازن الانتقائي لإعادة تشكيل الأنسجة، وليس إلى تغيير عام في إنتاج الكولاجين. تشير هذه النتائج مجتمعةً إلى أن Ac-SDKP قد يحمي عضلة القلب من إعادة التشكيل المرضي عن طريق إعادة التوازن لتنظيم المصفوفة [10].
يحمي Ac-SDKP من تلف القلب المناعي الذاتي في الفئران. في نموذج لالتهاب عضلة القلب الناجم عن الخلايا التائية، عالج ناكاغاوا وآخرون فئران لويس المحصنة بعقار Ac-SDKP ولاحظوا الحفاظ على وظيفة القلب، سواءً الانقباضي أو الانبساطي. كما قلل العلاج أيضًا من تضخم القلب وقلل من تكون الندبات وحافظ على بنية عضلة القلب الصحية. وأظهر التحليل النسيجي انخفاض عدد الخلايا المناعية المتسللة، بما في ذلك الخلايا الضامة والخلايا المتغصنة والخلايا اللمفاوية التائية. وبالتوازي مع ذلك، انخفضت بشكل ملحوظ مستويات الوسطاء الالتهابيين الرئيسيين، بما في ذلك السيتوكينات (IL-1α، TNF-α، IL-2، IL-17)، والكيموكينات الكيميائية (CINC-1، IP-10)، وجزيئات الالتصاق (ICAM-1، L-selectin) وجزيئات المصفوفة الميتالوبروتيناز. ومن المثير للاهتمام أن Ac-SDKP لم يغير مستويات الأجسام المضادة الذاتية الخاصة بالميوسين أو استجابات الخلايا التائية الخاصة بالمستضد. يشير هذا إلى أن تأثيره الواقي للقلب يرجع في المقام الأول إلى انخفاض في تجنيد الخلايا المناعية وتثبيط الوسطاء الالتهابيين، وليس إلى تغيير في إنتاج الأجسام المضادة الذاتية أو تنشيط الخلايا التائية [11].
يقلل Ac-SDKP من الالتهاب وتكوين روابط الكولاجين المتصالبة في ارتفاع ضغط الدم الناجم عن الأنجيوتنسين 2. قام غونزاليز وآخرون بإعطاء الأنجيوتنسين الثاني للفئران لمدة ثلاثة أسابيع، وعولجت مجموعة منفصلة باستخدام أك-سدكبيك الأسيدازين-أو-ديوكسيكولامين. ظل ضغط الدم والتضخم القلبي مرتفعًا في كلتا المجموعتين، لكن مادة Ac-SDKP منعت الزيادة في كل من الكولاجين الكلي والكولاجين المترابط. ويرجع هذا التأثير الوقائي إلى تثبيط الحمض النووي المرسال ليسيل أوكسيديز (LOX) وبروتين LOXL1، وهما الإنزيمان المسؤولان عن تلاصق الكولاجين وتصلب الندبة.
وبالإضافة إلى ذلك، قلل Ac-SDKP من تعبير TGF-β، ومنع تنشيط NF-κB، وقلل من تسلل الخلايا اللمفاوية T CD4⁺ i CD8⁺ والخلايا البلعمية الكبيرة CD68⁺ في النسيج القلبي. والأهم من ذلك، فإن تدفق الخلايا T CD4⁺ يرتبط بتعبير LOXL1، مما يشير إلى وجود صلة آلية بين نشاط الخلايا المناعية والتليف. تسلط هذه النتائج الضوء على أن Ac-SDKP يمارس تأثيرات قوية مضادة للتليف ومضادة للالتهابات بشكل مستقل عن تأثيراته على ضغط الدم [12]، وعلاوة على ذلك، فإنه يحمي القلب بعد احتشاء عضلة القلب لدى الفئران في المراحل المبكرة والمتأخرة. قام بينج وآخرون بإعطاء Ac-SDKP (1.6 مجم/كجم/يوم) لفئران C57BL/6J بعد احتشاء عضلة القلب. في الأسبوع الأول، قلل العلاج من عدد التمزقات الجدارية القاتلة، وانخفضت مستويات ICAM-1، وانخفض تدفق البلاعم ونشاط هضم الجيلاتين، وثبط p53، وقلل من موت خلايا عضلة القلب؛ وفي الوقت نفسه، زاد عدد الأوعية الدموية الصغيرة عند حافة الإصابة، مما يشير إلى نمو أوعية دموية جديدة بشكل أفضل. وفي الأسبوع الخامس، أظهرت القلوب في الأسبوع الخامس انخفاضًا في الكولاجين الخلالي، وحافظت على بنيتها وانخفاض مستويات إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (CHOP) وحافظت على نشاط SERCA2 (وهو أمر حاسم لاستقلاب الكالسيوم)، بالإضافة إلى وظيفة أفضل بشكل عام. وباختصار، فإنه يقلل من الأضرار المبكرة ويعزز إعادة التشكيل الصحي على المدى الطويل [13].
في دراسة أخرى، يقلل Ac-SDKP من تندب القلب ويحسن وظيفة الانبساط في اعتلال عضلة القلب السكري. قام كاستولدي وآخرون بإحداث داء السكري في الفئران وبعد شهرين بدأوا في استخدام Ac-SDKP (1 مجم/كجم/يوميًا بمضخات صغيرة) لمدة ثمانية أسابيع. طورت الفئران المصابة بداء السكري مستويات عالية من السكر، وتليفًا خلاليًا وحول الأوعية الدموية بشكل ملحوظ، ومستويات أعلى من TGF-β1 وفوسفو-سماد2/3 في القلب. قلل Ac-SDKP من كلا النوعين من التليف وخفض إشارات TGF-β/Smad، وكذلك في الحيوانات التي تتلقى مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ACE راميبريل. أظهرت الموجات فوق الصوتية للقلب أن السكري أضعف الانقباض والانبساط؛ وقد استعاد الأنسولين والراميبرل كلا الوظيفتين، بينما حسّن Ac-SDKP جزئيًا الانبساط (وظيفة الانبساط). تسلط هذه البيانات الضوء على الفائدة المضادة للتليف مع زيادة معتدلة في الوظيفة في هذا النموذج [14].
كما أنه يحمي الأوعية التاجية من التلف الإشعاعي ويحافظ على تدفق الدم. قام شارما وآخرون بإعطاء Ac-SDKP تحت الجلد تحت الجلد لمدة 18 أسبوعًا في نموذج جرذ تعرض للإشعاع الصدري. قلل الإشعاع من تدفق الدم أثناء الراحة، وقتل الخلايا البطانية، وزاد من تليف الشريان التاجي وعطل بروتينات الوصلة الضيقة (كلاودين-1، وجام-2). أدى ذلك إلى إعادة تدفق الدم إلى طبيعته والحفاظ على الخلايا البطانية وتقليل التليف واستعادة الوصلات الضيقة. أظهرت الدراسات المخبرية أن Ac-SDKP يخترق الخلايا البطانية ويقلل من مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية الناجمة عن الإشعاع؛ وفي الحيوانات الحية، يتركز الببتيد الموسوم في الخلايا البطانية خلال ساعات. تشير هذه النتائج إلى حماية الأوعية الدموية وتقليل الضرر التأكسدي وتحسين سلامة الأوعية الدموية الدقيقة بعد التشعيع [15].
بالإضافة إلى أنه يقلل من تكوين الندبات الناجمة عن الإجهاد في الخلايا الداعمة للقلب. في الخلايا الليفية القلبية البشرية، عولجت الخلايا مسبقًا بـ Ac-SDKP (10 نانومتر) ثم عولجت بالتونكاميسين (0.25 ميكروغرام/مل)، الذي يحفز „الإجهاد البروتيني” داخل مصنع الخلايا (الشبكة الإندوبلازمية). ساعد Ac-SDKP على إيقاف الخلايا المجهدة من إنتاج الكثير من الكولاجين. حيث يعمل عن طريق تهدئة الاستجابة الخلوية للإجهاد، وتقليل نشاط بروتين الإجهاد المسمى CHOP وتقليل نشاط مفتاح التهابي يسمى NF-κB. كما خفض مستويات بروتين IL-6، وهي الإشارة التي تحفز الالتهاب. عندما تم تقليل CHOP وراثيًا، استمر في خفض نشاط NF-κB والنوع الأول من الكولاجين على مستوى البروتين والحمض النووي الريبي المرسال على حد سواء، مما يؤكد نفس المسار [16]. ببساطة: في ظل ظروف الإجهاد، يساعد ذلك الخلايا على تجنب الإنتاج المفرط لبروتين الندبة، بالإضافة إلى أنه يقلل من التهاب بطانة الأوعية الدموية الناجم عن TNF-α. في الخلايا البطانية للشريان التاجي البشري، أدى تحفيز TNF-α إلى زيادة كبيرة في التعبير عن ICAM-1. يلعب جزيء الالتصاق هذا دورًا رئيسيًا في تعزيز التصاق الكريات البيض بسطح الأوعية الدموية. خفضت المعالجة المسبقة ب Ac-SDKP مستويات ICAM-1 بشكل كبير بطريقة تعتمد على الجرعة. أظهر التحليل الميكانيكي أن هذا التأثير كان بوساطة تثبيط سلسلة إشارات IKK → IκB → NF-κB، وهو أمر حاسم لتفعيل التعبير الجيني الالتهابي. ومن المثير للاهتمام، أن مسارين آخرين للإشارات، p38 MAPK و ERK، لم يتغيرا، مما يشير إلى أن Ac-SDKP يتفاعل بشكل انتقائي مع مسار NF-κBB لممارسة تأثيرات مضادة للالتهابات في الخلايا البطانية [17].
ويساعد Ac-SDKP في الحفاظ على هدوء بطانة الأوعية الدموية ويقلل من „التصاقها” أثناء الالتهاب. وبالإضافة إلى ذلك، يمنع تندب الشرايين الكبيرة في الشرايين الكبيرة في حالة ارتفاع ضغط الدم الناجم عن الأنجيوتنسين 2، حتى دون خفض الضغط نفسه. في الفئران المعالجة بالأنجيوتنسين 2، قلل Ac-SDKP من تراكم الكولاجين في الشريان الأورطي وقلل من الإشارات (الحمض النووي الريبي المرسال من النوع الأول والثالث من الكولاجين) التي تسبب التندب. كما قلل أيضًا من فرط نشاط البروتين كيناز C، والإجهاد التأكسدي، وICAM-1 ودخول البلاعم إلى جدار الوعاء الدموي. وانخفضت إشارات التليف (انخفاض نشاط TGF-β1 وSmad2)، بينما زاد المثبط الطبيعي لهذا المسار (Smad7). ظل ضغط الدم وسُمك الأبهر مرتفعًا، لذا فإن هذه الفوائد التي تعود على جدار الوعاء الدموي كانت بسبب التأثيرات المباشرة على الأنسجة وليس بسبب تغيرات الضغط [18].
كما يحمي Ac-SDKP القلب من التلف الإشعاعي. في الفئران التي تلقت إشعاعًا صدريًا موجهًا، حافظت مادة Ac-SDKP لمدة 18 أسبوعًا على وظيفة القلب، وقللت من تراكم المصفوفة خارج الخلية والتليف، وقللت من تدفق البلاعم، وقللت من موت خلايا القلب. كما انخفض أيضًا مستوى وإفراز بروتين Mac-2 (جاليكتين-3)، وهو بروتين بلعمي مسؤول عن التليف. ولوحظ وجود بروتين Ac-SDKP داخل الخلايا البلعمية الكبيرة بالقرب من نواة الخلية ومنع إطلاق Mac-2 المحفز للإشعاع؛ وعندما كانت الخلايا الليفية تفتقر إلى Mac-2، تسبب الإشعاع في إشارات تندب أضعف بكثير [19]. ويساعد في الحفاظ على صحة الأوعية الدموية والأنسجة القلبية بعد التعرض للإشعاع عن طريق الحد من الالتهاب وتكوين الندبات.
Ac-SDKP لصحة الرئة (بناءً على الدراسات التي أجريت على الحيوانات)
أظهر Ac-SDKP تأثيرات مضادة للتليف أكثر فعالية من الثيموسين-β4 في نماذج الرئة. أولاً، في الدراسات المختبرية التي أجريت باستخدام خلايا الرئة من أشخاص مصابين بالتليف الرئوي مجهول السبب (IPF)، فقد أبطأ نمو الخلايا المفرط وقلل من إشارتين من إشارات التليف التي يسببها الثيموسين بيتا: α-SMA والكولاجين. وفي الوقت نفسه، في الفئران التي أُعطيت
بليوميسين للحث على تلف الرئة، وساعد الثيموسين-β4 في المراحل المبكرة (اليوم 7)
عن طريق الحد من الالتهاب والتندب المبكر، ولكنها لم توقف التليف في
المراحل اللاحقة (اليوم 14-21). تشير هذه النتائج إلى أن Ac-SDKP يمنع المراحل الأولية من
تندب في الخلايا وقد يوفر فوائد أكثر استقرارًا وطويلة الأمد
مضاد للتليف أكثر من سلائفه، الثيموسين-β4 [20]. بالإضافة إلى ذلك، فإنه يثبط تندب الرئة
المرتبطة بداء السيليكوز عن طريق استعادة KIF3A وإيقاف إشارات بيتا كاتينين. والجدير بالذكر أن مستويات KIF3A كانت منخفضة في عينات المرضى في السيليكوز
وفي رئتي الفئران. بعد استعادة KIF3A، ازداد نشاط β-catenin وعوامله النهائية
انخفضت قيادة MRTF-A و SRF، مما أدى إلى إبطاء تحول الظهارة إلى أرومات ليفية عضلية
(EMyT) المرتبطة بالتندب. أدى ذلك باستمرار إلى زيادة وظيفة KIF3A، مما أدى إلى
خفض إشارات β-catenin/MRTF-A/SRF. ومع ذلك، عندما تم التخلص من KIF3A، فقد Ac-SDKP هذه الإشارات
مما يؤكد أن KIF3A ضروري لعمله المضاد للتليف [21].
في دراسة أخرى، يخفف Ac-SDKP مع VIP من التغيرات المرتبطة بمرض الانسداد الرئوي المزمن الناجمة عن
تدخين السجائر في الفئران. يقلل من الضرر التأكسدي (انخفاض مستويات MDA)، والتندب
(انخفاض مستويات الهيدروكسي برولين) ومحرك رئيسي للتليف (انخفاض مستويات TGF-β).
في الوقت نفسه، انخفضت السيتوكينات الالتهابية (TNF-α، IL-1β، IL-6) وتحسنت الحماية
نشاط مضادات الأكسدة (ارتفاع نشاط SOD). وفقًا لذلك، أظهرت أنسجة الرئة تحت المجهر
التهابات أقل وإعادة تشكيل هيكلية أقل. وقد حقق الجمع بين هذه المواد فوائد
تأثيرات مضادة للأكسدة ومضادة للالتهابات ومضادة للتليف في نموذج للضرر الناجم عن
الدخان [22، 23]. وقد أظهر Ac-SDKP أيضًا نتائج مهمة في كل من الوقاية والعلاج من
التليف الرئوي الناجم عن البليوميسين. في فئران CD-1، تم إعطاء Ac-SDKP (0.6 ملغم/كغم، عن طريق الحقن الوريدي) من اليوم صفر
أو أدى اليوم السابع إلى تحسين البقاء على قيد الحياة وتقليل فقدان الوزن المرتبط بالبيليوميسين. بالإضافة إلى ذلك، فإن الرئتين
أظهرت تورمًا أقل وعددًا أقل من الخلايا المناعية الغازية، وصحة أكثر
بنية الأنسجة وتليف أقل: كل من تلطيخ الكولاجين ومستويات
الكولاجين القابل للذوبان. من الناحية الميكانيكية، قللت الإشارات المؤيدة للتليف من IL-
17 وTGF-β، وانخفضت α-SMA، مما يشير إلى انخفاض عدد الأرومات الليفية العضلية. والأهم من ذلك، فإن الفوائد
ظهرت في كل من الجدولين المبكر (الوقائي) والمتأخر (العلاجي)
[24]. بالإضافة إلى ذلك، يقلل من التليف الرئوي الناجم عن السيليكا من خلال مسار P-HSP27/SNAI1. U
أدى السيليكوز في الفئران إلى زيادة في P-HSP27 وSNAI1 وSA-SMA والكولاجين I/III في أنسجة الرئة.
وعلى النقيض من ذلك، قلل Ac-SDKP - الذي يُعطى إما قبل التعرض أو بعد التعرض - من كل هذه الأعراض
وخفض عدد الخلايا الموجبة لكل من P-HSP27 و α-SMA عند التصوير. ما
المهم أن إعطائه للأفراد الأصحاء الأصحاء لم يغير التعبير البروتيني، مما يشير إلى أن
العمل انتقائي للرئتين المريضة [25].
بالإضافة إلى ذلك، أظهر تأثيرات قوية مضادة للندوب في عدد من الدراسات التي أجريت على الحيوانات. وفي تحليل تلوي
التي شملت 18 تجربة عشوائية (428 حيوانًا، 2008-2021)، وجدت أن Ac-SDKP قلل من
العديد من إشارات التليف مقارنةً بالنماذج غير المعالجة: α-SMA (SMD -2.44)، الكولاجين من النوع الأول
(SMD -5.36)، والكولاجين من النوع الثالث (SMD -3.07)، وTGF-β (SMD -2.88)، وسطح عقيدات الرئة
(SMD
-1.80)؛ وجميعها P<0.001. بالإضافة إلى ذلك، خضع الهيدروكسي برولين، وهو قراءة كيميائية للكولاجين، أيضًا إلى
تغييرًا كبيرًا [SMD 7.62؛ 95% CI 4.90-10.33؛ P=0.000]، بما يتفق مع تأثير على معدل الدوران
الكولاجين. تشير هذه النتائج إلى أن Ac-SDKP يبطئ التليف باستمرار في نماذج الأمراض
الرئتين [26]. وفي دراسة أخرى، قلل من مستويات TGF-β وCTGF، مما أدى إلى تثبيط تندب الرئة المرتبط
السيليكا في الفئران. أُعطيت الفئران السيليكا للحث على التليف ثم
وقائي أو علاجي Ac-SDKP (800 ميكروغرام/كيلوغرام/اليوم). مقارنة بالمجموعة الضابطة مع
السيليكوز، أظهرت الرئتان المعالجتان انخفاضًا ملحوظًا في مستويات بروتين TGF-β1 (إلى 0.244 ±
0.016) و CTGF (إلى 0.241 ± 0.017 تقريبًا). وبالمثل، انخفضت مستويات الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) وكان الحمض النووي الريبوزي المرسال CTGF أقل بشكل ملحوظ مقارنة بالمجموعات النموذجية (P <0.05). في المجموعة
الوقائي، كان كل من البروتين والحمض النووي الريبي المرسال ل TGF-β1 أقل بكثير من المستويات عند 8 أسابيع
نموذج السيليكوز (P<0.05). وأخيرًا، أكدت أنسجة الرئة حدوث تليف أقل [27]. علاوة على ذلك,
يثبط تراكم الكولاجين ويحسن بنية الرئة في السيليكوز. الفئران التي تعرضت
تلقى إجراء السيليكا Ac-SDKP إما بعد الإصابة (العلاج) أو قبل 48 ساعة من التعرض
(الوقاية). في المجموعات المعالجة، بالمقارنة مع نماذج السيليكوز، كانت مساحة عقيدات السيليكوز
إلى 84.28% و67.93%، وهيدروكسي برولين إلى 70.89% و58.18%، والكولاجين من النوع الأول إلى 71.08% و58.13%، و
الكولاجين من النوع الثالث إلى 80,13% و70,70% (في النقاط الزمنية المعنية). في مجموعات الوقاية,
مقارنةً بنموذج السيليكوسيس الذي استمر 8 أسابيع، انخفضت العقيدات إلى 61,13%، وهيدروكسي برولين إلى
60,27%، والكولاجين من النوع الأول والثالث إلى 40,13% و65,77%. وبناءً على ذلك، أظهر تلوين HE وVG.
تليف أكثر اعتدالاً. وقد أدى ذلك إلى تقليل محتوى الكولاجين والندبات المرئية [28].
بالإضافة إلى ذلك، فهو يحمي الرئتين والعظام من خلال تهدئة مسارات البلاعم الكبيرة عند تعرضها
السيليكا. في الفئران وفي النماذج الخلوية، نشّطت السيليكا TLR4 وRANKL، مما تسبب في
الالتهاب الرئوي وارتشاف العظام بواسطة الخلايا الآكلة للعظم. وعلى النقيض من ذلك، أدى علاج Ac-SDKP إلى تثبيط الإشارات
TLR4 و RANKL، وحماية الإيلاستين الرئوي، وتقليل الالتهاب الرئوي وتقليل تنشيط
البلاعم. وفي الوقت نفسه، في العظام، أعاق Ac-SDKP تمايز الخلايا الناقضة للعظام وساعد في
الحفاظ على كثافة العظام وبنيتها الدقيقة. تشير هذه النتائج إلى حماية مزدوجة: رئتان أكثر صحة و
عظام أكثر استقرارًا في الأمراض المرتبطة بالسيليكا [29]. بالإضافة إلى أنه يقلل من التندب
الرئتين عن طريق تثبيط نضوج الخلايا المكونة للندوب. يحفز TGF-β1 عادةً الخلايا الداعمة للرئة
(الأرومات الليفية) للتحول إلى أرومات ليفية عضلية وإنتاج المزيد من الكولاجين. بعد إعطاء
AC-SDKP قبل TGF-β1، انخفضت مستويات α-SMA والكولاجين، بينما انخفضت مستويات TGF-β1 ومستقبلاته أيضًا
انخفض. وفي وقت لاحق، في الفئران المصابة بإصابة الرئة الناجمة عن السيليكا، انخفضت نسبة إعطاء Ac-SDKP قبل
أو بعد التعرض، انخفضت مستويات TGF-β1 وإشارات RAS ونشاط SRF وانخفاض عدد
الخلايا الليفية العضلية الليفية الإيجابية α-SMA في عقيدات الرئة. ونتيجة لذلك، فإن تراكم
الكولاجين، والذي ثبت أنه يحمي من التليف [30، 31]. وبالإضافة إلى ذلك، يحمي Ac-SDKP بطانة
الحويصلات الهوائية، مما يمنع الخلايا الظهارية من التحول إلى خلايا تُشكِّل
التندب. تحت تأثير إشارات التلف مثل السيلياك و TGF-β1، ينخفض مستوى العلامات
العلامات الظهارية (E-cadherin، SP-A)، في حين أن هناك زيادة في العلامات الوسيطة اللُّحمية و
التليف (فيمنتين، α-SMA، الكولاجين I/III). مع Ac-SDKP، تم عكس هذا التغيير الضار:
تم الحفاظ على الهوية الظهارية، وانخفضت علامات التليف، وكان مسار TGF-β1/ROCKK1
ضعفت. وبالتالي، ظل السطح السنخي الرقيق أقرب إلى الطبيعي و
أقل عرضة للتندب [32]. علاوة على ذلك، يخفف من إجهاد „مصنع البروتين” وموت الخلايا في
الخلايا السنخية، مما يقلل بدوره من تندب الرئة. عندما تضرب السيليكا,
تُظهر الخلايا إشارات عالية للإجهاد في ER (GRP78، PERK الفسفوري و eIF2α)، و CHOP و caspase-
12 وتموت العديد من الخلايا. وبفضل Ac-SDKP - بالإضافة إلى حاصرات إجهاد ER 4-PBA - فإن هذه العلامات
وانخفض الإجهاد، وانخفض معدل وفيات الخلايا في فحوصات الخلايا وفي الفئران، وانخفض الكولاجين في الرئتين
انخفض. وعمومًا، من خلال تهدئة مسار PERK/eIF2α/CHOP ومسار كاسباز-12، فإن Ac-
يساعد SDKP على حماية الطبقة الظهارية ويبطئ تطور التليف [33].H2. Ac-SDKP لصحة الكلى (بناءً على الدراسات التي أجريت على الحيوانات)
Ac-SDKP يحمي الكلى في مرض الذئبة دون خفض ضغط الدم. ناكاغاوا وآخرون (2017)
أظهرت أنه في الفئران المعرضة لمرض الذئبة NZBWF1، حافظت على المرشحات الكلوية (أقل تصلبًا
الكبيبات) وقلل من الضرر الكلي دون تقليل الضرر الانقباضي
ضغط الدم. ظهور ارتفاع ضغط الدم الحاد والزلال في البول والوفاة المبكرة
في وقت لاحق مع استخدام Ac-SDKP، ولكن هذه التأخيرات لم تكن ذات دلالة إحصائية
[34]. تحمي هذه المادة أيضًا وظيفة الكلى أثناء الإجهاد الملحي. ورو وآخرون (2015)
دراسة فئران دال الحساسة للملح والتي عولجت لمدة ستة أسابيع بجرعة 800 أو 1600
ميكروغرام/كيلوغرام/اليوم. استمر ضغط الدم في الارتفاع نتيجة اتباع نظام غذائي ملحي لكن الكلى أظهرت انخفاضاً في
التهاب، وتليف أقل، ومرشحات صحية أكثر. فقط الجرعة الأعلى هي التي قللت من مستويات الزلال في
البول في الفئران الحساسة للملح. وبالنسبة للسلالة الأكثر مقاومة (SS13BN)، كانت كلتا الجرعتين
منع تسرب الزلال والضرر الهيكلي [35]. يشير هذا إلى أن التأثير الوقائي
كان مستقلاً عن ضغط الدم. كما يقلل الببتيد من تلف الكلى الناجم عن
الجهاز المناعي في مرض الذئبة. وجد لياو وآخرون (2015) أنه على مدار 20 أسبوعًا، وجد المعالجون
كان لدى الفئران المعرضة للإصابة بالذئبة وظائف كلوية أفضل، على الرغم من أن مستويات الأجسام المضادة الذاتية للذئبة لم تكن كذلك
قد تغيرت. احتوت الكلى على عدد أقل من الخلايا المناعية الغازية، مثل الخلايا الضامة و
كانت إشارات الالتهاب مثل السيتوكينات والكيموكينات التائية أقل، وكان تنشيط البروتينات المكملة
(C5-9) وRANTES وMCP-5 وICAM-1. ونتيجة لذلك، تم الحفاظ على وظيفة الترشيح و
تم تقليل الضرر المجهري [36].
في دراسة أخرى، فإنه يمنع تلف الكلى المرتبط بارتفاع ضغط الدم على الرغم من
ارتفاع ضغط الدم بشكل مستمر. أظهر طالب وآخرون (2011) أنه في الفئران التي عولجت بالملح
قلل DOCA Ac-SDKP (800 ميكروغرام/كجم/يوميًا لمدة 12 أسبوعًا) من التندب الكلوي (الكولاجين),
توسع مصفوفة الترشيح وتدفق الخلايا الأحادية/الضامة، في حين أن ضغط الدم
ظلت مرتفعة. والأهم من ذلك، عادت مستويات الزلال في البول إلى طبيعتها، من 41 ± 5 ميكروغرام إلى 13 ±
3 ميكروغرام لكل 10 غرامات من وزن الجسم يوميًا، وهو ما يقترب من مستويات السيطرة - وفقدان النيفرين (وهو
بروتينات فجوة المرشح) تم استعادتها جزئيًا [37]. وبناءً على ذلك، قام بروتين Ac-SDKP بحماية
حاجز الترشيح وتقليل التندب بغض النظر عن ضغط الدم. بالإضافة إلى أنه يحمي من التندب و
الخلل الوظيفي الكلوي الناجم عن داء السكري. أظهر شيبويا وآخرون (2005) أنه في الفئران المصابة بداء السكري db/db
أدى إعطاء النوع 2 من النوع 2 لمدة ثمانية أسابيع من Ac-SDKP عن طريق المضخات الصغيرة إلى زيادة في
زيادة في تركيزات Ac-SDKP في البلازما دون أي تغيير في مستويات السكر في الدم. ونتيجة لذلك، تم منع ما يلي
الوذمة الكبيبية، والتكاثر المفرط لمصفوفة الأوعية المتوسطة وتراكم
خارج الخلية، واقتربت تركيزات الكرياتينينين في البلازما من المعدل الطبيعي. البيلة الزلالية
أيضًا، على الرغم من أن الانخفاض لم يكن ذا دلالة إحصائية. من الناحية الميكانيكية، فقد سدت
Smad3 قبل دخول نواة الخلية، مما يقلل من إشارات TGF-β/Smad
المرتبطة بالتليف [38]. بالإضافة إلى ذلك، يقلل Ac-SDKP من التندب الكلوي في مرض السكري ويمثل
فائدة إضافية مقارنة بتثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين. قام كاستولدي وآخرون (2013) باستحثاث داء السكري في
ثم أعطيت الفئران دواء Ac-SDKP (1 مجم/كجم/اليوم) أو راميبريل (3 مجم/كجم/اليوم) أو كلا الدواءين معًا أو
العلاج الوهمي. أولاً، ارتفعت مستويات السكر في الدم لدى الفئران غير المعالجة بداء السكري، حيث ارتفعت
تركيز الزلال البولي (البيلة الزلالية) والتليف الكلوي وانخفاض مستويات النيفرين في الكبيبات. في حالة استخدام
انخفض التليف الكلوي الناتج عن تناول Ac-SDKP وحده، ولكن لم تتحسن البيلة الزلالية. في حالة
باستخدام راميبريل، انخفض كل من البيلة الزلالية والتليف، وكانت مستويات النيفرين
استعادتها. والأهم من ذلك، أدى الجمع بين Ac-SDKP مع راميبريل إلى انخفاض أكبر في التليف مقارنةً بالراميبريل وحده
راميبريل، على الرغم من أن البيلة الزلالية لم تتحسن أكثر. يقلل Ac-SDKP من التليف في اعتلال الكلية
السكري ويعزز الحماية المضادة للتليف التي توفرها مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين بدون فائدة إضافية في
مدى البيلة الزلالية [39].
ومن المثير للاهتمام أن زانغ وآخرون (2022) طوروا هيدروجيل ثنائي الشبكة الحيوية مستوحى من شبكة حيوية مزدوجة مكونة من
الجيلاتين والكركمين والزنك، مغلف بمادة DOPA ومطلي بمادة Ac-SDKP غير المتحرك. النظام
للتغلب على قيود الأدوية المجانية، بما في ذلك ضعف قابلية الذوبان,
الامتصاص والثبات. التطبيق في الجسم الحي في كلى الجرذان المستأصلة جزئياً
أظهر أن الهيدروجيل يقلل باستمرار من التليف الموضعي ويعزز تكوّن الأوعية الدموية و
تحفيز تكوين أنابيب كلوية جديدة. أكد اختبار المواد على كفاية
المسامية، والقوة الميكانيكية والتوافق الحيوي، مما يؤكد إمكاناتها
العلاجية [40]. كما تسلط الدراسات المقارنة الضوء على التأثيرات المتميزة والمعتمدة على المرحلة التي يمر بها
ثيموسين-β4 (Tβ4). استخدم زو وآخرون (2013) نماذج لانسداد الحالب من جانب واحد في
الفئران من النوع البري والفئران المستبعدة من جين PAI-1 لتقييم AC-SDKP وTβ4 وTβ4 مع
مثبط بروليل أوليغوببتيداز (POP). قلل Ac-SDKP باستمرار من التليف في كل من
الوراثية، والتي أظهرت انخفاض ترسب الكولاجين والفيبرونيكتين المنشط، وقلة تنشيط
الخلايا الليفية العضلية الليفية والبلاعم وتقليل الإشارات المؤيدة للتليف [41]. علاوة على ذلك، قام وانغ و
أظهر وآخرون (2010) أن Ac-SDKP يثبط الالتهاب الكلوي والتليف الناجم عن الانسداد الكلوي. U
الفئران المصابة بانسداد الحالب من جانب واحد لمدة 14 يومًا، قلل العلاج من التندب
التغيرات الأنبوبية الخلالية والالتهابية في الفحص النسيجي. قلل الببتيد من ارتشاح البلاعم
الكلى (ED-1) وانخفاض مستويات بروتين MCP-1 و NF-κB و α-SMA و TGF-β-1 في الخلايا
الخلايا الأنبوبية والخلالية. كما تم تقليل التعبير الجيني MCP-1 و TGF-β1 الذي
يشير إلى أنه قلل من حركة العوامل الالتهابية وتنشيط المصفوفة
المصفوفة خارج الخلوية، والتي تعد من العوامل الرئيسية للتليف الكلوي [42]. علاوة على ذلك
تأتي الأدلة من نماذج ارتفاع ضغط الدم المصحوب بتلف مزمن في الكلى. لياو وآخرون.
(2010) أعطيت مادة Ac-SDKP بجرعة 800 ميكروجرام/كيلوجرام/يوميًا للفئران بعد استئصال الكلية 5/6، قبل الإصابة
(وقاية) أو بعد التلف (الانعكاس). على الرغم من استمرار ارتفاع ضغط الدم والتضخم الأيسر
البطينين، قلل العلاج من البيلة الزلالية، وقلل من ارتشاح الخلايا البلعمية الكبيرة وخفض مستوى
الكولاجين الكلوي في كلا المجموعتين. كما أن فقدان النيفرين في الكبيبات كان جزئيًا أيضًا
أو استعادته، مما يشير إلى تحسن سلامة حاجز الترشيح. هذه النتائج
أبرز أن الببتيد يوفر الحماية الكلوية في كل من المراحل المبكرة والمتقدمة من
المرض، بشكل رئيسي من خلال التأثيرات المضادة للالتهابات ومضادات التليف وليس من خلال السيطرة على
ضغط الدم [43].
في حالة ارتفاع ضغط الدم المرتفع الناتج عن الألدوستيرون والملح، قلل الببتيد من التندب في كل من القلب و
والكلى دون التأثير على ضغط الدم. ودرس بينغ وآخرون (2001) الفئران التي أزيلت إحدى كليتيها,
الذين تم إعطاؤهم الألدوستيرون والملح لمدة ستة أسابيع. رفع هذا العلاج ضغط الدم وتضخم القلب و
الكلى وزيادة كمية النسيج الندبي (الكولاجين) إلى جانب علامات نمو الخلايا (PCNA).
وقد أدى إعطاء Ac-SDKP، خاصةً بجرعة أعلى تبلغ 800 ميكروغرام/كيلوغرام/يومياً، إلى انخفاض كبير في كمية الكولاجين و
PCNA بطريقة تعتمد على الجرعة. والأهم من ذلك، ظل ضغط الدم وتضخم الأعضاء
دون تغيير، بينما وفرت جرعة أقل (400 ميكروغرام/كيلوغرام/اليوم) فائدة جزئية [44]. W
بالنسبة لمرض الكلى بوساطة المناعة، أدى الببتيد إلى تحسين وظائف الكلى وتقليل
التليف. عالج أوماتا وآخرون (2006) الفئران المصابة بالتهاب الكلية المضاد لالتهاب الكلية الجلايسيمي عن طريق بدء 14
بعد أيام من ظهور المرض، مع إعطاء Ac-SDKP بجرعة 1 مجم/كجم/يوم لمدة أربعة أسابيع. W
بالمقارنة مع الحيوانات غير المعالجة، فقد خفضت مستويات البروتين في البول، وخفضت تركيزات اليوريا
وكرياتينينين البلازما وتحسن تصفية الكرياتينينين. أظهر تحليل الأنسجة تصلبًا أقل
تصلب الكبيبات والتليف الخلالي. من الناحية الميكانيكية، فقد قلل
ومستويات الفبرونيكتين والكولاجين وTGF-β1، وانخفاض إشارات Smad2، وزيادة Smad7 وانخفاض
تراكم البلاعم في الأنسجة الكلوية [45]. في مرض السكري، منع الببتيد التندب الكلوي,
منع خلايا الأوعية الدموية من التحول إلى خلايا مكونة للندوب. ناغاي وآخرون.
(2014) أظهر أن Ac-SDKP استعاد مسارات الحماية الطبيعية، بما في ذلك الحمض النووي الريبي الدقيق Let-7 والإشارات
مستقبلات FGF، والتي تم تثبيطها بسبب مرض السكري. ونتيجة لذلك، قلل من التليف و
الانتقال من البطانية إلى الوسيطة الوسيطة (EndMT). والأهم من ذلك، أدى الجمع بينه وبين مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين إلى تحسين
حماية الكلى أكثر من تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين وحده [46].
وفي دراسة أخرى، استعاد الببتيد عملية التمثيل الغذائي الصحي للكلى وخفض التليف. سريفاستافا وآخرون.
قاموا بحظر
أيضًا تكوينه الطبيعي مع مثبط البرولين قليل الببتيداز قليل الببتيداز (POPi). النتائج
أظهر أن Ac-SDKP يتوسط تأثيرات مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الأسيتيلين عن طريق إعادة برمجة
الأيض الكلوي: تمت استعادة SIRT3، وتحسنت أكسدة الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا و
تم تقليل الاستخدام غير الطبيعي للجلوكوز. وعلى النقيض من ذلك، خفضت الملوثات العضوية الثابتة المستويات الطبيعية,
تسارع التليف واختلال التوازن الأيضي. والأهم من ذلك أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين (وليس مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين)
جزئيًا مستوياته وخفض التليف. كل من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين ومثبطات الأسيتيلين المنشط للأنجيوتنسين
انخفاض التحول الوسيمي وانخفاض مستويات الكولاجين 1 والفيبرونيكتين في الكلى
داء السكري [47].
في علاج السرطان، ساعد نظير Ac-SDKP في الحفاظ على خلايا الدم أثناء العلاج الكيميائي. كاردي و
وآخرون (1992) اختبار مادة السيراسبينيد في تجربة مزدوجة التعمية في المرحلة الأولى والثانية شملت 53
المرضى الذين يتلقون السيتارابين أو الإيفوسفاميد. بالمقارنة مع فترات التحكم، عولج المرضى الذين عولجوا بـ
كان للسيراسبينيد حماية أفضل لخلايا الدم المحيطية ضد سمية العلاج الكيميائي. كان
جيد التحمل ولم تظهر أي آثار ضارة. وتشير هذه النتائج إلى أن الببتيدات
المماثل ل Ac-SDKP قد يحمي نخاع العظم أثناء العلاج السام للخلايا [48]. وفي حالة أخرى
دراسة أن الببتيد لم يقلل من سمية الدم، لكنه كان آمنًا. فحص Cappelaere وآخرون (1995)
84 مريضًا مصابًا بسرطان الخلايا الحرشفية المتقدم الذي يتلقى كاربوبلاتين وجرعة مستمرة من
5-فلورويوراسيل 5 - فلورويوراسيل مع العلاج الوهمي أو غورالاتيد (Ac-SDKP) بجرعة 12.5 أو 62.5 ميكروغرام/كغم/اليوم. على مدار 221 دورة من العلاج الكيميائي
لم يتم العثور على أي اختلافات في أدنى قيم تعداد الدم للكريات البيض والخلايا الحبيبية والصفائح الدموية
الدم أو الهيموجلوبين الدموي بين المجموعات. كما ظلت مدة التسمم دون تغيير. ومع ذلك,
كان فقر الدم ونقص اللمفاويات أكثر شيوعًا عند استخدام الغورالاتيد. وبشكل عام، فإن الدواء
جيد التحمل، ولكن عند تناول هذه الجرعات لم يمنع فقدان خلايا الدم المصاحبة لجرعة
العلاج الكيميائي [49].
في كل من النوع الأول والنوع الثاني من داء السكري، أدى الببتيد إلى تحسين التندب ووظائف الكلى. نيتا و
وآخرون (2016) فئران CD-1 المصابة بداء السكري من النوع الأول المستحث بالستربتوزوتوسين وفئران db/db
داء السكري من النوع 2، باستخدام دواء Ac-SDKP الفموي أو إيميدابريل (مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين) أو كلا الدواءين معًا. العلاج
عن طريق الفم، سواء بمفرده أو بالاشتراك معًا، تقليل التصلب الكبيبي و
التليف الأنبوبي الخلالي. ترتفع مستويات السيستاتين C في البلازما، والتي ترتفع في المرض
الكلى، عادت إلى مستوياتها الطبيعية. واستعادت جميع العلاجات الرنا الميكروي المكبوتة
المضادة للتليف (miR-29 وLet-7)، مع ملاحظة أكبر تحسن في مجموعة
التي تتلقى العلاج المشترك. كانت تركيزات الببتيد البولي أعلى ما يمكن في المجموعة التي تلقت
العلاج المركب، مما يشير إلى تحسن في التعرض الجهازي [50]. في حالة الأمراض
انخفضت مستويات البروتين في البول بوساطة المناعة في الكلى وانخفضت مستويات البروتين في البول وانخفاض الالتهاب و
التليف. قام تان وآخرون (2012) بإعطاء الفئران المصابة بمرض الذئبة 1.0 مجم/كجم/يوم لمدة 8 أسابيع. W
بالمقارنة مع فئران الذئبة غير المعالجة، كان لدى الفئران التي تلقت الببتيد بيلة بروتينية أقل و
وظيفة كلوية أفضل. احتوت الأنسجة الكلوية على عدد أقل من الخلايا التائية والضامة المتسللة. تحت
من الناحية الميكانيكية، كان هناك انخفاض في تنشيط NF-κB وإنتاج TNF-α، بالإضافة إلى
الحد من العلامات المؤيدة للتليف (TGF-β1، α-SMA والفيبرونيكتين). فسفرة سماد2/3
وزاد صماد 7. والأهم من ذلك أن ترسب المجمعات لم يتغير
المناعية ومستويات الأجسام المضادة للحمض النووي الريبي المنزوع الأكسجين (DNA)، مما يشير إلى أن الفوائد كانت بالأحرى بسبب
انخفاض في الالتهاب والتليف أكثر من تغير تكوين الأجسام المضادة [51].
في حالات السمنة وتناول كميات كبيرة من الملح، فإنه يحمي الكلى ويقلل من الالتهاب والتليف و
حتى ضغط الدم. ماهيشواري وآخرون. (2018) درسوا فئران زوكر الخالية من الدهون (ZL) وفئران زوكر البدينة (ZO)
تغذت لمدة 8 أسابيع بالملح العادي (0.4%) أو الملح المرتفع (4%)، مع مجموعة فرعية من
تلقى ZO
1.6 ملغم/كغم/اليوم. أدى ارتفاع نسبة الملح إلى تفاقم الالتهاب الكلوي والتليف في كلتا المجموعتين، مع
حيث أظهرت الفئران التي تعاني من السمنة المفرطة أشد ارتشاحًا للبلاعم (87.8 ± 10.8 مقابل 19.14
± 1.5 خلية/ملم مربع في الفئران الخالية من الدهون). قلل العلاج من ارتشاح البلاعم في الفئران البدينة
الفئران إلى 32.18 ± 2.4 خلية/ملم مربع (P<0.05) وانخفاض التصلب الكبيبي، وهو
أيضًا التليف الخلالي في كل من القشرة والنخاع (P<0.05). ضغط الدم الانقباضي في
كما انخفضت أيضًا الفئران التي تتغذى على الملح من 164 ± 6.9 إلى 144.05
± 14.1 مم زئبق (P=0.004). كانت نسبة البيلة الزلالية أعلى في الفئران البدينة منها في الفئران الهزيلة ولكنها لم تتأثر
تغيرت بشكل كبير بسبب تناول الملح أو العلاج [52].
Ac-SDKP لصحة الدماغ والأعصاب (استنادًا إلى الدراسات التي أجريت على
الحيوانات)
الحماية في نماذج مرض باركنسون
يساعد هذا الببتيد في حماية الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين ويدعم تحسين المهارات الحركية والذاكرة في
نماذج مرض باركنسون. كان كامارهي وزاهدناساب (2025) أول من أظهر في التجارب
الخلايا أن المعالجة المسبقة للخلايا العصبية SH-SY5Y ب 20 نانومتر من هذا الببتيد
حمايتهم من 6-OHDA، وهو سم يشيع استخدامه لمحاكاة مرض باركنسون. W
دراسات على الفئران، حافظت الجرعات اليومية البالغة 800 ميكروغرام/كغ بعد تلف الدماغ الناتج عن 6-أوهدا على
المزيد من الخلايا العصبية الدوبامينية وتقليل موت الخلايا عن طريق تقليل نشاط كاسباز 3 و
أظهرت الفئران المعالجة أيضًا تحسنًا في التناسق الحركي، وتحسنًا في الذاكرة
المكاني وقلة أعراض القلق والاكتئاب. من وجهة نظر ميكانيكية، كانت الفوائد ناتجة عن
تقليل الإجهاد التأكسدي، وتخفيف إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) وتقليل
الإشارات الالتهابية في الدماغ، مما يعزز بقاء الخلايا العصبية وتجددها [53].
التجدد بعد إصابة الحبل الشوكي
كما أنه يسرع التعافي ويعيد توجيه الالتهاب نحو الشفاء بعد إصابة العمود الفقري
الفقري. حقن هاشمي زاده وآخرون (2022) 0.8 ملغم/كغم تحت الجلد لجرذان ويستار مرة واحدة
يوميًا لمدة سبعة أيام، بدءًا من ساعتين أو ست ساعات بعد إصابة الحبل الشوكي
الناجم عن انخفاض الوزن. مقارنةً بالحيوانات غير المعالجة، فإن الفئران التي خضعت لـ
استعادوا قدرة أفضل على المشي، وفقدوا عددًا أقل من الخلايا العصبية الحركية، وانخفضت مستويات
TNF-α (إشارة مؤيدة للالتهاب) وكاسباز 3. وفي الوقت نفسه، فإن مستويات الحمض النووي الريبي المرسال ل CD206، وهو أحد الإشارات المؤيدة للالتهاب
الضامة الملتئمة M2. أظهر فحص الأنسجة وجود مناطق تلف أصغر. بشكل عام,
أدى العلاج إلى تغيير في الاستجابة المناعية من النشاط الضار من النوع M1 إلى
نشاط وقائي من النوع M2، مع فوائد وظيفية وهيكلية [54].
الحماية بعد إصابات الدماغ الرضحية (TBI)
يساعد Ac-SDKP على حماية الدماغ ويعزز ترميم الدماغ عند إعطائه بعد الإصابة مباشرة. تشانغ
وآخرون (2017) إصابة قشرية محكومة في الفئران وأعطوها هذا المركب (0.8
ملغم/كغم/يوم) بواسطة مضخة صغيرة لمدة ثلاثة أيام، بدءًا من ساعة واحدة بعد الإصابة. من اليوم 7 إلى اليوم 35
تحسنت نتائج الاختبارات الحسية الحركية، وفي الأيام 33-35 كان التعلم المكاني أيضًا
أفضل مقارنة بالمجموعة الضابطة (p <0.05). بحلول نهاية الدراسة، كان حجم
تلف القشرة الدماغية وفقدان الخلايا العصبية الحصينية، بينما تزداد الأوعية الدموية,
كان تكوين الخلايا العصبية الجديدة وكثافة العمود الفقري الشجيري أعلى. العلاج المبكر
يقلل أيضًا من تراكم الفيبرين ويخفف من تنشيط الخلايا المناعية. الاختبارات
أظهرت الآلية أن منع إشارات TGF-β1/NF-κBalling يفسر إلى حد كبير تأثير
مضاد للالتهابات [55].
الفوائد في مرض مشابه للتصلب المتعدد (MS)
كما أنه يقلل من إجهاد الدماغ والالتهابات في نماذج التصلب المتعدد. بيجمان وآخرون.
(2020) إخضاع فئران C57BL/6 لالتهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي
التهاب الشغاف الفقري (EAE). وعادةً ما يزيد التهاب الشغاف EAE من علامات الإجهاد في الدماغ (كاسباز-12، وCHOP، وPDI)، وإجهاد
الأكسدة وتدفق الخلايا المناعية إلى الحُصين. مع العلاج، انخفضت مستويات كاسباز-12 و
انخفض تشوب في الخلايا قليلة التغصن، وانخفض تنشيط كاسباز 3، وانخفضت أكسدة الأكسدة في الخلايا قليلة التغصن، وانخفضت
بيروكسيد الدهون، وتحسنت القدرة المضادة للأكسدة وانخفضت مستويات IL-6/IL-1β.
أكدت فحوصات الدماغ حدوث تلف أقل في الحُصين وتسلل أقل للخلايا
الجهاز المناعي، مما يشير إلى تباطؤ تطور المرض [56].
Ac-SDKP لصحة الكبد (بناءً على الدراسات التي أجريت على
الحيوانات)
إبطاء تندّب الكبد الناتج عن المواد الكيميائية
يساعد ببتيد Ac-SDKP في حماية الكبد من التلف الكيميائي عن طريق تنظيم
مفتاح التحكم في الجينات ومفتاح مسار النمو. وي وآخرون. (2022) دراسة الفئران المصابة بتلف في
الكبد الناجم عن رابع كلوريد الكربون (CCl₄) ووجدوا موت خلايا نجمية أقل -
الخلايا الرئيسية المكونة للندوب في الكبد. كما انخفض التليف أيضًا. الاختبارات
أظهرت الآلية أن العلاج قلل من مستويات إنزيم WTAP، وهو إنزيم يضيف علامات م⁶A إلى
الحمض النووي الريبي. وقد أدى هذا التغيير إلى استقرار الحمض النووي الريبي Ptch1 وتعديل نشاط مسار القنفذ، وهو المسار الرئيسي
عامل التندب. بشكل عام، تسلط النتائج الضوء على تأثير
مضاد للتليف عبر مسار WTAP/m المضاد للتليف⁶A/Ptch1، الذي ينظم إشارات القنفذ [59].
H3. الحماية من التليف الناجم عن انسداد القنوات الصفراوية
يحمي Ac-SDKP أيضًا الكبد عند حدوث تندب بسبب انسداد القنوات الصفراوية.
استخدم تشانغ وآخرون (2012) نموذج ربط القناة الصفراوية (BDL) في الفئران و
تعريضهم للعلاج المستمر لمدة أسبوعين. بالمقارنة مع الحيوانات غير المعالجة، فإن تلك التي
تلقي الببتيد قد ثبطت إشارات TGF-β1 وانخفاض مستويات العلامات المرتبطة ب
الخلايا النجمية المنشطة (α-SMA، FSP-1). كان هناك أيضًا انخفاض في التعبير الجيني
الإنزيمات المرتبطة بالكولاجين (Col I وCol III) وإنزيمات الدوران (MMP-2 وTIMP-1 وTIMP-2). علامات الدم
المتعلقة بوظائف الكبد، وتحسنت مستويات ALT، وALT، وAST، والبيليروبين، وزمن البروثرومبين
إلى الطبيعي. في تحضيرات الأنسجة، لوحظ وجود عدد أقل من الخلايا البدينة، أصغر
تراكم الكولاجين وانخفاض عام في التليف والالتهاب [60].
H3. الحفاظ على إشارات الدفاع الطبيعي والإصلاح
يساعد الكبد على الحفاظ على مقاومته الطبيعية أثناء التلف الكيميائي لفترات طويلة.
وجد تشين وآخرون (2010) أنه مع التعرض المستمر لـ CCl₄ وانخفض المستوى الطبيعي للببتيد مع مرور
الوقت. حافظ الاستبدال بالتسريب (800 ميكروغرام/كغم/يوميًا لمدة ثمانية أسابيع) على مستوى
خط الأساس وتقليل تلف الكبد والالتهاب والتليف. مستويات إنزيمات الكبد
في الدم، وانخفض عدد الخلايا الالتهابية في الدم CD45⁺, وانخفضت ترسبات الكولاجين و α-SMA. وانخفضت الإشارات المؤيدة للتليف مثل TGF-β1 وفوسفو
انخفضت إشارات صماد2/3، في حين انخفضت الإشارات المتعلقة بالإصلاح، BMP-7 وفوسفو-صماد1/5/8,
زيادة. في فحوصات الخلايا، أعاقت مباشرة تنشيط الخلايا النجمية,
مما يؤكد وجود تأثير مضاد للتليف على المستوى الخلوي [61].
H2. Ac-SDKP لإصلاح الجلد والأنسجة (استنادًا إلى الدراسات التي أجريت على
الحيوانات) H3. لاصق الجلد الهيدروجيل لتسريع الشفاء و
تقليل الندبات
تم استخدام مادة لاصقة جلدية خاصة تعتمد على السليلوز (Dopa-OCMC-PAA، مقارنةً بـ OCMC-PAA)
مصممة لحمل وإطلاق Ac-SDKP. أظهر كلا الإصدارين ملامح تورم جيدة و
التحلل والقوة الميكانيكية العالية والاستخدام الآمن مع الخلايا، ولكن الأفضل
تم تحقيق نتائج بواسطة Dopa-OCMC-PAA. في الفئران المصابة بنزيف الكبد، توقف هذا الصمغ بشكل أسرع
النزيف. في الاختبارات التي أُجريت على الخلايا الليفية، تبين زيادة مستويات الإنزيمات المسؤولة عن إعادة تشكيل
الأنسجة (MMP-1 وMMP-3)، مع تقليل نشاط جينات الكولاجين. في الأرانب المصابة بسماكة
الندوب على الأذنين Dopa-OCMC-PAA مع الببتيد قلل من درجات الندوب، وخفض عدد
وتحسنت بنية الكولاجين، وأظهرت مرة أخرى مستويات أعلى من MMP-1/MMP-3 مع انخفاض
نشاط جينات الكولاجين. باختصار، أظهرت هذه النتائج التئام الجروح بشكل أفضل وتندب أقل [62].
H3. يحسن التطبيق الموضعي من بقاء الجلد وإصلاحه
في جراحات السديلة الجلدية في الفئران (البطن والظهر)، تم حقن Ac-SDKP في
جرعة قدرها 5 ميكروغرام/كغم مرتين يومياً لمدة ثلاثة أيام زادت من معدل بقاء الجلد السليم على قيد الحياة. زادت مساحة الجلد الحي
ازدادت السديلة من 50.9 ± 19.31 ± 19.3% إلى 66.4 ± 7.5% لسديلة البطن ومن 53.4 ± 4.2% إلى 74.7 ±
6.6% للسديلات الظهرية. لأنسجة الجلد المتضررة من الأشعة فوق البنفسجية
أدى التطبيق الموضعي إلى تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة. كما أدى التطبيق الموضعي إلى تسريع نمو
الجلد الجديد، وزيادة مستويات الكيراتين 14 (علامة على خلايا بناء الجلد) وزيادة مستويات
الفبرونيكتين، مما يدل على دوره في نمو الأوعية الدموية وإصلاحها [63].
H3. حماية تكوين الدم أثناء العلاج الكيميائي
في الفئران التي تتلقى دواء دوكسوروبيسين للعلاج الكيميائي، تم إعطاء دواء Ac-SDKP بجرعة 2.4
ميكروغرام/يوميًا (متواصل أو مقسم) بدءًا من 48 ساعة قبل العلاج، مما يقلل من
الوفيات وحماية الخلايا الجذعية المسؤولة عن تكوين الدم (LTRC، وCFU-S، وHPP-CFC، و
CFU-GM). سرّعت إضافة عامل التجلط الجيني-سيفسف من تعافي وحدة التجلط الكهرومغناطيسي-المتلازمة. كان التوقيت من الأهمية بمكان
الإعطاء - للحماية من تلف النخاع على المدى القصير وفقدان الخلايا على المدى الطويل
الخلايا الجذعية، كان من الضروري البدء بإعطائها قبل العلاج الكيميائي [64].
H3. نشاط أقوى مضاد للتليف بسبب تحسين نظائرها ومزيج من المثبطات
إيسفي التجارب التي أُجريت على الخلايا الليفية الرئوية، قلل الشكل المقاوم للإنزيم المحول للأنجيوتنسين من Ac-SDKP من الإشارات
التندب (TGF-β/Smad3) وتراكم الكولاجين أفضل من الشكل الطبيعي. مقتطفات مختصرة
(Ac-DKP) له تأثير ضعيف فقط ويتحلل ببطء بواسطة الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المحول للأنجيوتنسين. بالاشتراك مع مثبطات
يثبط الببتيد ACE هيدروكسي برولين (أحد علامات الكولاجين) أكثر من الببتيد ACE وحده، مما يظهر قوة
العمل والإمكانات السريرية. في جرعات تتراوح بين 10-⁶ إلى 10-¹⁷ M كل من الثيموسين-β4 (Tβ4) والببتيد
تقليل نمو الخلايا البدينة (يفضل أن يكون بجرعة 10-¹⁴ M ) وتسببت في تغييرات غير عادية
النووي المرتبط بتوقف دورة الخلية. في التركيز 10-⁸ M كما أنها أثارت
إطلاق مواد كيميائية من الخلايا البدينة (التحلل)، حيث يظهر الببتيد
تأثير أقوى (~89%) من Tβ4 (~57%). لم تظهر شظايا Tβ4 الأخرى أي تأثير، والتي
يدل على أن التأثير كان خاصًا بـ Tβ4 السليم والببتيد [65، 66].
H2. جرعة Ac-SDKP
في الدراسات ما قبل السريرية، يتم إعطاء Ac-SDKP بشكل شائع تحت الجلد عن طريق مضخة صغيرة في
جرعة 0.8 ملغم/كغم/يوميًا تقريبًا لتقليل التليف والالتهاب في القلب/الأوعية الدموية و
الكلى. في الدراسات التي أُجريت على الفئران بعد احتشاء عضلة القلب، تُستخدم أحياناً جرعة قدرها 1.6 ملغم/كغم/يوم
لتوفير الحماية المبكرة في الدماغ/الخلايا العصبية في دورات قصيرة تبدأ في غضون بضع
بعد ساعات من الإصابة، وعادةً ما يتم استخدام جرعة تقارب 0.8 ملغم/كغم/يوميًا لمدة 3-7 أيام. في الدراسات
تُعد المعالجة الخلوية المسبقة بجرعة تبلغ حوالي 10 نانومتر أمرًا شائعًا. في الكبد في البروتوكولات
وغالبًا ما تُعطى مضادات التليف بجرعة 0.8 مجم/كجم/يوم تقريبًا أثناء الإصابات المزمنة. W
استخدمت الرئتان في نموذج بليوميسين جرعة 0.6 ملغم/كغم داخل الصفاق مع تكرار الجرعات,
بدءًا من اليوم 0 أو اليوم 7. في حالة ترميم الجلد/الجرح، الجرعة الموضعية
شملت 5 ميكروغرام/كغم لكل حقنة مرتين يومياً لمدة 3 أيام أو هلاميات مائية تحتوي على الببتيدات
للإطلاق الموضعي. في أمراض الدم/العناية بنخاع العظام، تستخدم جرعات منخفضة جداً
ميكروغرام، مثل 2.4 ميكروغرام/يوميًا في الفئران قبل العلاج الكيميائي والعلاجات القصيرة التي تبلغ 2.4 ميكروغرام/كغ/يوميًا في
التجارب السريرية المبكرة.المراجع
1. Wang, W., Jia, W. and Zhang, C. (2022). دور محور Tβ4-POP-Ac-SDKP في تليف الأعضاء. المجلة الدولية للعلوم الجزيئية, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. وCarretero, O. A. (2018). يقلل Ac-SDKP من الوفيات ومخاطر تمزق القلب بعد احتشاء عضلة القلب الحاد. PLoS واحد، 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. and Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP يعكس تليف القلب في الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم الوعائي الكلوي. ارتفاع ضغط الدم المرتفع، 42(6)، 1164-1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. يانغ، ف.، يانغ، س. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E. and Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP يعكس الالتهاب والتليف في الفئران المصابة بفشل القلب بعد احتشاء عضلة القلب. ارتفاع ضغط الدم، 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R. and Rhaleb, N. E. (2004). التأثيرات المضادة للتليف لـ Ac-SDKP وتثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في ارتفاع ضغط الدم. مجلة ارتفاع ضغط الدم المرتفع، 22(3), 593-603. https://doi.org/ 1000 10.1097/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166//00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. and Carretero, O. A. (2001). تأثيرات N- أسيتيل سيريل- أسبارتيل- أسبارتيل- ليسيل- برولين على تخليق الحمض النووي والكولاجين في الخلايا الليفية القلبية للفئران. ارتفاع ضغط الدم المرتفع، 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. and Carretero, O. A. (2009). ن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسيل-برولين يمنع إعادة تشكيل القلب والخلل الوظيفي الناجم عن الجاليكتين-3، وهو ليكتين ينظم الالتصاق/النمو في الثدييات. المجلة الأمريكية لـ فسيولوجيا - فسيولوجيا القلب والدورة الدموية، 296(2)، H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., E. E., E. E. and Carretero, O. A. (2001). التأثيرات طويلة الأجل لـ N-acetyl-seryl-aspartyl-aspartyl-lysyl-proline على ترسب الكولاجين في البطين الأيسر في الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم الناجم عن تلف كليتين وتثبيت إحداهما. التداول، 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. كافاسين م. أ. (2006). الإمكانات العلاجية للثيموسين بيتا 4 ومشتقاته N-acetyl-seryl- aspartyl- lysyl-proline (Ac-SDKP) في علاج القلب بعد احتشاء عضلة القلب. المجلة الأمريكية لأدوية القلب والأوعية الدموية :: العقاقير والأجهزة والتدخلات الأخرى, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/https://doi.org//00129784-00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. و Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Aacetyl-Asp-Lys-Pro يثبط تنشيط إنزيم الميتالوبروتيناز المصفوفة بواسطة الإنترلوكين -1β في الخلايا الليفية القلبية. أرشيف فلوجرز - المجلة الأوروبية لعلم وظائف الأعضاء، 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. and Carretero, O. A. (2012). يمنع علاج N-acetyl-seryl-aspartyl-aspartyl-lysyl-proline التهاب عضلة القلب المناعي الذاتي التجريبي في الفئران. المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء - فسيولوجيا القلب والدورة الدموية، 303(9)، ح1114-ح1127. https:// doi.org.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. and Carretero, O. A. (2014). إن-أسيتيل-أسيتيل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسيل-برولين يقلل من الارتباط المتقاطع للكولاجين القلبي والالتهاب في الفئران التي يسببها ارتفاع ضغط الدم الناجم عن الأنجيوتنسين 2. العلوم السريرية, 126(1), 85-
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. and Rhaleb, N. E. (2019). يحمي علاج إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسيل-برولين القلب من التلف المفرط في عضلة القلب وفشل القلب لدى الفئران. المجلة الكندية لعلم وظائف الأعضاء والصيدلة، 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., M., M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. and Stella, A. (2009). الوقاية من تليف عضلة القلب عن طريق N-acetyl-seryl-aspartyl-aspartyl-lysyl-proline في الفئران المصابة بداء السكري. العلوم السريرية، 118(3), 211– 220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. and Pokharel, S. (2018). تأثيرات ببتيد Ac- SDKP الجديد على تلف بطانة الشريان التاجي الناجم عن الإشعاع وتدفق الدم في عضلة القلب أثناء الراحة. طب أورام القلب والأورام، 4, 8 . https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https:// pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. and Rhaleb, N. E. (2024). يخفف Ac-SDKP من تحفيز الإجهاد ER
إنتاج الكولاجين في الخلايا الليفية القلبية عن طريق تثبيط تعبير NF-κB لـ
عبر CHOP. حدود في علم الأدوية، 15, 1352222.
https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. and Carretero,
O. A. (2016). يثبط Ac-SDKP التعبير عن ICAM-1 الناجم عن عامل نيتروزينولفان ألفا في الخلايا البطانية
من خلال تثبيط IκB kinase وتنشيط NF-κB. المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء - القلب و
فسيولوجيا الدورة الدموية، 310(9)، ح 1176-ح 1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D'Ambrosio, M. A. and Carretero, O. A. (2008).
الوقاية من تليف الأبهر باستخدام إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسل-برولين في حالة ارتفاع ضغط الدم
التي يسببها الأنجيوتنسين 2. المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء - فسيولوجيا القلب والدورة الدموية، 295(3),
H1253-H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M.,
Singh, A. K., van Berlo, J. H. and Pokharel, S. (2018). يثبط الببتيد الصغير Ac-SDKP اعتلال عضلة القلب الناجم عن الإشعاع. الدورة الدموية: قصور القلب، 11(8), e004867. https://doi.org/
10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., E., E. E., E. E., E. E., Cuzzocrea, S. and
Vancheri, C. (2015). آثار الثيموسين β4 وجزءه N-terminal Ac-SDKP على الخلايا الليفية البشرية.
الرئتين المعالجة بـ TGF-β وفي نموذج فأر من التليف الرئوي الناجم عن التليف الرئوي الناجم عن البليوميسين.
رأي الخبراء في العلاج البيولوجي، ١٥(ملحق 1)، S211-S221. https://doi.org/
10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,
Xu, H., Li, S. and Yang, F. (2023). يعزز Ac-SDKP تثبيط KIF3A بوساطة KIF3A لـ β-catenin
من خلال آلية هدبية للحد من التحول الناجم عن السيليكا
الظهارية الليفية الظهارية. الطب الحيوي والعلاج الدوائي، 166, 115411.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. and Athari, S. S. (2022). التأثيرات المعدلة للمناعة لـ N-acetyl-
سيريل-أسبارتيل-برولين والببتيد المعوي الوعائي النشط في الفيزيولوجيا المرضية للانسداد المعوي المزمن
أمراض الرئة. علم الأدوية الأساسية والسريرية، 36(6), 1005–1010. https://
doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. and Xu, H. (2020).
تخليق وتحديد الببتيد الجديد، برولين Ac-SDK (البيوتين) البرولين، الذي يمكن أن يحفز تأثيرات
مضاد للتليف في الفئران التي تعاني من السيليكوز. تصميم الأدوية وتطويرها وعلاجها، 14,
4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M.,
Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). التأثيرات الوقائية والعلاجية لجزء N-terminal
ثيموسين β4 Ac-SDKP في نموذج التليف الرئوي الناجم عن التليف الرئوي الناجم عن البليوميسين. أونكوتارجيت، ٧(23),
33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://
pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. and Deng, H. J. (2022). التأثير التنظيمي لـ Ac-
SDKP على مسار بروتين الصدمة الحرارية الفسفوري 27/SNAI1 في الفئران المصابة بالسحار السيليسي. تشونغهوا
لاو دونغ وي شنغ تشي يي بينغ زا تشي، 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-
20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. and Deng, H. J. (2023). التحليل التلوي
تثبيط التليف الرئوي بواسطة Ac-SDKP في النماذج الحيوانية. تشونغهوا لاو دونغ وي
س هـ هـ ن ز يي زه زهي، 41 ( 4 ) , 2 6 2 – 2 7 0 . h t t p p s : / / / d o o i . o r g / 1 0 . 3 7 6 0 /
cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Lee, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. and Wu, K.-F. (2009). [مضاد للتليف
عمل إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسيل-برولين عن طريق تنظيم التعبير عن عامل النمو المتحول
عامل نمو بيتا وعامل نمو النسيج الضام في الفئران المصابة بالسحار السيليسي]. تشونغهوا لاو دونغ وي
شنغ تشي يي بينغ زا تشي، 27(7), 390-394. pmid: 20039536 https://
pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/20039536/28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J. and Li, Q. (2008). [التأثير المضاد للتليف لـ N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-
البرولين في رئتي الفئران المصابة بالسحار السيليسي]. تشونغهوا لاو دونغ وي شنغ تشي يي بينغ زا تشي، 26(7),
401-405. pmid: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,
Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Y., Yang, F. and Xu, H. (2021). يخفف Ac-SDKP من تنشيط الخلايا البلعمية الكبيرة
الرئة والخلايا الناقضة للعظام في الفئران المعرضة للسيليكا عن طريق تثبيط
مسارات إشارات TLR4 وRANKL. مجلة أبحاث الالتهابات، 14, 1647-1660.
https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Y., Y., Y., Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. and Wang, R. (2012).
هدف جديد مضاد للتليف ل Ac-SDKP: تثبيط تمايز الأرومات الليفية العضلية في الرئة
الفئران المصابة بالسحار السيليسي. ١TP19ToS واحد، ٧(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://
pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R.,
بران، د. ويانغ، ف. (2016). ينظم الأسيتيل الأسيتيل ألفا-توبولين الذي ينظمه N-acetyl-seryl-aspartyl-slysyl-
يمارس البرولين (Ac-SDKP) تأثيرًا مضادًا للتليف في تليف الرئة لدى الفئران الناجم عن
بالسيليكا. التقارير العلمية، 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., X., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. and Yang, F. (2016). التأثيرات الوقائية لـ Ac-
SDKP على الخلايا الظهارية الجرابية عن طريق تثبيط التحول النمطي الجريبي عبر المسار
TGF-β1/ROCKK1 في السيليكوز في الفئران. علم السموم والصيدلة التطبيقية، 294, 1-10.
https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Y., Y., Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao,
X. and Yang, F. (2018). إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسل-برولين (Ac-SDKP) يخفف من التليف السيليكوتيري
عن طريق تثبيط موت الخلايا المبرمج للخلايا الظهارية السنخية من النوع الثاني عن طريق
وساطة إجهاد الشبكة الإندوبلازمية. علم السموم والصيدلة التطبيقية، 350, 1–
10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A.,
Peterson, E. L. and Carretero, O. A. (2017). تأثيرات إن-أسيتيل-سريل-أسباريل-إسباريل-ليسيل-برولين على ضغط الدم,
التلف الكلوي والوفيات في الذئبة الحمامية الجهازية. التقارير الفسيولوجية، 5(2),
e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D. D., D'Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. and
كاريتيرو، أ. أ. (2015). التأثيرات الوقائية لـ N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline على الكلى في الفئران
دال حساس للملح. ارتفاع ضغط الدم المرتفع، 66(4), 816-822. https://doi.org/10.1161/
فرط ضغط الدم https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D'Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E.,
Yang, X. P. and Carretero, O. A. (2015). N-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Proline: آليات الحماية.
الكلى في نموذج الفأر للذئبة الحمامية الجهازية. المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء-الكلية
علم وظائف الأعضاء، 308 (10)، ص1146-ص1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. and Carretero, O. A. (2011). التأثيرات الوقائية لـ N-acetyl-Ser-.
أسب-ليز-برو على الكلى في الفئران التي تعاني من ارتفاع ضغط الدم الناجم عن أسيتات الديوكسي كورتيكوستيرون والملح.
مجلة ارتفاع ضغط الدم، 29(2)، 330-338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://
pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/21052020/
38. Shibuya, K., K., K. K., K. K., K. K., K. K., K. K., K. K., K. K., K. K., K. K., Araki, S., Isshiki, K.,
Kashiwagi, A., Haneda, M. and Koya, D. (2005). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline يمنع
الفشل الكلوي وتكاثر مصفوفة الأوعية المتوسطة في الفئران المصابة بداء السكري db/db. داء السكري، 54(3),
838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B.,
Zerbini, G. and Stella, A. (2013). التأثير المضاد للتليف لـ N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline على
الكلى في الفئران المصابة بداء السكري. المجلة الأمريكية لأمراض الكلى، 37(1), 65-73.
https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L., Wang, L. and Hu, B. (2022). هيدروجيل محاكاة حيوية مع
تخفف الشبكة المزدوجة من تليف الكلى وتعزز تجدد الكلى. مجلة المواد
الكيمياء ب، 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://
pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V.,
Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. and Fogo, A. B. (2013). ثيموسين بيتا 4 ومنتجه
التدهور، Ac-SDKP، هي عوامل إصلاح جديدة في التليف الكلوي. منظمة الكلى الدولية,
84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. and Xie, R. (2010). إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسيل-برولين يخفف من حالة
الالتهاب الكلوي والتليف الأنبوبي الخلالي في الفئران. المجلة الدولية للجزيئات
الطب، 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://
pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D'Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. وCarretero, O. A. (2010). N-acetyl-
يخفف سيريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليزيل-برولين من تلف الكلى والخلل الوظيفي في الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم
ارتفاع ضغط الدم الشرياني وانخفاض الكتلة الكلوية: مجلس أبحاث ارتفاع ضغط الدم. ارتفاع ضغط الدم
شرياني، 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. and Rhaleb, N. E. (2001). مضاد للتليف
التأثيرات القلبية والكلوية ل ن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسل-برولين في الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم
الألدوستيرون والملح. ارتفاع ضغط الدم المرتفع، 37(2 الجزء 2)، 794-800). https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794
https:// pub00 pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. and Inomata,
N. (2006). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline يخفف من تطور الخلل الوظيفي الكلوي والتليف في
فئران WKY المصابة بالتهاب كبيبات الكلى المشخص. مجلة الجمعية الأمريكية لـ
أمراض الكلى، 17(3), 674-685. https://doi.org/10.1681/ asn.2005040385
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K.
وكويا، د. (2014). إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسل-برولين يثبط التليف الكلوي المرتبط بداء السكري والانتقال البطاني-العضلي المتوسط. الأبحاث البيولوجية الطبية الحيوية
دولي، 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. and Koya, D. (2020). إعادة البرمجة الأيضية لـ
بمساعدة إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسيل-برولين يحمي من مرض الكلى السكري. المجلة البريطانية
في علم الأدوية، 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://
pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O.,
Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [سيراسبينيد (أسيتيلSDKP): دراسة المرحلة السريرية
I-II على مثبط دموي يحمي من سمية العلاج الكيميائي الأراسيكلين الأحادي
والإيفوسفاميد]. دراسة سريرية C R Acad Sci III, 315(13), 545-550. PMID: 1300237 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C.,
Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [دراسة عشوائية وهمية عشوائية على
حماية النخاع العظمي باستخدام الجورالاتيد في المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الحرشفية في الجزء العلوي
الجهاز التنفسي والجهاز الهضمي أو المريء المعدي المعوي أو المريء المعالج بمزيج من الكاربوبلاتين و
فلورويوراسيل]. سرطان الثور، 82(9)، 732-737. pmid: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. and
كويا، د. (2016). تناول إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسل-برولين عن طريق الفم يحسن من أمراض الكلى في
الفئران المصابة بالنوع الأول والنوع الثاني من داء السكري من خلال نظام علاجي. المنظمة الدولية للبحوث البيولوجية الطبية الحيوية,
2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://
pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. and Yang, N. (2012). Ac-
يخفف SDKP من تطور التهاب الكلية الذئبي في فئران MRL/lpr. الدولية
علم الأدوية المناعي، 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://
pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/22922317/
52. Maheshhwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. and Carretero,
O. A. (2018). التأثيرات الوقائية الكلوية لـ N-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسيل-برولين (Ac-SDKP) في الفئران البدينة
على نظام غذائي عالي الملح. المجلة الأمريكية لارتفاع ضغط الدم المرتفع، 31(8), 902-909. https://doi.org/
10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). التأثيرات الوقائية العصبية لببتيد Ac-SDKP في الخلايا
SH-SY5Y5Y ونموذج الفئران لمرض باركنسون ضد الإجهاد التأكسدي الناجم عن الإجهاد التأكسدي
بواسطة 6-أوهدا 6-أوهدا وإجهاد ER. الببتيدات العصبية، 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizizadeh, S., Pourkhodadadadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A.,
Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. and Hadjighassem, M. (2022). يحسن الببتيد Ac-SDKP
عودة الوظيفة بعد إصابة الحبل الشوكي في نموذج ما قبل السريري. الببتيدات العصبية، 92, 102228.
https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. and Xiong, Y. (2017). العلاج
إصابة الدماغ الرضحية في الفئران باستخدام إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسيل-برولين. مجلة جراحة المخ والأعصاب، 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://
pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. and Balalaie, S. (2020). يخفف Ac-SDKP من تطور المرض.
التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي عن طريق تثبيط إجهاد ER
والإجهاد التأكسدي في الحصين لدى فئران C57BL/6. نشرة أبحاث الدماغ، 154, 21–31.
https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. and Zhang, Z. G. (2014).
الجمع بين العلاج باستخدام إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسل-برولين ومنشط البلازمينوجين النسيجي
يوفر حماية عصبية قوية في الفئران بعد السكتة الدماغية. السكتة الدماغية، 45(4), 1108–1114. https://
doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. كيم، د. H., Moon, E.-Y., Yi, J.H., Lee, H.E., Park, S.J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. and Ryu, J.
H. (2015). جزء ببتيد ثيموسين بيتا 4 يزيد من تكوين الخلايا العصبية في الحُصين ويسهل الذاكرة
مكاني. علم الأعصاب، 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. and Liu, Z. (2022). إن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسل-برولين (AcSDKP).
يخفف من تليف الكبد عن طريق محور WTAP/m6A/Ptch1 عبر مسار القنفذ. جين، 813,
146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. and Zhang, Y. (2012).
التأثير المضاد للتليف ل ن-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسل-برولين على تليف الكبد
الناجم عن ربط القنوات الصفراوية في الفئران. المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي، 18((37),
5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. تشين، ي. W., Liu, B. W., Zhang, Y. ج.، تشين، ي. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,
Fan, J. G. and Li, D. G. (2010). الحفاظ على المستوى الأساسي لـ AcSDKP يخفف من التليف
الكبد في الفئران المستحثة برابع كلوريد الكربون. مجلة أمراض الكبد، 53(3), 528-536.
https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. and
بروكي ميلان، ب. (2025). هيدروجيل لاصق أساسه السليولوز يحتوي على ببتيد إن-أسيتيل-سريل-ببتيد.
أسبارتيل-ليسيل-برولين لتسريع التئام الجروح ومنع التندب في
نموذج أذن أرنب مجروحة في الجسم الحي. المجلة الدولية للجزيئات البيولوجية الكبيرة، 322(نقطة
1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. and Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Tetrapeptide acetyl-
سيرين-أسراجين-أسبراجينيل-ليسين-برولين يحسن من بقاء السديلة الجلدية على قيد الحياة ويسرع التئام الجروح.
إصلاح الجروح وتجديدها، 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/ j.1743-
6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps
de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. and Carde,
P. (1998). أسيتيل رباعي الببتيد أسيتيل-ن-سير-أسب-ليز-برو (Goralatide) يحمي من السمية التي يسببها
بواسطة دوكسوروبيسين: تحسين بقاء الفئران على قيد الحياة وحماية الخلايا الجذعية لنخاع العظم
العظام والخلايا السليفة. دم، 91(2)، 441-449. pmid: 9427696
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M. and Sturrock, E. (2021). التحقيق في الإمكانات المضادة للتليّف
ببتيدات تحتوي على تسلسل N-أسيتيل-سريل-أسبارتيل-أسبارتيل-ليسيل-برولين. السريرية والتجريبية
علم الأدوية وعلم وظائف الأعضاء، 48(11)، 1558-1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://
pubmed.ncbi.nlm.nihv.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. and Huff, T. F. (2004). ثيموسين بيتا
4 ورباعي الببتيد رباعي الطرف N، AcSDKP، يثبطان التكاثر ويحثان على خلل التنسج,
النوى غير المبرمجة ونزع الخلايا البدينة. الكيمياء والتنوع البيولوجي، 1(7), 1091–
1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/