Ac-SDKP (N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin) adalah fragmen protein yang sangat kecil yang berasal dari protein alami lain yang disebut timosin β4. Di dalam tubuh, enzim khusus memotong timosin β4 menjadi potongan-potongan yang lebih kecil, dan salah satu hasil dari proses ini adalah Ac-SDKP [1]. Molekul kecil ini penting karena membantu melindungi organ tubuh dari jaringan parut (fibrosis), yang terjadi ketika terlalu banyak jaringan kaku yang terbentuk setelah cedera atau penyakit. Masalahnya adalah Ac-SDKP tidak bertahan lama di dalam tubuh - dengan cepat dipecah oleh enzim yang disebut ACE (enzim pengubah angiotensin). Menariknya, obat penghambat ACE (seperti beberapa obat hipertensi) dapat meningkatkan kadar Ac-SDKP hingga lima kali lipat, sehingga meningkatkan efek perlindungannya [1].
Awalnya, para ilmuwan mengira bahwa peran utama Ac-SDKP adalah menjaga agar sel punca darah tidak tumbuh terlalu cepat. Namun, penelitian yang lebih baru menunjukkan bahwa peran yang lebih besar adalah dalam penyembuhan dan perlindungan jaringan. Ini membantu menghentikan proliferasi jaringan parut yang berlebihan pada organ-organ seperti jantung, paru-paru, hati dan ginjal. Sebagai contoh, mengurangi aktivitas sinyal tertentu yang menyebabkan sel memproduksi terlalu banyak kolagen (protein utama bekas luka) dan mencegah sel perbaikan (fibroblas) berubah menjadi sel pembentuk bekas luka. Dalam kasus penyakit ginjal, Ac-SDKP menunjukkan harapan yang nyata. Tidak hanya membantu ginjal berfungsi lebih baik, tetapi juga mengurangi jaringan parut dengan memblokir akses terlalu banyak sel kekebalan dan mengurangi proses kerusakan yang biasanya membuat kerusakan menjadi lebih buruk. Singkatnya, Ac-SDKP bertindak sebagai molekul „anti jaringan parut” dan „pelindung jaringan” alami dalam tubuh. Ini meningkatkan penyembuhan, mengurangi peradangan dan mungkin berguna dalam pengobatan penyakit di mana jaringan parut dan kerusakan jaringan memainkan peran penting.
Ac-SDKP melindungi jantung (berdasarkan penelitian pada hewan)
Beberapa penelitian ilmiah telah menjelaskan potensi Ac-SDKP untuk kesehatan jantung, baik dalam keadaan darurat maupun masalah jangka panjang. Dalam model tikus infark miokard, Nakagawa dkk. memberikan Ac-SDKP dengan dosis 1,6 mg/kg/hari melalui pompa subkutan kecil dan menemukan manfaat yang jelas: robekan dinding jantung (pecahnya jantung) turun dari 51.0% menjadi 27.3%, dan mortalitas turun dari 56.9% menjadi 31.8%. Peptida tersebut tampaknya bertindak dengan menenangkan sel-sel kekebalan „penolong pertama” yang dapat memperburuk kerusakan (makrofag M1), sementara tidak mengubah makrofag perbaikan yang membantu (M2) atau neutrofil. Hal ini juga memperlambat kerja enzim (MMP-9) yang menurunkan jaringan jantung setelah infark, sementara penanda lain (MPO) tidak terpengaruh, menunjukkan adanya tindakan yang disengaja dan ditargetkan [2].
Dalam kasus jaringan parut jantung yang disebabkan oleh tekanan darah tinggi yang berkepanjangan, Peng dkk. menunjukkan bahwa Ac-SDKP dapat mengurangi jaringan parut yang ada, tidak hanya mencegahnya. Pada tikus dengan model hipertensi yang sudah mapan, pemberian Ac-SDKP setiap hari dengan dosis 400-800 µg/kg (subkutan) selama 8 minggu mengurangi jumlah kolagen di jantung - tanda utama jaringan parut - dengan cara yang bergantung pada dosis (dosis yang lebih tinggi lebih efektif). Tekanan darah sendiri tidak turun, dan respons normal terhadap angiotensin I dan bradikinin tidak terpengaruh, sehingga manfaatnya tidak semata-mata karena penurunan tekanan darah. Kadar Ac-SDKP dalam darah meningkat 2-5 kali lipat dan sinyal „pemicu bekas luka” utama di jantung (TGF-β dan CTGF) menurun, yang mengkonfirmasi efek anti parut secara langsung [3]. Setelah infark miokard, pembengkakan dan jaringan parut yang terus-menerus dapat menyebabkan gagal jantung. Yang et al. menguji Ac-SDKP baik secara dini (untuk mencegah kerusakan) dan kemudian (untuk membalikkan kerusakan). Dalam kedua kasus tersebut, kandungan kolagen jantung total menurun (misalnya, dari ~24 menjadi ~15 µg/mg pada kelompok pencegahan dan dari ~23 menjadi ~14 µg/mg pada kelompok pembalikan). Akumulasi sel kekebalan yang merusak juga menurun: makrofag menurun sekitar sepertiga pada setiap kelompok, dan sel TGF-β-positif menurun secara paralel. Manfaat ini dicapai tanpa menurunkan tekanan darah atau mengurangi ukuran jantung, dan daya pompa tidak meningkat secara nyata pada kelompok profilaksis. Namun demikian, penurunan jaringan parut dan peradangan yang stabil menunjukkan perbaikan struktur jantung dari waktu ke waktu [4].
Ac-SDKP juga dapat menjelaskan beberapa manfaat jaringan „tambahan” yang diamati dengan obat penghambat ACE. Rasoul dkk. membandingkan model hipertensi yang diinduksi angiotensin II dengan kelompok yang menerima kaptopril atau Ac-SDKP (400-800 µg/kg/hari). Hal ini meningkatkan kadar darah beberapa kali lipat dan mereproduksi banyak sifat protektif yang mirip dengan inhibitor ACE: lebih sedikit hipertrofi sel di jantung, lebih sedikit makrofag dan sel mast, tingkat TGF-β dan CTGF yang lebih rendah, serta lebih sedikit akumulasi kolagen. Yang penting, manfaat ini terjadi tanpa menurunkan tekanan darah atau mengurangi penebalan jantung, yang mengindikasikan efek perlindungan tidak langsung pada jaringan jantung [5]. Ac-SDKP memperlambat pembentukan bekas luka di jantung pada tingkat sel. Pada sel pendukung jantung tikus yang dikultur (fibroblas) di laboratorium, Rhaleb dkk. menguji dosis Ac-SDKP yang sangat rendah (0,05-100 nmol / l) dan menemukan dua efek utama: penurunan pertumbuhan sel (penyalinan DNA) menjadi normal sekitar 1 nmol / l dan penurunan kolagen (protein „bekas luka” utama) yang diproduksi sebagai respons terhadap endotelin-1, sinyal jaringan parut yang kuat. Dosis yang lebih rendah bekerja paling baik untuk kolagen; dosis yang sangat tinggi kurang efektif. Peptida tampaknya membungkam sakelar sinyal seluler yang umum (p44/42 MAPK / ERK), dan penghambat MAPK yang dikenal memberikan manfaat yang sama. Sederhananya, Ac-SDKP memerintahkan fibroblas untuk memperlambat proliferasi dan pembentukan bekas luka yang berlebihan, mungkin dengan mengurangi aktivitas jalur pertumbuhan utama [6].
Selain itu, melindungi jantung dari kerusakan yang disebabkan oleh galectin-3. Dalam sebuah penelitian pada tikus dewasa, Liu dkk. memberikan galectin-3 (protein yang menginduksi peradangan dan jaringan parut) selama empat minggu dan mengamati lebih banyak sel radang, dinding jantung yang lebih tebal, jaringan parut yang lebih parah di sekitar pembuluh darah dan di antara sel-sel, tingkat yang lebih tinggi dari pensinyalan TGF-β / Smad3 (jalur yang meningkatkan jaringan parut) dan pemompaan yang lebih lemah pada ekokardiografi. Penambahan Ac-SDKP (800 µg/kg/hari) mencegah sebagian besar perubahan ini: sel-sel inflamasi, jaringan parut dan penebalan dinding jantung menurun, dan fungsi jantung membaik. Data menunjukkan bahwa obat ini melindungi jantung dengan mematikan „sakelar jaringan parut” TGF-β/Smad3 dan mengurangi peradangan [7].
Selain itu, obat ini mengurangi jaringan parut jantung pada hipertensi jangka panjang tanpa mengubah tekanan darah itu sendiri. Dengan menggunakan model vaskular klasik (2 ginjal, 1 klem) pada tikus, Rhaleb dkk. memberikan Ac-SDKP (400 μg/kg/hari, secara subkutan). Meskipun tekanan darah dan hipertrofi jantung tetap tinggi, pengobatan dengan peptida secara signifikan mengurangi sel-sel inflamasi dan proliferasi dalam miokardium. Yang penting, ini menormalkan fraksi kolagen interstisial, menguranginya dari sekitar 10.1% pada tikus hipertensi menjadi sekitar 5.4%, tingkat yang hampir sama dengan yang terjadi pada hewan kontrol (≈5.3%). Singkatnya, ini mengurangi lesi jaringan yang merusak bahkan ketika beban tekanan tetap tidak berubah, menunjukkan peran langsung dalam penyembuhan jaringan [8].
Selain itu, dalam kombinasi dengan timosin-β4, Ac-SDKP mendorong perbaikan jaringan setelah infark miokard. Dalam tinjauan naratif, Cavasin dkk. menemukan bahwa timosin-β4 meningkatkan migrasi dan kelangsungan hidup sel. Turunannya, Ac-SDKP, memberikan manfaat tambahan dengan bertindak sebagai agen anti-fibrotik pada hipertensi. Dalam model infark miokard, Ac-SDKP terbukti membalikkan pembentukan bekas luka dan mengurangi peradangan. Ini juga mendorong angiogenesis, seperti yang ditunjukkan dalam penelitian in vivo dan ex vivo. Selain itu, Ac-SDKP mengurangi risiko pecahnya dinding jantung pada tikus, menyoroti potensi terapeutiknya dalam perbaikan kardiovaskular. Ada banyak tumpang tindih dalam manfaat, menunjukkan bahwa Ac-SDKP membawa bagian dari efek terapeutik timosin β4. Namun, peneliti menyebutkan bahwa penelitian pada manusia masih diperlukan untuk mengkonfirmasi hasil laboratorium dan penelitian pada hewan ini [9].
Selain itu, Ac-SDKP mengurangi aktivitas enzim pengurai jaringan yang dipicu oleh IL-1β. Pada fibroblas jantung tikus dewasa, Rhaleb dkk. menunjukkan bahwa interleukin-1β (IL-1β), sitokin proinflamasi, secara signifikan meningkatkan ekspresi matriks metaloproteinase (MMP-2, MMP-9, dan MMP-13). Enzim-enzim ini mendegradasi komponen matriks ekstraseluler dan berkontribusi pada remodelling yang merugikan. Ac-SDKP tidak mengubah ekspresi basal MMP. Namun, itu sangat menghambat peningkatan yang diinduksi IL-1β dalam tingkat enzim ini. Pada saat yang sama, Ac-SDKP meningkatkan ekspresi inhibitor jaringan metaloproteinase (TIMP-1 dan TIMP-2), penghambat alami aktivitas MMP. Hal ini membantu menyeimbangkan kembali pergantian matriks. Ac-SDKP juga mengurangi aktivasi dua jalur pensinyalan utama yang mendorong peradangan dan proliferasi: NF-κB dan ERK / MAPK. Menariknya, stimulasi IL-1β tidak meningkatkan produksi kolagen dalam model ini. Ac-SDKP juga tidak berpengaruh pada sintesis kolagen. Hal ini menunjukkan bahwa peran protektifnya disebabkan oleh penyeimbangan kembali selektif renovasi jaringan, daripada perubahan umum dalam produksi kolagen. Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa Ac-SDKP dapat melindungi miokardium dari renovasi patologis dengan menyeimbangkan kembali regulasi matriks [10].
Ac-SDKP melindungi dari kerusakan jantung autoimun pada tikus. Dalam model miokarditis yang diinduksi sel-T, Nakagawa dkk. merawat tikus Lewis yang diimunisasi dengan Ac-SDKP dan mengamati pelestarian fungsi jantung, baik sistolik maupun diastolik. Perawatan ini juga mengurangi pembesaran jantung, mengurangi pembentukan bekas luka dan mempertahankan struktur miokard yang lebih sehat. Analisis histologis menunjukkan jumlah sel imun yang menyusup lebih rendah, termasuk makrofag, sel dendritik, dan limfosit T. Secara paralel, tingkat mediator inflamasi utama termasuk sitokin (IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-17), kemokin (CINC-1, IP-10), molekul adhesi (ICAM-1, L-selectin) dan matriks metaloproteinase berkurang secara signifikan. Menariknya, Ac-SDKP tidak mengubah tingkat autoantibodi spesifik miosin atau respons sel T spesifik antigen. Hal ini menunjukkan bahwa efek kardioprotektifnya terutama disebabkan oleh pengurangan rekrutmen sel imun dan penghambatan mediator inflamasi, daripada perubahan produksi autoantibodi atau aktivasi sel T [11].
Ac-SDKP mengurangi peradangan dan pembentukan ikatan silang kolagen pada hipertensi yang diinduksi angiotensin II. González dkk. memberikan angiotensin II pada tikus selama tiga minggu, dan kelompok terpisah diobati dengan Ac-SDKP. Tekanan darah dan hipertrofi jantung tetap meningkat pada kedua kelompok, tetapi Ac-SDKP mencegah peningkatan kolagen total dan kolagen ikatan silang. Efek perlindungan ini disebabkan oleh penghambatan mRNA lisil oksidase (LOX) dan protein LOXL1, enzim yang bertanggung jawab atas ikatan silang kolagen dan pengerasan bekas luka.
Selain itu, Ac-SDKP mengurangi ekspresi TGF-β, menghambat aktivasi NF-κB dan mengurangi infiltrasi limfosit T CD4⁺ i CD8⁺ dan makrofag CD68⁺ ke dalam jaringan jantung. Yang penting, masuknya sel T CD4⁺ berkorelasi dengan ekspresi LOXL1, menunjukkan hubungan mekanistik antara aktivitas sel kekebalan dan fibrosis. Temuan ini menyoroti bahwa Ac-SDKP memberikan efek anti-fibrotik dan anti-inflamasi yang kuat secara independen dari efeknya terhadap tekanan darah [12], selain itu, melindungi jantung setelah infark miokard pada tikus pada tahap awal dan akhir. Peng dkk. memberikan Ac-SDKP (1,6 mg / kg / hari) pada tikus C57BL / 6J setelah infark miokard. Pada minggu pertama, pengobatan mengurangi jumlah ruptur dinding yang mematikan, menurunkan kadar ICAM-1, mengurangi masuknya makrofag dan aktivitas pencernaan gelatin, menghambat p53 dan mengurangi kematian sel miokard; pada saat yang sama, jumlah pembuluh darah kecil di tepi cedera meningkat, menunjukkan pertumbuhan pembuluh darah baru yang lebih baik. Pada minggu kelima, jantung menunjukkan lebih sedikit kolagen interstisial, struktur yang dipertahankan, tingkat stres retikulum endoplasma yang lebih rendah (CHOP) dan mempertahankan SERCA2 (penting untuk metabolisme kalsium), serta fungsi yang lebih baik secara keseluruhan. Singkatnya, hal ini mengurangi kerusakan dini dan mendorong renovasi jangka panjang yang lebih sehat [13].
Dalam penelitian lain, Ac-SDKP mengurangi jaringan parut jantung dan meningkatkan fungsi diastolik pada kardiomiopati diabetes. Castoldi dkk. menginduksi diabetes pada tikus dan dua bulan kemudian memulai Ac-SDKP (1 mg/kg/hari dengan minipump) selama delapan minggu. Tikus dengan diabetes mengembangkan kadar gula yang tinggi, ditandai fibrosis interstisial dan perivaskular dan kadar TGF-β1 dan fosfo-Smad2/3 yang lebih tinggi di jantung. Ac-SDKP mengurangi kedua jenis fibrosis dan mengurangi sinyal TGF-β/Smad, juga pada hewan yang menerima ACE inhibitor ramipril. Ultrasonografi jantung menunjukkan bahwa diabetes mengganggu sistol dan diastol; insulin dan ramipril memulihkan kedua fungsi tersebut, sementara Ac-SDKP memperbaiki sebagian diastol (fungsi diastolik). Data ini menyoroti manfaat antifibrotik dengan peningkatan fungsi yang moderat dalam model ini [14].
Ini juga melindungi pembuluh koroner dari kerusakan radiasi dan menjaga aliran darah. Pada model tikus dengan iradiasi toraks, Sharma dkk. memberikan Ac-SDKP secara subkutan selama 18 minggu. Radiasi mengurangi aliran darah istirahat, membunuh sel endotel, meningkatkan fibrosis koroner dan mengganggu protein persimpangan ketat (claudin-1, JAM-2). Hal ini mengembalikan aliran darah menjadi normal, mempertahankan sel endotel, mengurangi fibrosis dan memulihkan persimpangan yang ketat. Studi laboratorium menunjukkan bahwa Ac-SDKP menembus sel endotel dan mengurangi tingkat spesies oksigen reaktif yang diinduksi radiasi; pada hewan hidup, peptida berlabel terkonsentrasi dalam sel endotel dalam beberapa jam. Hasil ini menunjukkan perlindungan vaskular, lebih sedikit kerusakan oksidatif dan integritas mikrovaskular yang lebih baik setelah iradiasi [15].
Selain itu, ini mengurangi pembentukan bekas luka yang diinduksi oleh stres pada sel pendukung jantung. Pada fibroblas jantung manusia, sel diawali dengan Ac-SDKP (10 nM) dan kemudian diobati dengan tunicamycin (0,25 µg/ml), yang menginduksi „stres protein” di dalam pabrik sel (retikulum endoplasma). Ac-SDKP membantu menghentikan sel-sel yang stres agar tidak memproduksi terlalu banyak kolagen. Ini bekerja dengan menenangkan respons seluler terhadap stres, mengurangi aktivitas protein stres yang disebut CHOP dan mengurangi aktivitas sakelar inflamasi yang disebut NF-κB. Hal ini juga menurunkan kadar IL-6, sinyal yang memicu peradangan. Ketika CHOP berkurang secara genetik, ia terus menurunkan aktivitas NF-κB dan kolagen tipe I pada tingkat protein dan mRNA, yang mengkonfirmasi jalur yang sama [16]. Sederhananya: dalam kondisi stres, ini membantu sel menghindari produksi protein bekas luka yang berlebihan, selain itu, mengurangi peradangan pada lapisan pembuluh darah yang disebabkan oleh TNF-α. Pada sel endotel arteri koroner manusia, stimulasi TNF-α menginduksi peningkatan yang signifikan dalam ekspresi ICAM-1. Molekul adhesi ini memainkan peran kunci dalam meningkatkan adhesi leukosit ke permukaan pembuluh darah. Pretreatment dengan Ac-SDKP secara signifikan mengurangi kadar ICAM-1 dengan cara yang bergantung pada dosis. Analisis mekanistik menunjukkan bahwa efek ini dimediasi oleh penghambatan kaskade pensinyalan IKK → IκB → NF-κB, yang sangat penting untuk aktivasi ekspresi gen inflamasi. Menariknya, dua jalur pensinyalan lainnya, p38 MAPK dan ERK, tidak berubah, menunjukkan bahwa Ac-SDKP secara selektif berinteraksi dengan jalur NF-κB untuk memberikan efek anti-inflamasi pada sel endotel [17].
Ac-SDKP membantu menjaga lapisan pembuluh darah tetap tenang dan mengurangi „kelengketan” selama peradangan. Selain itu, obat ini mencegah jaringan parut pada arteri besar pada hipertensi yang diinduksi angiotensin II, bahkan tanpa menurunkan tekanan itu sendiri. Pada tikus yang diobati dengan angiotensin II, Ac-SDKP mengurangi akumulasi kolagen di aorta dan mengurangi sinyal (mRNA kolagen tipe I dan III) yang menyebabkan jaringan parut. Hal ini juga mengurangi protein kinase C yang berlebihan, stres oksidatif, ICAM-1 dan masuknya makrofag ke dalam dinding pembuluh darah. Sinyal fibrosis menurun (lebih sedikit aktivitas TGF-β1 dan Smad2), sementara penghambat alami jalur ini (Smad7) meningkat. Tekanan darah dan ketebalan aorta tetap tinggi, sehingga manfaat pada dinding pembuluh darah ini disebabkan oleh efek jaringan langsung daripada perubahan tekanan [18].
Ac-SDKP juga melindungi jantung dari kerusakan akibat radiasi. Pada tikus yang menerima radiasi toraks yang ditargetkan, 18 minggu Ac-SDKP mempertahankan fungsi jantung, mengurangi akumulasi matriks ekstraseluler dan fibrosis, mengurangi masuknya makrofag dan mengurangi kematian sel jantung. Tingkat dan pelepasan Mac-2 (galectin-3), protein makrofag yang bertanggung jawab untuk fibrosis, juga menurun. Ac-SDKP diamati di dalam makrofag di dekat inti sel dan mencegah pelepasan Mac-2 yang dipicu oleh radiasi; ketika fibroblas tidak memiliki Mac-2, radiasi menyebabkan sinyal jaringan parut yang jauh lebih lemah [19]. Ini membantu menjaga kesehatan pembuluh darah dan jaringan jantung setelah penyinaran dengan mengurangi peradangan dan pembentukan jaringan parut.
Ac-SDKP untuk kesehatan paru-paru (berdasarkan penelitian pada hewan)
Ac-SDKP menunjukkan efek antifibrotik yang lebih kuat daripada timosin-β4 pada model paru-paru. Pertama, dalam penelitian laboratorium menggunakan sel paru-paru dari penderita fibrosis paru idiopatik (IPF), obat ini memperlambat pertumbuhan sel yang berlebihan dan mengurangi dua sinyal fibrosis yang diinduksi oleh TGF-β: α-SMA dan kolagen. Sementara itu, pada tikus yang diberi
bleomisin untuk menginduksi kerusakan paru-paru, timosin-β4 membantu pada tahap awal (hari ke-7)
dengan mengurangi peradangan dan jaringan parut awal, tetapi tidak menghentikan fibrosis di
tahap selanjutnya (hari ke 14-21). Temuan ini menunjukkan bahwa Ac-SDKP memblokir tahap utama dari
jaringan parut di dalam sel dan dapat memberikan manfaat yang lebih stabil dan tahan lama
anti-fibrotik daripada prekursornya, timosin-β4 [20]. Selain itu, ini menghambat jaringan parut paru-paru
terkait dengan silikosis dengan memulihkan KIF3A dan mematikan sinyal β-catenin. Khususnya, pada silikosis, kadar KIF3A rendah pada sampel pasien
dan di paru-paru tikus. Setelah pemulihan KIF3A, aktivitas β-catenin dan faktor hilirnya
mendorong MRTF-A dan SRF menurun, sehingga memperlambat transformasi epitel menjadi miofibroblas
(EMyT) yang terkait dengan jaringan parut. Hal ini secara konsisten meningkatkan fungsi KIF3A, menghasilkan
mengurangi pensinyalan β-catenin / MRTF-A / SRF. Namun, ketika KIF3A dihilangkan, Ac-SDKP kehilangan ini
manfaatnya, menegaskan bahwa KIF3A sangat penting untuk aksi anti-fibrotiknya [21].
Dalam penelitian lain, Ac-SDKP yang dikombinasikan dengan VIP melemahkan perubahan terkait PPOK yang disebabkan oleh
merokok pada tikus. Ini mengurangi kerusakan oksidatif (tingkat MDA yang lebih rendah), jaringan parut
(tingkat hidroksiprolin yang lebih rendah) dan pendorong utama fibrosis (tingkat TGF-β yang lebih rendah).
Pada saat yang sama, sitokin inflamasi (TNF-α, IL-1β, IL-6) menurun dan perlindungan meningkat
aktivitas antioksidan (aktivitas SOD yang lebih tinggi). Dengan demikian, jaringan paru-paru di bawah mikroskop menunjukkan
lebih sedikit peradangan dan lebih sedikit perombakan struktural. Kombinasi zat-zat ini telah membawa manfaat
efek antioksidan, anti-inflamasi dan anti-fibrotik dalam model kerusakan yang disebabkan oleh
asap [22, 23]. Ac-SDKP juga telah menunjukkan hasil yang signifikan dalam pencegahan dan pengobatan
fibrosis paru yang diinduksi oleh bleomisin. Pada tikus CD-1, Ac-SDKP (0,6 mg / kg, ip) diberikan sejak hari ke-0
atau Hari ke-7 meningkatkan kelangsungan hidup dan mengurangi penurunan berat badan terkait bleomisin. Selain itu, paru-paru
menunjukkan lebih sedikit pembengkakan dan lebih sedikit sel imun invasif, lebih sehat
struktur jaringan dan lebih sedikit fibrosis: pewarnaan kolagen dan tingkat
kolagen yang dapat larut. Secara mekanis, sinyal pro-fibrotik menurunkan IL-
17 dan TGF-β, dan α-SMA menurun, yang mengindikasikan lebih sedikit miofibroblas. Yang penting, manfaatnya
muncul dalam jadwal awal (pencegahan) dan jadwal yang tertunda (terapi)
[24]. Selain itu, ini mengurangi fibrosis paru yang diinduksi silika melalui jalur P-HSP27/SNAI1. U
silikosis pada tikus mengakibatkan peningkatan P-HSP27, SNAI1, α-SMA dan kolagen I/III dalam jaringan paru-paru.
Sebaliknya, Ac-SDKP - yang diberikan baik sebelum atau sesudah paparan - mengurangi semua ini
penanda dan mengurangi jumlah sel yang positif untuk P-HSP27 dan α-SMA pada pencitraan. Apa
penting, pemberiannya pada individu kontrol yang sehat tidak mengubah ekspresi protein, menunjukkan bahwa
tindakan selektif untuk paru-paru yang sakit [25].
Selain itu, ini telah menunjukkan efek anti jaringan parut yang kuat dalam sejumlah penelitian pada hewan. Dalam sebuah meta-analisis
yang melibatkan 18 uji coba acak (428 hewan, 2008-2021), menemukan bahwa Ac-SDKP mengurangi
beberapa sinyal fibrosis dibandingkan dengan model yang tidak diobati: α-SMA (SMD -2.44), kolagen tipe I
(SMD -5.36), kolagen tipe III (SMD -3.07), TGF-β (SMD -2.88) dan permukaan nodul paru
(SMD)
-1,80); semua P<0,001. Selain itu, hidroksiprolin, pembacaan kimiawi kolagen, juga mengalami
perubahan yang signifikan [SMD 7,62; 95% CI 4,90-10,33; P=0,000], konsisten dengan dampak pada omset
kolagen. Hasil ini menunjukkan bahwa Ac-SDKP secara konsisten memperlambat fibrosis pada model penyakit
paru-paru [26]. Dalam penelitian lain, ini mengurangi kadar TGF-β dan CTGF, menghambat jaringan parut paru-paru yang terkait dengan
silika pada tikus. Tikus diberi silika untuk menginduksi fibrosis dan kemudian
profilaksis atau terapi Ac-SDKP (800 µg/kg/hari). Dibandingkan dengan kelompok kontrol dengan
silikosis, paru-paru yang diobati menunjukkan penurunan yang signifikan dalam kadar protein TGF-β1 (menjadi ~ 0,244 ±
0,016) dan CTGF (menjadi ~ 0,241 ± 0,017). Demikian pula, tingkat mRNA menurun dan mRNA CTGF secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan kelompok model (P<0,05). Dalam kelompok
profilaksis, baik protein maupun mRNA untuk TGF-β1 jauh di bawah level pada 8 mingguan
model silikosis (P<0,05). Akhirnya, histologi paru-paru mengkonfirmasi lebih sedikit fibrosis [27]. Selanjutnya,
Menghambat akumulasi kolagen dan memperbaiki struktur paru-paru pada silikosis. Tikus yang terpapar
tindakan silika yang diterima Ac-SDKP baik setelah cedera (perawatan) atau 48 jam sebelum paparan
(profilaksis). Pada kelompok perlakuan, dibandingkan dengan model silikosis, area nodul silikosis
menurun menjadi 84,28% dan 67,93%, hidroksiprolin menjadi 70,89% dan 58,18%, kolagen tipe I menjadi 71,08% dan 58,13%, a
Kolagen tipe III menjadi 80.13% dan 70.70% (pada titik waktu masing-masing). Dalam kelompok pencegahan,
dibandingkan dengan model silikosis 8 minggu, nodul menurun menjadi 61.13%, hidroksiprolin menjadi
60.27%, dan kolagen tipe I dan III menjadi 40.13% dan 65.77%. Dengan demikian, pewarnaan HE dan VG menunjukkan.
fibrosis yang lebih ringan. Hal ini mengurangi kandungan kolagen dan jaringan parut yang terlihat [28].
Selain itu, melindungi paru-paru dan tulang dengan menenangkan jalur makrofag saat terpapar
silika. Pada tikus dan model sel, silika mengaktifkan TLR4 dan RANKL, menyebabkan
pneumonia dan resorpsi tulang oleh osteoklas. Sebaliknya, pengobatan Ac-SDKP menghambat sinyal
TLR4 dan RANKL, melindungi elastin paru, mengurangi peradangan paru dan mengurangi aktivasi
makrofag. Pada saat yang sama, di tulang, Ac-SDKP memblokir diferensiasi osteoklas dan membantu
menjaga kepadatan tulang dan arsitektur mikro. Hasil ini menunjukkan perlindungan ganda: paru-paru yang lebih sehat dan
tulang yang lebih stabil pada penyakit yang berhubungan dengan silika [29]. Selain itu, mengurangi jaringan parut
paru-paru dengan menghambat pematangan sel pembentuk parut. TGF-β1 biasanya menstimulasi sel-sel pendukung paru-paru
(fibroblas) untuk berubah menjadi myofibroblas dan menghasilkan kolagen tambahan. Setelah pemberian
Ac-SDKP sebelum TGF-β1, kadar α-SMA dan kolagen menurun, sedangkan kadar TGF-β1 dan reseptornya juga
menurun. Selanjutnya, pada tikus dengan cedera paru-paru yang diinduksi silika, pemberian Ac-SDKP sebelum
atau pasca-paparan menurunkan kadar TGF-β1, sinyal RAS dan aktivitas SRF dan mengurangi jumlah
Miofibroblas α-SMA-positif pada nodul paru. Akibatnya, akumulasi
kolagen, yang telah terbukti melindungi dari fibrosis [30, 31]. Selain itu, Ac-SDKP melindungi lapisan
alveoli, mencegah sel epitel berubah menjadi sel yang membentuk
jaringan parut. Di bawah pengaruh sinyal kerusakan seperti silikosis dan TGF-β1, tingkat penanda menurun
penanda epitel (E-cadherin, SP-A), sementara ada peningkatan penanda mesenkim dan
fibrosis (vimentin, α-SMA, kolagen I/III). Dengan Ac-SDKP, perubahan yang merugikan ini dibalik:
identitas epitel dipertahankan, penanda fibrosis menurun dan jalur TGF-β1 / ROCK1
melemah. Akibatnya, permukaan alveolar yang halus tetap mendekati normal dan
tidak terlalu rentan terhadap jaringan parut [32]. Selain itu, ini mengurangi stres „pabrik protein” dan kematian sel di
sel alveolar, yang pada gilirannya mengurangi jaringan parut paru-paru. Ketika silika menyerang,
sel menunjukkan sinyal stres ER yang tinggi (GRP78, PERK terfosforilasi dan eIF2α), CHOP dan caspase-
12 dan banyak sel yang mati. Berkat Ac-SDKP - serta pemblokir stres ER 4-PBA - penanda ini
stres menurun, kematian sel menurun pada uji sel dan pada tikus, dan kolagen di paru-paru
menurun. Secara keseluruhan, dengan menenangkan jalur PERK / eIF2α / CHOP dan caspase-12, Ac-
SDKP membantu melindungi lapisan epitel dan memperlambat perkembangan fibrosis [33].H2. Ac-SDKP untuk kesehatan ginjal (berdasarkan penelitian pada hewan)
Ac-SDKP melindungi ginjal pada lupus tanpa menurunkan tekanan darah. Nakagawa et al (2017)
menunjukkan bahwa pada tikus NZBWF1 yang rentan terhadap lupus, ia mempertahankan filter ginjal (lebih sedikit sklerosis
glomerulus) dan mengurangi kerusakan keseluruhan tanpa mengurangi sistolik
tekanan darah. Timbulnya hipertensi berat, albumin dalam urin dan kematian dini
terjadi lebih lambat dengan penggunaan Ac-SDKP, tetapi penundaan ini tidak signifikan secara statistik
[34]. Zat ini juga melindungi fungsi ginjal selama stres garam. Worou et al (2015)
mempelajari tikus Dahl yang peka terhadap garam yang diobati selama enam minggu dengan dosis 800 atau 1600
µg/kg/hari. Tekanan darah terus meningkat sebagai hasil dari diet garam, tetapi ginjal menunjukkan lebih sedikit
peradangan, lebih sedikit fibrosis dan filter yang lebih sehat. Hanya dosis yang lebih tinggi yang mengurangi kadar albumin dalam
urin pada tikus yang peka terhadap garam. Untuk strain yang lebih resisten (SS13BN), kedua dosis
mencegah kebocoran albumin dan kerusakan struktural [35]. Hal ini menunjukkan bahwa efek perlindungan
tidak tergantung pada tekanan darah. Peptida juga mengurangi kerusakan ginjal yang disebabkan oleh
sistem kekebalan tubuh pada lupus. Liao et al (2015) menemukan bahwa selama periode 20 minggu, pengobatan
Tikus yang rentan terhadap lupus memiliki fungsi ginjal yang lebih baik, meskipun kadar autoantibodi lupus tidak
telah berubah. Ginjal mengandung lebih sedikit sel imun invasif, seperti makrofag dan
Sinyal inflamasi seperti sitokin dan kemokin lebih rendah, dan aktivasi protein komplemen
(C5-9), RANTES, MCP-5 dan ICAM-1 dihambat. Hasilnya, fungsi penyaringan dipertahankan dan
kerusakan mikroskopis berkurang [36].
Dalam penelitian lain, obat ini mencegah kerusakan ginjal yang berhubungan dengan hipertensi meskipun
tekanan darah tinggi secara terus-menerus. Rhaleb et al (2011) menunjukkan bahwa pada tikus yang diberi garam
DOCA Ac-SDKP (800 µg/kg/hari selama 12 minggu) mengurangi jaringan parut ginjal (kolagen),
perluasan matriks filter dan masuknya monosit / makrofag, sementara tekanan darah
tetap meningkat. Yang penting, kadar albumin urin menjadi normal, dari 41 ± 5 µg menjadi 13 ±
3 µg per 10 g berat badan per hari, mendekati tingkat kontrol - dan hilangnya nefrin (kunci
protein celah filter) dipulihkan sebagian [37]. Akibatnya, Ac-SDKP melindungi
penghalang filtrasi dan mengurangi jaringan parut terlepas dari tekanan darah. Selain itu, ini melindungi dari jaringan parut dan
disfungsi ginjal yang diinduksi diabetes. Shibuya et al (2005) menunjukkan bahwa pada tikus db/db dengan diabetes
Pemberian Ac-SDKP tipe 2 selama delapan minggu melalui pompa mini menghasilkan sekitar tiga kali lipat
peningkatan konsentrasi Ac-SDKP plasma tanpa perubahan kadar gula darah. Sebagai hasilnya, hal-hal berikut ini dapat dicegah
Edema glomerulus, proliferasi matriks mesangial yang berlebihan dan akumulasi
matriks ekstraseluler, dan konsentrasi kreatinin plasma mendekati normal. Albuminuria
juga menurun, meskipun penurunannya tidak signifikan secara statistik. Secara mekanis, ini memblokir
Smad3 sebelum memasuki inti sel, sehingga mengurangi pensinyalan TGF-β / Smad
terkait dengan fibrosis [38]. Selain itu, Ac-SDKP mengurangi jaringan parut ginjal pada diabetes dan mewakili
manfaat tambahan atas penghambatan ACE. Castoldi et al (2013) menginduksi diabetes pada
tikus dan kemudian memberi mereka Ac-SDKP (1 mg / kg / hari), ramipril (3 mg / kg / hari), kedua obat dalam kombinasi atau
plasebo. Pertama, tikus yang tidak diobati dengan diabetes mengembangkan kadar gula darah yang tinggi, lebih tinggi
konsentrasi albumin urin (albuminuria), fibrosis ginjal, dan berkurangnya kadar nefrin dalam glomerulus. Dalam hal penggunaan
Dengan Ac-SDKP saja, fibrosis ginjal menurun, tetapi albuminuria tidak membaik. Dalam kasus
penggunaan ramipril, baik albuminuria dan fibrosis menurun dan kadar nefrin
dipulihkan. Yang penting, kombinasi Ac-SDKP dengan ramipril menghasilkan pengurangan fibrosis yang lebih besar dibandingkan dengan ramipril saja
ramipril, meskipun albuminuria tidak membaik lebih lanjut. Ac-SDKP mengurangi fibrosis pada nefropati
diabetes dan meningkatkan perlindungan antifibrotik dari inhibitor ACE tanpa manfaat tambahan pada
tingkat albuminuria [39].
Menariknya, Zhang dkk (2022) mengembangkan hidrogel jaringan ganda yang terinspirasi oleh bio yang terdiri dari
gelatin dan kurkumin-seng, dilapisi dengan DOPA dan difungsikan dengan Ac-SDKP yang tidak bergerak. Sistem
dirancang untuk mengatasi keterbatasan obat bebas, termasuk kelarutan yang buruk,
penyerapan dan stabilitas. Aplikasi in vivo pada ginjal tikus yang mengalami nefrektomi sebagian
menunjukkan bahwa hidrogel secara konsisten mengurangi fibrosis lokal, meningkatkan angiogenesis dan
merangsang pembentukan tubulus ginjal yang baru. Pengujian bahan dikonfirmasi memadai
porositas, kekuatan mekanik dan biokompatibilitas, yang semakin menegaskan potensinya
terapi [40]. Studi komparatif juga menyoroti efek yang berbeda dan bergantung pada tahap
timosin-β4 (Tβ4). Zuo et al (2013) menggunakan model obstruksi ureter unilateral pada
Tikus tipe liar dan tikus yang dikecualikan gen PAI-1 untuk evaluasi Ac-SDKP, Tβ4 dan Tβ4 yang dikombinasikan dengan
penghambat prolyl oligopeptidase (POP). Ac-SDKP secara konsisten mengurangi fibrosis pada kedua
genotipe, yang menunjukkan pengendapan kolagen dan fibronektin yang lebih rendah, lebih sedikit yang diaktifkan
miofibroblas dan makrofag serta mengurangi sinyal pro-fibrotik [41]. Selanjutnya, Wang dan
et al (2010) menunjukkan bahwa Ac-SDKP menghambat peradangan ginjal dan fibrosis yang diinduksi oleh obstruksi. U
Tikus dengan obstruksi ureter unilateral Perawatan 14 hari mengurangi jaringan parut
perubahan tubulointerstitial dan inflamasi pada pemeriksaan histologis. Peptida mengurangi infiltrasi makrofag
Ginjal (ED-1) dan penurunan kadar protein MCP-1, NF-κB, α-SMA dan TGF-β1 dalam sel
sel tubular dan interstisial. Ekspresi gen MCP-1 dan TGF-β1 juga berkurang, yang
menunjukkan bahwa itu mengurangi pergerakan faktor inflamasi dan aktivasi matriks
matriks ekstraseluler, yang merupakan pendorong utama fibrosis ginjal [42]. Selanjutnya
bukti berasal dari model hipertensi dengan kerusakan ginjal kronis. Liao et al.
(2010) memberikan Ac-SDKP dengan dosis 800 µg/kg/hari pada tikus setelah nefrektomi 5/6, sebelum cedera
(pencegahan) atau setelah kerusakan (pembalikan). Meskipun hipertensi persisten dan hipertrofi kiri
ventrikel, pengobatan mengurangi albuminuria, mengurangi infiltrasi makrofag dan menurunkan tingkat
kolagen ginjal pada kedua kelompok. Hilangnya nefrin di glomerulus juga sebagian
diawetkan atau dipulihkan, menunjukkan peningkatan integritas penghalang filtrasi. Temuan-temuan ini
menyoroti bahwa peptida memberikan perlindungan ginjal pada tahap awal dan lanjut dari
penyakit, terutama melalui efek anti-inflamasi dan anti-fibrotik daripada melalui kontrol
tekanan darah [43].
Pada hipertensi garam aldosteron, peptida mengurangi jaringan parut di jantung dan
dan ginjal tanpa mempengaruhi tekanan darah. Peng et al (2001) mempelajari tikus dengan satu ginjal yang diangkat,
yang diberi aldosteron dan garam selama enam minggu. Pengobatan ini meningkatkan tekanan darah, memperbesar jantung dan
ginjal dan meningkatkan jumlah jaringan parut (kolagen) bersama dengan penanda pertumbuhan sel (PCNA).
Pemberian Ac-SDKP, terutama pada dosis yang lebih tinggi yaitu 800 µg/kg/hari, secara signifikan mengurangi jumlah kolagen dan
PCNA dengan cara yang bergantung pada dosis. Yang penting, tekanan darah dan pembesaran organ tetap
tidak berubah, sementara dosis yang lebih rendah (400 µg/kg/hari) memberikan manfaat parsial [44]. W
Untuk penyakit ginjal yang dimediasi oleh kekebalan tubuh, peptida meningkatkan fungsi ginjal dan mengurangi
fibrosis. Omata et al (2006) mengobati tikus dengan nefritis anti-GBM dengan memulai 14
hari setelah timbulnya penyakit, pemberian Ac-SDKP dengan dosis 1 mg/kg/hari selama empat minggu. W
Dibandingkan dengan hewan yang tidak diobati, ini menurunkan kadar protein urin, mengurangi konsentrasi urea
dan kreatinin plasma serta peningkatan klirens kreatinin. Analisis jaringan menunjukkan lebih sedikit sklerosis
glomerulosklerosis dan fibrosis interstitial. Secara mekanis, ini telah mengurangi
kadar fibronektin, kolagen dan TGF-β1, penurunan sinyal Smad2, peningkatan Smad7 dan penurunan
akumulasi makrofag dalam jaringan ginjal [45]. Pada diabetes, peptida memblokir jaringan parut ginjal,
mencegah sel pembuluh darah berubah menjadi sel pembentuk bekas luka. Nagai et al.
(2014) menunjukkan bahwa Ac-SDKP memulihkan jalur perlindungan alami, termasuk mikroRNA let-7 dan pensinyalan
Reseptor FGF, yang dihambat oleh diabetes. Hasilnya, ini mengurangi fibrosis dan
transisi endotel ke mesenkim (EndMT). Yang penting, kombinasinya dengan inhibitor ACE meningkatkan
perlindungan ginjal bahkan lebih dari penghambatan ACE saja [46].
Dalam penelitian lain, peptida memulihkan metabolisme ginjal yang sehat dan mengurangi fibrosis. Srivastava et al.
(2020) membandingkan ACE inhibitor, ARB, Ac-SDKP dan kombinasinya pada tikus dengan diabetes. Mereka memblokir
juga pembentukan alaminya dengan penghambat prolin oligopeptidase (POPi). Hasil
menunjukkan bahwa Ac-SDKP memediasi efek inhibitor ACE dengan memprogram ulang
metabolisme ginjal: SIRT3 dipulihkan, oksidasi asam lemak mitokondria ditingkatkan dan
penggunaan glukosa abnormal berkurang. Sebaliknya, POPi mengurangi tingkat alami,
mempercepat fibrosis dan mengganggu keseimbangan metabolisme. Yang penting, inhibitor ACE (tetapi bukan ARB)
memulihkan sebagian kadarnya dan mengurangi fibrosis. Baik ACE inhibitor maupun Ac-SDKP
penurunan transformasi mesenkim dan penurunan kadar kolagen I dan fibronektin di ginjal
diabetes [47].
Dalam terapi kanker, analog Ac-SDKP membantu melestarikan sel darah selama kemoterapi. Carde dan
et al (1992) menguji seraspenide dalam uji coba fase I-II buta ganda dan crossover yang melibatkan 53
pasien yang menerima sitarabin atau ifosfamid. Dibandingkan dengan periode kontrol, pasien yang diobati dengan
seraspenid memiliki perlindungan yang lebih baik terhadap sel darah tepi terhadap toksisitas kemoterapi. Itu adalah
ditoleransi dengan baik dan tidak menunjukkan efek samping. Hasil ini menunjukkan bahwa peptida
mirip dengan Ac-SDKP dapat melindungi sumsum tulang selama pengobatan sitotoksik [48]. Di sisi lain
penelitian, peptida tidak mengurangi toksisitas darah, tetapi aman. Cappelaere et al (1995) meneliti
84 pasien dengan karsinoma sel skuamosa stadium lanjut yang menerima karboplatin dan dosis berkelanjutan
5-fluorourasil, bersama dengan plasebo atau goralatide (Ac-SDKP) dengan dosis 12,5 atau 62,5 µg/kg/hari. Selama 221 siklus kemoterapi
tidak ada perbedaan yang ditemukan pada nilai hitung jenis darah terendah untuk leukosit, granulosit, trombosit
darah atau hemoglobin antar kelompok. Durasi toksisitas juga tidak berubah. Namun,
Anemia dan limfopenia lebih sering terjadi pada penggunaan goralatide. Secara keseluruhan, obat ini
ditoleransi dengan baik, tetapi pada dosis ini tidak mencegah kehilangan sel darah yang terkait dengan
kemoterapi [49].
Pada diabetes tipe 1 dan tipe 2, peptida memperbaiki jaringan parut dan fungsi ginjal. Nitta dan
et al (2016) merawat tikus CD-1 dengan diabetes tipe 1 yang diinduksi streptozotocin dan tikus db/db dengan
diabetes tipe 2, menggunakan Ac-SDKP oral, imidapril (penghambat ACE) atau kedua obat tersebut secara bersamaan. Pengobatan
oral, baik sendiri maupun kombinasi, mengurangi sklerosis glomerulus dan
fibrosis tubulointerstitial. Kadar sistatin C plasma, yang meningkat pada penyakit
ginjal, kembali ke tingkat normal. Semua terapi memulihkan mikroRNA yang tertekan
anti-fibrotik (miR-29 dan let-7), dengan peningkatan terbesar diamati pada kelompok
menerima pengobatan kombinasi. Konsentrasi peptida urin tertinggi pada kelompok yang menerima
pengobatan kombinasi, yang menunjukkan peningkatan paparan sistemik [50]. Dalam kasus penyakit
ginjal yang dimediasi oleh kekebalan tubuh menurunkan kadar protein urin dan mengurangi peradangan dan
fibrosis. Tan et al (2012) memberikan MRL/lpr 1,0 mg/kg/hari selama 8 minggu pada tikus dengan lupus. W
Dibandingkan dengan tikus lupus yang tidak diobati, tikus yang menerima peptida memiliki lebih sedikit proteinuria dan
fungsi ginjal yang lebih baik. Jaringan ginjal mengandung lebih sedikit sel T yang menyusup dan makrofag. Di bawah
Secara mekanis, terjadi penurunan aktivasi NF-κB dan produksi TNF-α, serta
Pengurangan penanda pro-fibrotik (TGF-β1, α-SMA dan fibronektin). Fosforilasi Smad2/3
dihambat dan Smad7 meningkat. Yang penting, pengendapan kompleks tidak berubah
tingkat antibodi imunologi dan anti-dsDNA, menunjukkan bahwa manfaatnya lebih disebabkan oleh
pengurangan peradangan dan fibrosis daripada dari pembentukan antibodi yang berubah [51].
Dalam kasus obesitas dan asupan garam yang tinggi, ini melindungi ginjal, mengurangi peradangan, fibrosis, a
Bahkan tekanan darah. Maheshwari et al. (2018) mempelajari tikus Zucker lean (ZL) dan Zucker obesitas (ZO)
diberi makan selama 8 minggu dengan garam normal (0,4%) atau garam tinggi (4%), dengan subkelompok
ZO menerima
1,6 mg/kg/hari. Kandungan garam yang tinggi memperburuk peradangan ginjal dan fibrosis pada kedua kelompok, dengan
di mana tikus gemuk menunjukkan infiltrasi makrofag yang paling parah (87,8 ± 10,8 versus 19,14
± 1,5 sel/mm² pada tikus tanpa lemak). Pengobatan mengurangi infiltrasi makrofag pada obesitas
tikus menjadi 32,18 ± 2,4 sel / mm² (P<0,05) dan mengurangi sklerosis glomerulus, a
juga fibrosis interstisial pada korteks dan medula (P<0,05). Tekanan darah sistolik dalam
tikus yang diberi makan garam juga menurun dari 164 ± 6,9 menjadi 144,05
± 14,1 mmHg (P = 0,004). Albuminuria lebih tinggi pada tikus gemuk daripada tikus kurus, tetapi tidak terpengaruh oleh
secara signifikan diubah oleh asupan garam atau pengobatan [52].
Ac-SDKP untuk kesehatan otak dan saraf (berdasarkan penelitian tentang
hewan)
Perlindungan pada model penyakit Parkinson
Peptida ini membantu melindungi neuron penghasil dopamin dan mendukung keterampilan motorik dan memori yang lebih baik di
Model penyakit Parkinson. Kamarehei dan Zahednasab (2025) adalah yang pertama kali mendemonstrasikan dalam eksperimen
sel yang melakukan pra-perawatan sel saraf SH-SY5Y dengan 20 nM peptida ini
melindungi mereka dari 6-OHDA, racun yang biasa digunakan untuk meniru penyakit Parkinson. W
studi tikus, dosis harian 800 μg / kg setelah kerusakan otak 6-OHDA mempertahankan
lebih banyak neuron dopamin dan mengurangi kematian sel dengan mengurangi aktivitas caspase-3 dan
caspase-12. tikus yang diobati juga menunjukkan peningkatan koordinasi motorik, peningkatan memori
spasial dan lebih sedikit gejala kecemasan dan depresi. Dari sudut pandang mekanis, manfaatnya adalah karena
Mengurangi stres oksidatif, mengurangi stres retikulum endoplasma (ER) dan mengurangi
sinyal inflamasi di otak, yang mendorong kelangsungan hidup dan regenerasi saraf [53].
Regenerasi setelah cedera tulang belakang
Ini juga mempercepat pemulihan dan mengarahkan peradangan menuju penyembuhan setelah cedera tulang belakang
tulang belakang. Hashemizadeh et al (2022) memberikan 0,8 mg / kg subkutan pada tikus Wistar sekali
setiap hari selama tujuh hari, dimulai dua atau enam jam setelah cedera tulang belakang
disebabkan oleh penurunan berat badan. Dibandingkan dengan hewan yang tidak diobati, tikus yang mengalami
mendapatkan kembali kemampuan berjalan yang lebih baik, kehilangan lebih sedikit neuron motorik dan memiliki tingkat yang lebih rendah
TNF-α (sinyal pro-inflamasi) dan caspase-3. Pada saat yang sama, kadar mRNA CD206, sebuah sinyal pro
Makrofag penyembuhan M2. Studi jaringan menunjukkan area kerusakan yang lebih kecil. Secara keseluruhan,
pengobatan mengakibatkan perubahan respons imun dari aktivitas tipe M1 yang berbahaya menjadi
Aktivitas perlindungan tipe M2, dengan manfaat fungsional dan struktural [54].
Perlindungan setelah cedera otak traumatis (TBI)
Ac-SDKP membantu melindungi otak dan mendorong perbaikan otak ketika diberikan segera setelah cedera. Zhang
et al (2017) menginduksi cedera kortikal terkontrol pada tikus dan memberikan senyawa ini kepada mereka (0,8
mg/kg/hari) dengan minipump selama tiga hari, dimulai satu jam setelah cedera. Dari hari ke-7 hingga hari ke-35
Hasil tes sensorik-motorik meningkat, dan pada hari ke 33-35 pembelajaran spasial juga
lebih baik dibandingkan dengan kelompok kontrol (p <0,05). Pada akhir penelitian, ukuran
kerusakan pada korteks serebral dan hilangnya neuron hipokampus, sementara ada peningkatan pembuluh darah,
pembentukan neuron baru dan kepadatan duri dendritik lebih tinggi. Pengobatan dini
juga mengurangi akumulasi fibrin dan melemahkan aktivasi sel imun. Tes
mekanistik menunjukkan bahwa memblokir pensinyalan TGF-β1 / NF-κB sebagian besar menjelaskan efek dari
anti-inflamasi [55].
Manfaat pada penyakit yang mirip dengan multiple sclerosis (MS)
Obat ini juga mengurangi stres otak dan peradangan pada model multiple sclerosis. Pejman et al.
(2020) menjadikan tikus C57BL/6 sebagai subjek percobaan ensefalomielitis autoimun eksperimental
endokarditis vertebralis (EAE). Biasanya, EAE meningkatkan penanda stres ER (caspase-12, CHOP, PDI), stres
oksidasi dan masuknya sel-sel imun ke dalam hipokampus. Dengan pengobatan, kadar caspase-12 dan
CHOP pada oligodendrosit menurun, aktivasi caspase-3 menurun, oksidasi ROS menurun dan
peroksidasi lipid, kapasitas antioksidan meningkat dan kadar IL-6/IL-1β menurun.
Pemindaian otak mengonfirmasi lebih sedikit kerusakan pada hipokampus dan lebih sedikit infiltrasi sel
sistem kekebalan tubuh, yang mengindikasikan perkembangan penyakit yang lebih lambat [56].
Ac-SDKP untuk kesehatan hati (berdasarkan studi tentang
hewan)
Memperlambat jaringan parut akibat bahan kimia
Peptida Ac-SDKP membantu melindungi hati dari kerusakan kimiawi dengan mengatur
kontrol gen utama dan peralihan jalur pertumbuhan. Wei et al. (2022) mempelajari tikus dengan kerusakan pada
hati yang disebabkan oleh karbon tetraklorida (CCl₄) dan menemukan lebih sedikit kematian sel bintang -
sel pembentuk bekas luka utama di hati. Fibrosis juga berkurang. Tes
Mekanisme menunjukkan bahwa perlakuan tersebut mengurangi tingkat WTAP, enzim yang menambahkan penanda m⁶ A Untuk
RNA. Perubahan ini menstabilkan RNA Ptch1 dan menyesuaikan aktivitas jalur Hedgehog, jalur utama
faktor jaringan parut. Secara keseluruhan, hasilnya menyoroti efek dari
anti-fibrotik melalui jalur WTAP/m⁶A/Ptch1, yang mengatur pensinyalan Landak [59].
H3. Perlindungan terhadap fibrosis yang disebabkan oleh obstruksi empedu
Ac-SDKP juga melindungi hati ketika jaringan parut disebabkan oleh penyumbatan saluran empedu.
Zhang et al (2012) menggunakan model ligasi saluran empedu (BDL) pada tikus dan
memberikan mereka pengobatan terus menerus selama dua minggu. Dibandingkan dengan hewan yang tidak diobati, hewan yang
menerima peptida, telah menghambat pensinyalan TGF-β1 dan menurunkan tingkat penanda yang terkait dengan
sel stellata yang diaktifkan (α-SMA, FSP-1). Ada juga penurunan ekspresi gen
terkait kolagen (Col I, Col III) dan enzim pergantian (MMP-2, TIMP-1, TIMP-2). Penanda darah
terkait dengan fungsi hati membaik, dan ALT, AST, bilirubin, dan waktu protrombin mendekati
menjadi normal. Pada preparat jaringan, lebih sedikit sel mast yang diamati, lebih kecil
akumulasi kolagen dan pengurangan fibrosis dan peradangan secara keseluruhan [60].
H3. Pemeliharaan pertahanan alami dan perbaikan sinyal
Membantu hati untuk mempertahankan daya tahan alami selama kerusakan kimiawi yang berkepanjangan.
Chen dkk (2010) menemukan bahwa dengan paparan terus menerus terhadap CCl₄ Tingkat alami peptida menurun dari waktu ke waktu
waktu. Penggantian dengan infus (800 µg/kg/hari selama delapan minggu) mempertahankan tingkat
dasar dan mengurangi kerusakan hati, peradangan dan fibrosis. Tingkat enzim hati
dalam darah telah menurun, jumlah sel inflamasi telah menurun CD45⁺, serta deposit kolagen dan α-SMA menurun. Sinyal pro-fibrotik seperti TGF-β1 dan fosfo
Smad2/3, mengalami penurunan, sementara sinyal yang berhubungan dengan perbaikan, BMP-7 dan fosfo-Smad1/5/8,
meningkat. Dalam tes sel, secara langsung memblokir aktivasi sel bintang,
mengkonfirmasikan efek anti-fibrotik pada tingkat sel [61].
H2. Ac-SDKP untuk perbaikan kulit dan jaringan (berdasarkan studi tentang
hewan) H3. Perekat kulit hidrogel untuk mempercepat penyembuhan dan
mengurangi bekas luka
Perekat kulit berbasis selulosa khusus (Dopa-OCMC-PAA, dibandingkan dengan OCMC-PAA) telah
diformulasikan untuk membawa dan melepaskan Ac-SDKP. Kedua versi menunjukkan profil pembengkakan yang baik dan
dekomposisi, kekuatan mekanik yang tinggi dan penggunaan yang aman dengan sel, tetapi yang terbaik
Hasil yang sama dicapai oleh Dopa-OCMC-PAA. Pada tikus dengan pendarahan hati, lem ini berhenti lebih cepat
pendarahan. Dalam tes pada fibroblas, peningkatan kadar enzim yang bertanggung jawab untuk renovasi
jaringan (MMP-1 dan MMP-3), sekaligus menurunkan aktivitas gen kolagen. Pada kelinci dengan penebalan
bekas luka di telinga Dopa-OCMC-PAA yang dikombinasikan dengan peptida mengurangi skor bekas luka, menurunkan jumlah
sel, memperbaiki struktur kolagen dan sekali lagi menunjukkan tingkat MMP-1 / MMP-3 yang lebih tinggi dengan lebih sedikit
aktivitas gen kolagen. Singkatnya, hasil ini menunjukkan penyembuhan luka yang lebih baik dan jaringan parut yang lebih sedikit [62].
H3. Aplikasi topikal meningkatkan kelangsungan hidup dan perbaikan kulit
Pada operasi flap kulit pada tikus (perut dan punggung), suntikan Ac-SDKP di
dosis 5 µg/kg dua kali sehari selama tiga hari meningkatkan tingkat kelangsungan hidup kulit yang sehat. Area tempat tinggal
meningkat dari 50,9 ± 19,3% menjadi 66,4 ± 7,5% untuk flap abdomen dan dari 53,4 ± 4,2% menjadi 74,7 ±
6.6% untuk penutup punggung. Untuk jaringan kulit yang rusak akibat radiasi UVB
aplikasi topikal meningkatkan tingkat kelangsungan hidup. Aplikasi topikal juga mempercepat pertumbuhan
kulit baru, peningkatan kadar keratin 14 (penanda sel pembentuk kulit) dan peningkatan kadar
fibronektin, yang menunjukkan perannya dalam pengembangan dan perbaikan pembuluh darah [63].
H3. Melindungi pembentukan darah selama kemoterapi
Pada tikus yang menerima obat kemoterapi doksorubisin, pemberian Ac-SDKP dengan dosis 2,4
µg / hari (kontinu atau terbagi) mulai 48 jam sebelum pengobatan menurunkan
kematian dan melindungi sel induk yang bertanggung jawab untuk pembentukan darah (LTRC, CFU-S, HPP-CFC dan
CFU-GM). Penambahan G-CSF semakin mempercepat pemulihan CFU-GM. Yang paling penting adalah waktu
administrasi - untuk melindungi dari kerusakan sumsum jangka pendek dan kehilangan sel jangka panjang
sel punca, perlu untuk memulai pemberian sebelum kemoterapi [64].
H3. Aktivitas anti-fibrotik yang lebih kuat karena peningkatan analog dan kombinasi inhibitor
ACEDalam percobaan dengan fibroblas paru, bentuk Ac-SDKP yang resisten terhadap ACE mengurangi sinyal
jaringan parut (TGF-β/Smad3) dan akumulasi kolagen yang lebih baik daripada bentuk alami. Kutipan singkat
(Ac-DKP) hanya memiliki efek yang lemah dan secara perlahan-lahan terdegradasi oleh ACE. Dalam kombinasi dengan inhibitor
Peptida ACE menghambat hidroksiprolin (penanda kolagen) lebih dari sekadar, menunjukkan lebih kuat
tindakan dan potensi klinis. Dalam dosis mulai dari 10-⁶ hingga 10-¹⁷ M Baik timosin-β4 (Tβ4) dan peptida
mengurangi pertumbuhan sel mast (sebaiknya dengan dosis 10-¹⁴ M ) dan menyebabkan perubahan yang luar biasa
Nuklir yang terkait dengan penghentian siklus sel. Dalam konsentrasi 10-⁸ M Mereka juga memicu
pelepasan bahan kimia dari sel mast (degranulasi), dengan peptida menunjukkan
aksi yang lebih kuat (~ 89%) daripada Tβ4 (~ 57%). Fragmen Tβ4 lainnya tidak menunjukkan efek, yang
menunjukkan bahwa efeknya spesifik untuk Tβ4 utuh dan peptida [65, 66].
H2. Dosis Ac-SDKP
Dalam studi praklinis, Ac-SDKP paling sering diberikan secara subkutan melalui minipump di
dosis sekitar 0,8 mg/kg/hari untuk mengurangi fibrosis dan peradangan di jantung/vaskular dan
ginjal. Dalam penelitian pada tikus setelah infark miokard, dosis 1,6 mg / kg / hari kadang-kadang digunakan untuk
untuk memberikan perlindungan dini. Di otak/neuron dalam siklus pendek yang dimulai dalam beberapa
jam setelah cedera, dosis sekitar 0,8 mg/kg/hari selama 3-7 hari biasanya digunakan. Dalam penelitian
Pra-perawatan seluler dengan dosis sekitar 10 nM adalah hal yang umum. Di hati dalam protokol
antifibrotik sering diberikan dengan dosis sekitar 0,8 mg/kg/hari selama trauma kronis. W
Paru-paru pada model bleomisin menggunakan dosis 0,6 mg/kg secara intraperitoneal dengan dosis berulang,
mulai dari hari ke-0 atau hari ke-7. Dalam kasus perbaikan kulit/luka, dosis topikal
termasuk 5 µg / kg per suntikan dua kali sehari selama 3 hari atau hidrogel yang mengandung peptida
untuk pelepasan lokal. Dalam perawatan hematologi/sumsum tulang, dosis yang sangat rendah digunakan
mikrogram, seperti 2,4 µg / hari pada tikus sebelum kemoterapi dan perawatan singkat µg / kg / hari pada
uji klinis awal.Referensi
1. Wang, W., Jia, W. dan Zhang, C. (2022). Peran sumbu Tβ4-POP-Ac-SDKP dalam fibrosis organ. Jurnal internasional ilmu molekuler, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, CA, Jiang, X., D'Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, EL, Harding, P., Yang, X. P. dan Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP mengurangi angka kematian dan risiko ruptur jantung setelah infark miokard akut. PLoS Satu, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, DR, Oja-Tebbe, N. dan Rhaleb, NE (2003). Ac-SDKP membalikkan fibrosis jantung pada tikus dengan hipertensi vaskular ginjal. Hipertensi, 42(6), 1164- 1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E. dan Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP membalikkan peradangan dan fibrosis pada tikus dengan gagal jantung setelah infark miokard. Hipertensi, 43(2), 229-236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, MA, Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, DR dan Rhaleb, NE (2004). Efek anti-fibrotik dari Ac-SDKP dan penghambatan enzim pengubah angiotensin pada hipertensi. Jurnal Hipertensi, 22(3), 593-603. https://doi.org/ 10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, NE, Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, MC dan Carretero, EA (2001). Efek N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin pada sintesis DNA dan kolagen pada fibroblas jantung tikus. Hipertensi, 37 (3), 827-832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D'Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J. dan Carretero, O. A. (2009). N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin mencegah remodelling jantung dan disfungsi yang disebabkan oleh galectin-3, sebuah lektin yang mengatur adhesi/pertumbuhan pada mamalia. American Journal of Fisiologi-Fisiologi Jantung dan Peredaran Darah, 296(2), H404-H412. https://doi.org/ 10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E. dan Carretero, O. A. (2001). Efek jangka panjang N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin pada deposisi kolagen ventrikel kiri pada tikus dengan hipertensi yang disebabkan oleh kerusakan pada dua ginjal dan penjepitan salah satunya. Sirkulasi, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin MA (2006). Potensi terapeutik timosin beta4 dan turunan N-asetil-seril-asparil-lisil-prolin (Ac-SDKP) dalam pengobatan jantung setelah infark miokard. Jurnal obat kardiovaskular Amerika obat, perangkat, dan intervensi lainnya, 6(5), 305-311. https://doi.org/ 10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P. dan Carretero, O. A. (2013). N-asetil-Ser-Asp-Lys-Pro menghambat aktivasi matriks metaloproteinase oleh interleukin-1β pada fibroblas jantung. Pflügers Archiv - Jurnal Fisiologi Eropa, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. dan Carretero, O. A. (2012). Pengobatan N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin mencegah miokarditis autoimun eksperimental pada tikus. American Journal of Physiology-Fisiologi Jantung dan Peredaran Darah, 303(9), H1114-H1127. https:// doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P. dan Carretero, O. A. (2014). N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin mengurangi ikatan silang kolagen jantung dan peradangan pada tikus hipertensi yang diinduksi angiotensin II. Ilmu Klinis, 126(1), 85-
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, IA, Peterson, E. dan Rhaleb, NE (2019). Pengobatan N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin melindungi jantung dari kerusakan miokard yang berlebihan dan gagal jantung pada tikus. Jurnal Fisiologi dan Farmakologi Kanada, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, CRT, Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G. and Stella, A. (2009). Pencegahan fibrosis miokard oleh N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin pada tikus diabetes. Ilmu Pengetahuan Klinis, 118(3), 211– 220. https:// doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, UC, Sonkawade, SD, Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, AK, Groman, A., Turowski, SG, Spernyak, JA, Mahajan, SD, dan Pokharel, S. (2018). Efek peptida Ac-SDKP baru pada kerusakan endotel koroner yang diinduksi radiasi dan aliran darah miokard yang beristirahat. 3. Cardio-Onkologi, 4. Kardiologi, 8 . https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K. dan Rhaleb, NE (2024). Ac-SDKP melemahkan ER yang dirangsang oleh stres
produksi kolagen dalam fibroblas jantung dengan menghambat ekspresi NF-κB untuk
melalui CHOP. Batas-batas dalam Farmakologi, 15, 1352222.
https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, NE, Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E.L. dan Carretero,
O. A. (2016). Ac-SDKP menghambat ekspresi ICAM-1 yang diinduksi TNF-α dalam sel endotel
melalui penghambatan IκB kinase dan aktivasi NF-κB. Jurnal Fisiologi-Jantung dan
Fisiologi Peredaran Darah, 310(9), H1176-H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D'Ambrosio, M. A. dan Carretero, O. A. (2008).
Pencegahan fibrosis aorta dengan N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin pada hipertensi
diinduksi oleh angiotensin II. American Journal of Physiology-Fisiologi Jantung dan Peredaran Darah, 295(3),
H1253-H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M.,
Singh, AK, van Berlo, JH dan Pokharel, S. (2018). Peptida kecil Ac-SDKP menghambat kardiomiopati yang diinduksi radiasi. Sirkulasi: Gagal Jantung, 11(8), e004867. https://doi.org/
10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. and
Vancheri, C. (2015). Efek timosin β4 dan fragmen N-terminal Ac-SDKP pada fibroblas manusia.
Paru-paru yang diobati dengan TGF-β dan dalam model tikus fibrosis paru yang diinduksi bleomisin.
Pendapat Ahli tentang Terapi Biologis, 15(Suppl 1), S211-S221. https://doi.org/
10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y.,
Xu, H., Li, S. dan Yang, F. (2023). Ac-SDKP mempromosikan penghambatan yang dimediasi KIF3A dari β-catenin
melalui mekanisme siliaris untuk mengurangi transformasi yang diinduksi silika
epitel-miofibroblastik. Biomedis & Farmakoterapi, 166, 115411.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E. dan Athari, SS (2022). Efek imunomodulator dari N-asetil-
seril-aspartil-prolin dan peptida usus vasoaktif pada patofisiologi obstruktif kronik
penyakit paru-paru. Farmakologi Dasar & Klinis, 36(6), 1005–1010. https://
doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. dan Xu, H. (2020).
Sintesis dan identifikasi peptida baru, Ac-SDK (biotin) prolin, yang dapat menginduksi efek
anti-fibrotik pada tikus yang menderita silikosis. Desain, pengembangan, dan terapi obat, 14,
4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M.,
Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Efek pencegahan dan terapi dari fragmen terminal-N
Timosin β4 Ac-SDKP dalam model fibrosis paru yang diinduksi bleomisin. Oncotarget, 7(23),
33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, SS, Gong, HB, Zhu, LY, Miao, ZY dan Deng, HJ (2022). Efek regulasi dari Ac-
SDKP pada jalur protein kejut panas terfosforilasi 27/SNAI1 pada tikus dengan silikosis. Zhonghua
Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90-96. https://doi.org/10.3760/ cma.j.cn121094-
20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y. dan Deng, H. J. (2023). Meta-analisis
Penghambatan fibrosis paru oleh Ac-SDKP pada model hewan. Zhonghua Lao Dong Wei
S h e n g Zhi Ye B i n g Za Z h i , 41 ( 4 ) , 2 6 2 – 2 7 0 . h t t p s : / / d o i . o r g / 1 0 . 3 7 6 0 /
cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D. dan Wu, K.-F. (2009). [Antifibrotik
aksi N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin dengan mengatur ekspresi faktor pertumbuhan transformasi
pertumbuhan beta dan faktor pertumbuhan jaringan ikat pada tikus dengan silikosis]. Zhonghua Lao Dong Wei
Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390-394. PMID: 20039536 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J. dan Li, Q. (2008). [Efek antifibrotik dari N-asetil-seryl-aspartil-lisil-
prolin dalam paru-paru tikus dengan silikosis]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7),
401-405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W.,
Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. dan Xu, H. (2021). Ac-SDKP melemahkan aktivasi makrofag
osteoklas paru-paru dan tulang pada tikus yang terpapar silika dengan menghambat
Jalur pensinyalan TLR4 dan RANKL. Jurnal Penelitian Peradangan, 14, 1647-1660.
https://doi.org/10.2147/ JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D. dan Wang, R. (2012).
Target anti-fibrotik baru dari Ac-SDKP: penghambatan diferensiasi miofibroblas paru
tikus dengan silikosis. PLoS Satu, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R.,
Brann, D. dan Yang, F. (2016). α-tubulin terasetilasi diatur oleh N-asetil-seryl-aspartil-lisil-
prolin (Ac-SDKP) memberikan efek anti-fibrotik pada fibrosis paru tikus yang diinduksi oleh
oleh silika. Laporan Ilmiah, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D. dan Yang, F. (2016). Efek perlindungan dari Ac-
SDKP pada sel epitel folikel melalui penghambatan EMT yang dimediasi oleh jalur
TGF-β1/ROCK1 pada silikosis pada tikus. Toksikologi dan farmakologi terapan, 294, 1-10.
https://doi.org/10.1016/ j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao,
X. dan Yang, F. (2018). N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin (Ac-SDKP) mengurangi fibrosis silikotik
dengan menghambat apoptosis sel epitel alveolar tipe II dengan
mediasi stres retikulum endoplasma. Toksikologi dan farmakologi terapan, 350, 1–
10. https://doi.org/10.1016/ j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A.,
Peterson, E. L. dan Carretero, O. A. (2017). Efek N-asetil-seryl-asparyl-lysyl-proline pada tekanan darah,
kerusakan ginjal dan kematian pada lupus eritematosus sistemik. Laporan Fisiologis, 5(2),
e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 28126732/
35. Worou, ME, Liao, TD, D'Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, EL, Rhaleb, NE dan
Carretero, O. A. (2015). Efek perlindungan N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin pada ginjal pada tikus
Dahl peka terhadap garam. Hipertensi, 66(4), 816-822. https://doi.org/10.1161/
HIPERTENSIAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, TD, Nakagawa, P., Janic, B., D'Ambrosio, M., Worou, ME, Peterson, EL, Rhaleb, NE,
Yang, X. P. dan Carretero, O. A. (2015). N-Asetil-Seryl-Aspartil-Lysyl-Proline: mekanisme perlindungan.
Ginjal pada model tikus lupus eritematosus sistemik. American Journal of Physiology-Renal
Fisiologi, 308 (10), F1146-F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/37. Rhaleb, NE, Pokharel, S., Sharma, U. dan Carretero, OA (2011). Efek perlindungan dari N-asetil-Ser-.
Asp-Lys-Pro pada ginjal pada tikus hipertensi yang diinduksi garam deoksikortikosteron asetat.
Jurnal Hipertensi, 29(2), 330-338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K.,
Kashiwagi, A., Haneda, M. dan Koya, D. (2005). N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin mencegah
Gagal ginjal dan proliferasi matriks mesangial pada tikus db/db diabetes. Diabetes, 54(3),
838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, CRT, Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B.,
Zerbini, G. dan Stella, A. (2013). Efek antifibrotik dari N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin pada
ginjal pada tikus dengan diabetes. Jurnal Nefrologi Amerika, 37(1), 65-73.
https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L. dan Hu, B. (2022). Hidrogel biomimetik dengan
Jaringan ganda mengurangi fibrosis ginjal dan meningkatkan regenerasi ginjal. Jurnal Material
Kimia B, 10 (45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, SA, Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V.,
Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A. dan Fogo, A. B. (2013). Timosin β4 dan produknya
degradasi, Ac-SDKP, adalah faktor perbaikan baru pada fibrosis ginjal. Kidney International,
84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S. dan Xie, R. (2010). N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin meringankan kondisi
Peradangan ginjal dan fibrosis tubulointerstitial pada tikus. Jurnal Internasional Molekuler
Kedokteran, 26 (6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D'Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E. dan Carretero, O. A. (2010). N-asetil-
seryl-aspartyl-lysyl-proline mengurangi kerusakan ginjal dan disfungsi pada tikus hipertensi
Hipertensi arteri dan berkurangnya massa ginjal: Dewan Penelitian Hipertensi. Hipertensi
arteri, 55(2), 459-467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A. dan Rhaleb, N. E. (2001). Antifibrotik
Efek jantung dan ginjal dari N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin pada tikus dengan hipertensi yang diinduksi
aldosteron dan garam. Hipertensi, 37(2 Pt 2), 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M. dan Inomata,
N. (2006). N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin melemahkan perkembangan disfungsi ginjal dan fibrosis pada
Tikus WKY dengan glomerulonefritis yang didiagnosis. Jurnal dari American Society of
Nefrologi, 17(3), 674-685. https://doi.org/10.1681/ ASN.2005040385
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K.
dan Koya, D. (2014). N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin menghambat fibrosis ginjal terkait diabetes dan transisi endotel-mesenkim. Penelitian BioMed
Internasional, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, SP, Goodwin, JE, Kanasaki, K. dan Koya, D. (2020). Pemrograman ulang metabolisme untuk
dengan bantuan N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin melindungi dari penyakit ginjal diabetes. Jurnal Inggris
Farmakologi, 177 (16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O.,
Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., dkk. (1992). [Seraspenid (asetilSDKP): Sebuah studi fase klinis
I-II pada penghambat hematopoietik untuk melindungi dari toksisitas monokemoterapi arasiklin
dan ifosfamid]. Studi klinis C R Acad Sci III, 315(13), 545-550. PMID: 1300237 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C.,
Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Studi plasebo acak pada
Perlindungan sumsum tulang dengan goralatide pada pasien dengan karsinoma sel skuamosa pada bagian atas
saluran pernapasan dan saluran pencernaan atau kerongkongan yang diobati dengan kombinasi karboplatin dan
fluorourasil]. Kanker Banteng, 82(9), 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. and
Koya, D. (2016). Pemberian oral N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin memperbaiki penyakit ginjal pada
tikus dengan diabetes tipe 1 dan tipe 2 melalui rejimen terapeutik. BioMed Research International,
2016 , 9172157 . https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X. dan Yang, N. (2012). Ac-
SDKP memperlambat perkembangan nefritis lupus pada tikus MRL/lpr. Internasional
Imunofarmakologi, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, CA, Monu, SR, Kumar, N., Liao, TD, Peterson, EL dan Carretero,
O. A. (2018). Efek perlindungan ginjal dari N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin (Ac-SDKP) pada tikus gemuk
menjalani diet tinggi garam. American Journal of Hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/
10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Efek pelindung saraf dari peptida Ac-SDKP dalam sel
SH-SY5Y dan model tikus penyakit Parkinson terhadap stres oksidatif yang diinduksi
oleh 6-OHDA dan stres UGD. Neuropeptida, 112, 102534. https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534
https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A.,
Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M. dan Hadjighassem, M. (2022). Peptida Ac-SDKP meningkat
Kembalinya fungsi setelah cedera tulang belakang dalam model praklinis. Neuropeptida, 92, 102228.
https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A. dan Xiong, Y. (2017). Pengobatan
cedera otak traumatis pada tikus yang menggunakan N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin. Jurnal Bedah Saraf, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S. dan Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP mengurangi perkembangan
ensefalomielitis autoimun eksperimental dengan menghambat stres ER
dan stres oksidatif pada hipokampus tikus C57BL/6. Buletin Penelitian Otak, 154, 21–31.
https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E. dan Zhang, Z. G. (2014).
Pengobatan kombinasi dengan N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin dan aktivator plasminogen jaringan
memberikan perlindungan saraf yang kuat pada tikus setelah stroke. Stroke, 45(4), 1108–1114. https://
doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S. dan Ryu, J.
H. (2015). Fragmen peptida timosin β4 meningkatkan neurogenesis di hipokampus dan memfasilitasi memori
spasial. Ilmu Pengetahuan Saraf, 310, 51-62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B. dan Liu, Z. (2022). N-asetil-seryl-aspartil-lisil-prolin (AcSDKP).
meringankan fibrosis hati melalui sumbu WTAP / m6A / Ptch1 melalui jalur Landak. Gene, 813,
146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y. dan Zhang, Y. (2012).
Efek antifibrotik N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin pada fibrosis hati
diinduksi oleh ligasi bilier pada tikus. Jurnal Gastroenterologi Dunia, 18(37),
5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B.,
Fan, JG dan Li, DG (2010). Pelestarian tingkat basal AcSDKP mengurangi fibrosis
Hati pada tikus yang diinduksi oleh karbon tetraklorida. Jurnal Hepatologi, 53(3), 528-536.
https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A. and
Brouki Milan, P. (2025). Hidrogel perekat berbasis selulosa yang mengandung N-asetil-seril-peptida.
aspartil-lisil-prolin untuk mempercepat penyembuhan luka dan mencegah jaringan parut pada
Model telinga kelinci yang mengalami luka secara in vivo. Jurnal Internasional Makromolekul Biologi, 322(Pt
1), 144981. https:// doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, JM, Kovacevic, M., Bignon, J. dan Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Tetrapeptida asetil-
serine-asparaginyl-lysine-proline meningkatkan kelangsungan hidup flap kulit dan mempercepat penyembuhan luka.
Perbaikan dan Regenerasi Luka, 14 (3), 306-312. https://doi.org/10.1111/ j.1743-
6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps
de Paillette, E., Mencia-Huerta, JM, Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. dan Carde,
P. (1998). Tetrapeptida asetil-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatide) melindungi dari toksisitas yang disebabkan oleh
dengan doxorubicin: meningkatkan kelangsungan hidup tikus dan melindungi sel punca sumsum tulang
tulang dan sel progenitor. Darah, 91(2), 441-449. PMID: 9427696
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M. dan Sturrock, E. (2021). Menyelidiki potensi anti-fibrotik
peptida dengan urutan N-asetil-seril-aspartil-lisil-prolin. Klinis dan Eksperimental
Farmakologi dan Fisiologi, 48(11), 1558-1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E. dan Huff, T. F. (2004). Timosin beta
4 dan tetrapeptida terminal-N, AcSDKP, menghambat proliferasi dan menginduksi displasia,
inti non-apoptosis dan degranulasi sel mast. Kimia & Keanekaragaman Hayati, 1(7), 1091–
1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/