Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lyzyl-prolín) je veľmi malý proteínový fragment pochádzajúci z iného prirodzene sa vyskytujúceho proteínu nazývaného tymozín beta 4. V tele špecifické enzýmy rozkladajú tymozín beta 4 na menšie časti a jedným z výsledkov tohto procesu je Ac-SDKP [1]. Táto malá molekula je dôležitá, pretože pomáha chrániť orgány pred zjazvením (fibrózou), ktoré nastáva, keď sa po zranení alebo chorobe nahromadí príliš veľa tuhej tkaniny. Problém je v tom, že Ac-SDKP v tele dlho nevydrží - rýchlo ho rozkladá enzým nazývaný ACE (angiotenzín konvertujúci enzým). Zaujímavé je, že lieky blokujúce ACE (ako niektoré lieky na vysoký krvný tlak) môžu zvýšiť hladinu Ac-SDKP až päťnásobne, čím posilňujú jeho ochranné pôsobenie [1].
Spočiatku si vedci mysleli, že hlavnou úlohou Ac-SDKP je zabrániť príliš rýchlemu rastu krvných kmeňových buniek. Najnovšie štúdie však ukazujú, že jeho väčšia úloha spočíva v hojení a ochrane tkanív. Pomáha zastaviť nadmernú proliferáciu zjazveného tkaniva v orgánoch, ako sú srdce, pľúca, pečeň a obličky. Napríklad znižuje aktivitu určitých signálov, ktoré spôsobujú, že bunky produkujú príliš veľa kolagénu (hlavný proteín jaziev), a zabraňuje tomu, aby sa opravné bunky (fibroblasty) zmenili na bunky tvoriace jazvy. V prípade ochorenia obličiek sa Ac-SDKP ukazuje ako skutočne sľubný. Nielenže pomáha obličkám lepšie fungovať, ale tiež znižuje tvorbu jaziev tým, že blokuje prístup príliš veľkého množstva imunitných buniek a zmierňuje škodlivé procesy, ktoré poškodenie zvyčajne zhoršujú. Stručne povedané, Ac-SDKP pôsobí v tele ako prirodzená molekula „proti zjazvovaniu” a „na ochranu tkanív”. Podporuje hojenie, znižuje zápal a môže byť užitočná pri liečbe ochorení, pri ktorých hrajú dôležitú úlohu zjazvenie a poškodenie tkaniva.
Ac-SDKP chráni srdce (na základe štúdií na zvieratách)
Niektóre badania naukowe opisały potencjał Ac-SDKP pre @@ health @@ srdca ako v akútnych prípadoch, tak aj pri dlhodobých problémoch. V myšom modeli infarktu myokardu Nakagawa a kol. podávali Ac-SDKP v dávke 1,6 mg/kg/deň prostredníctvom malej subkutánnej pumpy a zistili výrazné prínosy: roztrhnutia srdcovej steny (ruptúry srdca) klesli z 51,0%na 27,3%a mortalita klesla z 56,9% na 31,8% . peptid sa zdal pôsobiť upokojovaním imunitných buniek „prvej pomoci”, ktoré môžu zhoršiť poškodenie (makrofágy M1), pričom nezmenil prospešné opravné makrofágy (M2) ani neutrofily. Spomalil tiež činnosť enzýmu (MMP-9), ktorý rozkladá srdcové tkanivo po infarkte, zatiaľ čo iný marker (MPO) zostal nezmenený, čo naznačuje cielené, účelné pôsobenie [2].
V prípade zjazvenia srdca spôsobeného dlhodobým vysokým krvným tlakom Peng a kol. ukázali, že Ac-SDKP môže existujúce zjazvené tkanivo zmenšiť, nielen mu zabrániť. U potkanov so zavedeným modelom hypertenzie denné podávanie Ac-SDKP v dávke 400 - 800 µg/kg (subkutánne) počas 8 týždňov znížilo množstvo kolagénu v srdci - hlavný znak zjazvenia - v závislosti od dávky (vyššia dávka bola účinnejšia). Krvný tlak ako taký neklesol a normálne reakcie na angiotenzín I a bradykinín neboli ovplyvnené, takže prínos nebol spôsobený len znížením krvného tlaku. Hladina Ac-SDKP v krvi sa zvýšila 2-5-krát a kľúčové signály „vyvolávajúce jazvy” v srdci (TGF-β a CTGF) sa znížili, čo potvrdzuje priamy účinok proti jazvám [3]. Po infarkte myokardu môže pretrvávajúci opuch a zjazvenie viesť k zlyhaniu srdca. Yang a kol. testovali Ac-SDKP na začiatku (na prevenciu poškodenia) aj neskôr (na zvrátenie poškodenia). V oboch prípadoch sa celkový obsah kolagénu v srdci znížil (napríklad z ~24 na ~15 µg/mg v skupine prevencie a z ~23 na ~14 µg/mg v skupine zvrátenia). Znížila sa aj škodlivá akumulácia imunitných buniek: makrofágy sa v každej skupine znížili približne o tretinu a paralelne sa znížil počet TGF-β pozitívnych buniek. Tieto výhody sa dosiahli bez zníženia krvného tlaku alebo zmenšenia veľkosti srdca a čerpacia sila sa v profylaktickej skupine výrazne nezlepšila. Napriek tomu stabilný pokles zjazvenia a zápalu naznačuje zlepšenie štruktúry srdca v priebehu času [4].
Ac-SDKP môže tiež vysvetľovať niektoré „dodatočné” tkanivové výhody pozorované pri liekoch inhibujúcich ACE. Rasoul a kol. porovnávali model hypertenzie vyvolanej angiotenzínom II so skupinami, ktoré dostávali kaptopril alebo Ac-SDKP (400 - 800 µg/kg/deň). Tým sa niekoľkonásobne zvýšili hladiny v krvi a reprodukovali sa mnohé ochranné vlastnosti podobné inhibítorom ACE: menšia hypertrofia buniek v srdci, menej makrofágov a mastocytov, nižšie hladiny TGF-β a CTGF a menšia akumulácia kolagénu. Dôležité je, že tieto výhody sa prejavili bez zníženia krvného tlaku alebo zníženia zhrubnutia srdca, čo naznačuje nepriamy ochranný účinok na srdcové tkanivo [5]. Ac-SDKP spomaľuje tvorbu jaziev v srdci na bunkovej úrovni. Rhaleb a kol. testovali v laboratóriu na kultivovaných potkaních podporných srdcových bunkách (fibroblastoch) veľmi nízke dávky Ac-SDKP (0,05 - 100 nmol/l) a zistili dva kľúčové účinky: zníženie bunkového rastu (kopírovania DNA) na normálnu úroveň pri približne 1 nmol/l a zníženie tvorby kolagénu (hlavného „jazvového” proteínu) v reakcii na endotelín-1, ktorý je silným signálom tvorby jaziev. Na kolagén najlepšie pôsobili nižšie dávky, veľmi vysoké dávky boli menej účinné. Ukázalo sa, že peptid umlčal bežný bunkový signálny spínač (p44/42 MAPK/ERK) a známy blokátor MAPK poskytol rovnaký prínos. Jednoducho povedané, Ac-SDKP prikazuje fibroblastom spomaliť proliferáciu aj nadmernú tvorbu jaziev, pravdepodobne znížením aktivity kľúčovej rastovej dráhy [6].
Okrem toho chráni srdce pred poškodením spôsobeným galektínom-3. V štúdii na dospelých potkanoch Liu a kol. podávali galektín-3 (proteín spôsobujúci zápal a fibrózu) štyri týždne a pozorovali zvýšený počet zápalových buniek, zhrubnuté steny srdca, silnejšiu fibrózu okolo ciev a medzi bunkami, vyššiu signalizáciu TGF-β/Smad3 (dráha podporujúca fibrózu) a zníženú funkciu čerpania pri echokardiografii. Pridanie Ac-SDKP (800 µg/kg/deň) zabránilo väčšine týchto zmien: znížil sa počet zápalových buniek, fibróza a zhrubnutie stien srdca a tiež sa zlepšila funkcia srdca. Údaje naznačujú, že chráni srdce vypnutím „spínača fibrózy” TGF-β/Smad3 a zmiernením zápalu [7].
Okrem toho znižuje fibrózu srdca pri dlhodobej esenciálnej hypertenzii bez zmeny samotného krvného tlaku. Pomocou klasického cievneho modelu (2 obličky, 1 oklúzia) na potkanoch Rhaleb a kol. podávali Ac-SDKP (400 µg/kg/deň, subkutánne). Hoci krvný tlak a hypertrofia srdca zostali zvýšené, liečba peptidom výrazne znížila zápalové a proliferujúce bunky v srdcovom svale. Dôležité je, že normalizoval intersticiálnu kolagénovú frakciu, znížil ju z približne 10,1%u hypertenzných potkanov na približne 5,4%, čo je úroveň takmer totožná s tými u kontrolných zvierat (≈5,3% ). Stručne povedané, znížil škodlivé tkanivové zmeny, aj keď tlakové zaťaženie zostalo nezmenené, čo naznačuje priamu úlohu pri hojení tkanív [8].
Okrem toho, v kombinácii s tymozínom-β4, Ac-SDKP podporuje opravu tkanív po infarkte myokardu. V naratívnej prehľade Cavasin a kol. zistili, že tymozín-β4 podporuje migráciu buniek aj ich prežitie. Jeho derivát, Ac-SDKP, poskytuje ďalšie výhody tým, že pôsobí ako protifibrózne činidlo pri hypertenzii. V modeloch infarktu myokardu sa preukázalo, že Ac-SDKP zvráti tvorbu jaziev a znižuje zápal. Podporoval tiež angiogenézu, čo sa preukázalo v štúdiách in vivo aj ex vivo. Okrem toho Ac-SDKP znížil riziko prasknutia srdcovej steny u myší, čo zdôrazňuje jeho potenciál na liečbu kardiovaskulárneho systému. Mnohé výhody sa prekrývajú, čo naznačuje, že Ac-SDKP prenáša časť liečivých účinkov tymozínu β4. Výskumník však poznamenal, že na potvrdenie týchto laboratórnych a zvieracích výsledkov sú stále potrebné štúdie na ľuďoch [9].
Okrem toho Ac-SDKP znižuje aktivitu tkanivových degradačných enzýmov vyvolaných IL-1β. Rhaleb a kol. ukázali, že v srdcových fibroblastoch dospelých potkanov interleukín-1β (IL-1β), prozápalový cytokín, významne zvyšuje expresiu matrixových metaloproteináz (MMP-2, MMP-9 a MMP-13). Tieto enzýmy degradujú zložky extracelulárnej matrix a prispievajú k nepriaznivej remodelácii. Ac-SDKP nezmenil základnú expresiu MMP. Silne však inhiboval zvýšenie hladín týchto enzýmov vyvolané IL-1β. Ac-SDKP zároveň zvýšil expresiu tkanivových inhibítorov metaloproteináz (TIMP-1 a TIMP-2), prirodzených inhibítorov aktivity MMP. To pomohlo obnoviť rovnováhu obratu matrix. Ac-SDKP tiež znížil aktiváciu dvoch hlavných signálnych dráh, ktoré riadia zápal a proliferáciu: NF-κB a ERK/MAPK. Zaujímavé je, že stimulácia IL-1β v tomto modeli nezvýšila produkciu kolagénu. Ac-SDKP tiež nemal žiadny vplyv na syntézu kolagénu. To naznačuje, že jeho ochranná úloha je spôsobená skôr selektívnou obnovou rovnováhy remodelácie tkaniva než všeobecnou zmenou produkcie kolagénu. Celkovo tieto výsledky naznačujú, že Ac-SDKP môže chrániť myokard pred patologickou remodeláciou prostredníctvom opätovného vyváženia regulácie matrix [10].
Ac-SDKP chráni pred autoimunitným poškodením srdca u potkanov. V modeli myokarditídy vyvolanej T-bunkami Nakagawa a kol. liečili imunizované potkany Lewis Ac-SDKP a pozorovali zachovanie srdcovej funkcie, a to systolickej aj diastolickej. Liečba tiež znížila zväčšenie srdca, znížila tvorbu jaziev a zachovala zdravšiu štruktúru myokardu. Histologická analýza ukázala nižší počet infiltrujúcich imunitných buniek vrátane makrofágov, dendritických buniek a T lymfocytov. Zároveň sa významne znížili hladiny kľúčových zápalových mediátorov vrátane cytokínov (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), chemokínov (CINC-1, IP-10), adhezívnych molekúl (ICAM-1, L-selektín) a matrixových metaloproteináz. Je zaujímavé, že Ac-SDKP nezmenil hladiny myozín špecifických autoprotilátok ani antigén špecifických T-bunkových odpovedí. To naznačuje, že jeho kardioprotektívny účinok je primárne spôsobený znížením náboru imunitných buniek a inhibíciou zápalových mediátorov, a nie zmenou produkcie autoprotilátok alebo aktivácie T-buniek [11].
Ac-SDKP znižuje zápal a tvorbu kolagénových sieťových väzieb pri hypertenzii vyvolanej angiotenzínom II. González a kol. podávali potkanom angiotenzín II počas troch týždňov a samostatnú skupinu liečili Ac-SDKP. Krvný tlak a hypertrofia srdca zostali v oboch skupinách zvýšené, ale Ac-SDKP zabránil nárastu celkového kolagénu aj kolagénu so sieťovými väzbami. Tento ochranný účinok bol spôsobený inhibíciou mRNA lyzyloxidázy (LOX) a proteínu LOXL1, enzýmov zodpovedných za tvorbu kolagénových sieťových väzieb a stuhnutosť jaziev.
Okrem toho Ac-SDKP znižoval expresiu TGF-β, potláčal aktiváciu NF-κB a obmedzoval infiltráciu lymfocytov T CD4⁺ i CD8⁺ a makrofágov CD68⁺ k srdcovému tkanivu. Dôležité je, že prílev buniek T CD4⁺ korelovala s expresiou LOXL1, čo naznačuje mechanické prepojenie medzi aktivitou imunitných buniek a fibrózou. Tieto zistenia poukazujú na to, že Ac-SDKP má silné antifibrotické a protizápalové účinky nezávisle od jeho účinkov na krvný tlak [ 12]. okrem toho chráni srdce po infarkte myokardu u myší vo včasnom a neskorom štádiu. Peng a kol. podávali Ac-SDKP (1,6 mg/kg/deň) myšiam C57BL/6J po infarkte myokardu. V prvom týždni liečba znížila počet fatálnych ruptúr steny, znížila hladinu ICAM-1, znížila prílev makrofágov a aktivitu trávenia želatíny, inhibovala p53 a znížila odumieranie buniek myokardu; zároveň sa zvýšil počet malých ciev na okraji poškodenia, čo naznačuje lepší rast nových ciev. V piatom týždni vykazovali srdcia menej intersticiálneho kolagénu, zachovanú štruktúru, nižšiu hladinu stresu endoplazmatického retikula (CHOP) a zachovaný SERCA2 (kľúčový pre metabolizmus vápnika), ako aj celkovo lepšiu funkciu. Stručne povedané, znižuje skoré poškodenie a podporuje zdravšiu dlhodobú remodeláciu [13].
V inej štúdii Ac-SDKP obmedzil jazvenie srdca a zlepšil relaxáciu pri diabetickej kardiomyopatii. Castoldi a kol. indukovali u potkanov diabetes a dva mesiace po indukcii začali s podávaním Ac-SDKP (1 mg/kg/deň pomocou minipumpičiek) počas ôsmich týždňov. Potkany s diabetom vykazovali vysoké hladiny cukru, zreteľnú intersticiálnu a perivaskulárnu fibrózu a zvýšené hladiny TGF-β1 a fosfo-Smad2/3 v srdci. Ac-SDKP znížil oba typy fibrózy a potlačil signalizáciu TGF-β/Smad, a to aj u zvierat liečených inhibítorom ACE ramiprilom. Ultrazvukové vyšetrenie srdca ukázalo, že diabetes zhoršil systolickú a diastolickú funkciu; inzulín a ramipril obnovili obe funkcie, zatiaľ čo Ac-SDKP čiastočne zlepšil diastolickú funkciu. Tieto údaje zdôrazňujú protifibrózne účinky s miernym zvýšením funkcie v tomto modeli [14].
Okrem toho chráni koronárne cievy pred poškodením spôsobeným žiarením a zachováva prietok krvi. V potkanom modeli s ožiarením hrudníka Sharma a spol. podávali Ac-SDKP subkutánne 18 týždňov. Ožiarenie znížilo prietok krvi v pokoji, zabíjalo endoteliálne bunky, zvýšilo koronárnu fibrózu a narušilo funkciu tesných spojovacích bielkovín (klaudín-1, JAM-2). Toto obnovilo prietok krvi do normálu, zachovalo endoteliálne bunky, znížilo fibrózu a obnovilo tesné spojenia. Laboratórne štúdie ukázali, že Ac-SDKP preniká do endoteliálnych buniek a znižuje hladiny reaktívnych foriem kyslíka vyvolaných žiarením; u živých zvierat sa značený peptid za pár hodín zameriaval na endoteliálne bunky. Tieto výsledky naznačujú ochranu ciev, znížené oxidačné poškodenie a zlepšenú integritu mikrovaskulatúry po ožiarení [15].
Okrem toho znižuje tvorbu jaziev vyvolaných stresom v podporných bunkách srdca. V prípade ľudských srdcových fibroblastov boli bunky vopred ošetrené Ac-SDKP (10 nM) a následne ošetrené tunikamycínom (0,25 µg/ml), ktorý indukuje „proteínový stres” vo vnútri bunkovej továrne (endoplazmatické retikulum). Ac-SDKP pomohol zastaviť stresované bunky pred produkciou príliš veľkého množstva kolagénu. Pôsobil tak, že upokojil bunkovú reakciu na stres, znížil aktivitu stresového proteínu nazývaného CHOP a znížil aktivitu zápalového spínača nazývaného NF-κB. Znížil aj hladinu IL-6, signálu, ktorý spúšťa zápal. Keď bol CHOP geneticky znížený, naďalej znižoval aktivitu NF-κB a kolagénu typu I na úrovni proteínov aj mRNA, čo potvrdzuje rovnakú cestu [16]. Zjednodušene povedané: v stresových podmienkach pomáha bunkám vyhnúť sa nadmernej produkcii proteínu jazvy. okrem toho znižuje zápal cievnej výstelky vyvolaný TNF-α. V endotelových bunkách ľudských koronárnych artérií stimulácia TNF-α vyvolala výrazné zvýšenie expresie ICAM-1. Táto adhézna molekula zohráva kľúčovú úlohu pri podpore adhézie leukocytov na povrch ciev. Predbežná liečba Ac-SDKP významne znížila hladiny ICAM-1 v závislosti od dávky. Mechanistická analýza ukázala, že tento účinok bol sprostredkovaný inhibíciou signalizačnej kaskády IKK → IκB → NF-κB, ktorá je kľúčová pre aktiváciu expresie zápalových génov. Zaujímavé je, že dve ďalšie signálne dráhy, p38 MAPK a ERK, sa nezmenili, čo naznačuje, že Ac-SDKP selektívne interaguje s dráhou NF-κB, aby vyvolal protizápalové účinky v endotelových bunkách [17].
Ac-SDKP pomáha udržiavať výstelku ciev v kľude a znižuje jej „lepivosť” počas zápalu. Okrem toho zabraňuje zjazveniu veľkých tepien pri hypertenzii vyvolanej angiotenzínom II, a to aj bez zníženia samotného tlaku. U potkanov, ktorým bol podávaný angiotenzín II, Ac-SDKP znižoval hromadenie kolagénu v aorte a obmedzoval signály (mRNA kolagénu typu I a III) spôsobujúce zjazvenie. Znižoval tiež nadmernú aktivitu kinázy C, oxidačný stres, ICAM-1 a prienik makrofágov do steny cievy. Fibrotické signály klesli (menšia aktivita TGF-β1 a Smad2), zatiaľ čo prirodzený inhibítor tejto dráhy (Smad7) sa zvýšil. Krvný tlak a hrúbka aorty zostali vysoké, takže tieto prospechy pre stenu ciev boli výsledkom priameho účinku na tkanivá, nie zmien tlaku [18].
Ac-SDKP tiež chráni srdce pred poškodením žiarením. U potkanov, ktoré boli cielene ožiarené hrudnou radiáciou, sa po 18 týždňoch podávania Ac-SDKP zachovala funkcia srdca, znížila sa akumulácia extracelulárnej matrix a fibróza, znížil sa prílev makrofágov a znížila sa smrť srdcových buniek. Znížila sa aj hladina a uvoľňovanie Mac-2 (galektínu-3), makrofágového proteínu zodpovedného za fibrózu. Ac-SDKP sa pozoroval vo vnútri makrofágov v blízkosti bunkového jadra a zabránil uvoľňovaniu Mac-2 vyvolanému žiarením; keď fibroblasty nemali Mac-2, žiarenie spôsobilo oveľa slabšie signály zjazvenia [19]. Pomáha udržiavať zdravšie cievne a srdcové tkanivo po ožiarení tým, že znižuje zápal a tvorbu jaziev.
Ac-SDKP pre zdravie pľúc (na základe štúdií na zvieratách)
Ac-SDKP vykazuje silnejšie protizjazvujúce účinky ako tymozín-β4 v modeloch pľúc. Po prvé, v laboratórnych štúdiách s použitím pľúcnych buniek od pacientov s idiopatickou pľúcnou fibrózou (IPF) spomalil nadmerný rast buniek a znížil dva signály fibrózy vyvolané TGF-β: α-SMA a kolagén. Medzitým u myší, ktorým podali
bleomycín s cieľom vyvolať poškodenie pľúc, tymozín-β4 pomohol v ranom štádiu (7. deň)
znížením zápalu a skorého zjazvenia, ale nezastavila fibrózu v
neskorších štádiách (14–21 deň). Tieto zistenia naznačujú, že Ac-SDKP blokuje základné štádiá
jazveniu v bunkách a môže poskytovať stabilnejšie a dlhodobejšie výhody
fie ako jeho prekurzor, tymozín beta-4 [20]. Okrem toho potláča jazvenie pľúc
súvisiace so silikózou obnovením KIF3A a potlačením signálov β-katenínu. Konkrétne, v prípade silikózy boli hladiny KIF3A v odobratých vzorkách od pacientov nízke.
i v pľúcach potkanov. Po obnove KIF3A, β-katenín a jeho ďalších faktorov aktivity
Môže to viesť k zníženiu aktivity proteínu MRTF-A a SRF, čím sa spomaľuje transformácia epitelových buniek na miofibroblasty.
(EMyT) súvisiace s jazvami. Dôsledne to zvyšovalo funkciu KIF3A, a následne
znižovalo signalizáciu β-katenín/MRTF-A/SRF. Avšak po eliminácii KIF3A Ac-SDKP stratilo tieto
výhody, čím sa potvrdzuje, že KIF3A je nevyhnutný pre jeho protifibrózny účinok [21].
V inej štúdii Ac-SDKP v kombinácii s VIP zmiernili zmeny súvisiace s CHOCHP spôsobené
pri fajčení myší. Znižovalo oxidačné poškodenie (nižšia hladina MDA), jazvy
(nižšia hladina hydroxyprolínu) a kľúčový faktor spôsobujúci fibrózu (nižšia hladina TGF-β).
Súčasne sa znížil počet zápalových cytokínov (TNF-α, IL-1β, IL-6) a zlepšila sa ochrana
antioxidačnú (vyššia aktivita SOD). V súlade s týmto pozorovaním, pľúcne tkanivo pod mikroskopom vykazovalo
menej zápalov a menej štrukturálnej prestavby. Kombinácia týchto látok priniesla prospech
antioxidačné, protizápalové a protifibrózne v modeli poškodenia spôsobeného
dymem [22, 23]. Ac-SDKP vykázal tiež významné výsledky v prevencii aj liečbe
fibrosis pľúc vyvolaná bleomycínom. U myší CD-1 bol Ac-SDKP (0,6 mg/kg, i.p.) podávaný od 0. dňa
alebo 7. dňa zlepšil prežitie a znížil úbytok hmotnosti spojený s bleomycínom. Okrem toho pľúca
preukazovali menší opuch a menší počet invazívnych imunitných buniek, zdravšiu
štruktúru tkaniva a menšiu fibrózu: znížilo sa sfarbenie kolagénu aj úroveň
rozpustného kolagénu. Mechanicky sa znížili pro-fibrotické signály IL-
17 aj TGF-β a α-SMA klesli, čo naznačuje menší počet myofibroblastov. Dôležité je, že prínosy
objavili sa vo včasnom (preventívnom) aj oneskorenom (terapeutickom) harmonograme
[24]. Okrem toho znižuje fibrózu pľúc vyvolanú oxidom kremičitým cez dráhu P-HSP27/SNAI1. U
kremenná inhalácia spôsobila u potkanov zvýšenie P-HSP27, SNAI1, α-SMA a kolagénov I/III v tkanive pľúc.
Zatiaľ čo Ac-SDKP – podávaný pred expozíciou alebo po nástupe ochorenia – znížil všetky tieto
markery a znížil počet pozitívnych buniek pre P-HSP27 aj α-SMA na zobrazovacích metódach. Čo
dôležité, jeho podanie zdravým kontrolným jedincom nezmenilo expresiu proteínov, čo naznačuje, že jeho
účinok je selektívny voči chorým pľúcam [25].
Okrem toho vykazuje v mnohých štúdiách na zvieratách silné anti-jazvové účinky. V metaanalýze
v rámci 18 randomizovaných štúdií (428 zvierat, 2008–2021) sa zistilo, že Ac-SDKP znižuje
niekoľko signálov fibrózy v porovnaní s neliečenými modelmi: α-SMA (SMD -2,44), kolagén typu I
(SMD −5,36), kolagén typu III (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) a veľkosť pľúcnych uzlíkov
SMD
−1,80); všetky P<0,001. Okrem toho hydroxyprolín — chemická indikácia kolagénu — tiež zaznamenal
znacznej zmianie [SMD 7,62; 95% CI 4,90–10,33; P=0,000], co jest zgodne z wpływem na obrót
kolagénu. Tieto výsledky naznačujú, že Ac-SDKP konzistentne spomaľuje fibrózu v modeloch chorôb
pľúcach [26]. V inej štúdii znížil hladinu TGF-β a CTGF, čím inhiboval jazvenie pľúc spojené s
kremíkom u potkanov. Potkany dostali kremík, aby vyvolať fibrózu, a potom
preventívne alebo terapeuticky Ac-SDKP (800 µg/kg/deň). V porovnaní s kontrolnou skupinou s
kremeničiznou, v liečených pľúcach bola zaznamenaná významná redukcia hladiny proteínu TGF-β1 (na ~0,244 ±
0,016) a CTGF (do ~0,241 ± 0,017). Podobne bolo aj zníženie hladín mRNA, pričom mRNA CTGF bolo obzvlášť nižšie v porovnaní s modelovými skupinami (P<0,05). V skupine
preventívnej, ako aj proteín, tak aj mRNA pre TGF-β1 boli výrazne pod úrovňou v 8- týždennom
silikózy (P<0,05). Napokon, pľúcna histológia potvrdila menšiu fibrózu [27]. Okrem toho
inhibuje zberanie kolagénu a zlepšuje štruktúru pľúc pri silikóze. Potkany vystavené
účinok oxidu kremičitého Ac-SDKP získal buď po zranení (liečba), alebo 48 hodín pred expozíciou
(preventívna starostlivosť). V liečených skupinách v porovnaní s modelmi silikózy, plocha silikotických uzlíkov
spadła do 84,28%i 67,93%, hydroksyprolina do 70,89%i 58,18% , kolagen typu I do 71,08% i 58,13% , a
kolagén typu III do 80,13% a 70,70% (vo vhodných časových bodoch). V profylaktických skupinách,
v porovnaní s 8-týždňovým modelom z kremičitanu hlinitého, uzlíky sa zmenšili na 61,13%, hydroxyprolínu na
60,27%, a kolagén typu I a III do 40,13%a 65,77% . Farbenie HE a VG ukázalo, resp.
miernejšie fibrózy. Znížilo to obsah kolagénu aj viditeľné jazvy [28].
Ďalej chráni pľúca a kosti upokojením makrofágových dráh pri vystavení
kremíka. U potkanov a v bunkových modeloch kremík aktivoval TLR4 a RANKL, čím spôsobil
zápal pľúc a kostnú rezorpciu osteoklastami. Na druhej strane liečba Ac-SDKP inhibovala signalizáciu
TLR4 a RANKL chránili elastín pľúc, znižovali zápaly pľúc a obmedzovali aktiváciu
makrofágov. Ac-SDKP súčasne v kostiach blokovalo diferenciáciu osteoklastov a pomáhalo
udržiavať hustotu kostí a mikroarchitektúru. Tieto výsledky naznačujú dvojitú ochranu: zdravšie pľúca a
stabilnejšie kosti pri chorobách súvisiacich so silikou [29]. Okrem toho znižuje jazvenie
pľúc, čím brzdí dozrievanie buniek tvoriacich jazvy. TGF-β1 zvyčajne stimuluje podporné bunky pľúc
(fibroblasty) k transformácii na myofibroblasty a produkcii ďalšieho kolagénu. Po podaní
Hladina α-SMA a kolagénu po podaní Ac-SDKP klesla, podobne sa znížila aj hladina TGF-β1 a jeho receptora.
znížil. Následne podanie Ac-SDKP u potkanov s poškodením pľúc vyvolaným oxidom kremičitým pred
po expozícii znížil hladinu TGF-β1, signály RAS a aktivitu SRF a znížil počet
α-SMA-pozitívnych miofibroblastov v pľúcnych uzlinách. Výsledkom bolo znížené hromadenie
kolagénu, čo preukázalo ochranu pred fibrózou [30, 31]. Navyše Ac-SDKP chráni obloženie
pľúcne mechúriky, čím bráni premene epitelových buniek na tvoriace bunky
jaziev. Vplyvom signálov poškodenia, ako sú kremík a TGF-β1, klesá hladina markerov
epitelových (E-kadherín, SP-A), zatiaľ čo hladina mezenchymálnych markerov rastie a
zwláknenia (vimentín, α-SMA, kolagén I/III). Vďaka Ac-SDKP došlo k zvráteniu tejto škodlivej zmeny:
epitelová identita bola zachovaná, markery fibrózy klesli a dráha TGF-β1/ROCK1 bola
oslabený. V dôsledku toho jemný povrch alveolov zostal bližší norme a
menej náchylná na jazvenie [32]. Okrem toho zmierňuje stres „továreň na bielkoviny” a bunkovú smrť v
v bunkách pľúcnych mechúrikov, čo zase znižuje zjazvenie pľúc. Keď kremík zasiahne,
bunky vykazujú vysoké hladiny ER stresu (GRP78, fosforylovaný PERK a eIF2α), CHOP a kaspázy-
12. a mnohé bunky odumierajú. Vďaka Ac-SDKP – podobne ako blokátor ER stresu 4-PBA – tieto markery
stres klesol, úmrtnosť buniek v bunkových testoch a u potkanov klesla, a kolagén v pľúcach
sa znížil. Celkovo upokojením dráhy PERK/eIF2α/CHOP a kaspázy-12, Ac-
SDKP pomáha chrániť epitelovú vrstvu a spomaľuje progresiu fibrózy [33].H2. Ac-SDKP pre zdravie obličiek (na základe štúdií na zvieratách)
Ac-SDKP chráni obličky pri lupuse bez zníženia krvného tlaku. Nakagawa a spol. (2017)
preukázali, že u myší NZBWF1 náchylných na lupus zostali zachované obličkové filtre (menej fibrózy
kĺbikov obličiek) a znížilo celkové poškodenie, pričom súčasne neznížilo systolický
krvného tlaku. Výskyt závažnej hypertenzie, albumínu v moči a predčasnej smrti
neskôr nastalo v prípade použitia Ac-SDKP, ale tieto oneskorenia neboli štatisticky významné
[34]. Táto látka tiež chráni funkciu obličiek počas slaného stresu. Worou a kol. (2015)
skúmali Dahlove potkany citlivé na soľ, ktoré boli šesť týždňov liečené dávkou 800 alebo 1600
µg/kg/deň. Krvný tlak naďalej stúpal v dôsledku slanej diéty, ale obličky vykazovali menšie
zápal, menej fibrózy a zdravšie filtre. Iba vyššia dávka znížila hladinu albumínu v
moču u potkanů citlivých na sůl. U odolnější odrůdy (SS13BN) obě dávky
predchádzali úniku albumínu a štrukturálnemu poškodeniu [35]. To naznačuje, že ochranný účinok
bolo nezávislé od krvného tlaku. Peptid tiež znižuje poškodenie obličiek spôsobené
imunitný systém pri lupuse. Liao a spol. (2015) zistili, že v priebehu 20 týždňov liečených
myši náchylné k lupusu mali lepšiu funkciu obličiek, aj keď hladiny autoprotilátok proti lupusu ne
zmenené. Obličky obsahovali menej invazívnych imunitných buniek, ako sú makrofágy a
T-bunky. Zápalové signály, ako sú cytokíny a chemokíny, boli nižšie a aktivácia proteínovo-komplementových proteínov
(C5–9), RANTES, MCP-5 a ICAM-1 bola inhibovaná. V dôsledku toho bola zachovaná funkcia filtrácie a
znížili mikroskopické poškodenia [36].
V inej štúdii predchádza poškodeniu obličiek spojenému s hypertenziou napriek
pretrvávajúci vysoký krvný tlak. Rhaleb et al (2011) ukázali, že u myší liečených soľou
DOCA Ac-SDKP (800 µg/kg/deň počas 12 týždňov) znižovalo jazvenie obličiek (kolagén).,
rozšírenie filtračnej matrice a prítok monocytov/makrofágov, zatiaľ čo krvný tlak
zostávalo zvýšené. Dôležité je, že hladina albumínu v moči sa normalizovala — zo 41 ± 5 µg na 13 ±
3 µg na 10 g telesnej hmotnosti za deň, čo sa blíži k kontrolnej hladine — a strata nefrínu (kľúčového
bielkoviny filtračnej štrbiny) bola čiastočne obnovená [37]. V dôsledku toho Ac-SDKP chránil
filtračnú bariéru a znižoval jazvy bez ohľadu na krvný tlak. Okrem toho chráni pred jazvami a
zlyhaním obličiek spôsobeným cukrovkou. Shibuya a kol. (2005) ukázali, že u diabetických myší db/db
Osemtýždňové podávanie Ac-SDKP typu 2 prostredníctvom minipumpy viedlo k približne trojnásobnému
zvýšenie hladiny Ac-SDKP v plazme bez zmeny hladiny cukru v krvi. Výsledkom bolo, že sa zabránilo
glomerulárnemu opuchu, nadmernému pokroceniu mezangiálnej matrice a akumulácii
extracelulárna, a hladina kreatinínu v plazme sa priblížila k norme. Albuminúria
tiež sa znížila, hoci tento pokles nebol štatisticky významný. Mechanicky blokoval
Smad3 pred vstupom do jadra bunky, čím sa znižuje signalizácia TGF-β/Smad
súvisiacim s fibrózou [38]. Okrem toho Ac-SDKP znižuje jazvenie obličiek pri cukrovke a predstavuje
dodatočný benefit v porovnaní s ACE inhibíciou. Castoldi a kol. (2013) indukovali diabetes u
potkanom a potom im podávali Ac-SDKP (1 mg/kg/deň), ramipril (3 mg/kg/deň), oba lieky spolu alebo
placebo. Najprv neliečené diabetické potkany mali vysokú hladinu cukru v krvi, vyššiu
koncentrácia albumínu v moči (albuminúria), fibróza obličiek, fibróza obličiek a znížená hladina nefrínu v glomerule. V prípade použitia
samotný Ac-SDKP znížil fibrózu obličiek, ale albuminúria sa nezlepšila. V prípade
použitie ramiprilu viedlo k zníženiu albuminúrie aj fibrózy a hladina nefrínu bola
obnovený. Dôležité je, že kombinácia Ac-SDKP s ramiprilom poskytla väčšiu redukciu fibrózy ako samotný
ramipril, aj keď sa albuminúria ďalej nezlepšila. Ac-SDKP znižuje fibrózu pri nefropatii
diabetickej a posilňuje protifibrózne účinky ACE inhibítorov bez dodatočných výhod v
v kontexte albuminúrie [39].
Zaujímavé je, že Zhang a spol. (2022) vyvinuli biologicky inšpirovaný hydrogél s dvojitou sieťovou štruktúrou, zložený z
želatíny a kurkumínu-zinku, pokrytý DOPA a funkcionalizovaný imobilizovaným Ac-SDKP. Tento systém
bol navrhnutý s cieľom prekonať obmedzenia voľných liekov, vrátane slabej rozpustnosti,
absorpcie a stabilite. Aplikácia in vivo v čiastočne nefrektomizovaných obličkách potkanov
ukázalo, že hydrogél konzistentne redukoval lokálnu fibrózu, podporoval angiogenézu a
stimulovalo tvorbu nových obličkových kanálikov. Materiálové skúšky potvrdili primeranú
porozita, mechanická pevnosť a biokompatibilita, čo ďalej potvrdzuje jeho potenciál
terapeutický [40]. Komparatívne štúdie tiež zdôrazňujú jasné a v závislosti od štádia pôsobiace
tymozíny-β4 (Tβ4). Zuo a spol. (2013) použili modely jednostrannej obštrukcie močovodu u
divoké myši a myši s génom PAI-1 vyradeným na hodnotenie Ac-SDKP, Tβ4 a Tβ4 v kombinácii s
inhibítor prolyl-oligopeptidázy (POP). Ac-SDKP konzistentne znižoval fibrózu v oboch
genotypoch, čo preukázalo nižšie ukladanie kolagénu a fibronektínu, menší počet aktivovaných
miofibroblastov a makrofágov a zníženú signálnu dráhu podporujúcu fibrózu [41]. Okrem toho Wang a
wsp. (2010) zistili, že Ac-SDKP inhiboval obštrukčnú nefritídu a fibrózu. U
14-dňová liečba znížila jazvenie u potkanov s jednostrannou obštrukciou močovodu
bunko-parenchýmové a zápalové zmeny v histologickom vyšetrení. Peptid znížil infiltráciu makrofágov
renálnych (ED-1) a znížil hladinu proteínov MCP-1, NF-κB, α-SMA a TGF-β1 v bunkách
kanalikových a intersticiálnych. Expresia génov MCP-1 a TGF-β1 sa tiež znížila, čo
ukazuje sa, že to znížilo presun zápalových faktorov aj aktiváciu matrice
extracelulárnej, ktoré sú kľúčovými faktormi spôsobujúcimi fibrózu obličiek [42]. Ďalšie
dôkazy pochádzajú z modelov hypertenzie s chronickým poškodením obličiek. Liao a kol.
(2010) podávali Ac-SDKP v dávke 800 µg/kg/deň potkanom po nefrektómii 5/6, pred poškodením
(profylaxia) alebo po poškodení (reverzia). Napriek pretrvávajúcemu vysokému krvnému tlaku a hypertófii ľavej
komory srdca, liečba znížila albuminúriu, obmedzila infiltráciu makrofágov a znížila hladinu
renálneho kolagénu v oboch skupinách. Strata nefrínu v glomeruloch bola tiež čiastočne
zachovaná alebo obnovená, čo naznačuje zlepšenie integrity filtračnej bariéry. Tieto zistenia
zdôrazňujú, že peptid poskytoval ochranu obličiek v ranom aj pokročilom štádiu
ochorenia, najmä protizápalovým a protifibróznym účinkom, nie ich kontrolou
krvného tlaku [43].
V prípade aldosterónovo-soľnej hypertenzie peptid zmenšil jazvenie tak v srdci, ako aj
v obličkách, bez vplyvu na krvný tlak. Peng a spol. (2001) skúmali potkany s odstránenou jednou obličkou,
ktorým sa podával aldosterón a soľ počas šiestich týždňov. Táto liečba zvýšila krvný tlak, zväčšila srdce a
obličky a zvýšila množstvo jazvového tkaniva (kolagénu) spolu s markermi rastu buniek (PCNA).
Podanie Ac-SDKP, najmä vo vyššej dávke 800 µg/kg/deň, výrazne znížilo množstvo kolagénu a
PCNA v závislosti od dávky. Dôležité je, že krvný tlak a zväčšenie orgánov zostali
nezmenené, zatiaľ čo nižšia dávka (400 µg/kg/deň) priniesla čiastočné výhody [44]. V
v prípade imunitných ochorení obličiek peptid zlepšil funkciu obličiek a znížil
Fibroza. Omata a kol. (2006) liečili potkany s antí-GBM nefritídou, počnúc 14
dní po nástupe ochorenia, podávaním Ac-SDKP v dávke 1 mg/kg/deň počas štyroch týždňov. V
V porovnaní s neliečenými zvieratami znížil hladinu proteínov v moči, znížil koncentráciu močoviny
a kreatinínu v plazme a zlepšil klírens kreatinínu. Analýza tkanív ukázala menšiu fibrózu
obličkových glomerúl a intersticiálnej fibrózy. Z mechanického hľadiska znížil
hladina fibronektínu, kolagénu a TGF-β1, znížila signalizáciu Smad2, zvýšila Smad7 a znížila
akumulácia makrofágov v obličkovom tkanive [45]. V prípade diabetu peptid bránil jazveniu obličiek,
predchádzaním premeny krvných cievnych buniek na jazvové bunky. Nagai a kol.
(2014) ukázali, že Ac-SDKP obnovil prirodzené ochranné dráhy, vrátane mikroRNA let-7 a signalizácie
receptora FGF, ktoré boli potlačené diabetom. V dôsledku toho sa znížila fibróza a
prechod endotelu na mezenchým (EndMT). Dôležité je, že jeho skombinovanie s ACE inhibítorom zlepšilo
ochranu obličiek dokonca ešte viac ako samotné inhibítory ACE [46].
V inej štúdii peptid obnovil zdravý metabolizmus obličiek a znížil fibrózu. Srivastava a kol.
(2020) porovnávali inhibítory ACE, ARB, Ac-SDKP a ich kombinácie u myší s cukrovkou. Blokovali
tiež jeho prirodzená tvorba pomocou inhibítora prolyl oligopeptidázy (POPi). Výsledky
ukázalo, že Ac-SDKP sprostredkováva účinok ACE inhibítorov cez preprogramovanie
metabolizmu obličiek: obnovený SIRT3, zlepšené mitochondriálne oxidácii mastných kyselín a
znížilo nesprávne využitie glukózy. Na druhej strane POPi znížil prirodzené hladiny,
urýchlil fibrózu a narušil metabolickú rovnováhu. Dôležité je, že ACE inhibítory (ale nie ARB)
čiastočne obnovili jeho hladinu a znížili fibrózu. ACE inhibítory aj Ac-SDKP
zmenšili mezodermálne transformácie a znížili hladinu kolagénu I a fibronektínu v obličkách
cukrovkových [47].
V liečbe rakoviny analóg Ac-SDKP pomohol zachovať krvné bunky počas chemoterapie. Carde i
wsp. (1992) otestovali seraspenid v dvojito zaslepenej, skríženej štúdii fázy I–II s účasťou 53
pacientov dostávajúcich cytarabín alebo ifosfamid. V porovnaní s kontrolnými obdobiami pacienti liečení
seraspenidem mal lepšiu ochranu periférnych krvných buniek pred toxicitou chemoterapie. Bol to
dobrze tolerovaný a nevykazoval žiadne nežiaduce účinky. Tieto výsledky naznačujú, že peptidy
Podobne do Ac-SDKP môžu chrániť kostnú dreň počas cytotoxickej liečby [48]. V inom
peptid neznižoval toxicitu krvi, ale bol bezpečný. Cappelaere a spol. (1995) skúmali
84 pacjentov s pokročilým spinocelulárnym karcinómom dostávajúcich karboplatinu a kontinuálnu dávku
5-fluorouracil, spolu s placebom alebo goralatridom (Ac-SDKP) v dávke 12,5 alebo 62,5 µg/kg/deň. V priebehu 221 cyklov chemoterapie
Neboli zistené žiadne rozdiely v najnižších hodnotách krvného obrazu pre leukocyty, granulocyty, trombocyty.
krvi alebo hemoglobínu medzi skupinami. Trvanie toxicity zostalo tiež nezmenené. Avšak
anémia a lymfopeniu sa vyskytovali častejšie pri liečbe goralatidom. Celkovo liek
bol dobre tolerovaný, ale v týchto dávkach nezabránil strate krvných buniek súvisiacej s
chemoterapiou.
Peptid zlepšil jazvenie a funkciu obličiek pri cukrovke 1. aj 2. typu. Nitta a
wsp. (2016) liečili myši CD-1 s diabetom 1. typu indukovaným streptozotocínom a myši db/db s
Diabetes mellitus 2. typu, pri ktorom sa perorálne podáva Ac-SDKP, imadapril (inhibítor ACE) alebo kombinácia oboch liekov. Liečba
perorálne, či už samostatne alebo v kombinácii, znížili glomerulosklerózu a
tubulointersticiálne fibróza. Koncentrácia cystatínu C v plazme, ktorá je zvýšená pri ochoreniach
nerka wróciła do normalnego poziomu. Wszystkie terapie przywróciły stłumione mikroRNA
proti fibróze (miR-29 a let-7), pričom najväčšie zlepšenie bolo pozorované v skupine
którzy otrzymywali kombinovanú liečbu. Koncentrácia peptidov v moči bola najvyššia v skupine, ktorá dostávala
kombinovaná liečba, ktorá naznačuje zlepšenie systémovej expozície [50]. V prípade chorôb
imunologický základ to znížil hladinu bielkovín v moči a znížil zápal a
fibroza. Tan a kol. (2012) podávali myšiam s lupusom MRL/lpr 1,0 mg/kg/deň počas 8 týždňov. V
v porovnaní s neliečenými myšami s lupusom mali myši dostávajúce peptid menšiu proteinúriu a
lepšiu funkciu obličiek. Tkanivo obličiek obsahovalo menej infiltrujúcich T buniek a makrofágov. Pod
z mechanického hľadiska došlo k zníženiu aktivácie NF-κB a produkcie TNF-α, ako aj
zníženie pro-fibrotických markerov (TGF-β1, α-SMA a fibronektín). Fosforylácia Smad2/3
bola inhibovaná a Smad7 sa zvýšila. Dôležité je, že akumulácia komplexov sa nezmenila.
imunoalergologicznych a hladina protilátok anti-dsDNA, čo naznačuje, že prínosy vyplývajú skôr z
zníženia zápalu a fibrózy viac ako zo zmeny tvorby protilátok [51].
V prípade obezity a vysokej konzumácie soli chránila obličky znížením zápalu, fibrózy a
dokonca aj krvný tlak. Maheshwari a kol. (2018) skúmali potkany Zucker lean (ZL) a Zucker obese (ZO)
kŕmené počas 8 týždňov normálnym množstvom soli (0,4%) alebo vysokým množstvom soli (4%), pričom podskupina
ZO dostávala
1,6 mg/kg/deň. Vysoký obsah soli zhoršil obličkový zápal a fibrózu v oboch skupinách, pričom
obézne potkany vykazovali najzávažnejšiu infiltráciu makrofágmi (87,8 ± 10,8 v porovnaní s 19,14
± 1,5 bunky/mm² u chudých potkanov). Liečba znížila infiltráciu makrofágov u obéznych
potkanov na 32,18 ± 2,4 buniek/mm² (P<0,05) a znížilo sklerózu obličkových glomerúl, pričom
aj intersticenálna fibróza tak v kortexe, ako aj v drene (P<0,05). Systolický krvný tlak u
u obéznych potkanov kŕmených soľou tiež klesla zo 164 ± 6,9 na 144,05
± 14,1 mmHg (P=0,004). Albuminúria bola vyššia u obéznych potkanov ako u štíhlych, ale nezmenila sa
výraznej zmene vplyvom konzumácie soli alebo liečby [52].
Ac-SDKP pre zdravie mozgu a nervov (na základe štúdií na
zvieratách)
Ochrana na modeloch Parkinsonovej choroby
Tento peptid pomáha chrániť neuróny produkujúce dopamín a podporuje lepšiu motoriku a pamäť u
v modeloch Parkinsonovej choroby. Kamarehei a Zahednasab (2025) ako prví ukázali v experimentoch
buniek, že počiatočné vystavenie nervových buniek SH-SY5Y 20 nM tohto peptidu
chránilo ich pred 6-OHDA, toxínom bežne používaným na napodobnenie Parkinsonovej choroby. V
na szczurach wykazano, że codzienne dawki 800 µg/kg po uszkodzeniu mózgu 6-OHDA pozwoliły zachować
viac dopamínergných neurónov a znížili bunkovú smrť znížením aktivity kaspázy-3 a
kaspáza-12. Potkany liečené tiež vykazovali lepšiu motorickú koordináciu a zlepšenie pamäte
priestorovej a menej symptómov úzkosti a depresie. Z mechanického hľadiska výhody vyplývali z
zníženie oxidačného stresu, zmiernenie stresu endoplazmatického retikula (ER) a zníženie
zápalových signálov v mozgu, čím podporuje prežitie a regeneráciu neurónov [53].
Regenerácia po poranení miechy
Zrýchľuje tiež regeneráciu a presmeruje zápal smerom k hojeniu po poranení miechy.
chrbticového. Hashemizadeh a spol. (2022) podávali potkanom rasy Wistar 0,8 mg/kg subkutánne raz
denne počas siedmich dní, počnúc dve alebo šesť hodín po poranení miechy
spôsobeným pádom bremena. V porovnaní s neliečenými zvieratami, potkany, ktoré podstúpili
liečbe získali lepšiu schopnosť chodiť, stratili menej motorických neurónov a mali nižšiu hladinu
TNF-α (zápalový signál) a kaspáza-3. Súčasne sa zvýšila hladina mRNA CD206, pro-značky
makrofágov M2 podporujúcich hojenie. Vyšetrenia tkaniva ukázali menšie oblasti poškodenia. Celkovo,
liečba spôsobila zmenu imunitnej odpovede z škodlivej aktivity typu M1 na
ochranná aktivita typu M2, čo prinieslo funkčné aj štrukturálne výhody [54].
Ochrana po traumatickom poškodení mozgu (TBI)
Ac-SDKP pomáha chrániť mozog a podporuje jeho opravu, keď sa podáva krátko po zranení. Zhang
i wsp. (2017) vyvolali kontrolované poranenia mozgovej kôry u potkanov a podávali im túto zlúčeninu (0,8
mg/kg/deň) pomocou minipumpy počas troch dní, počnúc hodinu po poranení. Od 7. do 35. dňa
výsledky senzoricko-motorických testov sa zlepšili a v dňoch 33–35 bola priestorová pamäť tiež
lepšia v porovnaní s kontrolnou skupinou (p < 0,05). Na konci štúdie sa zmenšila veľkosť
poškodenie mozgovej kôry a strata neurónov v hipokampe, zatiaľ čo rast krvných ciev,
vytváranie nových neurónov a hustota dendritických tŕňov boli vyššie. Skorá liečba
tiež znížilo hromadenie fibrínu a zmiernilo aktiváciu imunitných buniek. Testy
mechanizmy wykazały, že blokovanie signalizácie TGF-β1/NF-κB vo veľkej miere vysvetľovalo účinok
protizápalové [55].
Výhody pri ochorení podobnom skleróze multiplex (SM)
Tiež znižuje stres v mozgu a zápal v modeloch roztrúsenej sklerózy. Pejman a kol.
(2020) myšiakom kmenca C57BL/6 bolo podané experimentálne autoimunitné zápalové ochorenie mozgu a miechy
chrbtice (EAE). Zvyčajne EAE zvyšuje markery ER stresu (kaspáza-12, CHOP, PDI), stres
oxidačný a nábor imunitných buniek do hipokampu. Vďaka liečbe hladina kaspázy-12 a
CHOP v oligodendrocytoch klesol, aktivácia kaspázy-3 sa znížila, peroxidácia ROS sa znížila a
peroxidačný stav lipidov, zlepšila sa antioxidačná kapacita a znížili sa hladiny IL-6/IL-1β.
Úlomky mozgu potvrdili menšie poškodenie hipokampu a menšiu infiltráciu buniek
imunitný, čo naznačuje pomalší priebeh choroby [56].
Ac-SDKP pre zdravie pečene (na základe štúdií)
zvieratách)
Spomalenie chemicky spôsobeného zjazvenia pečene
Peptid Ac-SDKP pomáha chrániť pečeň pred chemickým poškodením reguláciou
kľúčového prepínača regulácie génov a rastovej dráhy. Wei a kol. (2022) skúmali potkany s poškodeniami
pečene vyvolané tetrachlórmetánom (CCl₄a zistili menšiu smrť hviezdicových buniek —
hlavných buniek tvoriacich jazvy v pečeni. Znížilo sa aj fibróza. Testy
mechanisticky preukázali, že liečba znížila hladinu WTAP, enzýmu, ktorý pridáva značky m⁶A urobiť
RNA. Táto zmena stabilizovala RNA Ptch1 a upravila aktivitu hlavnej dráhy Hedgehog.
faktora spôsobujúceho tvorbu jaziev. Všeobecne vzaté, výsledky zdôrazňujú účinok
proti fibróze cez dráhu WTAP/m⁶A/Ptch1, ktorý reguluje signalizáciu Hedgehog [59].
H3. Ochrana pred fibrózou spôsobenou obštrukciou žlčových ciest
Ac-SDKP tiež chráni pečeň, keď sú jazvy spôsobené blokádou žlčových ciest.
Zhang a kol. (2012) použili model podviazania žlčovodu (BDL) u potkanov a
podrobovali nepretržite dva týždne. V porovnaní s neliečenými zvieratami, tie, ktoré
prijímal peptid, mal potlačenú signalizáciu TGF-β1 a nižšiu hladinu markerov spojených s
aktivovanými hviezdicovými bunkami (α-SMA, FSP-1). Znížila sa aj expresia génov
súvisiace s kolagénom (Col I, Col III) a enzýmami metabolizmu (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2). Krvné markery
funkcie pečene sa zlepšili a ALT, AST, bilirubín a protrombínový čas sa priblížili
do normy. Na preparátoch tkanív bolo pozorovaných menej tukových buniek, menšie
akumulácia kolagénu a celkové zníženie fibrózy a zápalu [60].
H3. Zachovanie prirodzených obranných a regeneračných signálov
Pomáha pečeni udržať si prirodzenú odolnosť počas dlhodobého chemického poškodenia.
Chen a kol. (2010) zistili, že pri nepretržitej expozícii na CCl₄ prirodzená hladina peptidu klesala s pribúdajúcim časom
czasu. Zastąpienie go poprzez infuzję (800 µg/kg/deň počas ôsmich týždňov) umožnilo zachovať úroveň
výstup a obmedziť poškodenie pečene, zápal a fibrózu. Hladina pečeňových enzýmov
bolestivých oblastí, znížil sa počet zápalových buniek CD45⁺, a usadeniny kolagénu a α-SMA sa zmenšili. Pro-fibrotické signály, ako napríklad TGF-β1 a fosfo-
Smad2/3 boli znížené, zatiaľ čo signály spojené s opravou, BMP-7 a fosfo-Smad1/5/8,
vzrástli. V bunkových testoch priamo blokoval aktiváciu hviezdicových buniek,
potvrdzujúce protifibrózne pôsobenie na bunkovej úrovni [61].
H2. Ac-SDKP na opravu pokožky a tkanív (na základe výskumu na
(zvieratách) H3. Hydrogélové lepidlo na kožu urýchľujúce hojenie a
zmenšujúce jazvy
Špeciálne lepidlo na báze celulózy (Dopa-OCMC-PAA v porovnaní s OCMC-PAA) bolo
vytvorený na prenos a uvoľňovanie Ac-SDKP. Obe verzie vykazovali dobré profily napúčania a
rozkladu, vysokú mechanickú odolnosť a bezpečnosť pri používaní s bunkami, ale najlepšie
Dopa-OCMC-PAA dosiahli takéto výsledky. U myší s krvácaním z pečene toto lepidlo rýchlejšie zastavilo.
krvácanie. V testoch na fibroblastoch sa zvýšila hladina enzýmov zodpovedných za prestavbu
tkaniv (MMP-1 a MMP-3), súčasne zníženie aktivity génov kolagénu. U králikov s hrubými
cisní na ušiach Dopa-OCMC-PAA v kombinácii s peptidom znížil skóre jaziev, znížil počet
buniek, zlepšila štruktúru kolagénu a opäť preukázala vyššiu hladinu MMP-1/MMP-3 pri nižšej
aktivity génov kolagénu. Zhrnutie, tieto výsledky ukázali lepšie hojenie rán a menej jaziev [62].
H3. Lokálna aplikácia zlepšuje prežitie a regeneráciu pokožky
Pri operáciách s kožnými lalokmi u potkanov (ventrálnych a dorzálnych) sa aplikácií Ac-SDKP podávali
dávky 5 µg/kg dvakrát denne počas troch dní zvýšili prežitie zdravej kože. Oblasť živej
plocha vzrástla z 50,9 ± 19,3% na 66,4 ± 7,5% v prípade brušných lalokov a z 53,4 ± 4,2% na 74,7 ±
6,6% v prípade chrbtových lalokov. V prípade kožného tkaniva poškodeného UVB žiarením
Lokálne použitie zlepšilo prežitie. Lokálne použitie tiež urýchlilo rast.
novej pokožky, zvýšilo hladinu keratínu 14 (marker buniek tvoriacich pokožku) a zvýšilo hladinu
fibronektín, čím ukazuje jej úlohu pri vývoji a oprave ciev [63].
H3. Ochrana tvorby krvi počas chemoterapie
U myší dostávajúcich chemerapeutický liek doxorubicín, podávanie Ac-SDKP v dávke 2,4
µg/deň (nepretržite alebo rozdelene) začínajúc 48 hodín pred liečbou znížilo
úmrtnosť a chránilo kmeňové bunky zodpovedné za tvorbu krvi (LTRC, CFU-S, HPP-CFC a
(CFU-GM). Dodanie G-CSF ďalej urýchlilo obnovu CFU-GM. Kľúčový bol čas
podania — aby chrániť pred krátkodobým poškodením kostnej drene a dlhodobou stratou buniek
po transplantácii kmeňových buniek bolo nevyhnutné začať s podávaním pred chemoterapiou [64].
H3. Silnejšie protifibrózne pôsobenie vďaka vylepšeným analógom a kombinácii inhibítorov
EsoV experimentoch s pľúcnymi fibroblastmi forma Ac-SDKP odolná voči ACE potlačila signály
jazvenie (TGF-β/Smad3) a hromadenie kolagénu lepšie ako prirodzená forma. Skrátený fragment
(Ac-DKP) mal len slabý účinok a bol pomaly rozkladaný ACE. V kombinácii s inhibítormi
ACE peptyd viac ako samotný inhiboval hydroxyprolín (marker kolagénu), čo preukázalo silnejšie
účinok a klinický potenciál. V dávkach od 10-⁶ až 10-¹⁷ M Tak tymozín-β4 (Tβ4), ako aj peptid
zmenšovali rast žírnych buniek (najlepšie v dávke 10⁻¹⁴ M ) a spôsobili mimoriadne zmeny
jadrové spojené so zastavením bunkového cyklu. V koncentrácii 10⁻⁸ M vyvolali tiež
uvoľňovanie chemických látok zo žírnych buniek (degranulácia), pričom peptid vykazuje
silnejší účinok (~89%) ako Tβ4 (~57%). Ostatné fragmenty Tβ4 nevykazovali žiadny účinok, čo
dokazuje, že tento účinok bol špecifický pre intaktný Tβ4 a peptid [65, 66].
H2. Dávka Ac-SDKP
V predklinických štúdiách sa Ac-SDKP najčastejšie podával subkutánne pomocou minipumpy v
dávky okolo 0,8 mg/kg/deň na obmedzenie fibrózy a zápalu v srdci/cievach a
nerkách. V štúdiách na myšiach po infarkte myokardu sa niekedy používa dávka 1,6 mg/kg/deň na
zabezpieczenia včasnej ochrany. V mozgu/nervoch v krátkych cykloch začínajúcich sa do niekoľko
hodín po poranení sa zvyčajne používa dávka približne 0,8 mg/kg/deň počas 3-7 dní. V štúdiách
Bežná je predúprava buniek dávkou približne 10 nM. V pečeni v protokoloch
Antifibrotické lieky sa často podávajú v dávke okolo 0,8 mg/kg/deň počas chronického poranenia. V
v pľúcach v modeli bleomycínu bola použitá dávka 0,6 mg/kg intraperitoneálne s opakovanými dávkami,
počnúc od dňa 0 alebo dňa 7. V prípade kožných/rán liečby, lokálne dávkovanie
zahŕňalo 5 µg/kg na injekciu dvakrát denne počas 3 dní alebo hydrogély obsahujúce peptidy
na miestne vydanie. V hematológii/ošetrovaní kostnej drene sa používajú veľmi nízke dávky
mikrogramové, ako napríklad 2,4 µg/deň u myší pred chemoterapiou a krátke liečby µg/kg/deň v
v skorých klinických štúdiách.Odkazy
1. Wang, W., Jia, W. a Zhang, C. (2022). Úloha osi Tβ4-POP-Ac-SDKP pri fibróze orgánov. Medzinárodný časopis molekulárnych vied, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P. a Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP znižuje mortalitu a riziko ruptúry srdca po akútnom infarkte myokardu. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N. a Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP zvracia fibrózu srdca u potkanov s renálnou vaskulárnou hypertenziou. Hypertenzia, 42(6), 1164- 1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E. a Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP zvráti zápal a fibrózu u potkanov so srdcovým zlyhaním po infarkte myokardu. Hypertenzia, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R. a Rhaleb, N. E. (2004). Antifibrotické účinky Ac-SDKP a inhibícia angiotenzín konvertujúceho enzýmu pri hypertenzii. Journal of Hypertension, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C. a Carretero, O. A. (2001). Vplyv N-acetyl-seryl-aspartyllizyl-prolínu na syntézu DNA a kolagénu vo fibroblastoch srdca potkana. Hypertenzia, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. a Carretero, O. A. (2009). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolín zabraňuje remodelácii a dysfunkcii srdca vyvolanej galektínom-3, lektínom, ktorý reguluje adhéziu/rast u cicavcov. American Journal of Fyziológia - fyziológia srdca a krvného obehu, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. a Carretero, O. A. (2001). Dlhodobé účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínu na ukladanie kolagénu v ľavej komore u potkanov s hypertenziou spôsobenou poškodením dvoch obličiek a zovretím jednej z nich. Cirkulácia, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Terapeutický potenciál tymozínu beta4 a jeho derivátu N-acetyl-seryl-aspartyl-lyzyl-prolínu (Ac-SDKP) v liečbe srdca po infarkte myokardu. Americký vestník kardiovaskulárnych liečiv lieky, zariadenia a iné intervencie, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. a Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro inhibuje aktiváciu matrixovej metaloproteinázy interleukínom-1β v srdcových fibroblastoch. Pflügers Archiv – European Journal ofPhysiology, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. a Carretero, O. A. (2012). Liečba N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínom zabraňuje experimentálnej autoimunitnej myokarditíde u potkanov. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114–H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. a Carretero, O. A. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolín znižuje zosieťovanie srdcového kolagénu a zápal u hypertenzných potkanov indukovaných angiotenzínom II. Klinická veda, 126(1), 85-
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E. a Rhaleb, N. E. (2019). Liečba N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínom chráni srdce pred nadmerným poškodením myokardu a zlyhaním srdca u myší. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. a Stella, A. (2009). Prevencia fibrózy myokardu N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínom u diabetických potkanov. Klinická veda, 118(3), 211– 220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D. a Pokharel, S. (2018). Vplyv nového peptidu Ac-SDKP na poškodenie koronárneho endotelu vyvolané žiarením a na pokojový prietok krvi v myokarde. Kardioonkólogia, 4, 8 . https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. i Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP oslabuje stresom indukované ER
produkciu kolagénu vo fibroblastoch srdca inhibíciou expresie NF-κB pomocou
prostredníctvom CHOP. Frontiers in Pharmacology, 15, 1352222.
https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L. a Carretero,
O. A. (2016). Ac-SDKP inhibuje indukciu ICAM-1 indukovanú TNF-α v endoteliálnych bunkách.
inhibíciou kinázy IκB a aktiváciou NF-κB. Americký vestník fyziológie-Srdce a
Obehová fyziológia, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D’Ambrosio, M. A. a Carretero, O. A. (2008).
Prevencia fibrózy aorty pomocou N-acetyl-seryl-aspartyl-lyzyl-prolínu pri hypertenzii
vyvolanému angiotenzínom II. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3),
H1253–H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M.,
Singh, A. K., van Berlo, J. H. i Pokharel, S. (2018). Malý peptid Ac-SDKP inhibuje radiačnú kardiomyopatiu. Cirkulácia: srdcové zlyhávanie, 11(8), e004867. https://doi.org/
10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. a
Vancheri, C. (2015). Vplyv tymozínu β4 a jeho N-koncového fragmentu Ac-SDKP na ľudské fibroblasty
pľúca vystavené TGF-β a myšiemu modelu fibrózy pľúc vyvolanej bleomycínom.
Odborné stanovisko k biologickej liečbe, 15(Suppl 1), S211–S221. https://doi.org/
10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,
Xu, H., Li, S. a Yang, F. (2023). Ac-SDKP podporuje inhibíciu β-katenínu prostredníctvom KIF3A
prostredníctvom ciliárneho mechanizmu na obmedzenie transformácie indukovanej oxidom kremičitým
epitelovo-miofibroblastovej. Biomedicína a farmakoterapia, 166, 115411.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. i Athari, S. S. (2022). Imunomodulačný účinok N-acetylu-
seryl-aspartylo-proliny a vazoaktívny črevný peptid na patofyziológiu chronickej obštrukčnej
choroby pľúc. Základná a klinická farmakológia, 36(6), 1005–1010. https://
doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. a Xu, H. (2020).
Syntéza a identifikácia nového peptidu, Ac-SDK (biotín) prolín, ktorý môže vyvolať účinok
proti fibróze u potkanov trpiacich silikózou. Návrh, vývoj a terapia liekov, 14,
4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M.,
Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Preventívne a terapeutické účinky N-koncového fragmentu
Tymozíny β4 Ac-SDKP v modeli fibrózy pľúc vyvolanej bleomycínom. Oncotarget, 7(23),
33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y. a Deng, H. J. (2022). Regulačný účinok Ac-
SDKP na dráhu fosforylovaného proteínu tepelného šoku 27/SNAI1 u potkanov s kremenózou. Čína
Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-
20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. a Deng, H. J. (2023). Metaanalýza
inhibícia fibrózy pľúc pomocou Ac-SDKP u zvieracích modelov. Zhonghua Lao Dong Wei
Sheng Zhi Ye Bing Zhi, 41 ( 4 ) , 2 6 2 – 2 7 0 . https://doi.org/10.3760/
cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. a Wu, K.-F. (2009). [Protilátka proti fibróze]
účinok N-acetyl-seryl-aspartyl-lyzyl-prolínu prostredníctvom regulácie expresie transformačného rastového faktora
[zvýšenie beta a faktora rastu spojivového tkaniva u potkanov s pneumokoniózou]. Zhonghua Lao Dong Wei
Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390–394. PMID: 20039536 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J. a Li, Q. (2008). [Protifibrózne účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lyzyl-
Priedušky v pľúcach potkanov s pneumokoniózou. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7),
401–405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,
Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. a Xu, H. (2021). Ac-SDKP oslabuje aktiváciu makrofágov
pľúcnych a kostných osteoklastov u potkanov vystavených kremíku inhibíciou
dráhy TLR4 a RANKL. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660.
https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. a Wang, R. (2012).
Nová antifibrózná zlúčenina Ac-SDKP: inhibícia diferenciácie myofibroblastov v pľúcach
nor so sylica. PLoS One, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R.,
Brann, D. a Yang, F. (2016). Acetylovaná α-tubulín regulovaná N-acetyl-seryl-aspartyl-lyzylovým-
prolín (Ac-SDKP) vykazuje protifibrotické účinky pri fibróze pľúc vyvolanej u potkanov
cez kremík. Vedecké správy, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. a Yang, F. (2016). Ochranný účinok Ac-
SDKP na komórkach nabłonka pęcherzykowego prostredníctvom inhibície EMT cez dráhu
TGF-β1/ROCK1 pri silikóze u potkanov. Toxikológia a aplikovaná farmakológia, 294, 1-10.
https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao,
X. i Yang, F. (2018). N-acetyl-seryl-aspartylo-lysylo-prolín (Ac-SDKP) zmierňuje fibrózu spôsobenú kremíkom
inhibíciou apoptózy buniek pľúcneho epitelu typu II prostredníctvom
sprostredkovanie stresu endoplazmatického retikula. Toxikológia a aplikovaná farmakológia, 350, 1–
10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A.,
Peterson, E. L. a Carretero, O. A. (2017). Vplyv N-acetyl-seryl-asparil-lyzyl-prolínu na krvný tlak,
poškodenie obličiek a úmrtnosť pri systémový lupus erythematosus. Fyziologické správy, 5(2),
e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D’Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E. a
Carretero, O. A. (2015). Ochranný účinok N-acetyl-seryl-aspartyl-lyzyl-prolínu na obličky u potkanov
citlivý na soľ Dahlových. Hypertenzia, 664), 816-822. https://doi.org/10.1161/
HYPERTENZIA
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D’Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E.,
Yang, X. P. a Carretero, O. A. (2015). N-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Proline: mechanizmy ochrany
liečba myšacieho modelu systémového lupus erythematóds. American Journal of Physiology-Renal
Fyziológia, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. i Carretero, O. A. (2011). Ochranný účinok N-acetyl-Ser-
Asp-Lys-Pro na obličky u myší s hypertenziou vyvolanou deoxykortikosterón-acetátom a soľou.
Journal of Hypertension, 29(2), 330–338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K.,
Kashiwagi, A., Haneda, M. a Koya, D. (2005). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolín zabraňuje
zlyhaniu obličiek a proliferácii mezangiálnej matrix u myší db/db s diabetom. Diabetes, 54(3),
838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B.,
Zerbini, G. a Stella, A. (2013). Antifibrotické účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lyzyl-prolínu na
Obličky u potkanov s cukrovkou. American Journal of Nephrology, 37(1), 65-73.
https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. a Hu, B. (2022). Biomimetický hydrogél s
dvojitá sieť zmierňuje fibrózu obličiek a podporuje ich regeneráciu. Journal of Materials
Chémia B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V.,
Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. i Fogo, A. B. (2013). Tymozín β4 a jeho produkt
degradácie, Ac-SDKP, sú nové opravné faktory pri fibróze obličiek. Práca s obličkami,
84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. a Xie, R. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolín zmierňuje stav
zápal obličiek a tubulointersticiálna fibróza u potkanov. International Journal of Molecular
Medicína, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D’Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. a Carretero, O. A. (2010). N-acetyl-
seryl-aspartyllizyl-prolín zmierňuje poškodenie a dysfunkciu obličiek u potkanov s hypertenziou
arteriálna a znížená hmota obličiek: Rada pre výskum vysokého krvného tlaku. Hypertenzia
Arteriálne, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. i Rhaleb, N. E. (2001). Antifibrotické
účinok N-acetyl-seryl-aspartyl-lysylo-prolínu na srdce a obličky u potkanov s indukovaným hypertenziou
aldosterónom a soľou. Hypertenzia, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. a Inomata,
N. (2006). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline zmierňuje progresiu dysfunkcie obličiek a fibrózy u
potkanov WKY s diagnostikovanou glomerulonefritídou. Journal Americkej Spoločnosti
Nefrológia, 17(3), 674–685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K.
i Koya, D. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolína inhibuje fibrózu obličiek súvisiacu s cukrovkou a prechod endotelových buniek do mezenchýmových. BioMed Research
Medzinárodný rok, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K. a Koya, D. (2020). Preprogramovanie metabolizmu za
N-acetyl-serylo-aspartylo-lyzylo-prolína chráni pred diabetickým ochorením obličiek. Britský denník
farmakológie, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O.,
Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenid (acetylSDKP): klinická štúdia fázy
I–II týkajúce sa inhibítora hematopoézy chrániaceho pred monochemoterapiou s cytarabínom
i ifosfamidom. Klinická štúdia C R Acad Sci III, 315(13), 545–550. PMID: 1300237 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C.,
Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia týkajúca sa
ochrany kostnej drene pomocou goralatidu u pacientov s rakovinou z dlaždicových buniek horných
dýchacích ciest a tráviaceho traktu alebo pažeráka, liečených kombináciou karboplatiny a
fluorouracilu. Bull Cancer, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. a
Koya, D. (2016). Doustne podávanie N-acetylserylaspartyllyzylprolínu zmierňuje ochorenie obličiek u
myši s cukrovkou typu 1 a typu 2 pomocou terapeutického režimu. BioMed Research International,
2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. a Yang, N. (2012). Ac-
SDKP zmierňuje progresiu nefritídy spôsobenej lupusom u myší MRL/lpr. Medzinárodný
Imunofarmakológia, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L. a Carretero,
O. A. (2018). Renoprotektívne účinky N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolínu (Ac-SDKP) u obéznych potkanov
na diéte s vysokým obsahom soli. American Journal of Hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/
10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Neuroprotektívne účinky peptidu Ac-SDKP na bunky
SH-SY5Y a potkaním modelom Parkinsonovej choroby proti oxidačnému stresu vyvolanému
cez 6-OHDA a ER stres. Neuropeptidy, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A.,
Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. a Hadjighassem, M. (2022). Peptid Ac-SDKP zlepšuje
návrat funkcie po poranení miechy v predklinickom modeli. Neuropeptidy, 92, 102228.
https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. a Xiong, Y. (2017). Účinky
urazowego uszkodzenia mózgu u szczurów za pomocą N-acetylo-serylo-aspartylo-lizylo-proliny. Journal ofNeurosurgery, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. a Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP zmierňuje progresiu
experimentálneho autoimunitného zápalu mozgu a miechy inhibíciou ER stresu
oxidačný stres v hipokampe myší C57BL/6. Bulletin pre výskum mozgu, 154, 21–31.
https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. a Zhang, Z. G. (2014).
Kombinovaná liečba N-acetyl-seryl-aspartyl-lyzyl-prolínom a tkanivovým aktivátorom plazminogénu
poskytuje silnú neuroprotekciu u potkanov po mozgovom infarkte. Cievna mozgová príhoda, 45(4), 1108–1114. https://
doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. a Ryu, J.
H. (2015). Fragment tymozínu β4 zvyšuje neurogenézu v hipokampe a zlepšuje pamäť
priestorovú. Neuroscience, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. a Liu, Z. (2022). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolín (AcSDKP)
zmierňuje fibrózu pečene prostredníctvom osi WTAP/m6A/Ptch1 cez dráhu Hedgehog. Gene, 813,
146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. a Zhang, Y. (2012).
Antifibrotický účinok N-acetyl-seryl-aspartyl-lyzyl-prolínu na fibrózu pečene
vyvolané podviazaním žlčových ciest u potkanov. World Journal of Gastroenterology, 18(37),
5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,
Fan, J. G. a Li, D. G. (2010). Udržanie základnej hladiny AcSDKP zmierňuje fibrózu
poškodenie pečene u potkanov vyvolané chloridom uhličitým. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536.
https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. a kol.
Brouki Milan, P. (2025). Lepivý hydrogél na báze celulózy obsahujúci N-acetyl-seryl-
aspartylyl-lysylyl-prolín na urýchlenie hojenia rán a prevenciu vzniku jaziev v
model králičích uší s jazvami in vivo. Medzinárodný časopis o biologických makromolekulách, 322(Po
1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J. i Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Acetyl-tetrapeptyd
seryna-asparaginylo-lyzyl-prolína zlepšuje prežitie kožných štepov a urýchľuje hojenie rán.
Oprava a regenerácia rán, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/ j.1743-
6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps
de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. a Carde,
P. (1998). Tetrapeptid acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatid) chráni pred toxicitou vyvolanou
cez doxorubicín: zlepšenie prežitia myší a ochrana kmeňových buniek kostnej drene
kostných a kmeňových buniek. Krv, 91(2), 441-449. PMID: 9427696
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M. i Sturrock, E. (2021). Štúdia protifibrózneho potenciálu
peptidov so sekvenciou N-acetyl-seryl-aspartyl-lysylo-prolin. Klinická a experimentálna
Farmakológia a fyziológia, 48(11), 1558–1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. a Huff, T. F. (2004). Thymosin beta
4 a jeho N-terminálny tetrapeptid, AcSDKP, inhibujú proliferáciu a indukujú dysplastické,
neapoptotické jadrá a degranulácia mastocytov. Chémia a biodiverzita, 1(7), 1091–
1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/